JP2004517956A - 三環ラクタム及びサルタム誘導体及びそれらのヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての使用 - Google Patents
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Abstract
A及びBは場合により置換されるシクロヘキセニル又はフェニル基であり、Xはカルボニル又はスルフォニルであり、及びYは5〜7の原子のリンカーである、式(I)の化合物はヒストンデアセチラーゼ阻害剤として、特に細胞増殖阻害に、有用である。
Description
【0001】
本発明は、抗癌活性の如き抗細胞増殖活性を有する及びしたがってヒト又は動物の体の治療方法において有用である、三環ラクタム及びサルタム誘導体又はそれらの医薬として許容される塩に関する。本発明は前記三環状ラクタム及びサルタム誘導体の製造用プロセスに、それらを含む医薬組成物に及びヒトの如き温血の動物における抗細胞増殖作用の産生における使用の医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。
【0002】
発明の背景
転写制御は細胞分化、増殖、及びアポトーシスにおける主要な事件である。1セットの遺伝子の転写活性化は細胞の方向性を決定し、そしてそれゆえ、転写はさまざまな因子により厳密に制御される。上記プロセスにおいて関連するその制御機構の1はDNAの三次構造の変化であり、それはそれらの標的DNAセグメントへの転写因子の接近しやすさを調節することにより転写に影響する。ヌクレオソームの完全さはコアヒストンのアセチル化状態により制御される。低アセチル化状態においては、ヌクレオソームはしっかりと締まっており、そしてそのため転写に非許容的である。その一方で、ヌクレオソームはコアヒストンのアセチル化により弛緩され、その結果、転写に許容的である。上記ヒストンのアセチル化状態はヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)及びヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の活性の均衡により制御される。
【0003】
最近、HDAC阻害剤は、結腸癌、T細胞リンパ腫、及び赤白血病細胞を含む、いくつかの型の癌細胞における成長を止め及びアポトーシスさせることがわかった。アポトーシスが癌の進行に重要な因子であるとすれば、HDAC阻害剤はアポトーシスの有効な誘導剤として癌治療のための有望な試薬である(Koyama, Y., et al., Blood 96 (2000)1490−1495)。
【0004】
HDAC阻害剤のいくつかの構造分類は同定され、そして、Marks, P.M., et al., Journal of the National Cancer institute 92(2000)1210−1216中で概略される。より特には、三環イミド、すなわち、「スクリプタイド」はSu, G.H., et al., Cancer Res. 60(2000)3137−3142により示される。
【0005】
いくつかの三環ラクタム及びサルタム誘導体は上記引用文献におけるそれらの特性よりもより強い抗細胞増殖特性を有することが今般わかった。これらの特性はHDAC阻害のためである。
【0006】
発明の説明
本発明にしたがって、以下の式(I)の三環ラクタム及びサルタム誘導体:
【化7】
{式中、
【化8】
はシクロヘキセニル基またはフェニル基を示し、
【化9】
は置換されない又はハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、(1−4C)アルキルアミノ基、ジ[(1−4C)アルキル]−アミノ基、又は(1−4C)アルカノイルアミノ基から独立に選ばれる1以上の置換基により置換されうる、シクロヘキセニル又はフェニル基を示し、
Xはカルボニル基又はスルフォニル基であり、
Yは5、6又は7炭素原子を含む直鎖アルキレン基であり、ここで、1のCH2基は酸素又は硫黄原子により置換されうる、又はここで、2の炭素原子がC=C二重結合を形成し、そしてそれは置換されない又は(1−4C)アルキル及びハロゲン原子から選ばれる1又は2の置換基により置換される}
、それらのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、ラセミ体又はそれらの混合物又は医薬として許容される塩が提供される。
【0007】
置換基がハロゲン原子であるときの好適な価は、例えば、フルオロ又はクロロであり;それが(1−4C)アルキルであるときは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、セク−ブチルであり;それが(1−4C)アルキルアミノであるときは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ又はプロピルアミノであり;それがジ−[(1−4C)アルキル]アミノであるときは、例えば、ジメチルアミノ、N−メチル−N−メチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ又はジプロピルアミノであり;それが(1−4C)アルカノイルアミノであるときは、例えば、フォルミルアミド、アセトアミド、プロピオンアミド又はブチルアミドである。
【0008】
式(I)の化合物の生理学的に許容される塩の例は生理学的に許容される塩基での塩である。これらの塩は、数ある中で、アルカリアンモニウム及びアルキルアンモニウム塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はテトラメチルアンモニウム塩でありうる。
【0009】
本発明に係る特に好ましい化合物は、例えば、以下の式(I)の三環ラクタム及びサルタム誘導体:
【化10】
{式中、
【化11】
はシクロヘキセニル基又はフェニル基を示し、
【化12】
はシクロヘキセニル又はフェニル基を示し、それは置換されない又はクロロ又はブロモ原子、ニトロ基、アミノ基、(1−4C)アルキルアミノ基、ジ[(1−4C)アルキル]−アミノ基又は(1−4C)アルカノイルアミノ基から独立に選ばれる置換基により置換されることができ、
Xはカルボニル基又はスルフォニル基であり、そして、
Yは5、6又は7炭素原子を含む直鎖アルキレン基であり、ここで、1のCH2基は酸素又は硫黄原子により置換されることができる、又はここで、2の炭素原子はC=C二重結合を形成し、及びそれは置換されない又は(1−4C)アルキル及びハロゲン原子から選ばれる1又は2の置換基により置換される}
、それらのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、ラセミ体又はそれらの混合物又は医薬として許容される塩を含む。
【0010】
本発明に係る化合物の調製
式(I)の化合物の三環ラクタム及びサルタム誘導体又はそれらの医薬として許容される塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られるプロセスにより調製されうる。上記プロセスは、式(I)の三環ラクタム及びサルタム誘導体又はそれらの医薬として許容される塩を調製するのに使用されるとき、本発明に係るさらなる特性として提供され、及び以下の代表的な実施例により例示され、そこで、別段の定めなき限り、A、B、X、及びYは本明細書中前に定義される意味のいずれかを有する。必要な出発物質は有機化学の標準の手順により得られうる。上記出発物質の調製は付属の非限定的な実施例中に示される。あるいは、出発物質は有機化学者の通常の技術内に含まれる示された手順に類似の手順により得られうる。
【0011】
(a)式(I)の化合物の調製のための1の好ましい方法は、以下の式(II)の化合物:
【化13】
{式中、A、B、X及びYは本明細書中前に定義される意味を有し、及びZは好適な保護基である}の脱保護である。式(II)の化合物は新規であり、そして本発明に含まれる。
【0012】
好適な保護基はベンジル、p−メトキシベンジル、第三ブチルオキシカルボニル、トリチル又はトリメチルシリル又はジメチル−第三ブチルシリル基の如きシリル基である。行われる反応は保護基の型に依る。上記保護基がベンジル又はp−メトキシベンジル基であるとき、行われる反応は、環境温度及び圧での、炭素の如き好適な担体上のパラジウム、硫酸バリウム又は炭酸バリウムの如き不活性の金属触媒の存在下での、メタノール又はエタノールのようなアルコールの如き不活性の溶媒中の水素化分解である。上記保護基が第三ブチルオキシカルボニル、トリチル、又はトリメチルシリル又はジメチル−第三ブチルシリル基の如きシリル基であるとき、上記反応は−20℃〜60℃、好ましくは0℃〜環境温度の温度で酸の存在下で行われる。上記酸はジメチルエーテル又はジオキサンの如き不活性溶媒中の塩酸の溶液又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でありうる。上記保護基がトリメチルシリル又はジメチル−第三ブチルシリル基の如きシリル基であるとき、上記反応はジクロロメタンの如き不活性溶媒中のナトリウムフルオリド又はテトラブチルアンモニウムフルオリドの如きフルオリド源の存在下で行われる。
【0013】
式(II)の化合物は、以下の式(III)のラクタム又はサルタム:
【化14】
{式中、A、B、及びXは本明細書中前に定義される意味を有する}
の好適な塩基の不存在下又は存在下での、以下の式(IV)の化合物:
【化15】
{式中、Wは置換可能な基であり、及びY及びZは本明細書中前に定義される意味を有する}
との反応により得られる。
【0014】
好適な置換可能な基Wは、例えば、ハロゲン又はスルフォニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルフォニルオキシ又はトルエン−p−スルフォニルオキシ基である。好適な塩基は、例えば、例えばピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルフォリン、N−メチルモルフォリン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック−7−エンの如き有機アミン塩基、又は例えば、炭酸又は水酸化アルカリ又はアルカリ土壌金属、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
