KR101046015B1 - 헤테로고리 화합물 및 이것을 유효성분으로 하는 항종양제 - Google Patents

헤테로고리 화합물 및 이것을 유효성분으로 하는 항종양제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 헤테로고리 화합물에 관한 것이다.
Figure 112005021387145-pct00007
상기 식에서,
X는 질소원자 또는 CH이며,
R1은 할로겐원자 또는 수산기이며,
R2는 수소원자, 수산기 또는 아미노이며,
R3은 모르폴리노(1 내지 2개의 C1-C6 알킬로 치환될 수 있다), 피롤리디닐(히드록시 C1-C6 알킬로 치환될 수 있다), NR6R7[여기에서, R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 피페리디닐(C1-C6 알킬로 치환될 수 있다)이다]이며,
R4 및 R5는 수소원자 또는 C1-C6 알킬을 나타내며,
단, R1이 수산기일 경우에, R2는 수소원자이고, R3은 피롤리디닐(히드록시 C1-C6 알킬로 치환될 수 있다)을 나타낸다.

Description

헤테로고리 화합물 및 이것을 유효성분으로 하는 항종양제 {HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND ANTITUMOR DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 화학식(Ⅰ)로 표시되는 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이 헤테로고리 화합물을 유효성분으로 하는 항종양제에 관한 것이다.
Figure 112005021387145-pct00001
상기 식에서,
X는 질소원자 또는 CH이며,
R1은 할로겐원자 또는 수산기이며,
R2는 수소원자, 수산기 또는 아미노이며,
R3은 모르폴리노(1 내지 2개의 C1-C6 알킬로 치환될 수 있다), 피롤리디닐(히드록시 C1-C6 알킬로 치환될 수 있다), NR6R7[여기에서, R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 피페리디닐(C1-C6 알킬로 치환될 수 있다)이다]이며,
R4 및 R5는 수소원자 또는 C1-C6 알킬을 나타내며,
단, R1이 수산기일 경우에, R2는 수소원자이고, R3은 피롤리디닐(히드록시 C1-C6 알킬로 치환될 수 있다)을 나타낸다.
s-트리아진[1,3,5-트리아진] 유도체, 피리미딘유도체는 종래 합성수지, 합성섬유, 염료 또는 농약의 각 분야에서 연구되어 왔으며, 수많은 화합물이 합성되고 있다. 또한, 의약분야에서는 항종양, 항염증, 진통, 진경(鎭痙) 등의 각 영역에서 연구가 이루어지고 있으며, 특히 항종양제 트리에틸렌멜라민(Triethylenemelamine : TEM)의 유사체로서 개발된 헥사메틸멜라민(Hexamethylmelamine : HMM)이 잘 알려져 있다(예컨대, B.L.Johnson et al. Cancer, 42: 2157-2161(1978) 참조).
TEM은 알킬화제로서 공지되어 있으며, 살(殺)세포 작용에 기초한 항종양 작용을 갖는 s-트리아진 유도체이다. 또, HMM은 이미 유럽에서 난소암, 폐(肺)소세포암에 대한 적응을 갖는 약제로서 시판되고 있으며, 이의 고형암에 대한 작용이 주목받고 있다.
더욱이, s-트리아진 유도체 중에는 살(殺)세포 작용과 선택적인 아로마타아제(aromatase) 저해작용을 겸비한 이미다졸릴-s-트리아진 유도체가 있으며, 이는 에스트로겐 의존성 질환(자궁내막증, 다낭포성 난소증, 양성유방증, 자궁내막암, 유방암 등)의 치료제로서 제안된 바 있다(예컨대, PCT 국제공개공보 WO93/17009호 참조).
또, 본 발명자들은 HMM의 항종양작용의 증강과 이미다졸릴-s-트리아진 유도체의 아로마타아제 저해작용의 감소를 목표로 하여 연구를 거듭한 결과, 벤즈이미다졸이 치환된 s-트리아진 및 피리미딘 유도체를 발견하였다(예컨대, PCT 국제공개공보 WO99/05138호, PCT 국제공개공보 WO00/43385호 참조).
