CN1216047C - 三环内酰胺和磺内酰胺衍生物和它们作为组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂的应用 - Google Patents

三环内酰胺和磺内酰胺衍生物和它们作为组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

式(1)的化合物，其中A和B是任选被取代的环己烯基或苯基，X是羰基或磺酰基，和Y是5-7原子的连接物，其被用作组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂，特别用于抑制细胞增殖。

Description

三环内酰胺和磺内酰胺衍生物和它们作为 组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂的应用
本发明涉及三环内酰胺和磺内酰胺衍生物，或它们的药用盐，其具有抗细胞增殖活性例如抗癌活性并因此可用于人或动物体的治疗方法中。本发明还涉及制备所述三环内酰胺和磺内酰胺衍生物的方法，涉及包含它们的药物组合物和它们在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物例如人中产生抗细胞增殖作用。
发明背景
转录调节是细胞分化，增殖和编程性细胞死亡过程中的一件主要事件。一组基因的转录活化确定了细胞的终点，并且由于这个原因，转录被多种因子严格调节。在这个过程中涉及的它的一个调节机制是DNA三级结构的改变，其通过调节转录因子对它们的靶DNA片段的可接近性来影响转录。通过核心组蛋白的乙酰化状况来调节核小体的完整性。在低乙酰化状态下，核小体是紧密结合的，因此不能转录。另一方面，通过核心组蛋白的乙酰化松弛核小体，结果可以进行转录。组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基转移酶(HDAC)的活性的平衡来控制。近来，已经发现HDAC抑制剂在几种类型的癌细胞，包括结肠癌、T-细胞淋巴瘤和红白血病细胞中抑制生长和编程性细胞死亡。在编程性细胞死亡是癌症发展的关键因素的条件下，作为编程性细胞死亡的有效诱导剂，HDAC抑制剂是治疗癌症的有前途的药剂(Koyama，Y.，等.，血液96(2000)1490-1495)。
已鉴定了几种结构类型的HDAC抑制剂，并综述于Marks，P.M.，等.，Journal of National Cancer Institute 92(2000)1210-1216。更具体地，Su，G.H.，等.，Cancer Res.60(2000)3137-3142描述了三环imid，即“scriptaid”。
目前发现某些三环内酰胺和磺内酰胺衍生物具有抗细胞增殖性能，其比在上述提及的参考文献中的那些更有效。这些性能是由于HDAD抑制。
发明内容
依照本发明，提供了式I的三环内酰胺和磺内酰胺衍生物，它们的对映体，非对映异构体，外消旋物和它们的混合物，和药用盐
Figure C0280397900051
其中
Figure C0280397900052
表示环己烯基或苯基，
Figure C0280397900053
表示环己烯基或苯基，其可以是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立选自卤素原子，硝基，氨基，(1-4C)烷基氨基，二[(1-4C)烷基]-氨基，或(1-4C)烷酰基氨基，
X是羰基或磺酰基，
Y是包含5，6或7个碳原子的直链亚烷基，其中一个CH2基可被氧或硫原子代替，或其中2个碳原子形成C＝C双键，并且其是未取代的或被一个或两个选自(1-4C)烷基和卤素原子的取代基所取代。
对于合适的取代基，当它是卤素原子时，是例如氟或氯；当它是(1-4C)烷基时，是例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基；当它是(1-4C)烷基氨基时，是例如甲氨基，乙氨基或丙氨基；当它是二-[(1-4C)烷基]氨基时，是例如二甲氨基，N-乙基-N-甲氨基，二乙氨基，N-甲基-N-丙氨基或二丙氨基；当它是(1-4C)烷酰基氨基时，是例如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基或丁酰氨基。
式I的化合物的生理上可接受的盐的实例是具有生理上可接受的碱的盐。这些盐可以是，尤其是，碱性盐，铵和烷基铵盐，例如钠盐，钾盐，钙盐或四甲基铵盐。
本发明特别优选的化合物包括，例如式I的三环内酰胺和磺内酰胺衍生物，它们的对映体，非对映异构体，外消旋物和它们的混合物，和药用盐：
