JPH0834786A - トリフルオロメチルピロロインドール誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 癌細胞に対して選択性が高く、固形腫瘍に対
しても有効でしかも低毒性な抗腫瘍剤を提供する。 【構成】 下記式（１）又は（２） 〔式中、Ｒ^１はα−アミノ酸残基、下記式の基など、 Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３は水素原子、ＯＨなど、ｎは０〜２、
Ｒ^２は水素原子、水酸基の保護基など、Ｙはハロゲン原
子、アレンスルホニルオキシ基などを示す〕で表わされ
るトリフルオロメチルピロロインドール誘導体、それら
の光学活性体、並びに薬理学上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌、抗腫瘍活性を有す
る新規８−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピロロ〔３，２−ｅ〕インドール誘導体及び７
−トリフルオロメチル−１，２，８，８ａ−テトラヒド
ロシクロプロパ〔ｃ〕ピロロ〔３，２−ｅ〕インドール
−４（５Ｈ）−オン誘導体、その光学活性体並びにそれ
らの薬理学上許容される塩に関する。

【０００２】

【従来技術】抗菌活性、抗腫瘍活性を有する抗生物質と
してＣＣ−１０６５が「ジャーナルオブ アンチバイオ
ティックス(J.Antibiotics)」３１巻，１２１１頁（１
９７８）、同３４巻，１１１９頁（１９８１）、ＵＳＰ
４１６９８８８号に、また類似の構造を有するデュオカ
ルマイシンＡ及びその類縁体がＷＯ８７／０６２６５
号，ＥＰ０３１８０５６号、「ジャーナル オブ アン
チバイオティックス」４２巻，１２２９頁（１９８９
年）、特開平４−９９７７４号に開示されている。

【０００３】さらにＣＣ−１０６５の誘導体が特開昭６
０−１９３９８９号、特表平２−５０２００５号に、ま
たデュオカルマイシン類の誘導体が特開平３−７２８７
号、特開平３−１２８３７９号、ＥＰ０３５４５８３
号、ＥＰ０４０６７４９号に開示されている。これらは
いずれも天然物の基本骨格をそのまま利用しているか、
天然物からの化学修飾から誘導されたものである。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】癌の治療法として外科
的切除法、Ｘ線による放射線療法、及び化学療法剤によ
る薬物療法等が臨床で用いられている。これらのうちで
化学療法剤による薬物療法は、体の各部位に広がった癌
や末期癌に対して唯一の治療法である。本来、患者の負
担が最も少ないと思われるこの薬物療法が実際は強い副
作用のため、患者に対してひどい苦痛を与えている。ま
た、化学療法剤のうちで細胞増殖の速い白血病に対して
は有効性を示すものの、増殖の遅い固形腫瘍に対して有
効性が低いものが多い。このような理由で化学療法剤に
よる癌治療は必ずしも第一選択的に行なわれてはいな
い。

【０００５】本発明者らはこのような化学療法剤の現状
を踏まえ、癌細胞に対して選択性が高く固形腫瘍に対し
ても有効でしかも低毒性な化合物の探索に取り組んだ。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは下記一般式
（１）または（２）

【０００７】

【化７９】

【０００８】（式中、Ｒ¹はα−アミノ酸残基または、

【０００９】

【化８０】

【００１０】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原
子、ＯＨ、ＯＲ³（Ｒ³は直鎖または分枝状の置換されて
いてもよいＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていて
もよいアリール基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、
ＣＨＯ、ＮＯ₂、

【００１１】

【化８１】

【００１２】（Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は
互に独立して水素原子、置換されていてもよい直鎖また
は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていて
もよいアリール基を示す）

【００１３】

【化８２】

【００１４】（Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原
子、ＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）または

【００１５】

【化８３】

【００１６】（ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、

【００１７】

【化８４】

【００１８】（Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、

【００１９】

【化８５】

【００２０】（Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を
示す）、

【００２１】

【化８６】

【００２２】（Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、
Ｘ⁷はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示
す）、

【００２３】

【化８７】

【００２４】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであ
り、Ｘ⁹及びＸ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示
す）、

【００２５】

【化８８】

【００２６】（Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、
Ｘ¹¹及びＸ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、

【００２７】

【化８９】

【００２８】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであ
り、Ｒ⁶は式ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、