그러나, 문헌(참조: B.L. Johnson et al. Cancer, 42: 2157-2161(1978))에는, HMM의 고형암에 대한 항종양 스펙트럼이나 항종양 활성의 강도에 대해서는 아직 개선의 여지가 남아 있다. 또, PCT 국제공개공보 WO93/17009호의 이미다졸릴-s-트리아진 유도체에 대해서는, 살(殺)세포 작용에 비해 아로마타아제 저해작용이 상당히 강하여 에스트로겐 의존성 질환 이외의 암환자에게 응용하였을 경우, 에스트로겐의 결핍에 따른 월경이상과 같은 부작용의 발현으로 이어지는 경우도 고려되며 그 응용범위가 한정된다는 점에서, 아로마타아제 저해작용을 갖지 않으면서 고형암에 대하여 유효한 약제의 개발이 요망되어 왔다.
또한, PCT 국제공개공보 WO99/05138호, PCT 국제공개공보 WO00/43385호에 제시된 화합물도 항종양 활성면에서 만족할 수준에는 이르지 못하였다.
본 발명자들은 더욱 연구를 진전시킨 결과, 벤즈이미다졸 고리의 2위치(position)에 특정한 치환기를 갖는 화학식(Ⅰ)의 헤테로고리 화합물에 현저한 활성의 개선이 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 헤테로고리 화합물은 상기 화학식(Ⅰ)로 표시되며, 이 식 중의 각 기호에 대한 정의에 사용하는 어구의 의미와 예를 이하에 설명한다.
「C1-C6」이란, 한정이 없다면 탄소수 1 내지 6개를 갖는 기를 의미한다.
「C1-C6 알킬」로는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, n-헥실 등의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기를 들 수 있다.
「히드록시 C1-C6 알킬」이란, 상기 「C1-C6 알킬」로 정의되는 기(基) 중의 어느 탄소원자에 히드록시기가 결합된 기를 의미한다.
「할로겐원자」로는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 예로는 이하의 것들이 있는데, 본 발명은 이들 화합물로 한정되는 것은 아니다.
·2-(6-아미노-4-클로로-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진;
·2-(6-아미노-4-클로로-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진;
·2-(6-아미노-4-클로로-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진;
·2-(4-클로로-2-디플루오로메틸-5-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진;
·2-(4-클로로-2-디플루오로메틸-5-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진;
·2-(2-디플루오로메틸-4-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진;
·2-(2-디플루오로메틸-4-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리미딘;
·2-(6-아미노-4-클로로-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘;
·2-(4-클로로-2-디플루오로메틸-5-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노피리미딘;
·2-(4-클로로-2-디플루오로메틸-5-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노피리미딘;
·2-(4-브로모-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진; 및
·2-(4-플루오로-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진.
본 발명의 화합물이, 그 구조 중에 비대칭 탄소원자(asymmetric carbon atom)를 가질 경우, 비대칭 탄소원자에서 유래하는 이성질체 및 이들의 혼합물(라세미체)이 존재하는데, 이들은 모두 본 발명의 화합물에 포함되는 것으로 간주한다.
또, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로서 산(酸) 부가염의 형태를 가질 수도 있다. 적당한 산 부가염으로는, 무기산염으로는 예를 들어 염산염, 황산염, 브롬화 수소산염, 질산염, 인산염 등이 이용되고, 유기산염으로는 예를 들어 아세트산염, 수산(蓚酸)염, 프로피온산염, 글리콜산염, 유산염, 피루빈산염, 말론산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 사과산염(malate), 주석산염, 구연산염, 안식향산염, 계피산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 살리실산염 등이 이용된다.
[제조공정]
화학식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물은, 하기의 반응식으로 표시되는 바와 같이 시아누릭 클로라이드(cyanuric chloride) 또는 2,4,6-트리클로로피리미딘(화합물 (Ⅱ))을 출발원료로 하여 벤즈이미다졸 화합물(화합물 (Ⅴ)), 모르폴린화합물(화합물 (Ⅵ)) 및 R3H(화합물 (Ⅶ))을 순차반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[반응식]
Figure 112005021387145-pct00002
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X는 상기 정의와 동일하며, R'은 수소원자, 아미노 또는 3차-부틸디메틸시릴옥시를 나타낸다.)
각각의 제조공정에 대해 이하 설명한다.