【0015】
上記反応は好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルの如きアルカノール又はエステル、塩化メチレン、クロロフォルム又は四塩化炭素の如きハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンの如きエーテル、トルエンの如き芳香族溶媒又はN,N−ジメチルフォルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピローリジン−2−オン又はジメチルスルフォキシドの如き双極性非プロトン溶媒の存在下で便利に行われる。上記反応は、例えば、10〜250℃の範囲の、好ましくは40〜200℃の範囲の温度で便利に行われる。
【0016】
式(III)の化合物は商業的に入手可能である又はDannerth, F., J. Am. Chem. Soc. 29(1908)1319(cylisation of 1−amino−naphthalene−8−sulfonic acids to yield 1,8−naphthosultams)、Goldstein, F., Helv. Chem. Acta 15 (1932) 1366 (halogenation of 1H−benzo[cd]indol−2−one)、Varney, M. D. et al., J. Med. Chem. 35 (1992) 663−676 (nitration of 1H−benzo[cd]indol−2−one)にしたがって調製されうる。
【0017】
(b)式(I)の化合物の他の好ましい調製方法は、以下の式(V)の化合物:
【化16】
{式中、A、B、X、及びYは本明細書中前に定義される意味を有する}
のヒドロキシルアミンとの反応を含む。この反応は典型的に2段階1容器手順を含む。第一の段階において、式(V)のカルボキシレートは活性化される。この反応は活性化剤の存在下で、不活性溶媒又は希釈剤中で、例えば、ジクロロメタン、ジオキサン又はテトラヒドロフラン中で行われる。酸の好適な反応性誘導体は、例えば、アシルハライド、例えば、上記酸及び無機塩化酸、例えば、塩化チオニルの反応により形成される塩化アシル;混合無水物、例えば、上記酸及びイソブチルクロロフォルメートの如きクロロフォルメートの反応により形成される無水物;活性エステル、例えば、上記酸及びペンタフルオロフェノールの如きフェノールの反応により形成されるエステル、ペンタフルオロフェニルトリフルオロ酢酸の如きエステル又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール又はN−ヒドロキシベンゾトリアゾールの如きアルコール;アシルアジド、例えば、上記酸及びジフェニルフォスフォリールアジドの如きアジドの反応により形成されるアジド;アシルシアニド、例えば、酸及びジエチルフォスフォリールシアニドの如きシアニドの反応により形成されるシアニド;又は上記酸及びジシクロヘキシルカルボジイミドの如きカルボジイミドの反応の生成物である。上記反応は−30℃〜60℃、便利には0℃又はそれ未満で行われる。第二の段階において、ヒドロキシルアミンは上記活性に使用される温度で溶液に添加され、そして上記温度はゆっくり環境温度に合わせられる。
【0018】
式(V)の化合物は、以下の式(VI)の化合物:
【化17】
{式中、A、B、X及びYは本明細書中前に定義される意味を有し、及びRはアルキル基、例えば、メチル、エチル又は第三ブチル基又はベンジル基である}から加水分解により調製される。上記加水分解が行われる条件は基Rの性質に依る。Rがメチル又はエチル基であるとき、上記反応は不活性溶媒又は希釈剤中で、例えば、メタノール又はエタノール中で、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で行われる。Rが第三ブチル基であるとき、上記反応は酸、例えば、ジエチルエーテル又はジオキサンの如き不活性溶媒中の塩酸又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の溶液の存在下で行われる。Rがベンジル基であるとき、上記反応は炭素の如き好適な担体上のパラジウムの如き不活性の金属触媒の存在下で水素化分解により行われる。
【0019】
式(VI)の化合物は、以下の式(III)の化合物:
【化18】
{式中、A、B、及びXは本明細書中前に定義される意味を有する}
から好適な塩基の不存在下又は存在下で、以下の式(VII)の化合物:
【化19】
{式中、W、Y及びRは本明細書中前に定義される意味を有する}
の反応により調製される。
【0020】
好適な塩基は、例えば、例えば、ピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルフォリン、N−メチルモルフォリン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック−7−エンの如き有機アミン塩基、又は、例えば、炭酸又は水酸化アルカリ又はアルカリ土壌金属、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
【0021】
上記反応は好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルの如きアルカノール又はエステル、塩化メチレン、クロロフォルム又は四塩化炭素の如きハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンの如きエーテル、トルエンの如き芳香族溶媒又はN,N−ジメチルフォルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピローリジン−2−オン又はジメチルスルフォキシドの如き双極性非プロトン溶媒の存在下で便利に行われる。上記反応は、例えば、10〜250℃の範囲の、好ましくは40〜200℃の範囲の温度で便利に行われる。
【0022】
(c)式(I)の化合物の第三の好ましい製造方法は、以下の式(VIII)の化合物:
【化20】
{式中、A、B、X、及びYは本明細書中前に定義される意味を有し、及びR’は(1−4C)アルキル基、例えば、メチル又はエチル基である}
の好適な塩基の存在下でのヒドロキシルアミンとの反応を含む。
【0023】
上記反応は0℃〜100℃の温度で、便利には環境温度又はその近辺で、及び9〜11のpHで、メタノール又はエタノールの如き不活性溶媒又は希釈剤中で行われる。好適な塩基は、例えば、アルコラート、例えば、ナトリウムメシレートである。
【0024】
(d)置換基の1がアミン基であるそれらの式(I)の化合物は、上記置換基がニトロ基である式(I)の誘導体の還元により調製される。上記還元は上記置換について知られる多くの手順のいずれかにより便利に行われうる。上記還元は、例えば、パラジウム又はプラチナの如き、好適な金属触媒の存在下で、本明細書中前に定義される不活性溶媒又は希釈剤中のニトロ化合物の溶液の水素化により行われうる。さらに好適な還元剤は、例えば、(塩酸の如き酸の希釈溶液で鉄粉末を洗浄することにより生産される)活性化鉄の如き活性化金属である。したがって、例えば、上記還元は水及びアルコール、例えば、メタノール又はエタノールの混合物の如き、好適な溶媒又は希釈剤中のニトロ化合物及び上記活性化金属の混合物を、例えば、50℃〜150℃の範囲の、便利には70℃又はその近辺の温度まで熱することにより行われうる。
【0025】
(e)上記置換基の1が(1−4C)アルカノイルアミノ基であるそれらの式(I)の化合物は、上記置換基がアミノ基である式(I)の誘導体のアシル化により調製される。好適なアシル化剤は、例えば、アミノのアシルアミノへのアシル化について本分野において知られる剤、例えば、便利に本明細書中前に定義される好適な塩基の存在下のアシルハライド、例えば、塩化又は臭化アルカノイル、アルカノール酸無水物又は混合無水物、例えば、本明細書中前に定義される好適な塩基の存在下のアルカノール酸及びアルコキシカルボニルハライド、例えば、塩化アルコキシカルボニルの反応により形成される酸無水物又は混合無水物である。一般的に、上記アシル化は本明細書中前に定義される好適な不活性溶媒又は希釈剤中で及び、例えば、−30℃〜120℃の範囲の、便利には環境温度又はその近辺の温度で行われる。
【0026】
本発明のさらなる局面にしたがって、本明細書中前に定義される、式(I)の三環ラクタム又はサルタム誘導体又はそれらの医薬として許容される塩を含む医薬組成物が医薬として許容される希釈剤又は担体と共に、提供される。上記組成物は例えば、錠剤又はカプセルとして経口投与に、滅菌溶液、懸濁物又はエマルジョンとして(静脈内、皮下、筋内、血管内又は融合を含む)非経口投与に、軟膏又はクリームとして局所投与に又は坐剤として直腸投与に好適な形態でありうる。一般的に、上記組成物は慣用の賦形剤を用いた様式で調製されうる。上記三環ラクタム又はサルタム誘導体は通常動物の体面積平方メートル当たり5〜5000mg、すなわち、約0.1〜100mg/kgの範囲内の単位容量で温血動物に投与されるであろう、そしてこれは通常治療的に有効な用量を提供する。錠剤又はカプセルの如き、単位用量形態は通常、例えば、1〜250mgの活性成分を含むであろう。好ましくは、1〜50mg/kgの範囲内の日の用量が使用される。しかしながら、上記日の用量は治療される宿主、特定の投与経路、及び治療されるべき疾患の重篤さにより必然的に変化するであろう。したがって、最適用量は特定の患者を治療している医師により決定されうる。
【0027】
本発明のさらなる局面にしたがって、治療によりヒト又は動物の体の治療方法における使用のための本明細書中前に定義される式(I)の三環ラクタム又はサルタム誘導体が提供される。本発明に係る化合物はそれらのヒストンデアセチラーゼ阻害活性から生ずる抗細胞増殖特性を有することが驚くべきことに分かった。したがって、本発明に係る化合物は悪性細胞の増殖の治療方法を提供する。したがって、本発明に係る化合物は抗増殖作用を提供することにより癌の治療において、特に胸、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓及び卵巣の癌の治療において有用である。さらに、本発明に係る化合物は白血病、リンパ球性の悪性腫瘍及び肝臓、腎臓、前立腺及び膵臓の如き組織における癌腫及び肉腫の如き固形腫瘍の範囲に対する活性を有するであろう。