【００２９】

【化９０】

【００３０】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸
は前記と同じであり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、
Ｘ¹⁴はＣＨまたはＮを示す）

【００３１】

【化９１】

【００３２】（Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−
Ｚ−（ＣＨ₂）_n−、または

【００３３】

【化９２】

【００３４】を示す。ここでＺはＳ，Ｏ，ＮＨを示し、
ｍ及びｎは互に独立して０〜１６である）を、Ｒ²は水
素原子、水酸基の保護基、または生体内で分解可能な置
換基を、Ｙはハロゲン原子、アレンスルホニルオキシ
基、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロアルカンス
ルホニルオキシ基またはアジド基を示す）で表わされる
トリフルオロメチルピロロインドール誘導体、その光学
活性体並びにそれらの薬理学上許容される塩が優れた抗
菌作用及び抗腫瘍作用を有し、しかも癌細胞に対する選
択性が高く低毒性であることを見出した。

【００３５】ここで、α−アミノ酸残基としては、グリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セ
リン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リ
ジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒス
チジン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリ
ン等の残基が挙げられる。

【００３６】アミノ基の保護基とはメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖
状または分枝状低級アルコキシカルボニル基、２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ基、２，２，
２−トリクロロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル
基等のハロアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基
等の置換または無置換アラルキルオキシカルボニル基を
意味する。水酸基の保護基とはメチル基、エチル基等の
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ の低級アルキル基、ベンジル基、４−メトキ
シベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ベンツ
ヒドリル基、トリチル基等の置換または無置換のアラル
キル基等を意味する。また、生体内で分解可能な置換基
とは低級アルカノイル基、アリロイル基、低級アルコキ
シカルボニル基、置換又は無置換のアリールオキシカル
ボニル基、α−アミノ酸アシル残基、置換されていても
よいカルバモイル基、例えば、Ｎ−低級アルキルカルバ
モイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ
−アリールカルバモイル基、ピロリジノカルボニル基ま
たは３−（ジメチルアミノ）ピロリジノカルボニル基等
の置換されていてもよいピロリジノカルボニル基、４−
（ジメチルアミノ）ピペリジノカルボニル基または（４
−ピペリジノピペリジノ）カルボニル基等の置換されて
いてもよいピペリジノカルボニル基、（４−メチル−１
−ピペラジニル）カルボニル基、［４−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル］カルボニル
基、［４−（２−（ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル］カルボニル基、または［４−［２−［２−（ジメ
チルアミノ）エトキシ］エチル］−１−ピペラジニル］
カルボニル基等の置換されていてもよい１−ピペラジニ
ルカルボニル基または置換されていてもよい１−モルホ
リノカルボニル基、アリールまたはアルキルで置換され
たシリル基等を意味し、生体内で分解して水酸基を与え
る置換基を示す。

【００３７】本発明によれば、上記一般式（１）または
（２）で表わされる化合物は、例えば以下に述べる方法
によって製造することができる。

【００３８】即ち、下記一般式（３ａ）

【００３９】

【化９３】

【００４０】（式中、Ｙは前記と同じであり、Ｒ⁸は水
素原子または水酸基の保護基を、Ｒ⁹はアミノ基の保護
基を示す）で表わされる化合物を脱保護して下記一般式
（３ｂ）

【００４１】

【化９４】

【００４２】（式中、Ｙは前記と同じ）またはその塩に
変換する。この脱保護反応は従来の方法例えば「プロテ
クティブグループス イン オーガニック シンセシス
(Protective Groups in OrganicSynthesis)」第２版，
１４５〜１６２頁及び３１５〜３４８頁（１９９０年）
に記載の方法で実施することができる。

【００４３】例えば、Ｒ⁹がｔ−ブトキシカルボニル基
でＲ⁸がベンジル基の場合、三臭化ホウ素を含む塩化メ
チレン溶液中−７８℃から３０℃で１０分から２時間反
応させた後、溶媒を留去するだけで一般式（３ｂ）で表
わされる化合物が塩として得られる。