1) 중간체 (Ⅲ)의 제조공정(i)
Figure 112005021387145-pct00003
(상기 식에서, R1, R', X는 상기 정의와 동일함)
용매 중에, 염화수소 포착제의 존재 하에서 시아누릭 클로라이드 또는 2,4,6-트리클로로피리미딘(화합물 (Ⅱ))과 벤즈이미다졸 화합물(화합물 (Ⅴ))을 반응시킴으로써 중간체 (Ⅲ)가 얻어진다.
상기 반응에 이용되는 염화수소 포착제로는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 피리딘 등을 들 수 있으며, 용매로는 아세톤, 톨루엔, 헥산, 크실렌, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등을 들 수 있다.
이 반응에서는 화합물(Ⅱ) 1몰에 대하여 0.5 내지 1.2 몰의 화합물(Ⅴ)을 0.5 내지 2몰의 염화수소 포착제의 존재 하에서 -15℃ 내지 -5℃의 온도에서 0.5 내지 2시간동안 반응시키고, 실온에서 5 내지 50시간동안 추가로 반응시킨다.
한편, 화합물 (Ⅴ)을 염화수소 포착제로서 이용할 수도 있다.
2) 중간체 (Ⅳ)의 제조공정(ii)
Figure 112005021387145-pct00004
(상기 식에서, R1, R4, R5, R', X는 상기 정의와 동일함)
용매 중에, 염화수소 포착제의 존재 하에서 상기 제조공정(i)에서 얻어진 중간체 (Ⅲ)과 모르폴린 화합물(화합물 (Ⅵ))을 반응시킴으로써 중간체 (Ⅳ)가 얻어진다. 이 반응에 이용되는 염화수소 포착제로는 상기 제조공정(i)의 염화수소 포착제와 동일한 것이 있으며, 용매로는 DMF, 아세톤, 톨루엔, 크실렌, 디클로로에탄, 디클로로메탄 등을 들 수 있다.
이 반응에서는 중간체 (Ⅲ) 1몰에 대하여 0.5 내지 1.2 몰의 화합물 (Ⅵ)을 0.5 내지 3몰의 염화수소 포착제의 존재 하에서 -5℃ 내지 0℃의 온도에서 0.5 내지 3시간동안 반응시키고, 실온에서 5 내지 50시간동안 추가로 반응시킨다.
한편, 화합물 (Ⅵ)을 염화수소 포착제로서 이용할 수도 있다.
3) 화합물(Ⅰ)의 제조공정(iii)
Figure 112005021387145-pct00005
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R', X는 상기 정의와 동일함)
용매 중에, 상기 제조공정(ii)에서 얻어진 중간체 (Ⅳ)에 염화수소 포착제의 존재 하에서 R3H(화합물 (Ⅶ))을 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물(Ⅰ)이 얻어진다.
이 반응에 이용되는 염화수소 포착제로는 상기 제조공정(i)에서 이용되는 염화수소 포착제와 동일한 것을 들 수 있으며, 용매로는 DMF, 디메틸술폭시드(DMSO), 크실렌, 디클로로에탄 등을 들 수 있다.
이 반응에서는, 중간체 (Ⅳ) 1몰에 대하여 1 내지 5 몰의 R3H(화합물 (Ⅶ))를 실온 내지 140℃의 온도에서 0.1 내지 16시간동안 반응시킨다. 또한, 염화수소 포착제의 존재 하에서 반응시킬 경우에는, 중간체 (Ⅳ) 1몰에 대하여 1 내지 5몰의 염화수소 포착제를 이용한다. 한편, 화합물 (Ⅶ)을 염화수소 포착제로서 이용할 수도 있다.
단, 화합물(Ⅰ)의 제조에 있어서 화합물 (Ⅵ)와 화합물 (Ⅶ)이 동일할 경우에는, 제조공정(ii), (iii)을 한 단계에서 수행하여 화합물(Ⅰ)을 얻을 수 있다. 이 경우에는, 화합물 (Ⅲ) 1몰에 대해 2 내지 10몰의 화합물 (Ⅵ) 또는 (Ⅶ)을 이용하여 -10℃ 내지 5℃에서 0.1 내지 5시간동안 반응시키고, 실온 내지 120℃에서 3 내지 50시간동안 추가로 반응시키는 것 이외에는 상기 제조공정(ii)의 반응조건에 따른다.
