KR100628013B1

KR100628013B1 - 트리시클릭 락탐 및 술탐 유도체, 및 히스톤 디아세틸라제억제제로서 이들의 용도

Info

Publication number: KR100628013B1
Application number: KR1020037009854A
Authority: KR
Inventors: 게오르게스구이; 그로스만아델베르트; 문디글올라프; 폰데어자알볼프강; 자텔카우팀
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2001-01-27
Filing date: 2002-01-24
Publication date: 2006-09-26
Also published as: CA2432196C; ZA200305382B; US20040077698A1; JP2004517956A; EP1358168A1; CA2432196A1; CN1487925A; CN1216047C; DE60205454D1; AR035417A1; WO2002062773A1; DE60205454T2; ES2248531T3; BR0206738A; KR20030072607A; ATE301644T1; MXPA03006422A; US7091229B2; JP3961955B2; AU2002246053B2

Abstract

화학식 I 의 화합물은 히스톤 디아세틸라제 억제제로서, 특히 세포 증식을 억제하는데 사용된다:

[화학식 I]

[식 중, A 및 B 는 임의 치환된 시클로헥세닐 또는 페닐기이고, X 는 카르보닐 또는 술포닐이며, Y 는 5 내지 7 개의 원자로 이루어진 연결기이다].

트리시클로 락탐 및 술탐, 히스톤 디아세틸라제

Description

트리시클릭 락탐 및 술탐 유도체, 및 히스톤 디아세틸라제 억제제로서 이들의 용도 {TRICYCLIC LACTAM AND SULTAM DERIVATIVES AND THEIR USE AS HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS}

본 발명은 항암 활성과 같은 세포 증식 억제 활성을 갖고, 따라서 인간 또는 동물의 신체의 치료방법에 유용한 트리시클릭 락탐 및 술탐 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 트리시클릭 락탐 및 술탐 유도체의 제조방법, 이들을 포함하는 약학 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물 내 세포 증식 억제 효과 발생에 사용되는 약제의 제조에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.

전사 조절은 세포 분화, 증식, 및 세포사 (apoptosis) 에 있어 중요한 일이다. 유전자 군의 전사 활성은 세포 용도를 결정하고, 이런 이유로 전사는 다양한 인자에 의해 정밀하게 조절된다. 상기 과정을 포함하는 그것의 조절 메카니즘들 중 하나는, 전사 인자들이 그들의 목적 DNA 세그먼트에 접근하는 능력을 조절하여 전사에 영향을 미치는 DNA 삼차 구조의 변화이다. 뉴클레오솜의 일체성은 중심 히스톤의 아세틸화 상태에 의해 조절된다. 하이포아세틸화 상태에서, 뉴클레오솜은 단단히 압축되므로, 전사동안 복제를 저해한다. 반면, 뉴클레오솜 은 중심 히스톤의 아세틸화에 의해 풀려 전사가 가능하게 된다. 히스톤의 아세틸화 상태는 히스톤 아세틸 전이효소 (HAT) 및 히스톤 디아세틸라제 (HDAC) 의 활성의 균형에 의해 조절된다. 최근, HDAC 억제제가, 결장암, T-세포 림프종 및 적백혈병 세포를 포함하는 여러 유형의 암세포의 성장 및 세포사를 저지시킨다고 밝혀졌다. 세포사가 암 진행의 결정적인 요인인 한, HDAC 억제제는 세포사의 효과적인 유도체로서 암 치료에 유망한 시약이다 (Koyama, Y., et al., Blood 96 (2000) 1490-1495).

HDAC 억제제의 여러 구조적 분류는 문헌 [Marks, P.M., et al., Journal of the National Cancer Institute 92 (2000) 1210-1216] 에서 확인 및 관찰되었다. 더욱 구체적으로는, 트리시클릭 이미드, 즉 "스크립트에이드 (scriptaid)" 는 문헌 [Su, G.H., et al., Cancer Res. 60 (2000) 3137-3142] 에 기재되어 있다.

특정 트리시클릭 락탐 및 술탐 유도체는, 상기 문헌의 그것들보다 더 강한 세포 증식 억제력을 가진다는 사실이 현재 밝혀졌다. 상기 특성은 HDAC 억제 때문이다.