【００４４】次いで上記一般式（３ｂ）で表わされる化
合物またはその塩と、下記一般式（５ａ） Ｒ¹−Ｖ （５ａ） （式中、Ｒ¹は前記と同じであり、Ｖはハロゲン原子、
１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、コハク
酸イミドイルオキシ基等の反応性残基またはＯＲ¹を示
す）で表わされるカルボン酸のハライド、カルボン酸の
イミダゾリド、カルボン酸の活性エステル、カルボン酸
の混合または対称酸無水物とを反応させるか、下記一般
式（５ｂ） Ｒ¹−ＯＨ （５ｂ） （Ｒ¹は前記と同じ）で表わされるカルボン酸とをジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは３−エ
チル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等の縮合剤を用いて縮合させる
ことにより、下記一般式（１ａ）

【００４５】

【化９５】

【００４６】（式中、Ｒ¹及びＹは前記と同じ）で表わ
される化合物を製造することができる。この縮合反応は
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下または
非存在下で塩化メチレン、トルエン、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、テトラヒドロフラン等の溶媒中であるいはそれらの
混合溶媒中で−２０〜５０℃で３０分から４８時間処理
することにより容易に実施することができる。

【００４７】また、上記一般式（１ａ）で表わされた化
合物は低級アルカノイルクロライド、アリロイルクロラ
イド、低級アルコキシカルボニルクロライド、アリール
オキシカルボニルクロライド、α−アミノ酸の酸クロラ
イド、置換されていても良いカルバモイルクロライド、
あるいはそれらの活性エステルと処理することにより下
記一般式（１ｂ）

【００４８】

【化９６】

【００４９】（Ｒ¹及びＹは前記と同じであり、式中、
Ｒ¹⁰は生体内で分解可能な置換基を示す）で表わされる
プロドラッグに導くことができる。この反応は、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、
ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下または非存在
下で不活性溶媒中、−２０〜１００℃、好ましくは０〜
５０℃で実施される。

【００５０】さらに、下記一般式（１ａ）

【００５１】

【化９７】

【００５２】（式中、Ｒ¹及びＹは前記と同じ）で表わ
される化合物を塩基存在下で閉環すると、下記一般式
（２）

【００５３】

【化９８】

【００５４】（式中、Ｒ¹は前記と同じ）で表わされる
化合物に導くことができる。この反応は、上記一般式
（１ａ）の化合物を１〜１０当量モル、好ましくは１〜
５当量モルのジアザビシクロ塩基、トリエチルアミン等
の有機塩基、あるいは水酸化ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の無機塩基存在下で、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩
化メチレン等の不活性溶媒中あるいはそれらの混合溶媒
中、−７８〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で１０分
から２４時間、好ましくは２０分から５時間作用させる
ことにより実施できる。また、上記一般式（２）で表わ
される化合物を酸で処理することにより、上記一般式
（１ａ）で表わされる化合物に変換することができる。
上記酸としては、塩化水素、臭化水素、塩酸、臭化水素
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、アジ化水
素酸等を挙げることができる。この反応は酢酸エチル、
塩化メチレン、アルコール、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド等の不活性溶媒中、−２０℃から溶媒の沸
点までの温度、好ましくは０〜５０℃の温度で好適に進
行する。この反応には過剰の酸を用いることが反応時間
の短縮の点で望ましい。

【００５５】本発明の出発物質となる下記一般式
（３）、及び（４）

【００５６】

【化９９】

【００５７】（式中、Ｙは前記と同じであり、Ｒ⁷は水
素原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ⁸は水素原子また
は水酸基の保護基を示す）で表わされる化合物も、本発
明の重要中間体であり、以下の方法で製造される。

【００５８】

【化１００】

【００５９】（式中、Ｙは前記と同じであり、Ｒ¹¹は水
酸基の保護基を、Ｒ¹²はアミノ基の保護基を、Ｒ¹³は水
素原子または水酸基の保護基を、Ｒ¹⁴は水素原子または
−Ｓｉ（Ｒ¹⁵）₃（Ｒ¹⁵は同一もしくは異なるＣ₁〜Ｃ₄
の低級アルキル基またはフェニル基）を示す） 上記一般式（５）で表わされる化合物の光学活性体を用
いれば、一般式（１）または（２）で表わされる化合物
の光学活性体が製造される。ここで一般式（５）で表さ
れる化合物の光学活性体は、例えばバイオオーガニック
・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ、２
巻、７５５ページ、１９９２年記載の方法に準じ、ジア
ステレオマーとしてから光学分割することで製造するこ
とができる。また上記一般式（８）で表わされるアルコ
ール誘導体を光学活性カルボン酸とのジアステレオエス
テルとしたのち、分割して光学活性体製造の中間体とし
て利用することもできる。一般式（１）または（２）で
表される化合物は、単独でまたは１種以上の製剤上許容
される補助剤とともに抗菌、抗腫瘍組成物として用いる
ことができる。