또, 제조공정(i), (ii), (iii)에 이용되는 화합물 (Ⅴ), (Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 반응성이 낮을 경우에는, 수소화나트륨으로 처리한 후에 각 공정의 반응을 진행시키는 것이 바람직하다. 수소화나트륨을 사용할 경우에는, 각 공정의 출발물질(화합물 (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)) 1몰에 대하여 1.0 내지 1.2 몰의 수소화나트륨을 이용한다.
또한, R1 또는 R2가 수산기일 경우에는, 통상적인 방법에 따라 3차-부틸디메틸시릴 등의 알킬시릴기로 수산기를 보호한 벤즈이미다졸 화합물을 이용하여 반응을 수행하며, 최종공정에서 보호기를 탈리(脫離)시킴으로써 목적하는 화합물을 얻는다. R1이 할로겐원자이고, R2가 수산기인 본 발명의 화합물은, 상기 방법으로 동일하게 얻어지는 R1이 수소원자이고, R2이 수산기인 화합물(Ⅰ)을 이용하여 통상적인 방법으로 할로겐화함으로써 얻어진다.
또, 상기 제조공정(i), (ii), (iii)은 순서가 바뀔 수도 있으며, 그 때의 반응조건은 당업자에게 있어 자명한 범위에서 변경될 수 있다.
또한, 상기한 각 공정에서 얻어지는 생성물은 필요에 따라 통상적인 방법, 예컨대 추출, 농축, 중화, 여과, 재결정, 칼럼크로마토그래피 등으로 분리 정제될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물의 산 부가염은, 당해 기술분야에 주지된 각종 방법에 의해 제조할 수 있다. 이용되는 적당한 산으로는, 무기산으로는 예를 들어 염산, 황산, 브롬화수소산, 질산, 인산 등을 들 수 있고, 유기산으로는 예를 들어 아세트산, 수산, 프로피온산, 글리콜산, 유산, 피루빈산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 사과산, 주석산, 구연산, 안식향산, 계피산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 들 수 있다.
다음으로, 화학식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물의 항종양 효과를 설명한다. 시험 1 및 2에서 시험대상 화합물 번호는 하기되는 실시예의 화합물 번호에 대응된다.
또, 비교 화합물로서 이하의 s-트리아진계 항종양제 또는 에스트로겐 의존성 질환치료제를 이용하였다.
화합물 A : 2-(벤즈이미다졸-1-일)-4-(trans-2,3-디메틸모르폴리노)-6-
모르폴리노피리미딘 [국제공개공보(WO99/05138호)에 기재된 대표예]
화합물 B : 2-(2-메틸벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진
[국제공개공보(WO99/05138)에 기재된 대표예]
화합물 C : 2-(이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진 [국제공개
공보(WO93/17009)에 기재된 대표예]
화합물 D : 헥사메틸멜라민(HMM)
시험 1
MEM 배양지에 10% 우태아 혈청(fetal bovine serum), 25mM HEPES 및 0.1mg/ml 카나마이신(kanamycin)을 넣은 배양액 속에서 37℃, 5% 탄산가스의 조건 하에 계대(繼代)하여 유지시킨 MCF-7 인체 유방암 세포를 시험에 이용하였다. 대수(對數)증식기에 있는 MCF-7 세포를 트립신/EDTA 처리에 의해 단일 부유세포로 하고, MEM 배양지(10% 우태아 혈청, 25mM HEPES, 0.1mg/ml 카나마이신 첨가)에서, 1ml당 4×104개의 단세포 부유액을 조제하였다. 시험대상 화합물은 DMSO에 용해한 후, RPMI 1640 배양지(10% 우태혈청, 25mM HEPES, 0.1mg/ml 카나마이신 첨가)에서 희석하여 농도를 2.0×10-9 내지 2.0×10-4M으로 조제하였다.
96홀 마이크로 플레이트에 1웰(well)당 상기 세포 현탁액 0.1ml을 넣고, 24시간 배양하여 세포를 마이크로 플레이트에 접착시킨 후, 시료용액 0.1ml을 첨가하여 5% 탄산가스에서 37℃에서 72시간 배양하였다.
각종 시료농도에서의 증식저해도를 통해 50% 증식저해농도(GI50μM)를 산출하고, 그 결과를 하기의 표 1에 표시한다.