其中
表示环己烯基或苯基，
Figure C0280397900063
表示环己烯基或苯基，其可以是未取代的或被取代基所取代，所述取代基独立选自氯或溴原子，硝基，氨基，(1-4C)烷基氨基，二[(1-4C)烷基]-氨基，或(1-4C)烷酰基氨基，
X是羰基或磺酰基，和
Y是包含5，6或7个碳原子的直链亚烷基，其中一个CH2基可被氧或硫原子代替，或其中2个碳原子形成C＝C双键，并且其是未取代的或被一个或两个选自(1-4C)烷基和卤素原子的取代基所取代。
本发明化合物的制备
式I的三环内酰胺和磺内酰胺衍生物，或它的药用盐可以用任何已知的适用于制备化学相关的化合物的方法来制备。这类方法，当用于制备式I的三环内酰胺和磺内酰胺衍生物，或它们的药用盐时，这类方法可作为本发明的另外的特征，并且通过下述代表性实施例来举例说明，在所述代表性施例中，如未另外说明，A，B，X和Y具有上文定义的任何含义。可用有机化学的标准程序来获得必需的起始物质。这类起始物质的制备描述于后附的非限制性的实施例中。备选地，起始物质通过那些在有机化学家的普通技术范围内的与所举例说明的程序相似的程序来获得。
(a)制备式I的化合物的一个优选的方法是将式II的化合物脱保护
其中A，B，X和Y具有前述定义的含义，Z是合适的保护基。式II的化合物是新的，并且包含于本发明中。
合适的保护基是苄基，对-甲氧基苄基，叔-丁氧基羰基，三苯甲基，或甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基或二甲基-叔丁基甲硅烷基。依据保护基的类型实施反应。当保护基是苄基或对-甲氧基苄基时，实施的反应是在合适载体上的贵金属催化剂例如钯存在的条件下，在环境温度和压力下，在惰性溶剂例如醇如甲醇或乙醇中进行的氢解反应，所述载体例如碳，硫酸钡或碳酸钡。当保护基是叔丁氧基羰基，三苯甲基或甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基或二甲基-叔丁基甲硅烷基时，在-20℃-60℃，优选0℃-环境温度下，在酸存在的条件下实施反应。酸可以是盐酸在惰性溶剂例如乙醚或二噁烷中的溶液，或三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液。当保护基是甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基或二甲基-叔丁基甲硅烷基时，在惰性溶剂例如二氯甲烷中，在存在氟化物来源例如氟化钠或氟化四丁铵的条件下进行反应。
在缺少或存在合适的碱的条件下，通过式III的内酰胺或磺内酰胺
Figure C0280397900072
其中A，B，和X具有上文定义的含义，
与式IV的化合物反应来获得式II的化合物
W-Y-CONHO-Z         (IV)
其中W是可置换的基团，并且Y和Z具有上文定义的含义。
合适的可置换基团W是例如，卤代基或磺酰氧基，例如氯，溴，甲磺酰氧基或甲苯-对-磺酰氧基。合适的碱是例如，有机胺碱例如，吡啶，2，6-二甲基吡啶，三甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，三乙胺，吗啉，N-甲基吗啉，或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如，碱或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，氢氧化钠或氢氧化钾。
在存在合适的惰性溶剂或稀释剂的条件下，便利地进行反应，所述惰性溶剂或稀释剂是例如链烷醇或酯如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳香溶剂如甲苯，或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。在例如10-250℃，优选40-200℃的温度下便利地进行反应。
式III的化合物可商购或可按照Dannerth，F.，J.Am.Chem.Soc.29(1908)1319(结晶1-氨基-萘-8-磺酸以产生1，8-萘磺酰胺)，Goldstein，F.，Helv.Chim.Acta 15(1932)1366(卤化1H-苯并[cd]吲哚-2-酮)，Varney，M.D.，等J.Med.Chem.35(1992)663-676(硝化1H-苯并[cd]吲哚-2-酮)来制备。
(b)另一个制备式I的化合物的优选方法涉及式V的化合物与羟胺反应