【0028】
したがって、本発明のこの局面にしたがって、ヒトの如き温血動物における抗細胞増殖作用の産生における使用のための医薬の製造における、本明細書中前に定義される、式(I)の三環ラクタム又はサルタム誘導体、又はそれらの医薬として許容される塩の使用が提供される。
【0029】
本発明のこの局面のさらなる特徴にしたがって、前記動物に有効な量の本明細書中前に定義されるラクタム又はサルタム誘導体を投与することを含む、上記治療の必要のあるヒトの如き温血動物における抗細胞増殖作用を産生する方法が提供される。
【0030】
本明細書中前に定義される抗細胞増殖治療は単一の治療として適用されうる、又は本発明に係る化合物に加えて、1以上の他の抗腫瘍物質、例えば、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン;アルキル化剤、例えば、シス−プラチン、カルボプラチン及びシクロフォスファミド;パクリタキセル又は他のタキサンのような微小管配列阻害剤;抗代謝物、例えば、5−フルオロウラシル、キャペシタビン、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素又は、例えば、インターカレーティング抗生物質、例えば、アドリアマイシン及びブレオマイシン;免疫刺激剤、例えば、トランスツズマブ、DNA合成阻害剤、例えば、ジェムシタビン;酵素、例えば、アスパラギナーゼ;トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシド;生物学的応答調節剤、例えば、インターフェロン;及び抗ホルモン、例えば、タモキシフェンの如き抗エストロゲン又は例えば(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルフォニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリドの如き抗アンドロゲン又は他の治療用剤及び、例えば、DeVita, Vincent, T., Jr., Hellmann, S., Rosenberg, S.A., In: Cancer: Principles & Practice of Oncology,; 5th Ed., Lippincott−Raven Publishers, 1997中に示される原理から選ばれるものを含みうる。上記結合した治療は上記治療の個々の成分の同時の、連続した又は別々の投与方法により達成されうる。本発明のこの局面にしたがって、癌の結合した治療のために、本明細書中前に定義される式(I)のラクタム又はサルタム誘導体及び本明細書中前に定義される追加の抗腫瘍物質を含む医薬生成物が提供される。
【0031】
本発明を以下の非限定的な実施例中に示す、その中で、別段の定めなき限り:
【0032】
(i)蒸発は吸引で回転蒸発により行われ、及びワークアップ手順はろ過による剤の乾燥の如き残留固体の除去の後行われた;
【0033】
(ii)操作は、18〜25℃の範囲内である、環境温度及びアルゴン又は窒素の如き不活性気体の気体下で行われた;
【0034】
(iii)(フラッシュ手順による)カラムクロマトグラフィー及び高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)はE. Merck, Darmstadt, Germanyから得られた、Merck Kieselgelシリカ又はMerck Lichroprep RP−18逆相シリカ上で行われた;
【0035】
(iv)収率は例示のためにのみ与えられ、及び必然的に得られる最高値ではない;
【0036】
(v)融点はMettler SP62自動融点装置、油浴装置又はKoflerホットプレート装置を用いて決定された;
【0037】
(vi)式(I)の最終生成物の構造は核(一般的にプロトン)磁気共鳴(NMR)及びマススペクトル技術(APCIを用いるMicromass Platform II 機械又は電子噴霧を用いるMicromass Platform ZMD)により行われた;
【0038】
(vii)中間体は一般的に完全に特徴付けられ、及び精製は薄層クロマトグラフィー(TCL)に評価された;
【0039】
(viii)以下の略号:
DMF、N,N−ジメチルフォルムアミド
が使用された。
【0040】
実施例1
【化21】
8−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−オクタノン酸ヒドロキシアミド
(a)氷浴中で、14mlのトリエチルアミンを150mlのジクロロメタン中の3.2g(20mmol)塩酸O−ベンジルヒドロキシルアミンの懸濁物に添加した。攪拌を上記溶液が透明になるまで続けた。その後、4.5g(20mmol)8−ブロモオクタノン酸を、続いて5.6g(22mmol)塩化ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−フォスフォリルを添加した。攪拌を環境温度で18時間続けた。上記溶液を150mlの1M水性塩酸で2回及び150mlの1M水性重炭酸ナトリウムで2回抽出した。上記有機溶媒を吸引で除去し、5.1g(78%)の8−ブロモ−オクタノン酸ベンジルオキシアミドを無色の油として得た。MS:330(M+H+)。
【0041】
(b)DMF(7ml)中の1,8−ナフタレンサルタム(0.3g、1.5mmol)、8−ブロモ−オクタノン酸ベンジルオキシアミド(0.48g、1.5mmol)、及び0.2g(1.4mmol)炭酸カリウムの溶液を120℃で2時間熱した。環境温度まで冷却後、水を添加し、そして酢酸エチルで抽出した。上記有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び上記溶媒を蒸発させた。上記残留物を酢酸エチル:ヘプタン=8:2を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのようにして0.35g(80%)8−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−オクタノン酸ベンジルオキシアミドを非晶質の固体として得た。MS:453(M+H+)。
【0042】
(c)メタノール(30ml)中の8−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−オクタノン酸ベンジルオキシアミド(0.47g)を環境温度及び圧で硫酸バリウム上のパラジウムの存在下で1.5時間水素化した。上記触媒をろ過により除去し、及び上記溶媒を蒸発させた。上記残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチルを溶離液として)により精製した。そのようにして8−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−オクタノン酸ヒドロキシアミド(61%)を無色の油として得た。MS:363(M+H+)。
【0043】
実施例2
【化22】
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
(a)塩化ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)フォスフォリル(1.9g、7.5mmol)を塩化メチレン(35ml)中の7−ブロモヘプタノン酸(1.3g、6.2mmol)及びトリエチルアミン(3.5ml、48mmol)の溶液に添加する。15分後、塩酸ベンジルヒドロキシルアミン(1g、6.3mmol)を添加し、及び攪拌を16時間続ける。上記有機相を1N水性塩酸及び飽和水性塩化ナトリウム溶液で抽出し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びろ過する。上記溶媒を吸引で除去し、及び上記残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル:ヘプタン=1:1)により精製し7−ブロモヘプタノン酸ベンジルオキシアミド(97%)を無色の油として得る。MS(M+H+)=316。
【0044】
(b)実施例(1(b))の様式と類似の様式で、7−ブロモ−ヘプタノン酸ベンジルオキシアミド(0.46g、1.5mmol)を炭酸カリウム(0.2g、1.4mmol)の存在下で1,8−ナフタレンサルタム(0.3g、1.5mmol)と反応させ、7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ベンジルオキシアミドを非晶質固体として得た(収率0.4g、62%;シリカゲル及び酢酸エチル:ヘプタン=1:1を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した)。MS(M+H+)=439。
【0045】
(c)実施例(1(c))の様式と類似の様式で、7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ベンジルオキシアミドを水素化し、98%収率で上記表題の化合物を非晶質個体として得た。(M−H+)=347。
【0046】
実施例3
【化23】
8−(2−オキソ−2H−ベンゾ[cd]インドール−1−イル)−オクタノン酸ヒドロキシアミド
(a)実施例(1(b))の様式に類似の様式で、8−ブロモ−オクタノン酸ベンジルオキシアミド(0.49g、1.5mmol)を炭酸カリウム(0.2g、1.4mmol)の存在下でベンゾ[cd]インドール−2(1H)−オン(0.25g、1.5mmol)と反応させ、8−(2−オキソ−2H−ベンゾ[cd]インドール−1−イル)−オクタノン酸ベンジルオキシアミドを非晶質固体として得た(収率0.12g、19%;シリカゲル及び酢酸エチル:ヘプタン=1:1を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した)。MS(M+H+)=417。
【0047】