표 1
시험대상 화합물 GI50(μM) 시험대상 화합물 GI50(μM)
화합물 1 0.07 화합물 A 2.2
화합물 2 0.08 화합물 B 3.7
화합물 3 0.27 화합물 C 20
화합물 5 0.06 화합물 D ＞100
화합물 6 0.08
상기 시험결과로부터, 본 발명의 화합물은 인체 유방암세포에 대하여 공지된 비교화합물 A,B,C,D에 비해 명백히 우수한 항종양작용을 갖는 것으로 판명되었다.
또, 본 발명의 화합물은 사람의 비(非) 소세포성 폐암세포, 인체의 결장암세포를 이용한 시험관내 실험에서도 유효하였기 때문에, 사람의 각종 고형암 치료에 대한 응용이 기대된다.
시험 2
뮤턴트계 BALB/c 누드 마우스를 이용하여 계대시킨 인체 결장암 WiDr의 2mm 각(角)의 단편을 종양 이식편으로 하여 뮤턴트계 BALB/c 누드 마우스의 좌흉부 피하에 이식하고, 종양이 지수(指數)증식기에 도달한 시점에서 5마리를 1그룹으로 나누어 실험에 이용하였다. 검체(檢體)는 생리식염수에 용해하거나 혹은 마노 유발(agate mortar)에서 1% HPC액에 현탁하여, 각각 200mg/kg의 투여량으로 1일 1회, 주 6회 2주간 복강내 투여하였다. 매일 종양의 긴 지름과 짧은 지름을 계측하여 종양의 체적을 산출하였다. 각 계측일의 종양체적을 검체에 투여를 개시한 날의 종양체적으로 나누어 상대 종양증식율을 산출하고, 검체 투여그룹의 상대 종양증식율(T) 및 대조군의 상대 종양증식율(C)로부터 T/C(%)를 산출하였다. 최종일의 T/C(%)가 50% 이하이고, 맨-휘트니(Mann-Whitney)의 U검정(檢定)에서 한쪽의 위험율이 1%로 유의차(有意差)가 있는 경우를 유효(+)로 판정하였다. 그 결과, 시험 1에서 이용한 본 발명의 화합물은 유효하였고, 비교화합물 A는 무효하였다.
다음으로, 본 발명의 화합물을 포유류, 특히 사람에게 적용하였을 경우의 투여방법, 제형, 투여량에 관해 설명한다.
본 발명의 화합물은 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있으며, 경구투여 제형으로서는 정제, 코팅정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 마이크로 캡슐제, 시럽제 등이 사용될 수 있고, 비경구투여의 제형으로는 주사제(필요할 때 용해하여 이용하는 주사용 동결건조제를 포함함), 좌제 등이 사용될 수 있다. 이러한 제형은 약제학적으로 허용되는 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 현탁화제, 유화제, 방부제, 안정화제 및 분산제, 예컨대 유당, 백당, 전분, 덱스트린, 결정 셀룰로오스, 카올린(kaolin), 탄산칼슘, 탤크(talc), 스테아린산 마그네슘, 증류수 또는 생리식염수를 이용하여 조제된다.
투여량은 환자의 증상, 연령, 체중 등에 따라 다르지만, 성인 1일 투여량으로서 100 내지 1,000mg을 2회 내지 3회에 걸쳐 투여할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 화합물의 실시예를 더욱 구체적으로 설명하겠으며, 본 발명은 이것으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1)
2-(2-디플루오로메틸-4-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리미딘
(화합물 1)
(1) DMF(10ml)에 4-3차-부틸디메틸시릴옥시-2-디플루오로메틸 벤즈이미다졸 1.49g(5.0mmol)을 용해하고, 실온에서 2,4,6-트리클로로피리미딘 0.91g(5.0mmol)을 첨가하고, 더욱이 탄산칼륨 0.55g을 첨가하여 5시간동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 여러 차례 추출하여 포화식염수로 물 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔사(殘渣)를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(n-헥산 : 초산에틸 = 8 : 1)에 의해 정제하여, 2-(4-3차-부틸디메틸시릴옥시-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디클로로피리미딘 1.12g(수율 50%)을 얻었다.
