CN1310904C - 三环烷基异羟肟酸酯,它们的制备和它们作为细胞增殖抑制剂的应用 - Google Patents

三环烷基异羟肟酸酯,它们的制备和它们作为细胞增殖抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

式(I)的化合物，其中R1，R2，A，X，Y和Z具有在说明书中定义的含义，制备这些化合物的方法和包含这种化合物的具有HDAC抑制剂活性的药物。

Description

三环烷基异羟肟酸酯，它们的制备和 它们作为细胞增殖抑制剂的应用
本发明涉及三环烷基异羟肟酸酯衍生物或其药用盐，其具有抗细胞增殖活性如抗癌活性，并因此可用于人或动物体的治疗方法中。本发明还涉及所述三环烷基异羟肟酸酯衍生物的制备方法，包含它们的药物组合物和它们在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗细胞增殖效果。
发明背景
转录调节是细胞分化，增殖和编程性细胞死亡过程中的一件主要事件。一组基因的转录激活决定了细胞的命运，并且由于这个原因，转录被多种因子严格调节。在这个过程中涉及的它的一个调节机制是DNA三级结构的改变，其通过调节转录因子对它们的靶DNA片段的可接近性来影响转录。通过核心组蛋白的乙酰化状况来调节核小体的完整性。在低乙酰化状态下，核小体是紧密结合的，因此不能转录。它们通过核心组蛋白的乙酰化被松弛，结果可以进行转录。组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰转移酶(HDAC)的活性的平衡来控制。近来，已经发现HDAC抑制剂在几种类型的癌细胞，包括结肠癌、T-细胞淋巴瘤和红白血病细胞中抑制生长和编程性细胞死亡。在编程性细胞死亡是癌症发展的关键因素的条件下，作为编程性细胞死亡的有效诱导剂，HDAC抑制剂是癌症治疗的有前途的药剂(Koyama，Y.，等.，血液(Blood)96(2000)1490-1495)。
已鉴定了几种结构类型的HDAC抑制剂，并综述于Marks，P.M.，J.Natl.Cancer Inst.92(2000)1210-1216。更具体地，WO 98/55449(由TheUniversity of Queensland等，“具有抗癌和抗寄生性能的异羟肟酸化合物”)和US 5,369,108(由Breslow，R.，等，″末端分化的有效诱导剂及其应用方法″)报道了具有HDAC抑制活性的烷酰基异羟肟酸酯。
我们现在已经发现某些三环烷基异羟肟酸酯衍生物具有抗细胞增殖性能，其比在前述参考文献中的那些更强。这些性能是由于HDAC抑制。
发明内容
按照本发明，提供了一种式I的三环烷基异羟肟酸酯衍生物，它们的对映体，非对映异构体，外消旋物，盐及其混合物：
其中
A表示一个键，基团-CH2-O-，-CH2-S-，-CH2-CH2-，或-NH-CO-；
X表示基团-NR3-，＝CO，或-CH(OH，)-；
Y表示氧原子，硫原子，或基团-NR4-；
Z表示包含4，5，6，7，或8个碳原子的直链亚烷基基团，其中一个CH2基团可以被氧原子或硫原子替代，或其中2个碳原子形成C＝C双键，并且其或者未被取代或者被一个或两个选自(1-4C)烷基和卤原子的取代基取代；
R1和R2表示独立地选自氢原子，卤原子，(1-4C)烷基，三氟甲基，羟基，(1-4C)烷氧基，苄氧基，(1-3C)亚烷基二氧基，硝基，氨基，(1-4C)烷基氨基，二[(1-4C)烷基]-氨基，或(1-4C)烷酰基氨基基团的取代基；
R3和R4独立地表示氢原子或(1-4C)烷基基团。
对于取代基适当的值，当它是卤原子时，是例如氟，氯，溴和碘；当它是(1-4C)烷基时，是例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基；当它是(1-4C)烷氧基时，是例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基或丁氧基；当它是(1-4C)烷基氨基时，是例如甲基氨基，乙基氨基或丙基氨基；当它是二[(1-4C)烷基]-氨基时，是例如二甲基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，二乙基氨基，N-甲基-N-丙基氨基或二丙基氨基；当它是(1-4C)烷酰基氨基时，是例如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基或丁酰氨基；和当它是(1-3C)亚烷基二氧基时，是例如亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚丙二氧基。