본 발명에 따라, 하기 화학식 I 의 트리시클릭 락탐 및 술탐 유도체, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 및 그의 혼합물, 및 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

[식 중,

는 시클로헥세닐기 또는 페닐기를 가리키고,

는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 내지 4 의 알킬아미노기, 디(탄소수 1 내지 4 의 알킬)-아미노기, 또는 탄소수 1 내지 4 의 알카노일아미노기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있는 시클로헥세닐 또는 페닐기를 가리키며,

X 는 카르보닐기 또는 술포닐기이고,

Y 는 5, 6 또는 7 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 알킬렌기이고 (여기서, 하나의 CH₂ 기는 산소 또는 황 원자에 의해 치환될 수 있거나, 또는 2 개의 탄소 원자는 C=C 이중 결합을 형성함), 탄소수 1 내지 4 의 알킬 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환됨].

치환기가 할로겐인 경우, 치환기에 대한 알맞은 값은, 예를 들어 플루오로 또는 클로로이고; 치환기가 탄소수 1 내지 4 의 알킬인 경우, 예를 들어 메틸, 에 틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸이며; 치환기가 탄소수 1 내지 4 의 알킬아미노인 경우, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노 또는 프로필아미노이고; 치환기가 디-(탄소수 1 내지 4 의 알킬)아미노인 경우, 예를 들어 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 또는 디프로필아미노이며; 치환기가 탄소수 1 내지 4 의 알카노일아미노인 경우, 예를 들어 포르밀아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도 또는 부티르아미도이다.

화학식 I 의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염의 예로는 생리학적으로 허용가능한 염기를 가진 염이 있다. 상기 염은 특히 알칼리, 암모늄 및 알킬암모늄 염, 예를 들어 소듐, 포타슘, 칼슘 또는 테트라메틸암모늄 염일 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은, 예를 들어 하기 화학식 I 의 트리시클릭 락탐 및 술탐 유도체, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 및 그의 혼합물, 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:

[화학식 I]

[식 중,

는 시클로헥세닐기 또는 페닐기를 가리키고,

는 염소 또는 브롬 원자, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 내지 4 의 알킬아미노기, 디(탄소수 1 내지 4 의 알킬)-아미노기, 또는 탄소수 1 내지 4 의 알카노일아미노기로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있는 시클로헥세닐 또는 페닐기를 가리키며,

X 는 카르보닐기 또는 술포닐기이고,

본 발명의 화합물의 제조

화학식 I 의 트리시클릭 락탐 및 술탐 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은, 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I 의 트리시클릭 락탐 및 술탐 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용되는 경우에, 상기 방법들은 본 발명의 부가적인 특징으로 제공되며, 달리 언급되지 않는다면, A, B, X 및 Y 는 상술한 의미를 갖는 하기의 대표적인 실시예에 의해서 설명된다. 필요한 개시 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의해 수득될 수 있다. 상기 개시 물질의 제조는 하기의 비제한적인 실시예에서 기재된다. 대안으로, 개시 물질은 유기 화학자의 일반적인 기술내에 있는 유사 절차에 의해 수득될 수 있다.

(a) 화학식 I 의 화합물의 바람직한 제조방법의 하나는 하기 화학식 II 의 화합물의 탈보호 (deprotection) 이다:

[식 중, A, B, X 및 Y 는 상술한 의미를 갖고, Z 는 적절한 보호기임]. 화학식 II 의 화합물은 신규하고, 본 발명에 포함된다.

적절한 보호기는 벤질, p-메톡시벤질, tert-부틸옥시카르보닐, 트리틸, 또는 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 또는 디메틸-tert-부틸실릴기이다. 상기 반응은 보호기의 유형에 따라 수행된다. 보호기가 벤질 또는 p-메톡시벤질기인 경우, 수행되는 반응은, 주변 온도 및 압력하에서 탄소, 바륨 술페이트 또는 바륨 카보네이트와 같은 적절한 운반체상에 팔라듐과 같은 귀금속 촉매의 존재하에, 불활성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜에서의 가수소 분해 반응이다. 보호기가 tert-부틸옥시카르보닐, 트리틸 또는 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 또는 디메틸-tert-부틸실릴기인 경우, 반응은 -20 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 주변 온도에서 산의 존재하에 수행된다. 상기 산은 디에틸 에테르 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 내의 염산 용액, 또는 디클로로메탄 내 트리플루오로아세트산 용액일 수 있다. 보호기가 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 또는 디메틸-tert-부 틸실릴기인 경우, 반응은 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서, 소듐 플루오라이드 또는 테트라부틸 암모늄플루오라이드와 같은 플루오로라이드 원의 존재하에서 수행된다.