其中A，B，X和Y具有上文所定义的含义。该反应典型地涉及两步一罐(two-step one-pot)程序。在第一步中，活化式V的羧酸酯。在存在活化剂的条件下，在惰性溶剂或稀释剂中，例如在二氯甲烷，二噁烷或四氢呋喃中进行该反应。合适的酸的活性衍生物是例如，酰卤，例如通过酸与无机酰基氯反应形成的酰氯，所述无机酰基氯例如亚硫酰氯；混合的酸酐，例如通过酸与氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯反应形成的酸酐；活性酯，例如通过酸与苯酚如五氟苯酚、酯例如三氟乙酸五氟苯酯或醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或N一羟基苯并三唑反应形成的酯；酰叠氮，例如通过酸与叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰腈，例如通过酸与氰化物如二乙基磷酰氰反应形成的氰化物；或酸和碳二亚胺如二环己基碳二亚胺反应的产物。在-30℃-60℃，便利地，在0℃或0℃以下进行反应。在第二步中，在用于活化的温度下，向溶液中加入羟胺，并且该温度被缓慢地调至环境温度。
通过水解，从式IV的化合物来制备式V的化合物
其中A，B，X和Y具有上文所定义的含义，并且R是烷基，例如甲基，乙基，或叔丁基或苄基。水解进行的条件依据基团R的性质来决定。当R是甲基或乙基时，在存在碱例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的条件下，在惰性溶剂或稀释剂中，如在甲醇或乙醇中进行反应。当R是叔丁基时，在存在酸例如盐酸在惰性溶剂中的溶液或三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液的条件下进行反应，所述惰性溶剂例如乙醚或二嗯烷。当R是苄基时，在存在于合适的载体如碳上的贵金属催化剂例如钯的条件下，通过氢解进行反应。
在不存在或存在合适的碱的条件下，通过式VII的化合物的反应，
              W-Y-COO-R           (VII)
其中W，Y和R具有上文所定义的含义，
从式III的化合物来制备式VI的化合物
其中A，B和X具有上文所定义的含义。
合适的碱是，例如有机胺碱例如，吡啶，2，6-二甲基吡啶，三甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，三乙胺，吗啉，N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如碱或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，氢氧化钠或氢氧化钾。
在存在合适的惰性溶剂或稀释剂的条件下，便利地进行反应，所述惰性溶剂或稀释剂例如链烷醇或酯如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳香溶剂如甲苯，或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。在例如10-250℃，优选40-200℃的温度下便利地进行反应。
(c)第三种产生式I的化合物的优选方法涉及在存在合适的碱的条件下，式VIII的化合物与羟胺的反应
Figure C0280397900101
其中A，B，X和Y具有上文所定义的含义，并且R’是(1-4C)烷基，例如甲基，或乙基。
在如下条件下进行反应：在惰性溶剂或稀释剂如甲醇或乙醇中，在0℃-100℃的温度下，便利地在或在近于环境温度下，pH为9-11。合适的碱是，例如醇化物如甲醇钠。
(d)通过还原式I的衍生物来制备那些式I的化合物，在该式I的化合物中的取代基之一为氨基，在该式I的衍生物中所述的取代基是硝基。可通过已知适于这种转换的很多程序的任何一种程序来便利地进行还原。例如，可通过在存在合适的金属催化剂例如钯或铂的条件下，在如上文所定义的惰性溶剂或稀释剂中，通过硝基化合物溶液的氢化来进行还原。另一个合适的还原剂是，例如活性金属如活性铁(通过用酸如盐酸的稀溶液洗涤铁粉来生产)。因此，例如，可在合适的溶剂或稀释剂中，通过将硝基化合物和活性金属的混合物加热至例如50-150℃，便利地，70℃或近于70℃的温度来进行还原，所述溶剂或稀释剂是例如水和醇如甲醇或乙醇的混合物。
(e)通过酰化式I的衍生物来制备那些式I的化合物，在该式I的化合物中，取代基之一为(1-4C)烷酰氨基，在该式I的衍生物中，取代基是氨基。合适的酰化剂是例如任何本领域中已知的将氨基酰化为酰氨基的试剂，例如便利地在存在如上文所定义的合适的碱的条件下的酰卤，如烷酰氯或溴，在存在如上文所定义的合适的碱的条件下的链烷酸酐或混合的酸酐，例如乙酸酐或通过链烷酸与烷氧羰基卤化物如烷氧羰基氯化物反应形成的混合酸酐。通常，在如上文所定义的合适的惰性溶剂或稀释剂中，和在例如-30-120℃，便利地在环境温度或近于环境温度下进行酰化。