优选式I的三环是二苯并氧杂，二苯并氮杂，芴或咔唑。
优选Y是氧原子。Z是具有4到8个，优选4到7个碳原子的直链亚烷基基团。该链可以被一个或两个卤原子，优选氯原子或一个C1-C4-烷基基团，优选甲基取代。链的一个-CH2-基团可以被氧原子或硫原子取代，然而，该基团不应该是链的第一个或最后一个成员。链的一个CH2-CH2-基团也可以形成-CH＝CH-基团。
本发明优选的化合物包括式I的三环烷基异羟肟酸酯衍生物，它们的对映体，非对映异构体，外消旋物，盐及其混合物：
Figure C0280865400071
其中
A表示一个键，基团-CH2-O-，或-NH-CO-；
X表示基团-NR3-，＝CO，或-CH(OH)-；
Y表示氧原子，硫原子，或基团-NR4-；
Z表示包含4，5，6，7，或8个碳原子的直链亚烷基基团，其中一个CH2基团可以被氧原子或硫原子替代，或其中2个碳原子形成C＝C双键，并且其或者未被取代或者被一个或两个选自(1-4C)烷基和卤原子的取代基取代；
R1和R2表示独立地选自卤原子，(1-4C)烷基，三氟甲基，羟基，(1-4C)烷氧基，苄氧基，(1-3C)亚烷基二氧基，硝基，氨基，(1-4C)烷基氨基，二[(1-4C)烷基]-氨基，或(1-4C)烷酰基氨基基团的取代基；
R3和R4独立地表示氢原子或(1-4C)烷基基团。
本发明化合物的制备
可以通过任何已知可以应用于制备化学相关化合物的方法制备式I的三环烷基异羟肟酸酯衍生物或其药用盐。当用于制备式I的三环烷基异羟肟酸酯衍生物或其药用盐时，该方法是作为本发明的另一个特征提供并且通过下列代表性的实例举例说明，其中A，X，Y，Z，R1，R2，R3和R4除非另外说明具有上述定义的任何含义。原材料可以通过有机化学的标准方法获得。该原材料的制备在后附的非限制性的实施例中描述。备选地，原材料可以通过与所举例说明相似的方法获得，这些方法在有机化学家的普通技能范围内。
(a)制备式I化合物一种优选方法是式II化合物的去保护，
Figure C0280865400081
其中R5是一种适当的保护基团。式II的化合物是新的并且包括在本发明中。
适当的保护基团是苄基，对甲氧基苄基，叔丁氧基羰基，三苯甲基或甲硅烷基基团如三甲基甲硅烷基或二甲基叔丁基甲硅烷基基团。进行的反应取决于保护基团的类型。当保护基团是苄基或对甲氧基苄基基团时，进行的反应是在环境温度和压力下，在适当的载体如碳，硫酸钡或碳酸钡上的贵金属催化剂如钯存在下，在惰性溶剂如类似甲醇或乙醇的醇类之中的氢解。当保护基团是叔丁氧基羰基，三苯甲基或甲硅烷基基团如三甲基甲硅烷基或二甲基叔丁基甲硅烷基基团时，反应是在-20℃至60℃，优选0℃至室温的温度下，在酸的存在下进行的。该酸可以是在惰性溶剂如二乙醚或二噁烷中的盐酸溶液，或在二氯甲烷中的三氟乙酸。备选地，当保护基团是甲硅烷基基团如三甲基甲硅烷基或二甲基叔丁基甲硅烷基基团时，反应是在惰性溶剂如二氯甲烷之中，在氟化物来源如氟化钠或四丁基氟化铵的存在下进行的。
式II的化合物是通过式III的三环烷基异羟肟酸酯
Figure C0280865400091
与式IV的化合物在适当的碱不存在或存在下反应得到，
W-Z-CONH-O-R5                        (IV)
其中W是可置换的基团并且Z和R5具有上述定义的含义。
适当的可置换的基团W是例如卤代或磺酰氧基基团，例如氯代，溴代，甲磺酰氧基或甲苯-对-磺酰氧基基团。适当的碱是例如有机胺碱如，例如吡啶，2，6-二甲基吡啶，可力丁，4-二甲基氨基吡啶，三乙胺，吗啉，N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯，或者例如碱或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，氢氧化钠或氢氧化钾。