화학식 II 의 화합물은, 적절한 염기의 존재 또는 부재하에서, 하기 화학식 III 의 락탐 또는 술탐을 하기 화학식 IV 과 반응시켜 수득된다:

[식 중, A, B 및 X 는 상술한 의미를 가짐];

[식 중, W 는 치환가능한 기이고, Y 및 Z 는 상술한 의미를 가짐].

적절하고 치환가능한 기 W 는, 예를 들어 할로게노 또는 술포닐옥시기, 예컨대 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-p-술포닐옥시기이다. 적절한 염기는, 예를 들어 유기 아민 염기, 예컨대 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 또는, 예를 들어 알칼리 또는 알칼라인 토금속 카보네이트 또는 히드록시드, 예컨대 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드이다.

상기 반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석액, 예를 들어 알카놀 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭시드의 존재하에서 알맞게 수행된다. 상기 반응은, 예를 들어 10 내지 250 ℃, 바람직하게는 40 내지 200 ℃ 범위의 온도에서 알맞게 수행된다.

화학식 III 의 화합물은 시중에 구입될 수 있고, 또는 문헌 [Dannerth, F., J. Am. Chem. Soc. 29 (1908) 1319 (1,8-나프토술탐을 수득하기 위한 1-아미노-나프탈렌-8-술폰산의 실리세이션 (cylisation)], 문헌 [Goldstein, F., Helv. Chim. Acta 15 (1932) 1366 (1H-벤조[cd]인돌-2-온의 할로겐화)], 문헌 [Varney, M.D., et al., J. Med. Chem. 35 (1992) 663-676 (1H-벤조[cd]인돌-2-온의 니트로화)] 에 따라 제조될 수 있다.

(b) 화학식 I 의 화합물의 다른 바람직한 제조방법은 하기 화학식 V 의 화합물을 히드록실아민과 반응시키는 것을 포함한다:

[식 중, A, B, X 및 Y 는 상술한 의미를 가짐]. 상기 반응은 전형적으로 두 단계의 공정이 한 반응용기에서 이루어지는 공정을 포함한다. 첫 번째 단계에서, 화학식 V 의 카르복실레이트가 활성화된다. 상기 반응은, 활성화제의 존재 하에서, 불활성 용매 또는 희석액, 예를 들어 디클로로메탄, 디옥산 또는 테트라히드로푸란에서 수행된다. 산의 적절한 반응성 유도체는, 예를 들어 아실 할라이드, 예컨대 산과 무기산 클로라이드, 예컨대 티오닐 클로라이드의 반응에 의해 형성된 아실 클로라이드; 혼합 무수물, 예컨대 산과 클로로포르메이트, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예컨대 산과 페놀, 예컨대 펜타플루오로페놀, 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트, 또는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 N-히드록시벤조트리아졸의 반응에 의해 형성된 에스테르; 아실 아지드, 예컨대 산과 아지드, 예컨대 디페닐포스포릴 아지드의 반응에 의해 형성된 아지드; 아실 시아니드, 예컨대 산과 시아니드, 예컨대 디에틸포스포릴 시아니드의 반응에 의해 형성된 시아니드; 또는 산과 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드의 반응 생성물이다. 상기 반응은 -30 ℃ 내지 60 ℃, 편리하게는 0 ℃ 이하에서 수행된다. 두 번째 단계에서, 히드록실아민이 활성화에 사용되는 온도에서 상기 용액에 첨가되고, 온도는 서서히 주변 온도로 조정된다.

화학식 V 의 화합물은 가수분해에 의해서 하기 화학식 VI 의 화합물로부터 제조된다:

[식 중, A, B, X 및 Y 는 상술한 의미를 갖고, R 은 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 tert-부틸기, 또는 벤질기임]. 가수분해가 수행되는 조건은 R 기의 성질에 달려있다. R 이 메틸 또는 에틸기인 경우, 반응은 불활성 용매 또는 희석액, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올에서, 염기, 예를 들어 리튬 히드록시드, 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드의 존재하에서 수행된다. R 이 tert-부틸기인 경우, 반응은 산, 예를 들어, 불활성 용매, 예컨대 디에틸 에테르 또는 디옥산에서 염산 용액, 또는 디클로로메탄에서 트리플루오로아세트산 용액의 존재하에서 수행된다. R 이 벤질기인 경우, 반응은 탄소와 같은 적절한 운반체 상에서, 팔라듐과 같은 귀금속 촉매의 존재하에서 가수소 분해에 의해 수행된다.