(b)実施例(1(c))の様式に類似の様式で、8−(2−オキソ−2H−ベンゾ[cd]インドール−1−イル)−オクタノン酸ベンジルオキシアミドを水素化し、上記表題の化合物を98%収率で非晶質固体として得た。(M−H+)=325。
【0048】
実施例4
【化24】
7−(2−オキソ−6,7,8,8a−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[cd]インドール−1−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
(a)実施例(2(b))の様式に類似の様式で、7−ブロモ−ヘプタノン酸ベンジルオキシ−アミド(0.46g、1.5mmol)を炭酸カリウム(0.2g、1.4mmol)の存在下でベンゾ[cd]インドール−2(1H)−オン(0.25g、1.5mmol)と反応させ、7−(2−オキソ−2H−ベンゾ[cd]インドール−1−イル)−ヘプタノン酸ベンジルオキシアミドを非晶質固体として得た(収率0.08g、13%;シリカゲル及び酢酸エチル:ヘプタン=1:1を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した)。MS(M+H+)=403。
【0049】
(b)実施例(1(b))の様式に類似の様式で、7−(2−オキソ−2H−ベンゾ[cd]インドール−1−イル)−ヘプタノン酸ベンジルオキシアミドを水素化した。わずかな過水素化は上記表題の化合物を98%収率で非晶質固体として与えた。(M+H+)=317。
【0050】
実施例5
実施例(1)〜(4)において示される様式に類似の様式で、以下の化合物が調製される:
【0051】
(a)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘキサノン酸ヒドロキシアミド
【化25】
【0052】
(b)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−5−メチル−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化26】
【0053】
(c)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−4−メチル−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化27】
【0054】
(d)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−3−メチル−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化28】
【0055】
(e)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2−メチル−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化29】
【0056】
(f)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2−クロロ−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化30】
【0057】
(g)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化31】
【0058】
(h)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2,2−ジクロロ−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化32】
【0059】
(i)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2−メチル−オクタノン酸ヒドロキシアミド
【化33】
【0060】
(j)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2−メチル−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化34】
【0061】
(k)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−4−オキサ−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化35】
【0062】
(l)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−3−メチル−4−オキサ−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化36】
【0063】
(m)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−3−オキサ−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化37】
【0064】
(n)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−3−オキサ−5シス−ヘプテノン酸ヒドロキシアミド
【化38】
【0065】
(o)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−3−オキサ−5トランス−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化39】
【0066】
(p)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2−メチル−3−オキサ−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化40】
【0067】
(q)7−(5−ブロモ−1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化41】
【0068】
(r)7−(5−ニトロ−1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化42】
【0069】
(s)7−(5−アミノ−1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化43】
【0070】
(t)7−(5−メチル−1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化44】
【0071】
(u)7−(5−アセチルアミノ−1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化45】
【0072】
実施例6
本発明に係る化合物のHDAC阻害特性の評価
本発明に係る化合物のHDAC阻害特性を決定するために、分析をオメガ−アセチル化リジンのアミノクマリン誘導体を酵素の基質として用いて行った。この分析は文献(Nucleic Acid Research 1999, 27, 2057−2058)中で詳細に示されている。その中で示されるプロトコールを用いて、代表的な化合物の阻害作用を10nMの濃度で決定した。選択された化合物についての上記観察された阻害率は表(1)中に示される:
【0073】
【表1】
【0074】
文献リスト
Dannerth, F., J. Am. Chem. Soc. 29 (1908) 1319;
DeVita, Vincent, T., Jr., Hellmann, S., Rosenberg, S.A., In: Cancer: Principles & Practice of Oncology,;5thEd, Lippincott−Raven Publishers, 1997;
Goldstein, F., Helv. Chim. Acta 15(1932)1366;
Koyama, Y., et al., Blood 96(2000)1490−1495;
Marks, P.M., et al., Journal of the National Cancer Institute 92(2000)1210−1216;
Su, G.H., et al., Cancer Res. 60(2000)3137−3142
本発明は、抗癌活性の如き抗細胞増殖活性を有する及びしたがってヒト又は動物の体の治療方法において有用である、三環ラクタム及びサルタム誘導体又はそれらの医薬として許容される塩に関する。本発明は前記三環状ラクタム及びサルタム誘導体の製造用プロセスに、それらを含む医薬組成物に及びヒトの如き温血の動物における抗細胞増殖作用の産生における使用の医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。
【0002】
発明の背景
転写制御は細胞分化、増殖、及びアポトーシスにおける主要な事件である。1セットの遺伝子の転写活性化は細胞の方向性を決定し、そしてそれゆえ、転写はさまざまな因子により厳密に制御される。上記プロセスにおいて関連するその制御機構の1はDNAの三次構造の変化であり、それはそれらの標的DNAセグメントへの転写因子の接近しやすさを調節することにより転写に影響する。ヌクレオソームの完全さはコアヒストンのアセチル化状態により制御される。低アセチル化状態においては、ヌクレオソームはしっかりと締まっており、そしてそのため転写に非許容的である。その一方で、ヌクレオソームはコアヒストンのアセチル化により弛緩され、その結果、転写に許容的である。上記ヒストンのアセチル化状態はヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)及びヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の活性の均衡により制御される。
【0003】
最近、HDAC阻害剤は、結腸癌、T細胞リンパ腫、及び赤白血病細胞を含む、いくつかの型の癌細胞における成長を止め及びアポトーシスさせることがわかった。アポトーシスが癌の進行に重要な因子であるとすれば、HDAC阻害剤はアポトーシスの有効な誘導剤として癌治療のための有望な試薬である(Koyama, Y., et al., Blood 96 (2000)1490−1495)。
【0004】