反应是在适当的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，所述惰性溶剂或稀释剂例如烷醇或酯如甲醇，乙醇，异丁醇或乙酸乙酯，卤化的溶剂如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳香溶剂如甲苯，或偶极质子惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。反应是在例如10℃至250℃的温度范围内，优选在40-200℃的范围内方便地进行。
通式III的化合物是或者商业购买或者按照下列文献参考或以类似的方式制备。可以按照德国专利申请DE 2928483(Lauer，K.，和Kiegel，E.；Boehringer Mannheim GmbH)制备式III的化合物，其中A表示一个键并且X表示基团NR3-。按照德国专利申请DE 2208893(Winter，W.，等；Boehringer Mannheim Gmbh)可以制备式III的化合物，其中A表示一个键，基团-CH2CH2-或-CH2-O-并且X表示基团＝CO。
(b)制备式I化合物的另一种优选方法包括式V化合物
Figure C0280865400092
与羟基酰胺反应。
该反应典型地包括一个两步-一罐程序。在第一步中，活化式V的羧酸酯。该反应是在惰性溶剂或稀释剂中，例如在二氯甲烷，二噁烷或四氢呋喃中，在活化剂的存在下进行的。酸的适当的活性衍生物是例如酰卤，例如通过无机酰氯与酸反应形成的酰氯，例如亚硫酰氯；混合酐，例如通过氯甲酸酯如异丁基氯甲酸酯与酸反应形成的酸酐；活性酯，例如通过下列物质反应形成的酯：酸和苯酚如五氟酚，酯如五氟苯基三氟乙酸酯或醇如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇或N-羟基苯并三唑；酰叠氮，例如通过酸和叠氮化物如二苯磷酰叠氮反应形成的叠氮化物；酰腈，例如通过酸和氰化物如二乙基磷酰腈反应形成的氰化物；或酸和碳二亚胺如二环己基碳二亚胺反应的产物。反应在-30℃至60℃之间，方便地在0℃或0℃下进行。在第二步中，在用于活化的温度下将羟胺加入到溶液中，并将温度缓慢调至室温。
式V的化合物是通过水解从式Ⅵ的化合物制备而来，
其中R6是烷基基团，例如甲基，丙基或叔丁基基团或苄基。
进行水解的条件取决于基团R6的性质。当R6是甲基或乙基时，反应是在一种碱例如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在惰性溶剂或稀释剂中，例如在甲醇或乙醇中进行的。当R6是叔丁基基团时，反应是在一种酸存在下，例如在惰性溶剂如二乙醚或二噁烷中的盐酸溶液，或在二氯甲烷中的三氟乙酸之中进行的。当R6是苄基基团时，反应是在一种适当的载体如碳上的贵金属催化剂如钯存在下进行的。
式VI的化合物是从式III的化合物
通过与式VII的化合物在适当的碱的存在下反应制备而来。
W-Z-COO-R6                                  (VII)
适当的碱是例如有机胺碱如，例如吡啶，2，6-二甲基吡啶，可力丁，4-二甲基氨基吡啶，三乙胺，吗啉，N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯，或者例如碱或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，氢氧化钠或氢氧化钾。
反应是在适当的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，所述惰性溶剂或稀释剂例如烷醇或酯如甲醇，乙醇，异丁醇或乙酸乙酯，卤化的溶剂如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳香族溶剂如甲苯，或偶极质子惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。反应是在例如10℃至250℃的温度范围内，优选在40-200℃的范围内方便地进行。
(c)制备式I化合物的第三种优选方法包括式VIII的化合物与羟基酰胺在适当的碱的存在下的反应，