【００６０】例えば一般式（１）または（２）で表され
る化合物、もしくはその塩を生理食塩水やグルコース、
マンニトール、ラクトース等の水溶液に溶解して注射剤
とし、適当な医薬組成物とする。または一般式（１）ま
たは（２）で表される化合物の塩を常法により凍結乾燥
し、これに塩化ナトリウム等を加えることによって粉末
注射剤とする。本医薬組成物は必要に応じ製剤分野で周
知の添加剤、例えば製剤上許容される塩等を含有するこ
とができる。望まれる場合、これらは動脈内投与、腹腔
内投与、胸腔内投与等も可能である。

【００６１】また、経口剤として錠剤、カプセル剤、粉
末剤、顆粒剤、アンプル剤等とすることも可能であり、
これらは製剤分野で周知の医薬補助剤を用いて製造でき
る。投与量は患者の年齢、症状等により異なるが人を含
む哺乳動物に対して０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇ
／日である。投与は例えば１日１回または数回に分け
て、または間欠的に１週間に１〜４回、２〜４週間に１
回投与する。

【００６２】

【実施例】以下に実施例をもって本発明を詳細に説明す
るが、本発明は実施例に限定されるものではない。

【００６３】［実施例１］

【００６４】

【化１０１】

【００６５】１−アセトキシメチル−５−ベンジルオキ
シ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−７，８−
ジオン１１６．６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン２．０ｍｌに溶解し、氷冷下でトリメチルシ
リルトリフルオロメタン１３０．８ｍｇ（０．９ｍｍｏ
ｌ）を加え、次いでテトラブチルアンモニウムフルオラ
イドのテトラヒドロフラン溶液２５０μｌ（０．２５ｍ
ｍｏｌ）を加え、３．５時間撹拌した。１０％クエン酸
水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル
＝５：１）で精製すると淡赤色ガムの１−アセトキシメ
チル−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−８−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチル−１，
２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド
ール−７−オンが９５．２ｍｇ（７１％）得られた。こ
のものは¹ Ｈ−ＮＭＲより異性体Ａ：異性体Ｂ＝２．
９：１のジアステレオマー混合物であった。

【００６６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５６（９
Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ、異性体Ａ），２．０７
（３Ｈ，ｓ、異性体Ｂ），３．５９（１Ｈ，ｍ、異性体
Ｂ），３．６９（１Ｈ，ｍ、異性体Ａ），３．８３（１
Ｈ，ｍ、異性体Ｂ），３．９４（１Ｈ，ｍ，異性体
Ａ），４．０１〜４．２８（１Ｈ，ｍ），４．２８〜
４．４０（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｍ），５．１
２（２Ｈ，ｓ），７．３３〜７．４０（５Ｈ，ｍ），
７．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｍ）。

【００６７】［実施例２］

【００６８】

【化１０２】

【００６９】１−アセトキシメチル−５−ベンジルオキ
シ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−８−ヒドロキシ−８
−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７−オン９５．２ｍ
ｇ（０．１７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１．０
ｍｌに溶解し、ジボランのテトラヒドロフラン溶液１．
０６ｍｌ（１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹
拌後７０℃にて２時間加熱した。メタノール１．０ｍｌ
及び１０％クエン酸水溶液１．０ｍｌを順次加え、７０
℃で３０分間加熱後、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）で精製すると
無色結晶の５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１−ヒドロキシメチル−８−トリフルオロメチ
ル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−
ｅ］インドールが３５．６ｍｇ（４８％）得られた。

【００７０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５４（９
Ｈ，ｓ），３．４９〜３．６２（３Ｈ，ｍ），３．８４
〜３．９３（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．
３３〜７．４３（６Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。