화학식 VI 의 화합물은, 적절한 염기의 존재 또는 부재 하에서, 하기 화학식 VII 의 화합물의 반응에 의해, 하기 화학식 III 의 화합물로부터 제조된다:

[화학식 III]

[식 중, A, B 및 X 는 상술한 의미를 가짐];

[식 중, W, Y 및 R 은 상술한 의미를 가짐].

적절한 염기는, 예를 들어 유기 아민 염기, 예컨대 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 또는, 예를 들어 알칼리 또는 알칼라인 토금속 카보네이트 또는 히드록시드, 예컨대 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드이다.

상기 반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석액, 예를 들어 알카놀 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N- 메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭시드의 존재하에서 알맞게 수행된다. 상기 반응은, 예를 들어 10 내지 250 ℃, 바람직하게는 40 내지 200 ℃ 범위의 온도에서 알맞게 수행된다.

(c) 화학식 I 의 화합물의 세 번째 바람직한 제조방법은, 적절한 염기의 존재하에서, 하기 화학식 VIII 의 화합물을 히드록실아민과 반응시키는 것을 포함한다:

[식 중, A, B, X 및 Y 는 상술한 의미를 갖고, R′은 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 예를 들어 메틸 또는 에틸기임].

상기 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도, 편리하게는 주변 온도 근처, 및 pH 9 내지 11 에서, 불활성 용매 또는 희석액, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 수행된다. 적절한 염기는, 예를 들어 소듐 메틸레이트와 같은 알콜레이트이다.

(d) 치환기 중 하나가 아미노기인 화학식 I 의 상기 화합물들은, 치환기가 니트로기인 화학식 I 의 유도체의 환원에 의해 제조된다. 환원 반응은 상기 변환으로 알려진 임의의 많은 방법들에 의해서 편리하게 수행될 수 있다. 환원 반응은, 예를 들어, 팔라듐 또는 백금과 같은 적절한 금속 촉매의 존재하에서, 상 술한 불활성 용매 또는 희석액에서 니트로 화합물 용액의 수소첨가에 의해 수행될 수 있다. 부가적인 적절한 환원제는, 예를 들어 활성화된 금속, 예컨대 활성화된 철 (염산과 같은 산의 희석 용액으로 철 분말을 세척함으로써 생성됨) 이다. 따라서, 예를 들어, 환원 반응은 적절한 용매 또는 희석액, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올의 혼합물에서, 활성화된 금속 및 니트로 화합물의 혼합물을, 예를 들어 50 내지 150 ℃ 범위의 온도, 편리하게는 70 ℃ 근처의 온도까지 가열함으로써 수행될 수 있다.

(e) 치환기 중 하나가 탄소수 1 내지 4 의 알카노일아미노기인 화학식 I 의 상기 화합물들은, 치환기가 아미노기인 화학식 I 의 유도체의 아실화에 의해 제조된다. 적절한 아실화제는, 편리하게는 상술한 적절한 염기, 알칸산 무수물 또는 혼합 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 또는 알칸산 및 알콕시카르보닐 할라이드, 예컨대 알콕시카르보닐 클로라이드의 반응에 의해 형성된 혼합 무수물의 존재하에, 즉 상술한 적절한 염기의 존재하에, 예를 들어 아미노를 아실아미노, 예를 들어 아실 할라이드, 예컨대 알카노일 클로라이드 또는 브로마이드로 아실화시키는 것으로 당 기술분야에서 공지된 임의의 작용제이다. 일반적으로 아실화는, 예를 들어 -30 내지 120 ℃ 범위의 온도, 편리하게는 주변 온도 근처에서, 상술한 적절한 불활성 용매 또는 희석액에서 수행된다.