Figure C0280865400111
其中R7是(1-4C)烷基基团，例如甲基或乙基。
反应是在惰性溶剂或稀释剂如甲醇或乙醇中，在0℃至100℃之间的温度下，方便地在室温或接近室温下，和在9至11之间的pH值下进行的。适当的碱是例如醇化物，例如甲醇钠。
(d)通过还原其中取代基为硝基的式I衍生物可以制备其中取代基中的一个是氨基的那些式I的化合物。通过适于该转化的已知多种方法中的任何一种可以方便地进行该还原。该还原可以例如在如上定义的惰性溶剂或稀释剂中，在适当金属催化剂如钯或铂的存在下通过氢解一种硝基化合物溶液来进行。另一种适当的还原试剂是例如活性金属如活性铁(通过用一种酸如盐酸的稀释液洗涤铁粉生产)。因此，例如还原可以通过在适当的溶剂或稀释剂如水和醇，例如甲醇或乙醇的混合物之中将硝基化合物和活性金属加热至在例如50℃至150℃范围内的一个温度，方便地在70℃或接近70℃。
(e)通过还原其中取代基X表示＝CO基团的式I衍生物可以制备其中取代基X表示-CH(OH)-基团的那些式I的化合物。通过适于该转化的已知多种方法中的任何一种可以简便地方便地进行该还原。反应可以例如在适当金属催化剂如钯或铂的存在下，在例如0℃至100℃的范围内的一个温度下，方便地在室温或接近室温下，在如上定义的惰性溶剂或稀释剂中，例如在甲醇或乙醇中通过氢化来进行。
(f)通过其中取代基为氨基的式I衍生物的酰化可以制备其中取代基的一个为(1-4C)烷酰基的那些式I的化合物。适当的酰化剂为例如在本领域中已知的任何用于方便地在适当碱的存在下将氨基酰化成酰氨基的试剂，例如烷酰卤，例如烷酰氯或烷酰溴，链烷酸酐或混合酸酐，例如乙酸酐或在如上定义的适当碱的存在下通过链烷酸与烷氧基羰基卤，例如烷氧基羰基氯的反应形成的混合酸酐。通常酰化是在如上定义的适当的惰性溶剂或稀释剂中和在例如-30℃至120℃的范围内的温度下，方便地在室温或接近室温下进行的。
通过旋光的酸或碱处理或通过使用旋光的原材料，通过如对映体的柱色谱或结晶或的旋光拆分的通常方法可以获得式I化合物的对映体或非对映异构体。
按照本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含式I的三环烷基异羟肟酸酯衍生物或它的药用盐，以及药用稀释剂或载体。组合物可以是适于口服给药的形式，如片剂或胶囊，适于胃肠外注射(包括静脉内，皮下，肌肉，血管内或输注)的形式，如无菌溶液、混悬液或乳剂，适于局部给药的形式如油膏或乳膏，或适于直肠给药的形式，如栓剂。通常，上述组合物可利用常规的赋形剂来制备。通常以5-5000mg/平方米动物的体表面积，即约0.1-100mg/kg的单位剂量将三环烷基异羟肟酸酯对温血动物给药，这通常提供了治疗有效的剂量。单位剂量形式如片剂或胶囊通常包含例如1-250mg的活性成分。优选地，使用1-50mg/kg的日剂量。然而，需要依据所治疗的宿主、具体的给药路径和所治疗的疾病的严重程度改变日剂量。因此，最佳剂量由治疗具体患者的医师来决定。
按照本发明的另一个方面，提供了如上文所定义的式I的三环烷基异羟肟酸酯衍生物，用于通过治疗的人或动物体的治疗方法。我们已经发现，本发明的化合物具有抗细胞增殖性能，认为该性能是由于它们的组蛋白脱乙酰酶抑制活性而产生的。因此，本发明的化合物提供了一种治疗恶性细胞增殖的方法。因此，本发明的化合物可通过提供抗增殖作用来治疗癌症，特别是治疗乳腺癌，肺癌，结肠癌，直肠癌，胃癌，前列腺癌，膀胱癌，胰腺癌和卵巢癌。另外，预计按照本发明的衍生物具有抗一系列的白血病、淋巴系统恶性肿瘤和实体瘤例如肝、肾、前列腺和胰腺组织中的癌和肉瘤的活性。
因此，依照本发明的这个方面，提供了如上文所定义的式I的三环烷基异羟肟酸酯衍生物或它的药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于在温血动物例如人中产生抗细胞增殖作用。
依照本发明这个方面的另一个特征，提供了一种在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗细胞增殖作用的方法，包含对所述动物给药有效量的如上文所定义的三环烷基异羟肟酸酯衍生物。
