DE2208893A1 - Tricyclische alpha-oxy-carbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Tricyclische alpha-oxy-carbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben

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DE2208893A1
DE2208893A1 DE2208893A DE2208893A DE2208893A1 DE 2208893 A1 DE2208893 A1 DE 2208893A1 DE 2208893 A DE2208893 A DE 2208893A DE 2208893 A DE2208893 A DE 2208893A DE 2208893 A1 DE2208893 A1 DE 2208893A1
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Kurt Dr Ing Stach
Harald Dr Med Stork
Max Dr Rer Nat Thiel
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    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Description

ROEIIRXNGER ΜΛΝΝΙΠίΙΜ GMIiL* 1816
Tracyclische α-Oxy-carbonsäurα-Derivate und Verfahren zur
.Herstellung derselben
Geqr n:: bad der vor] legenden Erfindung sind tr !cyclische a-0;:y-carbons?iucc"Derivate der Formel I
J-O-C-COOR3 (D'
<! ι
R2
in d< r X einen Valenzstrich, eine Äthylen- oder Ox a äthy1en-Gr uppe,
R , R0 und R Wasserctof'. oder eine Alky!-Gruppe
J- <— «J
mit 1 bis 3 C-Atomen
bedeuten,
und deren pharmahologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herf-:teilung dc-rselben, sowie ihre Vrrwandung zur Herstellung von Arzneimitteln iriiL anti-atherofkl er ο tisch er Wirkung.
Eb v;urd.e grifunden, daß die erfindunasgenäßeri Verbindungen Inter'j:;r.t,üt <: p'h^rmukologieche Fl ig en scha i: L en aulwei sen. Sie sind .ι na.'ic.-.oiiti-.r-O v.'f-yc-u .ilircr CI κ; k s t er iiv-; ■ on1·, ei; den und Tr ig lye er i&- .'":';-nkc--nd' α '.''irY.xiri-j ;uli, 7u.i tiii; therosk] erof-e-Mit'-el geeignet.
309835/119A
»AD
Pös erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Carbonsäure-Derivate der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Substcinzen der Formel II
■ΟΠ (II),
in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit reaktiven Estern der Formel III
Y-C-COOR ' (III),
I 3
R2
in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben, R ' einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt und Y einen reaktiven Rest bedeutet,
umsetzt, worauf man in den erluiltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise R-,1 in den Rest R umwandelt und die Verbindungen, in denen R Wasserstoff ist, gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.
Die Verbindungen der Formel II sind zum Teil neu. Man erhält sie in an sich bekannter Weise, indem man Carbonsäuren der Formel IV zu tricycl.i schon Ketonen der Formol V kondensiert und diese en t me thy Ii er t (vorzugsweise mit Joawasr.n si of C) .
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(IV)
- -OCH-
-OCH3 > (II)
reaktive Ester der Formel III kommen insbesondere die Ester niit leicht abspaltbaren An ion en, z.B. Ilalogenide, Sulfonsäureester etc. infrage.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II und IH erfolgt in Gegenwart einer Base unter Erwärmen in geeigneten Lösungsmitteln. Als Base verwendet man zweckmäßig Alkoholate b:;w. Alkalimetalle in alkoholischer Lösung«
Die nachträgliche Umwandlung des Restes R,
in den Rest R3 =
' Wasserstoff erfolgt dvrch übliche alkalische Verseifung. Man kann aber auch dan Rest I. ' durch Umesterung in an sich bekannter Weise in einen aüderen Alkylrest R3 überführen.
Verbindungen I, in welchen R^. Wasserstoff darstellt, können mit pharmakologisch unbedenklichen Basen der Alkali- und Erdalkalireihe, sowie mit Aluminiumbasen und organischen Aminen in an sich bekannter Weise zu Salzen umgesetzt werden.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Tragersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst und, ebenso wie die flüssigen Ester, in Ge]atinekapseln oder Injektionsampullen abgefüllt.
In den folgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren η äh er er 1 äut er t..