본 발명의 부가적인 측면에 따라, 약학적으로 허용가능한 희석액 또는 운반체와 함께, 상술한 바와 같은 화학식 I 의 트리시클릭 락탐 또는 술탐 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 상 기 조성물은, 예를 들어 정제 또는 캡슐로서 경구 투여, 무균 용액, 현탁액 또는 에멀션으로서 비경구 주사 (정맥 내, 피하, 근육 내, 혈관 내 또는 주입을 포함함), 연고 또는 크림으로서 국부 투여, 또는 좌약으로서 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 일반적으로 상기 조성물은 통상적인 부형제를 사용하는 방식으로 제조될 수 있다. 트리시클릭 락탐 또는 술탐 유도체는 동물의 신체 면적 1 m² 당 5 내지 5000 mg 범위 내, 즉 대략 0.1 내지 100 mg/kg 의 단위 복용량으로 온혈 동물에 일반적으로 투여될 것이고, 이는 일반적으로 치료상 효과적인 복용량을 제공한다. 정제 또는 켑슐과 같은 단위 복용량 형태는, 예를 들어 활성 성분 1 내지 250 mg 을 통상 포함할 것이다. 바람직하게는, 1 일 복용량은 1 내지 50 mg/kg 으로 한다. 그러나, 1 일 복용량은 치료받는 동물, 투여의 특정 경로, 및 치료되는 질병의 심각성에 따라 물론 다양할 것이다. 따라서, 최적 복용량은 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 의사에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 부가적인 측면에 따라, 인간이나 동물의 신체의 치료방법에 사용되는 것으로 상술된 화학식 I 의 트리시클릭 락탐 또는 술탐 유도체가 제공된다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 그들의 히스톤 디아세틸라제 억제 활성으로부터 발생된 세포 증식 억제성을 갖는다는 사실이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 종양 세포의 증식을 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 증식 억제 효과를 제공함으로써 암의 치료, 특히 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암 및 자궁암의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 백혈병, 임파성 종양 및 고형암, 예컨대 간, 신장, 전립선 및 췌장과 같은 조직 내 암종 및 육종에 대항하여 활성을 가질 것이다.

따라서, 본 발명의 상기 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물 내 세포 증식 억제 효과 발생에 사용되는 약제의 제조에서의, 상술한 바와 같은 화학식 I 의 트리시클릭 락탐 또는 술탐 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 상기 측면의 부가적인 특징에 따라, 상술한 바와 같이 락탐 또는 술탐 유도체의 유효량을 상기 동물에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물 내 세포 증식 억제 효과를 발생시키는 방법을 제공한다.

상술한 세포 증식 억제 치료는 단독 치료로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 뿐만 아니라, 하나 이상의 기타 항암 물질, 예를 들어 유사 분열 억제제, 예를 들어 빈블라스틴 (vinblastine); 알킬화제, 예를 들어 시스-플라틴, 카르보플라틴 및 시클로포스파미드; 미소관 집합의 억제제, 예를 들어 파클리탁셀 (paclitaxel) 또는 기타 탁산 (taxane); 대사길항물질, 예를 들어 5-플루오로우라실, 카페시타빈 (capecitabine), 시토신 아라비노시드 (cytosine arabinoside) 및 히드록시우레아, 또는, 예를 들어 삽입성 항생 물질, 예컨대 아드리아마이신 (adriamycin) 및 블레오마이신 (bleomycin); 면역 증강 작용물, 예를 들어 트라스투주마브 (trastuzumab); DNA 합성 억제제, 예를 들어 겜시타빈 (gemcitabine); 효소, 예를 들어 아스파라기나제; 토포이소머라제 (topoisomerase) 억제제, 예를 들어 에토포시드 (etoposide); 생물학적 반응 변성제, 예를 들어 인터페론; 및 항 호 르몬, 예를 들어 항 에스트로겐, 예컨대 타목시펜 (tamoxifen) 또는, 예를 들어 항 안드로겐, 예컨대 (4′-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3′-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드, 또는 기타 치료제, 및 예를 들어 문헌 [DeVita, Vincent, T., Jr., Hellmann, S., Rosenberg, S.A., In: Cancer: Principles & Practice of Oncology,; 제 5 판, Lippincott-Raven Publishers, 1997] 에 기재된 성분을 포함할 수 있다. 상기 공동 치료는 각 치료 성분들의 자극적이고, 연속적이며, 개별적인 복용에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 상기 측면에 따라, 상술한 화학식 I 의 락탐 또는 술탐 유도체, 및 암의 공동 치료를 위해 상술한 부가적인 항암 물질을 포함하는 약학 생성물이 제공된다.

이제, 본 발명은, 달리 언급되지 않는다면, 다음을 특징으로 하는 비제한적인 하기 실시예에서 설명될 것이다:

(i) 증발을 진공 상태에서 회전식 증발법에 의해 수행하였고, 일련의 정밀검사 과정을 여과에 의해 건조제와 같은 잔여 고체를 제거한 후에 수행하였으며;

(ii) 조작을 주변 온도, 즉 18 내지 25 ℃, 및 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 기체의 대기하에서 수행하였고;

(iii) (플래쉬 과정에 의한) 칼럼 크로마토그래피 및 고압의 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 문헌 [E. Merck, Darmstadt, Germany] 로부터 수득된 Merck Kieselgel 실리카 또는 Merck Lichroprep RP-18 역상 실리카에서 수행하였으며;

(iv) 수율은 단지 설명을 위해 주어진 것으로, 반드시 수득될 수 있는 최대 치는 아니며;