上文定义的抗细胞增殖治疗可作为一种单独的治疗来应用，或除了本发明的化合物以外，还可包括一种或多种其它抗肿瘤物质，例如那些选自例如有丝分裂抑制剂如长春碱；烷基化剂如顺铂，卡铂和环磷酰胺；微管组装抑制剂，如紫杉醇或其它紫杉烷类；抗代谢物类，如5-氟尿嘧啶，卡培他滨，阿糖胞苷和羟基脲；或，例如，插入抗生素，例如阿霉素和博来霉素；免疫刺激剂，如曲妥单抗；DNA合成抑制剂，如吉西他滨；酶，如天冬酰胺酶；拓扑异构酶抑制剂，如依托伯苷；生物反应调节物，如干扰素；和抗激素类，如抗雌激素类如他莫昔芬，或例如抗雄激素药类如(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)-N-丙酰苯胺，或描述于例如DeVita，V.T.，Jr.，Hellmann，S.，Rosenberg，S.A.；In：Cancer：Principles & Practice of Oncology，第五版.，Lippincott-RavenPublishers(1997)的其它治疗剂和原则。这种联合治疗可通过同时、顺次或单独给药治疗用的单独组分得以实现。依照本发明的这个方面，提供了一种用于联合治疗癌症的药品，其包含如上文所定义的式I的三环烷基异羟肟酸酯衍生物和如上文所定义的另外的抗肿瘤物质。
在下述非限制性的实施例中将举例说明本发明，在所述实施例中，如果未另外声明：
(i)通过在真空中旋转蒸发来进行蒸发，并且在通过过滤去除残余的固体如干燥剂后进行加工(work-up)程序；
(ii)在环境温度即18-25℃，在惰性气体如氩气和氮气气氛下进行操作；
(iii)在购自E.Merck，Darmstadt，德国的Merck Kieselgel silica或MerckLichroprep RP-18反相silica上进行柱层析(通过快速程序)和高效液相色谱(HPLC)；
(iv)提供的产率仅是为了举例说明的目的而不必是所达到的最大值；
(v)使用Mettler SP62自动熔点仪-油浴仪或Kofler热板仪测量熔点；
(vi)通过核(通常是质子)磁共振(NMR)和质谱技术(利用APCI的Micromass台式II仪或利用电雾化的Micromass台式ZMD)确认式I的终产物的结构；
(vii)中间体通常不完全表征，并且通过薄层层析评价纯度。
实施例1
Figure C0280865400141
8-(11-氧-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂-2-基氧基)-辛酸羟基酰胺(a)在冰浴中，向3.2g(20mmo1)O-苄基胲氢氯化物在150ml二氯甲烷的混悬液中加入14ml三乙胺。进行搅拌直至溶液变为澄清。然后，加入4.5g(20mmol)ω-溴代辛酸，然后加入5.6g(22mmol)二-(2-氧-3-噁唑烷基)-磷酰氯。在环境温度下搅拌18小时。用150ml 1M含水盐酸萃取该溶液两次，并用150ml 1M碳酸氢钠萃取两次。真空下去除有机溶剂，以提供5.1g(78％)无色油状的8-溴-辛酸苄氧基-酰胺。MS：330(M+H+)。
(b)将488mg(3.5mmol)碳酸钾加入至在二甲基甲酰胺的溶液中的400mg(1.8mmol)2-羟基-6H-二苯并[b，e]氧杂-11-酮和580mg(1.8mmol)8-溴-辛酸苄氧基-酰胺。将淤浆加热至100℃ 14h。冷却至环境温度后，加入水，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，硫酸钠干燥，过滤，并蒸发溶剂。用1∶1的乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化残余物。由此获得了无色油状的420mg(50％)8-(11-氧-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂-2-基氧基)-辛酸苄氧基酰胺。MS：474(M+H+)；472(M-H+)。
(c)在环境温度和压力下，存在碳酸钙上钯的条件下，将50ml甲醇中的400mg(0.845mmol)8-(11-氧-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂-2-基氧基)-辛酸苄氧基酰胺氢化。通过过滤去除催化剂，并蒸发溶剂。通过柱色谱法(甲醇/水75∶25)纯化残余物。因此获得了90mg(28％)非晶形固体的标题化合物。MS：382(M-H+)；384(M+H+)。