HDAC阻害剤のいくつかの構造分類は同定され、そして、Marks, P.M., et al., Journal of the National Cancer institute 92(2000)1210−1216中で概略される。より特には、三環イミド、すなわち、「スクリプタイド」はSu, G.H., et al., Cancer Res. 60(2000)3137−3142により示される。
【0005】
いくつかの三環ラクタム及びサルタム誘導体は上記引用文献におけるそれらの特性よりもより強い抗細胞増殖特性を有することが今般わかった。これらの特性はHDAC阻害のためである。
【0006】
発明の説明
本発明にしたがって、以下の式(I)の三環ラクタム及びサルタム誘導体:
【化7】
{式中、
【化8】
はシクロヘキセニル基またはフェニル基を示し、
【化9】
は置換されない又はハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、(1−4C)アルキルアミノ基、ジ[(1−4C)アルキル]−アミノ基、又は(1−4C)アルカノイルアミノ基から独立に選ばれる1以上の置換基により置換されうる、シクロヘキセニル又はフェニル基を示し、
Xはカルボニル基又はスルフォニル基であり、
Yは5、6又は7炭素原子を含む直鎖アルキレン基であり、ここで、1のCH2基は酸素又は硫黄原子により置換されうる、又はここで、2の炭素原子がC=C二重結合を形成し、そしてそれは置換されない又は(1−4C)アルキル及びハロゲン原子から選ばれる1又は2の置換基により置換される}
、それらのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、ラセミ体又はそれらの混合物又は医薬として許容される塩が提供される。
【0007】
置換基がハロゲン原子であるときの好適な価は、例えば、フルオロ又はクロロであり;それが(1−4C)アルキルであるときは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、セク−ブチルであり;それが(1−4C)アルキルアミノであるときは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ又はプロピルアミノであり;それがジ−[(1−4C)アルキル]アミノであるときは、例えば、ジメチルアミノ、N−メチル−N−メチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ又はジプロピルアミノであり;それが(1−4C)アルカノイルアミノであるときは、例えば、フォルミルアミド、アセトアミド、プロピオンアミド又はブチルアミドである。
【0008】
式(I)の化合物の生理学的に許容される塩の例は生理学的に許容される塩基での塩である。これらの塩は、数ある中で、アルカリアンモニウム及びアルキルアンモニウム塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はテトラメチルアンモニウム塩でありうる。
【0009】
本発明に係る特に好ましい化合物は、例えば、以下の式(I)の三環ラクタム及びサルタム誘導体:
【化10】
{式中、
【化11】
はシクロヘキセニル基又はフェニル基を示し、
【化12】
はシクロヘキセニル又はフェニル基を示し、それは置換されない又はクロロ又はブロモ原子、ニトロ基、アミノ基、(1−4C)アルキルアミノ基、ジ[(1−4C)アルキル]−アミノ基又は(1−4C)アルカノイルアミノ基から独立に選ばれる置換基により置換されることができ、
Xはカルボニル基又はスルフォニル基であり、そして、
Yは5、6又は7炭素原子を含む直鎖アルキレン基であり、ここで、1のCH2基は酸素又は硫黄原子により置換されることができる、又はここで、2の炭素原子はC=C二重結合を形成し、及びそれは置換されない又は(1−4C)アルキル及びハロゲン原子から選ばれる1又は2の置換基により置換される}
、それらのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、ラセミ体又はそれらの混合物又は医薬として許容される塩を含む。
【0010】
本発明に係る化合物の調製
式(I)の化合物の三環ラクタム及びサルタム誘導体又はそれらの医薬として許容される塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られるプロセスにより調製されうる。上記プロセスは、式(I)の三環ラクタム及びサルタム誘導体又はそれらの医薬として許容される塩を調製するのに使用されるとき、本発明に係るさらなる特性として提供され、及び以下の代表的な実施例により例示され、そこで、別段の定めなき限り、A、B、X、及びYは本明細書中前に定義される意味のいずれかを有する。必要な出発物質は有機化学の標準の手順により得られうる。上記出発物質の調製は付属の非限定的な実施例中に示される。あるいは、出発物質は有機化学者の通常の技術内に含まれる示された手順に類似の手順により得られうる。
【0011】
(a)式(I)の化合物の調製のための1の好ましい方法は、以下の式(II)の化合物:
【化13】
{式中、A、B、X及びYは本明細書中前に定義される意味を有し、及びZは好適な保護基である}の脱保護である。式(II)の化合物は新規であり、そして本発明に含まれる。
【0012】
好適な保護基はベンジル、p−メトキシベンジル、第三ブチルオキシカルボニル、トリチル又はトリメチルシリル又はジメチル−第三ブチルシリル基の如きシリル基である。行われる反応は保護基の型に依る。上記保護基がベンジル又はp−メトキシベンジル基であるとき、行われる反応は、環境温度及び圧での、炭素の如き好適な担体上のパラジウム、硫酸バリウム又は炭酸バリウムの如き不活性の金属触媒の存在下での、メタノール又はエタノールのようなアルコールの如き不活性の溶媒中の水素化分解である。上記保護基が第三ブチルオキシカルボニル、トリチル、又はトリメチルシリル又はジメチル−第三ブチルシリル基の如きシリル基であるとき、上記反応は−20℃〜60℃、好ましくは0℃〜環境温度の温度で酸の存在下で行われる。上記酸はジメチルエーテル又はジオキサンの如き不活性溶媒中の塩酸の溶液又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でありうる。上記保護基がトリメチルシリル又はジメチル−第三ブチルシリル基の如きシリル基であるとき、上記反応はジクロロメタンの如き不活性溶媒中のナトリウムフルオリド又はテトラブチルアンモニウムフルオリドの如きフルオリド源の存在下で行われる。
【0013】
式(II)の化合物は、以下の式(III)のラクタム又はサルタム:
【化14】
{式中、A、B、及びXは本明細書中前に定義される意味を有する}
の好適な塩基の不存在下又は存在下での、以下の式(IV)の化合物:
【化15】
{式中、Wは置換可能な基であり、及びY及びZは本明細書中前に定義される意味を有する}
との反応により得られる。
【0014】
好適な置換可能な基Wは、例えば、ハロゲン又はスルフォニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルフォニルオキシ又はトルエン−p−スルフォニルオキシ基である。好適な塩基は、例えば、例えばピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルフォリン、N−メチルモルフォリン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック−7−エンの如き有機アミン塩基、又は例えば、炭酸又は水酸化アルカリ又はアルカリ土壌金属、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
【0015】
上記反応は好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルの如きアルカノール又はエステル、塩化メチレン、クロロフォルム又は四塩化炭素の如きハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンの如きエーテル、トルエンの如き芳香族溶媒又はN,N−ジメチルフォルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピローリジン−2−オン又はジメチルスルフォキシドの如き双極性非プロトン溶媒の存在下で便利に行われる。上記反応は、例えば、10〜250℃の範囲の、好ましくは40〜200℃の範囲の温度で便利に行われる。
【0016】
式(III)の化合物は商業的に入手可能である又はDannerth, F., J. Am. Chem. Soc. 29(1908)1319(cylisation of 1−amino−naphthalene−8−sulfonic acids to yield 1,8−naphthosultams)、Goldstein, F., Helv. Chem. Acta 15 (1932) 1366 (halogenation of 1H−benzo[cd]indol−2−one)、Varney, M. D. et al., J. Med. Chem. 35 (1992) 663−676 (nitration of 1H−benzo[cd]indol−2−one)にしたがって調製されうる。
【0017】
(b)式(I)の化合物の他の好ましい調製方法は、以下の式(V)の化合物:
【化16】
{式中、A、B、X、及びYは本明細書中前に定義される意味を有する}
のヒドロキシルアミンとの反応を含む。この反応は典型的に2段階1容器手順を含む。第一の段階において、式(V)のカルボキシレートは活性化される。この反応は活性化剤の存在下で、不活性溶媒又は希釈剤中で、例えば、ジクロロメタン、ジオキサン又はテトラヒドロフラン中で行われる。酸の好適な反応性誘導体は、例えば、アシルハライド、例えば、上記酸及び無機塩化酸、例えば、塩化チオニルの反応により形成される塩化アシル;混合無水物、例えば、上記酸及びイソブチルクロロフォルメートの如きクロロフォルメートの反応により形成される無水物;活性エステル、例えば、上記酸及びペンタフルオロフェノールの如きフェノールの反応により形成されるエステル、ペンタフルオロフェニルトリフルオロ酢酸の如きエステル又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール又はN−ヒドロキシベンゾトリアゾールの如きアルコール;アシルアジド、例えば、上記酸及びジフェニルフォスフォリールアジドの如きアジドの反応により形成されるアジド;アシルシアニド、例えば、酸及びジエチルフォスフォリールシアニドの如きシアニドの反応により形成されるシアニド;又は上記酸及びジシクロヘキシルカルボジイミドの如きカルボジイミドの反応の生成物である。上記反応は−30℃〜60℃、便利には0℃又はそれ未満で行われる。第二の段階において、ヒドロキシルアミンは上記活性に使用される温度で溶液に添加され、そして上記温度はゆっくり環境温度に合わせられる。