(v) 융점은 Mettler SP62 자동 융점 장치, 유중탕 장치 또는 Kofler 고온 플레이트 장치를 사용하여 측정되었고;

(vi) 화학식 I 의 최종 생성물의 구조는 핵 (일반적으로 양자) 자기 공명 (NMR) 및 질량 스펙트럼 기술 (APCI 를 이용한 Micromass Platform II 장치 또는 전기 분무를 이용한 Micromass Platform ZMD) 에 의해 확인되었으며;

(vii) 중간체는 일반적으로 완전히 규명되지는 않고, 순도는 박층 크로마토그래피 (TLC) 에 의해 평가되었으며;

(viii) 하기의 약어가 사용되었다:

DMF, N,N-디메틸포름아미드.

실시예 1

8-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-옥탄산 히드록시아미드

(a) 냉수조에서, 트리에틸아민 14 ㎖ 를 디클로로메탄 150 ㎖ 내 O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 3.2 g (20 mmol) 의 현탁액에 첨가하였다. 용액이 맑아질 때까지 교반을 계속하였다. 이어서, 8-브로모 옥탄산 4.5 g (20 mmol) 을 첨가한 후, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴클로라이드 5.6 g (22 mmol) 을 첨가하였다. 교반을 주변 온도에서 18 시간 동안 계속하였다. 상기 용 액을 각각 1 M 수성 염산 150 ㎖ 로 두 번, 각각 1 M 수성 소듐 비카보네이트 150 ㎖ 로 두 번 추출하였다. 유기 용매를 진공 상태에서 제거하여, 8-브로모-옥탄산 벤질옥시아미드 5.1 g (78 %) 을 무색 오일로 수득하였다. MS: 330 (M+H⁺)

(b) 1,8-나프탈렌술탐 (0.3 g, 1.5 mmol), 8-브로모-옥탄산 벤질옥시-아미드 (0.48 g, 1.5 mmol), 및 DMF (7 ㎖) 내 포타슘 카보네이트 0.2 g (1.4 mmol) 의 용액을 2 시간 동안 120 ℃ 까지 가열하였다. 주변 온도까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하였고, 소듐 술페이트 상에서 건조하였으며, 여과하였고, 상기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 [에틸 아세테이트 : 헵탄 = 8 : 2] 를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 따라서, 8-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-옥탄산 벤질옥시아미드 0.35 g (80 %) 을 비결정질 고체로 수득하였다. MS: 453 (M+H⁺).

(c) 메탄올 (30 ㎖) 내 8-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-옥탄산 벤질옥시아미드 (0.47 g) 를 주변 온도 및 압력에서, 팔라듐 또는 바륨 술페이트의 존재하에 1.5 시간 동안 수소첨가반응시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 용매를 증발하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용리액으로서 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하였다. 따라서, 8-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-옥탄산 히드록시아미드 (61 %) 를 무색 오일로 수득하였다. MS: 363 (M+H⁺).

실시예 2

7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-헵탄산 히드록시아미드

(a) 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드 (1.9 g, 7.5 mmol) 를 메틸렌 클로라이드 (35 ㎖) 내 7-브로모헵탄산 (1.3 g, 6.2 mmol) 및 트리에틸아민 (3.5 ㎖, 48 mmol) 용액에 첨가하였다. 15 분 후, 벤질히드록실아민 히드로클로라이드 (1 g, 6.3 mmol) 를 첨가하였고, 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 유기 상을 1 N 염상 용액으로 추출하였고, 소듐 클로라이드 수용액으로 포화시켰으며, 이어서 소듐 술페이트 상에서 건조하였고, 여과하였다. 용매를 진공 상태에서 제거하였고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트 : 헵탄 = 1 : 1) 로 정제하여, 7-브로모헵탄산 벤질옥시아미드 (97 %) 를 무색 오일로 수득하였다. MS (M+H⁺) = 316.

(b) 실시예 1 (b) 와 유사한 방식으로, 7-브로모-헵탄산 벤질옥시아미드 (0.46 g, 1.5 mmol) 를, 포타슘 카보네이트 (0.2 g, 1.4 mmol) 의 존재하에서, 1,8-나프탈렌술탐 (0.3 g, 1.5 mmol) 과 반응시켜, 7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-헵탄산 벤질옥시아미드를 비결정질 고체로 수득하였다 (수득 0.4 g, 62 %; 용리액으로서 [에틸 아세테이트 : 헵탄 = 1 : 1] 및 실리카 겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였음). MS (M+H⁺) = 439.