实施例2
Figure C0280865400151
外消旋的-8-(9-羟基-9H-芴-2-基氧基)-辛酸羟基酰胺
(a)以类似于实施例1(b)的方法，在碳酸钾(0.21g，1.5mmol)和二甲基甲酰胺(10ml)的存在下，使8-溴-辛酸苄氧基-酰胺(实施例1(a)；0.3g，1.3mmol)与2-羟基-芴-9-酮(0.30g，1.5mmol)反应，以提供几乎无色蜡状的8-(9-氧-9H-芴-2-基氧基)-辛酸苄氧基酰胺(产率0.43g，63％；利用硅胶和乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1作为洗脱剂，通过柱色谱来纯化)。MS(M-H+)＝442。
(b)以类似于实施例1(c)的方法，氢化8-(9-氧-9H-芴-2-基氧基)-辛酸苄氧基酰胺(430mg，1mmol)，以提供产率为46％的非晶形固体的标题化合物(160mg)。MS(M-H+)354。
实施例3
Figure C0280865400161
8-(9H-咔唑-2-基氧基)-辛酸羟基酰胺
(a)以类似于实施例1(b)的方法，在存在碳酸钾(0.15g，1.1mmo1)和DMF作为溶剂的条件下，使8-溴-辛酸苄氧基-酰胺(实施例1(a)；0.3g，1.1mmol)与2-羟基-9H-咔唑(0.3g，1.1mmol)反应，以提供几乎无色蜡状的8-(9H-咔唑-2-基氧基)-辛酸苄氧基酰胺(产率0.1g，20％；通过利用硅胶和乙酸乙酯作为洗脱剂的柱色谱来纯化)。MS(M+H+)＝483。
(b)以类似于实施例1(c)的方法，在硫酸钡上钯的存在下氢化在四氢呋喃中的8-(9H-咔唑-2-基氧基)-辛酸苄氧基酰胺(90mg，430mmol)，以提供结晶固体的标题化合物(16mg)。MS(M-H+)＝339。
实施例4
8-(9H-咔唑-4-基氧基)-辛酸羟基酰胺
(a)以类似于实施例1(b)的方法，在碳酸钾(0.23g，1.6mmol)存在下在二甲基甲基酰胺中，使8-溴-辛酸苄氧基-酰胺(实施例1(a)；0.54g，1.6mmol)与4-羟基咔唑(0.3g，1.6mmol)反应，以提供几乎无色油状的8-(9H-咔唑-4-基氧基)-辛酸苄氧基酰胺(产率0.3g，42％；通过利用硅胶和乙酸乙酯∶庚烷＝4∶6作为洗脱剂的柱色谱来纯化)。MS(M-H+)＝429。
(b)以类似于实施例1(c)的方法，在硫酸钡上钯的存在下氢化8-(9H-咔唑-4-基氧基)-辛酸苄氧基酰胺(300mg，0.7mmol)，以提供产率为46％的非晶形固体的标题化合物(110mg)。MS(M-H+)＝339。
实施例5
Figure C0280865400171
7-(9H-咔唑-2-基氧基)-庚酸羟基酰胺
(a)在冰浴中，向2.7g(17mmol)O-苄基羟胺氢氯化物在100ml二氯甲烷的混悬液中加入2.4ml三乙胺。加入3.6g(17mmol)7-溴代庚酸，然后加入5.3g(21mmol)二-(2-氧-3-噁唑烷基)-磷酰氯。在环境温度下搅拌18小时。用150ml 1M含水盐酸萃取该溶液两次，并用150ml 1M碳酸氢钠萃取两次。真空下去除有机溶剂，残渣通过柱色谱醇化(硅胶；乙酸乙酯∶庚烷1∶1)，以提供1.55g(30％)无色油状的7-溴-庚酸苄氧基-酰胺。MS：314(M+H+)。
(b)以类似于实施例1(b)的方法，在碳酸钾(1.2g，8.6mmol)存在下在二甲基甲基酰胺中，使7-溴-庚酸苄氧基-酰胺(1.8g，5.7mmol)与2-羟基咔唑(1.05g，5.7mmol)反应，以提供几乎无色蜡状的7-(9H-咔唑-2-基氧基)-庚酸苄氧基酰胺(产率0.53g，22％；通过利用硅胶和乙酸乙酯∶庚烷＝4∶6-6∶4作为洗脱剂的柱色谱来纯化)。MS(M-H+)＝415。
(c)以类似于实施例1(c)的方法，氢化7-(9H-咔唑-2-基氧基)-庚酸苄氧基酰胺(530mg，1.3mmol)以提供产率(260mg)为62％的非晶形固体的标题化合物。熔点为198℃。MS(M-H+)＝325。