依照本发明的另一个方面，提供了如上文所定义的与药用稀释剂或载体相关的包含式I的三环内酰胺或磺内酰胺衍生物，或它的药用盐的药物组合物。组合物可以是适于口服给药的形式，如片剂或胶囊，适于胃肠外注射(包括静脉内，皮下，肌肉，血管内或灌输)的形式，如无菌溶液、混悬液或乳剂，适于局部给药的形式如油膏或乳膏或适于直肠给药的形式，如栓剂。通常，可以利用常规的赋形剂的方式来制备上述组合物。通常以5-5000mg/平方米动物的体表面积，即约0.1-100mg/kg的单位剂量将三环内酰胺或磺内酰胺衍生物对温血动物给药，这通常提供了治疗有效的剂量。单位剂量形式如片剂或胶囊通常包含例如1-250mg的活性成分。优选地，使用1-50mg/kg的日剂量。然而，依据所治疗的宿主、具体的给药路径和所治疗的疾病的严重程度，必然需要改变日剂量。因此，最佳剂量可以由治疗任何具体患者的医师来决定。
依照本发明的另一个方面，提供了如上文所定义的式I的三环内酰胺或磺内酰胺衍生物，以通过治疗，在人或动物体的治疗方法中应用。令人惊讶地发现，本发明的化合物具有抗细胞增殖性能，认为该性能是由于它们的组蛋白脱乙酰转移酶抑制活性而产生的。因此，本发明的化合物提供了一种治疗恶性细胞增殖的方法。因此，本发明的化合物可通过提供抗增殖作用来治疗癌症，特别是治疗乳腺癌，肺癌，结肠癌，直肠癌，胃癌，前列腺癌，膀胱癌，胰腺癌和卵巢癌。另外，依照本发明的化合物具有抗一系列的白血病、淋巴系统恶性肿瘤和实体瘤例如在组织如肝、肾、前列腺和胰腺组织中的癌和肉瘤的活性。
因此，依照本发明的这个方面，提供了如上文所定义的式I的三环内酰胺或磺内酰胺衍生物或它的药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物例如人中产生抗细胞增殖作用。
依照本发明这个方面的另一个特征，提供了一种在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗细胞增殖作用的方法，其包含对所述动物给药有效量的如上文所定义的内酰胺或磺内酰胺衍生物。
上文定义的抗细胞增殖治疗可作为一种单独的治疗来应用，或除了本发明的化合物以外，还可包括一种或多种其它抗肿瘤物质，例如那些选自例如有丝分裂抑制剂如长春碱；烷基化剂如顺铂，卡铂和环磷酰胺；微管组装抑制剂，如紫杉醇或其它紫杉烷类；抗代谢物类，如5-氟尿嘧啶，卡培他滨，阿糖胞苷和羟基脲；或，例如，插入抗生素，例如阿霉素和博来霉素；免疫刺激剂，如曲妥单抗；DNA合成抑制剂，如吉西他滨；酶，如天冬酰胺酶；拓扑异构酶抑制剂，如依托伯苷；生物反应调节物，如干扰素；和抗激素类，如抗雌激素类如他莫昔芬，或例如抗雄激素药类如(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)-N-丙酰苯胺，或描述于例如DeVita，Vincent，T.，Jr.，Hellmann，S.，Rosenberg，S.A.，In：Cancer：Principles & Practice of Oncology，第五版.，Lippincott-Raven Publishers(1997)的其它治疗剂和原则。这种联合治疗可通过同时、顺次或分别给药治疗用的单独组分得以实现。依照本发明的这个方面，提供了一种药品，其包含用于联合治疗癌症的如上文所定义的式I的内酰胺或磺内酰胺衍生物和如上文所定义的另外的抗肿瘤物质。
在下述非限制性的实施例中将举例说明本发明，在所述实施例中，如果未另外声明：
(i)通过在真空中旋转蒸发来进行蒸发，并且在通过过滤去除残余的固体如干燥剂后进行加工(work-up)程序；
(ii)在环境温度即18-25℃，在惰性气体如氩气或氮气气氛下进行操作；
(iii)在购自E.Merck，Darmstadt，德国的Merck Kieselgel二氧化硅或MerckLichroprep RP-18反相二氧化硅上进行柱色谱(通过快速程序)和高压液相色谱(HPLC)；
(iv)提供的产率仅是为了举例说明的目的而不必是所达到的最大值；
(v)使用Mettler SP62自动熔点仪，油浴仪或Kofler热板仪测量熔点；
(vi)通过核(通常是质子)磁共振(NMR)和质谱技术(利用APCI的Micromass台式II仪或利用电雾化的Micromass台式ZMD)确认式I的终产物的结构；
(vii)通常不完全表征中间体，并且通过薄层色谱(TLC)评价纯度；