【００７１】［実施例３］

【００７２】

【化１０３】

【００７３】５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−ヒドロキシメチル−８−トリフルオロメ
チル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−
ｅ］インドール３９．６ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）と
トリフェニルホスフィン４４．６ｍｇ（０．１７ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル０．４２５ｍｌに溶解し、四塩化
炭素４９．０μｌ（０．５１ｍｍｏｌ）を滴下し、２時
間反応させた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）で精製すると淡黄色結晶の５−ベンジルオキシ
−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−８
−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インドールが１５．６ｍｇ（３８
％）得られた。

【００７４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５９（９
Ｈ，ｓ），３．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．
７６〜３．８３（２Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｍ），
５．２１（２Ｈ，ｓ），７．３８〜７．４７（５Ｈ，
ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．６６（１Ｈ，Ｓ）。

【００７５】［実施例４］

【００７６】

【化１０４】

【００７７】５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−クロロメチル−８−トリフルオロメチル
−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］
インドール１１．３ｍｇ（０．０２３５ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン０．５ｍｌに溶解し、−４０℃で三臭化ホ
ウ素ジクロロメタン溶液７０．５μｌ（０．０７０５ｍ
ｍｏｌを滴下し、１．７５時間反応させた。遠心分離に
より上澄を除き、乾燥後、５−（ベンゾフラン−２−イ
ルカルボニル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸７．５ｍｇ（０．０２３５ｍｍｏｌ）と１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩１３．５ｍｇ（０．０７０５ｍｌ）を加え、ジメ
チルホルムアミド０．２５ｍｌ中で４．５時間反応させ
た。水を加えて析出晶を濾取し、得られた結晶をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝９：１→８：１）で精製すると淡黄色結晶の３−
［５−［（ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミ
ノ］−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル］−１−
クロロメチル−５−ヒドロキシ−８−トリフルオロメチ
ル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−
ｅ］インドールが５．９ｍｇ（４２％）得られた。

【００７８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆ ）δ：３．３７（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．８７〜３．９８（２Ｈ，
ｍ），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．８０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ），７．３０〜７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４９〜７．５５（２
Ｈ，ｍ），７．５７〜７．６２（２Ｈ，ｍ）．７．７３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），
９．３６（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｓ），１
０．５４（１Ｈ，ｓ）。

【００７９】［実験例１］ Ｐ３８８細胞増殖阻害活性；Ｐ３８８細胞は２ｍＭのグ
ルタミン、１００μｇ／ｍｌの硫酸カナマイシン、１０
％の非働化牛胎児血清及び５μＭの２−ハイドロキシエ
チルジスルフィドを含むＲＰＭＩ１６４０培地（大日本
製薬（株）、大阪）を用いて調整した。９×１０³ 個の
細胞を９６ウェルプレートに播種し、ジメチルスルフォ
キサイドを用いて溶解し、培地で適宜希釈した被験化合
物と７２時間炭酸ガス培養器中で接触させた。モスマン
らの方法（Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｔ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．Ｍｅｔｈ．，６５，５５−６３，１９８３）に準
じ、３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−
２，５−ジフェニールテトラゾリウムブロマイド（ＭＴ
Ｔ）を還元する能力として、化合物処理培養後の生細胞
数を測定した。無処理細胞の生育に対する化合物処理細
胞の生育の割合と化合物濃度の関係から算出した５０％
阻害濃度として細胞増殖阻害活性を表した。

【００８０】［実験例２］ コロン２６マウス結腸癌に対する効果；１×１０⁶ 個の
コロン２６細胞をＣＤＦ−₁ 雌マウス（日本エスエルシ
ー（株）、浜松）の腋窩部の皮下に移植し、腫瘍が触指
により確認される移植６日後に１回、尾静脈から化合物
を投与した。化合物投与後１週間目に摘出した腫瘍の重
量を測定し、化合物投与群の平均腫瘍重量（Ｔ）と対照
群の平均腫瘍重量（Ｃ）の比（Ｔ／Ｃ）から得られた腫
瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００）を
もって抗腫瘍効果とした。