实施例6
6-(9H-咔唑-2-基氧基)-己酸羟基酰胺
(a)将2-羟基咔唑(0.5g，2.7mmol)，6-溴代己酸乙酯(0.6g，2.7mmol)和碳酸钾(0.4g，3.0mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中加热至120℃ 24h。加入水并用乙酸乙酯进行萃取。用水洗涤并干燥(硫酸钠)结合的有机相。真空下去除有机溶剂，并且通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1)纯化残余物以提供无色固体的6-(9H-咔唑-2-基氧基)-己酸乙酯。MS(M-H+)＝324。
(b)将在15ml甲醇中的6-(9H-咔唑-2-基氧基)-己酸乙酯(270mg，0.8mmol)和1N氢氧化锂水溶液(2ml，2mmol)加热回流1h。去除溶剂，通过1ml 2N的盐酸水溶液将残余物酸化。收集沉淀以提供无色固体的6-(9H-咔唑-2-基氧基)-己酸(230mg，93％)。MS(M-H+)＝296。
(c)将在四氢呋喃(10ml)中的6-(9H-咔唑-2-基氧基)-己酸(220mg，0.74mmol)冷却至0℃。加入氯甲酸异丁基酯(101mg，0.74mmol)和N-甲基吗啉(112mg，1.1mmol)并在0℃搅拌15min。
(d)将羟胺氢氯化物(77mg，1.1mmol)加至氢氧化钾(62mg，1.1mmol)在甲醇(2ml)的冷(0℃)溶液中。去除沉淀并将溶液加至一种活性羧酸溶液(c)中。室温持续搅拌1h并在真空下去除溶剂。通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯∶庚烷1∶1)纯化残余物以提供无色固体的标题化合物(53mg，23％)。熔点192℃。(M-H+)311
实施例7
5-(9H-咔唑-2-基氧基)-戊酸羟基酰胺
(a)以类似于实施例6(a)的方式，使5-溴-戊酸乙酯(685mg，3.28mmol)与2-羟基咔唑(600mg，3.28mmol)反应，以提供无色固体的5-(9H-咔唑-2-基氧基)-戊酸乙酯(350mg，34％)。MS(M-H+)310。
(b)以类似于实施例6(b)的方法，使5-(9H-咔唑-2-基氧基)-戊酸乙酯(400mg，1.3mmol)皂化以提供无色固体的5-(9H-咔唑-2-基氧基)-戊酸(350mg，96％)。MS(M-H+)282。
(c)以类似于实施例6(c)的方式，将5-(9H-咔唑-2-基氧基)-戊酸(350mg，1.2mmol)转化成标题化合物以提供130mg(30％)无色固体。MS(M-H+)297。
实施例8
以与实施例1-7中所描述的相类似的方式，制备下述化合物：
(a)7-(9H-咔唑-4-基氧基)-庚酸羟基酰胺
(b)7-(9H-咔唑-3-基氧基)-庚酸羟基酰胺
(c)7-(9H-咔唑-1-基氧基)-庚酸羟基酰胺
(d)7-(9-甲基-咔唑-2-基氧基)-庚酸羟基酰胺
(e)7-(9H-咔唑-2-基氧基)-5-甲基-庚酸羟基酰胺
(f)7-(9H-咔唑-2-基氧基)-4-甲基-庚酸羟基酰胺
(g)7-(9H-咔唑-2-基氧基)-3-甲基-庚酸羟基酰胺
(h)7-(9H-咔唑-2-基氧基)-2-甲基-庚酸羟基酰胺
(i)8-(9H-咔唑-2-基氧基)-2-甲基-辛酸羟基酰胺
(k)7-(9H-咔唑-2-基氧基)-4-氧杂-庚酸羟基酰胺
(l)7-(9H-咔唑-2-基氧基)-3-甲基-4-氧杂-庚酸羟基酰胺
(m)7-(9H-咔唑-2-基氧基)-3-氧杂-庚酸羟基酰胺
(n)7-(9H-咔唑-2-基氧基)-3-氧杂-5顺-庚酸羟基酰胺
(o)7-(9H-咔唑-2-基氧基)-3-氧杂-5反-庚酸羟基酰胺
(p)7-(9H-咔唑-2-基氧基)-2-甲基-3-氧杂-庚酸羟基酰胺
实施例9
评价本发明化合物的HDAC抑制性能
为测定本发明化合物的HDAC抑制性能，利用ω-乙酰化的赖氨酸的氨基香豆素衍生物作为酶的底物，进行筛选试验。该试验已在文献中详细描述(Hoffmann，K.，等.，核酸研究(Nucleic Acids Res.)27(1999)2057-2058)。利用其中描述的方案，在10nM浓度下测定化合物的抑制作用。观察到的所选择化合物的抑制率在下表中显示：