(viii)使用下述缩写：
DMF，N，N-二甲基甲酰胺。
实施例1
Figure C0280397900131
8-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-辛酸羟基酰胺
(a)在冰浴中，向3.2g(20mmol)O-苄基羟胺氢氯化物在150ml二氯甲烷的混悬液中加入14ml三乙胺。持续搅拌直至溶液变得清澈。然后，加入4.5g(20mmol)8-溴辛酸，然后加入5.6g(22mmol)二(2-氧-3-唑烷基)-磷酰氯。在环境温度下持续搅拌18小时。每次用150ml 1M含水盐酸萃取该溶液两次，并每次用150ml 1M含水碳酸氢钠萃取两次。抽真空去除有机溶剂，以提供5.1g(78％)无色油状的8-溴-辛酸苄氧基酰胺。MS：330(M+H+)。
(b)将1，8-萘磺内酰胺(0.3g，1.5mmol)，8-溴-辛酸苄氧基-酰胺(0.48g，1.5mmol)和0.2g(1.4mmol)碳酸钾在DMF(7ml)中的溶液加热至120℃2小时。冷却至环境温度后，加入水并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，硫酸钠干燥，过滤，并蒸发溶剂。利用乙酸乙酯∶庚烷＝8∶2作为洗脱剂，通过柱色谱纯化残余物。如此获得0.35g(80％)作为非晶形固体的8-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-辛酸苄氧基酰胺。MS：453(M+H+)。
(c)在环境温度和压力下，在硫酸钡上存在钯的条件下，氢化8-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-辛酸苄氧基酰胺(0.47g)的甲醇溶液(30ml)1.5小时。通过过滤去除催化剂，并蒸发溶剂。通过柱色谱(硅胶；乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化残余物。如此获得无色油状的8-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-辛酸羟基酰胺(61％)。MS：363(M+H+)。
实施例2
Figure C0280397900141
7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-庚酸羟基酰胺
(a)向7-溴庚酸(1.3g，6.2mmol)和三乙胺(3.5ml，48mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中加入二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯(1.9g，7.5mmol)。15分钟后，加入苄基羟胺氢氯化物(1g，6.3mmol)，并持续搅拌16小时。用1N含水盐酸和饱和的含水氯化钠溶液萃取有机相，然后用硫酸钠干燥，并过滤。抽真空去除溶剂，并通过柱色谱(硅胶；乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)纯化残余物，以提供无色油状的7-溴庚酸苄氧基酰胺(97％)。MS(M+H+)＝316。
(b)以类似于实施例1(b)的方式，在存在碳酸钾(0.2g，1.4mmol)的条件下，使7-溴庚酸苄氧基酰胺(0.46g，1.5mmol)与1，8-萘磺内酰胺(0.3g，1.5mmol)反应，以提供7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-庚酸苄氧基酰胺非晶形固体(产率0.4g，62％；通过使用硅胶和作为洗脱剂的乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1的柱色谱来纯化)。MS(M+H+)＝439。
(c)以类似于实施例1(c)的方式，氢化7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-庚酸苄氧基酰胺，以98％的产率提供作为非晶形固体的标题化合物。(M-H+)＝347。
实施例3
Figure C0280397900142
8-(2-氧-2H-苯并[cd]吲哚-1-基)-辛酸羟基酰胺
(a)以类似于实施例1(b)的方式，在存在碳酸钾(0.2g，1.4mmol)的条件下，使8-溴-辛酸苄氧基酰胺(0.49g，1.5mmol)与苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(0.25g，1.5mmol)反应，以提供作为非晶形固体的8-(2-氧-2H-苯并[cd]吲哚-1-基)-辛酸苄氧基酰胺(产率0.12g，19％；通过使用硅胶和作为洗脱剂的乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1的柱色谱来纯化)。MS(M+H+)＝417。