【0018】
式(V)の化合物は、以下の式(VI)の化合物:
【化17】
{式中、A、B、X及びYは本明細書中前に定義される意味を有し、及びRはアルキル基、例えば、メチル、エチル又は第三ブチル基又はベンジル基である}から加水分解により調製される。上記加水分解が行われる条件は基Rの性質に依る。Rがメチル又はエチル基であるとき、上記反応は不活性溶媒又は希釈剤中で、例えば、メタノール又はエタノール中で、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で行われる。Rが第三ブチル基であるとき、上記反応は酸、例えば、ジエチルエーテル又はジオキサンの如き不活性溶媒中の塩酸又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の溶液の存在下で行われる。Rがベンジル基であるとき、上記反応は炭素の如き好適な担体上のパラジウムの如き不活性の金属触媒の存在下で水素化分解により行われる。
【0019】
式(VI)の化合物は、以下の式(III)の化合物:
【化18】
{式中、A、B、及びXは本明細書中前に定義される意味を有する}
から好適な塩基の不存在下又は存在下で、以下の式(VII)の化合物:
【化19】
{式中、W、Y及びRは本明細書中前に定義される意味を有する}
の反応により調製される。
【0020】
好適な塩基は、例えば、例えば、ピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルフォリン、N−メチルモルフォリン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック−7−エンの如き有機アミン塩基、又は、例えば、炭酸又は水酸化アルカリ又はアルカリ土壌金属、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
【0021】
上記反応は好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルの如きアルカノール又はエステル、塩化メチレン、クロロフォルム又は四塩化炭素の如きハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンの如きエーテル、トルエンの如き芳香族溶媒又はN,N−ジメチルフォルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピローリジン−2−オン又はジメチルスルフォキシドの如き双極性非プロトン溶媒の存在下で便利に行われる。上記反応は、例えば、10〜250℃の範囲の、好ましくは40〜200℃の範囲の温度で便利に行われる。
【0022】
(c)式(I)の化合物の第三の好ましい製造方法は、以下の式(VIII)の化合物:
【化20】
{式中、A、B、X、及びYは本明細書中前に定義される意味を有し、及びR’は(1−4C)アルキル基、例えば、メチル又はエチル基である}
の好適な塩基の存在下でのヒドロキシルアミンとの反応を含む。
【0023】
上記反応は0℃〜100℃の温度で、便利には環境温度又はその近辺で、及び9〜11のpHで、メタノール又はエタノールの如き不活性溶媒又は希釈剤中で行われる。好適な塩基は、例えば、アルコラート、例えば、ナトリウムメシレートである。
【0024】
(d)置換基の1がアミン基であるそれらの式(I)の化合物は、上記置換基がニトロ基である式(I)の誘導体の還元により調製される。上記還元は上記置換について知られる多くの手順のいずれかにより便利に行われうる。上記還元は、例えば、パラジウム又はプラチナの如き、好適な金属触媒の存在下で、本明細書中前に定義される不活性溶媒又は希釈剤中のニトロ化合物の溶液の水素化により行われうる。さらに好適な還元剤は、例えば、(塩酸の如き酸の希釈溶液で鉄粉末を洗浄することにより生産される)活性化鉄の如き活性化金属である。したがって、例えば、上記還元は水及びアルコール、例えば、メタノール又はエタノールの混合物の如き、好適な溶媒又は希釈剤中のニトロ化合物及び上記活性化金属の混合物を、例えば、50℃〜150℃の範囲の、便利には70℃又はその近辺の温度まで熱することにより行われうる。
【0025】
(e)上記置換基の1が(1−4C)アルカノイルアミノ基であるそれらの式(I)の化合物は、上記置換基がアミノ基である式(I)の誘導体のアシル化により調製される。好適なアシル化剤は、例えば、アミノのアシルアミノへのアシル化について本分野において知られる剤、例えば、便利に本明細書中前に定義される好適な塩基の存在下のアシルハライド、例えば、塩化又は臭化アルカノイル、アルカノール酸無水物又は混合無水物、例えば、本明細書中前に定義される好適な塩基の存在下のアルカノール酸及びアルコキシカルボニルハライド、例えば、塩化アルコキシカルボニルの反応により形成される酸無水物又は混合無水物である。一般的に、上記アシル化は本明細書中前に定義される好適な不活性溶媒又は希釈剤中で及び、例えば、−30℃〜120℃の範囲の、便利には環境温度又はその近辺の温度で行われる。
【0026】
本発明のさらなる局面にしたがって、本明細書中前に定義される、式(I)の三環ラクタム又はサルタム誘導体又はそれらの医薬として許容される塩を含む医薬組成物が医薬として許容される希釈剤又は担体と共に、提供される。上記組成物は例えば、錠剤又はカプセルとして経口投与に、滅菌溶液、懸濁物又はエマルジョンとして(静脈内、皮下、筋内、血管内又は融合を含む)非経口投与に、軟膏又はクリームとして局所投与に又は坐剤として直腸投与に好適な形態でありうる。一般的に、上記組成物は慣用の賦形剤を用いた様式で調製されうる。上記三環ラクタム又はサルタム誘導体は通常動物の体面積平方メートル当たり5〜5000mg、すなわち、約0.1〜100mg/kgの範囲内の単位容量で温血動物に投与されるであろう、そしてこれは通常治療的に有効な用量を提供する。錠剤又はカプセルの如き、単位用量形態は通常、例えば、1〜250mgの活性成分を含むであろう。好ましくは、1〜50mg/kgの範囲内の日の用量が使用される。しかしながら、上記日の用量は治療される宿主、特定の投与経路、及び治療されるべき疾患の重篤さにより必然的に変化するであろう。したがって、最適用量は特定の患者を治療している医師により決定されうる。
【0027】
本発明のさらなる局面にしたがって、治療によりヒト又は動物の体の治療方法における使用のための本明細書中前に定義される式(I)の三環ラクタム又はサルタム誘導体が提供される。本発明に係る化合物はそれらのヒストンデアセチラーゼ阻害活性から生ずる抗細胞増殖特性を有することが驚くべきことに分かった。したがって、本発明に係る化合物は悪性細胞の増殖の治療方法を提供する。したがって、本発明に係る化合物は抗増殖作用を提供することにより癌の治療において、特に胸、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓及び卵巣の癌の治療において有用である。さらに、本発明に係る化合物は白血病、リンパ球性の悪性腫瘍及び肝臓、腎臓、前立腺及び膵臓の如き組織における癌腫及び肉腫の如き固形腫瘍の範囲に対する活性を有するであろう。
【0028】
したがって、本発明のこの局面にしたがって、ヒトの如き温血動物における抗細胞増殖作用の産生における使用のための医薬の製造における、本明細書中前に定義される、式(I)の三環ラクタム又はサルタム誘導体、又はそれらの医薬として許容される塩の使用が提供される。
【0029】
本発明のこの局面のさらなる特徴にしたがって、前記動物に有効な量の本明細書中前に定義されるラクタム又はサルタム誘導体を投与することを含む、上記治療の必要のあるヒトの如き温血動物における抗細胞増殖作用を産生する方法が提供される。
【0030】
本明細書中前に定義される抗細胞増殖治療は単一の治療として適用されうる、又は本発明に係る化合物に加えて、1以上の他の抗腫瘍物質、例えば、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン;アルキル化剤、例えば、シス−プラチン、カルボプラチン及びシクロフォスファミド;パクリタキセル又は他のタキサンのような微小管配列阻害剤;抗代謝物、例えば、5−フルオロウラシル、キャペシタビン、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素又は、例えば、インターカレーティング抗生物質、例えば、アドリアマイシン及びブレオマイシン;免疫刺激剤、例えば、トランスツズマブ、DNA合成阻害剤、例えば、ジェムシタビン;酵素、例えば、アスパラギナーゼ;トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシド;生物学的応答調節剤、例えば、インターフェロン;及び抗ホルモン、例えば、タモキシフェンの如き抗エストロゲン又は例えば(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルフォニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリドの如き抗アンドロゲン又は他の治療用剤及び、例えば、DeVita, Vincent, T., Jr., Hellmann, S., Rosenberg, S.A., In: Cancer: Principles & Practice of Oncology,; 5th Ed., Lippincott−Raven Publishers, 1997中に示される原理から選ばれるものを含みうる。上記結合した治療は上記治療の個々の成分の同時の、連続した又は別々の投与方法により達成されうる。本発明のこの局面にしたがって、癌の結合した治療のために、本明細書中前に定義される式(I)のラクタム又はサルタム誘導体及び本明細書中前に定義される追加の抗腫瘍物質を含む医薬生成物が提供される。