【００８１】

【表１】

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 または下記一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ¹はα−アミノ酸残基または、 【化３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化４】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化５】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化６】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化７】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化８】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化９】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化１０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化１１】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化１２】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化１３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す）、 【化１４】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化１５】 を示す。ここでＺはＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは互
   に独立して０〜１６である）を、 Ｒ²は水素原子、水酸基の保護基または生体内で分解可
   能な置換基を、 Ｙはハロゲン原子、アレンスルホニルオキシ基、低級ア
   ルカンスルホニルオキシ基、ハロアルカンスルホニルオ
   キシ基またはアジド基を示す）で表わされるトリフルオ
   ロメチルピロロインドール誘導体、それらの光学活性
   体、並びにその薬理学上許容される塩。
2. 【請求項２】 下記一般式（３） 【化１６】 （式中、Ｒ⁷は水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ⁸
   は水素原子または水酸基の保護基を、Ｙはハロゲン原
   子、アレンスルホニルオキシ基、低級アルカンスルホニ
   ルオキシ基、ハロアルカンスルホニルオキシ基またはア
   ジド基を示す）で表わされるトリフルオロメチルピロロ
   インドール中間体。
3. 【請求項３】 下記一般式（４） 【化１７】 （式中、Ｒ⁷は水素原子またはアミノ基の保護基を示
   す）で表わされるトリフルオロメチルシクロプロパピロ
   ロインドール中間体。
4. 【請求項４】 下記一般式（３ａ） 【化１８】 （式中、Ｒ⁸は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ⁹は
   アミノ基の保護基を、Ｙはハロゲン原子、アレンスルホ
   ニルオキシ基、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロ
   アルカンスルホニルオキシ基またはアジド基を示す）で
   表わされる化合物を脱保護して下記一般式（３ｂ） 【化１９】 （式中、Ｙは前記と同じ）で表わされる化合物またはそ
   の塩とし、この化合物をアシル化することを特徴とする
   下記一般式（１ａ） 【化２０】 （式中、Ｒ¹はα−アミノ酸残基または、 【化２１】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化２２】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化２３】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化２４】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化２５】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化２６】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化２７】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化２８】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化２９】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化３０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化３１】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化３２】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化３３】 を示す。ここでＺはＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは互
   に独立して０〜１６である）を、Ｙは前記と同じ）で表
   わされる化合物の製造方法。
5. 【請求項５】 下記一般式（１ａ） 【化３４】 （式中、Ｒ¹はα−アミノ酸残基または、 【化３５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化３６】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化３７】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化３８】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化３９】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化４０】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化４１】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化４２】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化４３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化４４】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化４５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化４６】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化４７】 を示す。ここでＺはＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは互
   に独立して０〜１６である）を、Ｙはハロゲン原子、ア
   レンスルホニルオキシ基、低級アルカンスルホニルオキ
   シ基、ハロアルカンスルホニルオキシ基またはアジド基
   を示す）で表わされる化合物の水酸基を生体内で分解可
   能な置換基で保護することを特徴とする下記一般式（１
   ｂ） 【化４８】 （式中、Ｒ¹⁰は生体内で分解可能な置換基を示し、Ｒ¹
   及びＹは前記と同じ）で表わされる化合物の製造方法。
6. 【請求項６】 下記一般式（１ａ） 【化４９】 （式中、Ｒ¹はα−アミノ酸残基または、 【化５０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化５１】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化５２】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化５３】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化５４】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化５５】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化５６】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化５７】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化５８】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化５９】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化６０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化６１】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化６２】 を示す。ここでＺはＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは互
   に独立して０〜１６である）を、Ｙはハロゲン原子、ア
   レンスルホニルオキシ基、低級アルカンスルホニルオキ
   シ基、ハロアルカンスルホニルオキシ基またはアジド基
   を示す）で表わされる化合物を塩基存在下で閉環するこ
   とを特徴とする下記一般式（２） 【化６３】 （式中、Ｒ¹は前記と同じ）で表わされる化合物の製造
   方法。
7. 【請求項７】 下記一般式（２） 【化６４】 （式中、Ｒ¹はα−アミノ酸残基または、 【化６５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化６６】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化６７】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化６８】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化６９】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化７０】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す。）、 【化７１】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化７２】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化７３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化７４】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化７５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化７６】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化７７】 を示す。ここでＺはＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは互
   に独立して０〜１６である）を示す）で表される化合物
   を酸で処理することを特徴とする下記一般式（１ａ） 【化７８】 （式中、Ｒ¹は前記と同じであり、Ｙはハロゲン原子、
   アレンスルホニルオキシ基、低級アルカンスルホニルオ
   キシ基、ハロアルカンスルホニルオキシ基またはアジド
   基を示す）で表わされる化合物の製造方法。