(b)以类似于实施例1(c)的方式，氢化8-(2-氧-2H-苯并[cd]吲哚-1-基)-辛酸苄氧基酰胺，以98％的产率提供作为非晶形固体的标题化合物。(M-H+)＝325。
实施例4
Figure C0280397900151
7-(2-氧-6，7，8，8a-四氢-2H-苯并[cd]吲哚-1-基)-庚酸羟基酰胺
(a)以类似于实施例2(b)的方式，在存在碳酸钾(0.2g，1.4mmol)的条件下，使7-溴-庚酸苄氧基-酰胺(0.46g，1.5mmol)与苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(0.25g，1.5mmol)反应，以提供作为非晶形固体的7-(2-氧-2H-苯并[cd]吲哚-1-基)-庚酸苄氧基酰胺(产率0.08g，13％；通过使用硅胶和作为洗脱剂的乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1的柱色谱来纯化)。MS(M+H+)＝403。
(b)以类似于实施例1(b)的方式，氢化7-(2-氧-2H-苯并[cd]吲哚-1-基)-庚酸苄氧基酰胺。轻微过氢化以98％产率提供作为非晶形固体的标题化合物。(M+H+)＝317。
实施例5
以类似于实施例1-4中所描述的方式，制备下述化合物：
(a)7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-己酸羟基酰胺
Figure C0280397900152
(b)7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-5-甲基-庚酸羟基酰胺
Figure C0280397900161
(c)7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-4-甲基-庚酸羟基酰胺
Figure C0280397900162
(d)7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-3-甲基-庚酸羟基酰胺
Figure C0280397900163
(e)7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-2-甲基-庚酸羟基酰胺
Figure C0280397900164
(f)7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-2-氯-庚酸羟基酰胺
Figure C0280397900165
(g)7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-2，2-二甲基-庚酸羟基酰胺
Figure C0280397900166
(h)7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-2，2-二氯-庚酸羟基酰胺
Figure C0280397900171
(i)7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-2-甲基-辛酸羟基酰胺
(j)7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-2-甲基-己酸羟基酰胺
Figure C0280397900173
(k)7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-4-噁-庚酸羟基酰胺
Figure C0280397900174
(l)7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-3-甲基-4-噁-庚酸羟基酰胺
Figure C0280397900175
(m)7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-3-噁-庚酸羟基酰胺
Figure C0280397900176
(n)7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-3-噁-5-顺式-庚酸羟基酰胺
Figure C0280397900181