  下述实施例的标题化合物   在10nM下的抑制作用，以％表示
  1   62
  2   79
  3   86
  4   97
  5   100
  6   80
  7   69
在相同试验中，被包括在内作为参照的suberanilohydroxami acid(SAHA)在10nm下显示42％的抑制作用。
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WO 98/55449

Claims (7)

1.式I的化合物：
其中
A表示一个键，基团-CH2-O-，或-CH2-S-；
X表示基团-NR3-，＝CO，或-CH(OH)-；
Y表示氧原子，硫原子，或基团-NR4-；
Z表示包含4，5，6，7，或8个碳原子的直链亚烷基基团，其中一个CH2基团可以被氧原子或硫原子替代，或其中2个碳原子形成C＝C双键，并且其或者未被取代或者被一个或两个选自C1-4烷基和卤原子的取代基取代；
R1和R2表示独立地选自氢原子，卤原子，C1-4烷基，三氟甲基，羟基，C1-4烷氧基，苄氧基，C1-3亚烷基二氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基-氨基，或C1-4烷酰基氨基基团的取代基；
R3和R4独立地表示氢原子或C1-4烷基基团。
2.按照权利要求1的式I的化合物，
其中
A表示一个键，或基团-CH2-O-；
X表示基团-NR3-，＝CO，或-CH(OH)-；
Y表示氧原子，硫原子，或基团-NR4-；
Z表示包含4，5，6，7，或8个碳原子的直链亚烷基基团，其中一个CH2基团可以被氧原子或硫原子替代，或其中2个碳原子形成C＝C双键，并且其或者未被取代或者被一个或两个选自C1-4烷基和卤原子的取代基取代；
R1和R2表示独立地选自卤原子，C1-4烷基，三氟甲基，羟基，C1-4烷氧基，苄氧基，C1-3亚烷基二氧基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基-氨基，或C1-4烷酰基氨基基团的取代基；
R3和R4独立地表示氢原子或C1-4烷基基团。
3.按照权利要求1或2的式I化合物，其选自：
8-(11-氧-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂-2-基氧基)-辛酸羟基酰胺
外消旋的-8-(9-羟基-9H-芴-2-基氧基)-辛酸羟基酰胺
8-(9H-咔唑-2-基氧基)-辛酸羟基酰胺
8-(9H-咔唑-4-基氧基)-辛酸羟基酰胺
7-(9H-咔唑-2-基氧基)-庚酸羟基酰胺
6-(9H-咔唑-2-基氧基)-己酸羟基酰胺
5-(9H-咔唑-2-基氧基)-戊酸羟基酰胺。
4.按照权利要求1的式I化合物的制备方法，该方法是通过使式III的化合物，
Figure C028086540003C1
其中R1，R2，A，X和Y如权利要求1中所定义，
(a)与式IV的化合物反应，
W-Z-CONH-O-R5                      (IV)
其中W是可置换的基团，R5是保护基团，Z如权利要求1中所定义，以获得式II的化合物，
其中R1，R2，A，X，Y，和Z如权利要求1中所定义，R5是保护基团，随后裂解保护基团，
或者
(b)与式VII的化合物，
W-Z-COO-R6                   (VII)
其中W是可置换的基团和Z如权利要求1中所定义，R6是烷基或苄基，
在碱的存在下反应，以获得式VI的化合物，
其中R1，R2，A，X，Y，和Z如权利要求1中所定义和R6是烷基或苄基，使获得的化合物水解并与羟胺反应。
5.药物组合物，其包含按照权利要求1至3中任一的式I化合物作为活性成分，并混合以药用赋形剂或稀释剂。
6.按照权利要求1至3中任一的化合物在制备具有组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂活性的药物的应用。
7.按照权利要求1至3中任一的化合物在制备作为细胞增殖抑制剂的药物的应用。
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