(2) 얻어진 2-(4-3차-부틸디메틸시릴옥시-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디클로로피리미딘 386mg(0.87mmol)을 DMF(6ml)에 용해하고, 실온에서 2-피롤리딘메탄올 0.13ml(1.3mmol)를 첨가하고, 추가로 탄산칼륨 179mg를 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 여러 차례 추출하여 포화식염수로 물 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(n-헥산 : 초산에틸 = 1 : 1)에 의해 정제하여, 2-(4-3차-부틸디메틸시릴옥시-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-6-클로로피리미딘 291mg(수율 64%)을 얻었다.
(3) 얻어진 2-(4-3차-부틸디메틸시릴옥시-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-6-클로로피리미딘 281mg(0.54mmol)에 모르폴린 4.4g(50mmol)을 첨가하고, 실온에서 9시간동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 여러 차례 추출하여 포화식염수로 물 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(n-헥산 : 초산에틸 = 2 : 3)에 의해 정제하여, 2-(4-3차-부틸디메틸시릴옥시-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리미딘 216mg(수율 72%)을 얻었다.
2-(4-3차-부틸디메틸시릴옥시-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리미딘 213mg(0.38mmol)을 무수 THF(7ml)에 용해하고, 실온에서 테트라-n-부틸암모늄플로라이드 0.4ml(1M THF 용액)를 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 여러 차례 추출하여 포화식염수로 물 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(n-헥산 : 초산에틸 = 1 : 4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 결정으로서 101mg(수율 60%) 얻었다.
융점 : 195 내지 198℃
NMR(CDCl3)δ : 2.0-2.1(4H,m), 3.4-4.0(12H,m), 4.0-4.1(1H,m),
4.3-4.4(1H,m), 5.36(1H,s), 6.85(1H,d,J = 8Hz), 7.28(1H,t,J = 8Hz),
7.58(1H,brs), 7.58(1H,t,J = 54Hz), 7.73(1H,d,J = 8Hz)
MS m/z : 446(M+)
실시예 2)
2-(6-아미노-4-클로로-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 2)
(1) 아세톤(50ml)에 6-아미노-4-클로로-2-디플루오로메틸 벤즈이미다졸 500mg(2.3mmol)을 용해하고, -15℃에서 2,4-디클로로-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진 542mg(2.3mmol)을 첨가하고, 추가로 탄산칼륨 500mg을 첨가하였다. 실온까지 서서히 온도를 상승시킨 후에 실온에서 5시간동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(n-헥산 : 초산에틸 = 1 : 4)에 의해 정제하여, 2-(6-아미노-4-클로로-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-클로로-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진 272mg(수율 28%)을 얻었다.
(2) 얻어진 2-(6-아미노-4-클로로-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-클로로-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진 150mg(0.36mmol)을 DMF(6ml)에 용해하고, -15℃에서 2,2-디메틸모르폴린 염산염 150mg(1.0mmol)을 첨가하고, 추가로 탄산칼륨 500mg을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 여러 차례 추출하여 포화식염수로 물 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(n-헥산 : 초산에틸 = 1 : 2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 결정으로서 130mg(수율 73%) 얻었다.
융점 : 238℃(분해)
NMR(CDCl3)δ : 1.27(6H,s), 3.68(2H,s), 3.7-3.9(12H,m), 6.82(1H,d,J =
2.3Hz), 7.42(1H,dt,J = 9.6Hz, J = 53Hz), 7.50(1H,d,J = 2.3Hz)
MS m/z : 494(M+)
실시예 2)와 동일하게 하여, 상당하는 출발원료로부터 하기 화합물을 제조하였다.