(c) 실시예 1 (c) 와 유사한 방식으로, 7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-헵탄산 벤질옥시아미드를 수소첨가반응시켜, 98 % 의 수율로 표제 화합물을 비결정질 고체로 수득하였다. (M-H⁺) = 347.

실시예 3

8-(2-옥소-2H-벤조[cd]인돌-1-일)-옥탄산 히드록시아미드

(a) 실시예 1 (b) 와 유사한 방식으로, 8-브로모-옥탄산 벤질옥시아미드 (0.49 g, 1.5 mmol) 를, 포타슘 카보네이트 (0.2 g, 1.4 mmol) 의 존재하에서, 벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (0.25 g, 1.5 mmol) 과 반응시켜, 8-(2-옥소-2H-벤조[cd]인돌-1-일)-옥탄산 벤질옥시아미드를 비결정질 고체로 수득하였다 (수득 0.12 g, 19 %; 용리액으로서 [에틸 아세테이트 : 헵탄 = 1 : 1] 및 실리카 겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였음). MS (M+H⁺) = 417.

(b) 실시예 1 (c) 와 유사한 방식으로, 8-(2-옥소-2H-벤조[cd]인돌-1-일)-옥 탄산 벤질옥시아미드를 수소첨가반응시켜, 98 % 의 수율로 표제 화합물을 비결정질 고체로 수득하였다. (M-H⁺) = 325.

실시예 4

7-(2-옥소-6,7,8,8a-테트라히드로-2H-벤조[cd]인돌-1-일)-헵탄산 히드록시아미드

(a) 실시예 2 (b) 와 유사한 방식으로, 7-브로모-헵탄산 벤질옥시-아미드 (0.46 g, 1.5 mmol) 를, 포타슘 카보네이트 (0.2 g, 1.4 mmol) 의 존재하에서, 벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (0.25 g, 1.5 mmol) 과 반응시켜, 7-(2-옥소-2H-벤조[cd]인돌-1-일)-헵탄산 벤질옥시아미드를 비결정질 고체로 수득하였다 (수득 0.08 g, 13 %; 용리액으로서 [에틸 아세테이트 : 헵탄 = 1 : 1] 및 실리카 겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였음). MS (M+H⁺) = 403.

(b) 실시예 1 (b) 와 유사한 방식으로, 7-(2-옥소-2H-벤조[cd]인돌-1-일)-헵탄산 벤질옥시아미드를 수소첨가반응시켰다. 약간의 과수소첨가반응시켜 98 % 의 수율로 표제 화합물을 비결정질 고체로 수득하였다. (M+H⁺) = 317.

실시예 5

실시예 1 내지 4 에 기재된 방식과 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:

(a) 7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-헥산산 히드록시아미드

(b) 7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-5-메틸-헵탄산 히드록시아미드

(c) 7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-4-메틸-헵탄산 히드록시아미드

(d) 7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-3-메틸-헵탄산 히드록시아미드

(e) 7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-2-메틸-헵탄산 히드록시아미드

(f) 7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-2-클로로-헵탄산 히드록시아미드

(g) 7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-2,2-디메틸-헵탄산 히드록시아미드

(h) 7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-2,2-디클로로-헵탄산 히드록시아미드

(i) 7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-2-메틸-옥탄산 히드록시아미드

(j) 7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-2-메틸-헥산산 히 드록시아미드

(k) 7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-4-옥사-헵탄산 히드록시아미드

(l) 7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-3-메틸-4-옥사-헵탄산 히드록시아미드

(m) 7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-3-옥사-헵탄산 히 드록시아미드

(n) 7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-3-옥사-5시스-헵텐산 히드록시아미드

(o) 7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-3-옥사-5트란스-헵탄산 히드록시아미드

(p) 7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-2-메틸-3-옥사-헵 탄산 히드록시아미드

(q) 7-(5-브로모-1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-헵탄산 히드록시아미드

(r) 7-(5-니트로-1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-헵탄산 히드록시아미드

(s) 7-(5-아미노-1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-헵탄산 히드록시아미드

(t) 7-(5-메틸-1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-헵탄산 히드록시아미드

(u) 7-(5-아세틸아미노-1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-헵탄산 히드록시아미드