(o)7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-3-噁-5-反式-庚酸羟基酰胺
Figure C0280397900182
(p)7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-2-甲基-3-噁-庚酸羟基酰胺
Figure C0280397900183
(q)7-(5-溴-1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-庚酸羟基酰胺
Figure C0280397900184
(r)7-(5-硝基-1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-庚酸羟基酰胺
(s)7-(5-氨基-1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-庚酸羟基酰胺
Figure C0280397900186
(t)7-(5-甲基-1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-庚酸羟基酰胺
Figure C0280397900191
(u)7-(5-乙酰氨基-1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-庚酸羟基酰胺
Figure C0280397900192
实施例6
本发明化合物的HDAC抑制性能的评估
为确定本发明化合物的HDAC抑制性能，利用ω-乙酰化的赖氨酸的氨基香豆素衍生物作为酶的底物进行试验。在文献(Nucleic Acid Research1999，27，2057-2058)中已详细描述了该试验。利用在该文献中描述的方案，在10 nM浓度下，确定代表性化合物的抑制作用。所选择的化合物的观测的抑制率示于表1：
表1：
    下述实施例的标题化合物     在10nM浓度下的抑制作用，％
    1     64
    2     90
    3     82
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Claims (7)

1.式I的化合物，它们的对映体，非对映异构体，外消旋物或它们的混合物，或药用盐：
Figure C028039790002C1
其中
Figure C028039790002C2
表示环己烯基或苯基，
Figure C028039790002C3
表示环己烯基或苯基，
X是羰基或磺酰基，
Y是包含5，6或7个碳原子的直链亚烷基
2.依照权利要求1的式I的化合物，其选自
8-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-辛酸羟基酰胺
7-(1，1-二氧-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)-庚酸羟基酰胺
8-(2-氧-2H-苯并[cd]吲哚-1-基)-辛酸羟基酰胺
7-(2-氧-6，7，8，8a-四氢-2H-苯并[cd]吲哚-1-基)-庚酸羟基酰胺。
3.制备依照权利要求1或2的式I的化合物的方法，所述制备是通过在存在合适的碱的条件下，使式III的化合物
Figure C028039790002C4
其中A，B和X如权利要求1所定义，与式IV的化合物反应
       W-Y-CONHO-Z    (IV)
其中
W是选自氯，溴，甲磺酰氧基或甲苯-对-磺酰氧基的可置换基团，Z是选自苄基，对-甲氧基苄基，叔-丁氧基羰基，三苯甲基，三甲基甲硅烷基或二甲基-叔丁基甲硅烷基的保护基，Y如权利要求1所定义，
然后去除保护基Z，
并且，如果需要，将获得的化合物转变成它的对映体，非对映异构体，外消旋物或药用盐。
4.制备依照权利要求1或2的式I的化合物的方法，所述制备是通过在碱存在的条件下，使式VI的化合物与羟胺反应
Figure C028039790003C1
其中A，B，X和Y如权利要求1所定义，并且R是氢或C1-C4烷基，
并且如果需要，将获得的化合物转变成它的对映体，非对映异构体，外消旋物或药用盐。
5.具有组蛋白脱乙酰基转移酶(HDAC)抑制剂活性的药物，其包含依照权利要求1或2的式I的化合物作为活性成分，并混有药用赋形剂或稀释剂。
6.依照权利要求1或2的化合物在制备具有组蛋白脱乙酰基转移酶(HDAC)抑制剂活性的药物中的应用。
7.依照权利要求6的化合物的应用，其作为细胞增殖抑制剂。
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