·2-(6-아미노-4-클로로-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 3)
융점 : 256℃(분해)
NMR(CD3OD-CDCl3(1:1))δ : 1.9-2.2(4H,m), 3.68(2H,s), 3.5-4.0(11H,m),
4.39(1H,brs), 6.84(1H,d,J = 2.1Hz), 7.58(1H,t,J = 53Hz), 7.64(1H,d,J
= 2.1Hz)
MS m/z : 480(M+)
·2-(6-아미노-4-클로로-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-[메틸(1-메 틸피페리딘-4-일)아미노]-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 4)
융점 : 194℃(분해)
NMR(CD3OD-CDCl3(1:1))δ : 1.3-1.5(2H,m), 1.8-2.1(4H,m), 2.35(3H,s),
2.9-3.2(3H,m), 3.21(3H,s), 3.5-3.8(8H,m), 6.84(1H,d,J = 2.2Hz),
7.49(1H,t,J = 53Hz), 7.80(1H,d,J = 2.2Hz)
MS m/z : 507(M+)
·2-(2-디플루오로메틸-4-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 5)
융점 : 245℃(분해)
NMR(CDCl3)δ : 1.9-2.1(4H,m), 3.5-4.0(12H,m), 4.7-4.8(1H,m), 5.1-
5.3(1H,m), 6.89(1H,d,J = 9Hz), 7.30(1H,t,J = 9Hz), 7.50(1H,brs),
7.55(1H,t,J = 54Hz), 7.83(1H,d,J = 9Hz)
MS m/z : 447(M+)
·2-(2-디플루오로메틸-5-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진
융점 : ＞250℃
NMR(CDCl3)δ : 3.8-4.0(16H,m), 7.01(1H,d,J = 9Hz), 7.30(1H,s),
7.54(1H, t,J = 53Hz), 8.19(1H,d,J = 9Hz)
MS m/z : 433(M+)
실시예 3)
2-(4-클로로-2-디플루오로메틸-5-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진(화합물 6)
실시예 2)의 방법으로 제조한 2-(2-디플루오로메틸-5-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진 433mg(1.00mmol)을 클로로포름(10ml)에 용해하고, N-클로로숙신산 이미드 400mg(3.0mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 1시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 여러 차례 추출하여 포화식염수로 물 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 결정으로서 189mg(수율 44%) 얻었다.
융점 : ＞250℃
NMR(CDCl3)δ : 3.7-3.9(16H,m), 5.63(1H,s), 7.15(1H,d,J = 9Hz),
7.51(1H, t,J = 53Hz), 8.14(1H,d,J = 9Hz)
MS m/z : 467(M+)
본 발명의 화합물은, 아로마타아제 저해작용없이 종래의 s-트리아진 유도체, 피리미딘 유도체에 비해 명백히 강력한 항종양작용을 가지며, 고형암의 치료에 응용할 수 있다.

Claims (11)

  1. 화학식(Ⅰ)로 표시되는 헤테로고리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112005021387145-pct00006
    상기 식에서,
    X는 질소원자 또는 CH이며,
    R1은 할로겐원자 또는 수산기이며,
    R2는 수소원자, 수산기 또는 아미노이며,
    R3은 모르폴리노(1 내지 2개의 C1-C6 알킬로 치환될 수 있다), 피롤리디닐(히드록시 C1-C6 알킬로 치환될 수 있다), NR6R7[여기에서, R6은 C1-C6 알킬이고, R7은 피페리디닐(C1-C6 알킬로 치환될 수 있다)이다]이며,
    R4 및 R5는 수소원자 또는 C1-C6 알킬을 나타내며,
    단, R1이 수산기일 경우에, R2는 수소원자이고, R3은 피롤리디닐(히드록시 C1-C6 알킬로 치환될 수 있다)을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 염소원자임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 염소원자이고, R2가 아미노임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 염소원자이고, R2가 아미노이며, R3이 디메틸모르폴리노이고, R4 및 R5가 수소원자이고, X가 질소원자임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 염소원자이고, R2가 수산기임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 염소이고, R2가 수산기이며, R3이 모르폴리노이고, R4 및 R5가 수소원자이고, X가 질소원자임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수산기이고, R2가 수소원자이며, R3이 피롤리디닐(히드록시메틸로 치환될 수 있다)임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    화학식(Ⅰ)로 표시되는 화합물이,
    2-(2-디플루오로메틸-4-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노피리미딘,
    2-(6-아미노-4-클로로-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(2,2-디메틸모르폴리노)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진,
    2-(6-아미노-4-클로로-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진,
    2-(6-아미노-4-클로로-2-디플루오로메틸벤즈이미다졸-1-일)-4-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진,
    2-(2-디플루오로메틸-4-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진, 또는
    2-(4-클로로-2-디플루오로메틸-5-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    화학식(Ⅰ)로 표시되는 화합물이, 2-(2-디플루오로메틸-4-히드록시벤즈이미다졸-1-일)-4-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 하나 이상의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효 성분으로 하는 항종양제.
  11. 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 하나 이상의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 포함하는 종양 치료용 의약 조성물.
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