실시예 6

본 발명의 화합물의 HDAC 억제성의 평가

본 발명의 화합물의 HDAC 억제성을 측정하기 위해서, 효소에 대한 기질로서 오메가아세틸화 라이신의 아미노코우마린 유도체를 사용하여 평가를 수행하였다. 상기 평가는 문헌 [Nucleic Acid Research 1999, 27, 2057-2058] 에 상세히 기재되었다. 거기에 기재된 방법을 사용하여, 대표 화합물의 억제 효과를 10 nM 농도에서 측정하였다. 선택된 화합물에 대해 관찰된 억제율을 표 1 에 나타내었다:

실시예의 표제 화합물 번호	10 nM 에서 억제 효과 (%)
1	64
2	90
3	82

참고문헌

Dannerth, F., J. Am. Chem. Soc. 29 (1908) 1319

DeVita, Vincent, T., Jr., Hellmann, S., Rosenberg, S.A., In: Cancer: Principles & Practice of Oncology,; 제 5 판, Lippincott-Raven Publishers, 1997

Goldstein, F., Helv. Chim. Acta 15 (1932) 1366

Koyama, Y., et al., Blood 96 (2000) 1490-1495

Marks, P.M., et al., Journal of the National Cancer Institute 92 (2000) 1210-1216

Su, G.H., et al., Cancer Res. 60 (2000) 3137-3142

Claims

하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:

[화학식 I]

[식 중,

는 시클로헥세닐기 또는 페닐기를 가리키고,

는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 내지 4 의 알킬아미노기, 디(탄소수 1 내지 4 의 알킬)-아미노기, 또는 탄소수 1 내지 4 의 알카노일아미노기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있는 시클로헥세닐 또는 페닐기를 가리키며,

X 는 카르보닐기 또는 술포닐기이고,

Y 는 5, 6, 또는 7 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 알킬렌기이고 (여기서, 하나의 CH₂ 기는 산소 또는 황 원자에 의해 치환될 수 있고, 또는 2 개의 탄소 원자는 C=C 이중 결합을 형성함), 탄소수 1 내지 4 의 알킬 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환됨].
제 1 항에 있어서, 하기로 구성되는 군으로부터 선택된 화학식 I 의 화합물:

8-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-옥탄산 히드록시아미드

7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-헵탄산 히드록시아미드

8-(2-옥소-2H-벤조[cd]인돌-1-일)-옥탄산 히드록시아미드

7-(2-옥소-6,7,8,8a-테트라히드로-2H-벤조[cd]인돌-1-일)-헵탄산 히드록시아미드

7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-헥산산 히드록시아미드

7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-5-메틸-헵탄산 히드록시아미드

7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-4-메틸-헵탄산 히드록시아미드

7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-3-메틸-헵탄산 히드록시아미드

7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-2-메틸-헵탄산 히드록시아미드

7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-2-클로로-헵탄산 히드록시아미드

7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-2,2-디메틸-헵탄산 히드록시아미드

7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-2,2-디클로로-헵탄산 히드록시아미드

7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-2-메틸-옥탄산 히드록시아미드

7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-2-메틸-헥산산 히드록시아미드

7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-4-옥사-헵탄산 히드록시아미드

7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-3-메틸-4-옥사-헵탄산 히드록시아미드

7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-3-옥사-헵탄산 히드록시아미드

7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-3-옥사-5시스-헵텐산 히드록시아미드

7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-3-옥사-5트란스-헵탄산 히드록시아미드

7-(1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-2-메틸-3-옥사-헵탄산 히드록시아미드

7-(5-브로모-1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-헵탄산 히드록시아미드

7-(5-니트로-1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-헵탄산 히드록시아미드

7-(5-아미노-1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-헵탄산 히드록시아미드

7-(5-메틸-1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-헵탄산 히드록시아미드

7-(5-아세틸아미노-1,1-디옥소-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)-헵탄산 히드록시아미드
적절한 염기의 존재하에서, 하기 화학식 III 의 화합물을 하기 화학식 IV 의 화합물과 반응시킨 후, 보호기 Z 를 분리하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 변형시키는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 제조방법:

[화학식 III]

[식 중, A, B 및 X 는 제 1 항에 정의된 것과 동일한 의미를 가짐];

[화학식 IV]

[식 중, W 는 치환가능한 기이고, Z 는 보호기이며, Y 는 제 1 항에 정의된 것과 동일한 의미를 가짐].
하기 화학식 VI 의 화합물을 염기의 존재하에서 히드록실아민과 반응시키고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 변형시키는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 제조방법:

[화학식 VI]

[식 중, A, B, X 및 Y 는 제 1 항에 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, R 은 수소 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기임]
약학적으로 허용가능한 부형제 또는 희석제와 혼합하여, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화학식 I 의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 항암제.
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