【0031】
本発明を以下の非限定的な実施例中に示す、その中で、別段の定めなき限り:
【0032】
(i)蒸発は吸引で回転蒸発により行われ、及びワークアップ手順はろ過による剤の乾燥の如き残留固体の除去の後行われた;
【0033】
(ii)操作は、18〜25℃の範囲内である、環境温度及びアルゴン又は窒素の如き不活性気体の気体下で行われた;
【0034】
(iii)(フラッシュ手順による)カラムクロマトグラフィー及び高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)はE. Merck, Darmstadt, Germanyから得られた、Merck Kieselgelシリカ又はMerck Lichroprep RP−18逆相シリカ上で行われた;
【0035】
(iv)収率は例示のためにのみ与えられ、及び必然的に得られる最高値ではない;
【0036】
(v)融点はMettler SP62自動融点装置、油浴装置又はKoflerホットプレート装置を用いて決定された;
【0037】
(vi)式(I)の最終生成物の構造は核(一般的にプロトン)磁気共鳴(NMR)及びマススペクトル技術(APCIを用いるMicromass Platform II 機械又は電子噴霧を用いるMicromass Platform ZMD)により行われた;
【0038】
(vii)中間体は一般的に完全に特徴付けられ、及び精製は薄層クロマトグラフィー(TCL)に評価された;
【0039】
(viii)以下の略号:
DMF、N,N−ジメチルフォルムアミド
が使用された。
【0040】
実施例1
【化21】
8−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−オクタノン酸ヒドロキシアミド
(a)氷浴中で、14mlのトリエチルアミンを150mlのジクロロメタン中の3.2g(20mmol)塩酸O−ベンジルヒドロキシルアミンの懸濁物に添加した。攪拌を上記溶液が透明になるまで続けた。その後、4.5g(20mmol)8−ブロモオクタノン酸を、続いて5.6g(22mmol)塩化ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−フォスフォリルを添加した。攪拌を環境温度で18時間続けた。上記溶液を150mlの1M水性塩酸で2回及び150mlの1M水性重炭酸ナトリウムで2回抽出した。上記有機溶媒を吸引で除去し、5.1g(78%)の8−ブロモ−オクタノン酸ベンジルオキシアミドを無色の油として得た。MS:330(M+H+)。
【0041】
(b)DMF(7ml)中の1,8−ナフタレンサルタム(0.3g、1.5mmol)、8−ブロモ−オクタノン酸ベンジルオキシアミド(0.48g、1.5mmol)、及び0.2g(1.4mmol)炭酸カリウムの溶液を120℃で2時間熱した。環境温度まで冷却後、水を添加し、そして酢酸エチルで抽出した。上記有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、及び上記溶媒を蒸発させた。上記残留物を酢酸エチル:ヘプタン=8:2を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのようにして0.35g(80%)8−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−オクタノン酸ベンジルオキシアミドを非晶質の固体として得た。MS:453(M+H+)。
【0042】
(c)メタノール(30ml)中の8−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−オクタノン酸ベンジルオキシアミド(0.47g)を環境温度及び圧で硫酸バリウム上のパラジウムの存在下で1.5時間水素化した。上記触媒をろ過により除去し、及び上記溶媒を蒸発させた。上記残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチルを溶離液として)により精製した。そのようにして8−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−オクタノン酸ヒドロキシアミド(61%)を無色の油として得た。MS:363(M+H+)。
【0043】
実施例2
【化22】
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
(a)塩化ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)フォスフォリル(1.9g、7.5mmol)を塩化メチレン(35ml)中の7−ブロモヘプタノン酸(1.3g、6.2mmol)及びトリエチルアミン(3.5ml、48mmol)の溶液に添加する。15分後、塩酸ベンジルヒドロキシルアミン(1g、6.3mmol)を添加し、及び攪拌を16時間続ける。上記有機相を1N水性塩酸及び飽和水性塩化ナトリウム溶液で抽出し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及びろ過する。上記溶媒を吸引で除去し、及び上記残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル:ヘプタン=1:1)により精製し7−ブロモヘプタノン酸ベンジルオキシアミド(97%)を無色の油として得る。MS(M+H+)=316。
【0044】
(b)実施例(1(b))の様式と類似の様式で、7−ブロモ−ヘプタノン酸ベンジルオキシアミド(0.46g、1.5mmol)を炭酸カリウム(0.2g、1.4mmol)の存在下で1,8−ナフタレンサルタム(0.3g、1.5mmol)と反応させ、7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ベンジルオキシアミドを非晶質固体として得た(収率0.4g、62%;シリカゲル及び酢酸エチル:ヘプタン=1:1を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した)。MS(M+H+)=439。
【0045】
(c)実施例(1(c))の様式と類似の様式で、7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ベンジルオキシアミドを水素化し、98%収率で上記表題の化合物を非晶質個体として得た。(M−H+)=347。
【0046】
実施例3
【化23】
8−(2−オキソ−2H−ベンゾ[cd]インドール−1−イル)−オクタノン酸ヒドロキシアミド
(a)実施例(1(b))の様式に類似の様式で、8−ブロモ−オクタノン酸ベンジルオキシアミド(0.49g、1.5mmol)を炭酸カリウム(0.2g、1.4mmol)の存在下でベンゾ[cd]インドール−2(1H)−オン(0.25g、1.5mmol)と反応させ、8−(2−オキソ−2H−ベンゾ[cd]インドール−1−イル)−オクタノン酸ベンジルオキシアミドを非晶質固体として得た(収率0.12g、19%;シリカゲル及び酢酸エチル:ヘプタン=1:1を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した)。MS(M+H+)=417。
【0047】
(b)実施例(1(c))の様式に類似の様式で、8−(2−オキソ−2H−ベンゾ[cd]インドール−1−イル)−オクタノン酸ベンジルオキシアミドを水素化し、上記表題の化合物を98%収率で非晶質固体として得た。(M−H+)=325。
【0048】
実施例4
【化24】
7−(2−オキソ−6,7,8,8a−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[cd]インドール−1−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
(a)実施例(2(b))の様式に類似の様式で、7−ブロモ−ヘプタノン酸ベンジルオキシ−アミド(0.46g、1.5mmol)を炭酸カリウム(0.2g、1.4mmol)の存在下でベンゾ[cd]インドール−2(1H)−オン(0.25g、1.5mmol)と反応させ、7−(2−オキソ−2H−ベンゾ[cd]インドール−1−イル)−ヘプタノン酸ベンジルオキシアミドを非晶質固体として得た(収率0.08g、13%;シリカゲル及び酢酸エチル:ヘプタン=1:1を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した)。MS(M+H+)=403。
【0049】
(b)実施例(1(b))の様式に類似の様式で、7−(2−オキソ−2H−ベンゾ[cd]インドール−1−イル)−ヘプタノン酸ベンジルオキシアミドを水素化した。わずかな過水素化は上記表題の化合物を98%収率で非晶質固体として与えた。(M+H+)=317。
【0050】
実施例5
実施例(1)〜(4)において示される様式に類似の様式で、以下の化合物が調製される:
【0051】
(a)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘキサノン酸ヒドロキシアミド
【化25】
【0052】
(b)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−5−メチル−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化26】
【0053】
(c)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−4−メチル−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化27】
【0054】
(d)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−3−メチル−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化28】
【0055】
(e)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2−メチル−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化29】
【0056】
(f)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2−クロロ−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化30】
【0057】
(g)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化31】
【0058】
(h)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2,2−ジクロロ−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化32】
【0059】
(i)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2−メチル−オクタノン酸ヒドロキシアミド
【化33】
【0060】
(j)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2−メチル−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化34】
【0061】
(k)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−4−オキサ−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化35】
【0062】
(l)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−3−メチル−4−オキサ−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化36】
【0063】
(m)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−3−オキサ−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化37】
【0064】
(n)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−3−オキサ−5シス−ヘプテノン酸ヒドロキシアミド
【化38】
【0065】
(o)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−3−オキサ−5トランス−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化39】
【0066】
(p)7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2−メチル−3−オキサ−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化40】
【0067】
(q)7−(5−ブロモ−1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化41】
【0068】
(r)7−(5−ニトロ−1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化42】
【0069】
(s)7−(5−アミノ−1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化43】
【0070】
(t)7−(5−メチル−1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化44】
【0071】
(u)7−(5−アセチルアミノ−1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
【化45】
【0072】
実施例6
本発明に係る化合物のHDAC阻害特性の評価
本発明に係る化合物のHDAC阻害特性を決定するために、分析をオメガ−アセチル化リジンのアミノクマリン誘導体を酵素の基質として用いて行った。この分析は文献(Nucleic Acid Research 1999, 27, 2057−2058)中で詳細に示されている。その中で示されるプロトコールを用いて、代表的な化合物の阻害作用を10nMの濃度で決定した。選択された化合物についての上記観察された阻害率は表(1)中に示される:
【0073】
【表1】
【0074】
文献リスト
Dannerth, F., J. Am. Chem. Soc. 29 (1908) 1319;
DeVita, Vincent, T., Jr., Hellmann, S., Rosenberg, S.A., In: Cancer: Principles & Practice of Oncology,;5thEd, Lippincott−Raven Publishers, 1997;
Goldstein, F., Helv. Chim. Acta 15(1932)1366;
Koyama, Y., et al., Blood 96(2000)1490−1495;
Marks, P.M., et al., Journal of the National Cancer Institute 92(2000)1210−1216;
Su, G.H., et al., Cancer Res. 60(2000)3137−3142
Claims (7)
- 以下の式(I)の化合物:
Xはカルボニル基又はスルフォニル基であり、
Yは5、6又は7の炭素原子を含む直鎖アルキレン基であり、ここで、1のCH2基は酸素又は硫黄原子により置換されうる、又はここで、2の炭素原子はC=C二重結合を形成する、及びそれは置換されない又は(1−4C)アルキル及びハロゲン原子から選ばれる1又は2の置換基により置換される}
、それらのエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、ラセミ体又はそれらの混合物又は医薬として許容される塩。 - 8−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−オクタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;
8−(2−オキソ−2H−ベンゾ[cd]インドール−1−イル)−オクタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(2−オキソ−6,7,8,8a−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[cd]インドール−1−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−5−メチル−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−4−メチル−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−3−メチル−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2−メチル−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2−クロロ−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2,2−ジクロロ−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2−メチル−オクタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2−メチル−ヘキサノン酸ヒドロキシアミド;
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−4−オキサ−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−3−メチル−4−オキサ−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−3−オキサ−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−3−オキサ−5シス−ヘプテノン酸ヒドロキシアミド;
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−3−オキサ−5トランス−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−2−メチル−3−オキサ−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(5−ブロモ−1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(5−ニトロ−1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(5−アミノ−1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;
7−(5−メチル−1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド;及び
7−(5−アセチルアミノ−1,1−ジオキソ−2H−ナフト[1,8−cd]イソチアゾール−2−イル)−ヘプタノン酸ヒドロキシアミド
から成る群から選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 医薬として許容される賦形剤又は希釈剤と共に、活性成分として請求項1又は2に記載の式(I)の化合物を含む医薬。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤活性を有する医薬の調製のための、請求項1又は2に記載の化合物の使用。
- 細胞増殖阻害剤としての請求項6に記載の化合物の使用。
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