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Beispiel 1
2- (Fluoren-9-on-2-yloxyr) -2-methyl-propionsäure-äthylester
0,8 g Natrium (0,035 Mol) Werden in 100 ml 98%igem Alkohol gelöst. Anschließend trägt man 6,86 g 2-Hydroxy-fluorenon-(9) (0,035 Mol) ein, erwärmt 10 Minuten unter Rückfluß und tropft dann 7,82 g a-Bromisobuttersäureäthylester (0,04 Mol) zu dem Reaktionsgemisch. Die Reaktion ist nach ca. vierstündigem Kochen unter Rückfluß beendet. Der Alkohol wird abgedampft und der Rückstand mit Äther und Wasser versetzt. Die organische Phase schüttelt man mit In-Natronlauge aus, trocknet sie mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird , mit Ligroin aufgekocht. Es kristallisieren 5,7 g der gewünschten Verbindung aus (52,5 % d.Th.). Die Substanz weist einen Schmelzpunkt von 64 - 65 C auf. Eine Verbesserung der Ausbeute kann dadurch erreicht werden, daß ein größerer Überschuß an a-Bromisobuttersäureäthylester verwendet wird.
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Beispiel 2
2-(Fluoren-9-on-2-yloxy)~2-methyl-propionsäure
5,5 g (0,018 Mol) 2-(Fluoren-9-on~2-yloxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester werden in 35 ml Wasser und 35 ml Äthylalkohol nach Zugabe von 2 g Natriumhydroxid eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend dampft man im Vakuum weitgehend ein und nimmt in Wasser und Äther auf. Nach weiterer Zugabe von ln-Natronlauge wird die wässrig-alkalische Schicht abgetrennt. Man erhält nach Ausschütteln mit Äther1 und anschließendem Ansäuern mit 6n-Salzsäure die gewünschte Säure in einer Rohausbeute von 96,1 % (Fp. 112 C). Einmaliges Umkristallisieren aus Benzol (Ausbeute 70,1 %) erhöht den Schmelzpunkt auf 118 - 120°C.
Beispiel
2-(Fluoren-9-on-4-yloxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben werden 7,84 g 4-Hydroxy-fluorenon-(9) (0,04 Mol) mit 7,82 g ot-Bromisobutter· säureäthylester (0,04 Mol) urngesetzt. Man erhält in einer Ausbeute von 55 % d.Th. die gewünschte Verbindung mit ein era Schmelzpunkt von 77 - 79°C.
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Beispiel 4
2-(riuoren-9-on-4-yloxy)-2-methy!-propionsäure
6,5 g 2-(Fluoren-9-on-4~yloxy)-2-methyl-propionsäureäthylester werden in analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben verseift. Nach Umkristallisation aus Benzol verbleiben 4,8 g der gewünschten Substanz (68,9 % d. Th.) mit einem Schmelzpunkt von 147 - 14B°C.
Beispiel
2-(6,!!-Dihydro-dibenz[b,e]oxepin-ll-on-2-yloxy)-2-methylpropionsäure-äthylester
Analog Beispiel 1 wird 2-Hydroxy-6,11-dihydro-dibenz-[b,e]oxepin-11-on in einer Natriumalkoholat-Lösung in Alkohol mit äquimolaren Anteilen a-Bromisobuttersäureäthylester umgesetzt. Man erhält die gewünschte Verbindung in einer Rohausbeute von 65 %. Nach der Destillation im Pumpenvakuum
(Kp. : 210 - 22O°C) erweist sich die Substanz als analyseno, ob
rein. Ausbeute 51,7 % d.Th.
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Die als Ausgangsverbindung verwendete Substanz 2-Hydroxy-6,ll-dihydro-dibenzib,c]oxepin-ll-on wird wie folgt hergestellt:
96 g (0,4 Mol) 2-Methoxy-6/11-dihydro-dibenz[b,ejoxepin-ll-on (vgl. DBP 1.294.970) werden in einer Lösung von 2 50 ml 57%iger Jodwasserstoffsäure und 200 ml Eisessig 6 Stunden bei 90°C gerührt und das entmethyIierte Produkt mit 2n-Natronlauge gereinigt. Man erhält das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 65 - 84 %; Fp. 164 - 165°C (Essigester).
Beispiel
2- (6, ll-Dihydro-dibenztb,e3oxepin-ll-on-2-yloxy)-2-methylpropionsäure
In Analogie zu Beispiel 2 werden 13,6 g 2-(6, ll-Dihydro-dibenztb, e]oxepin-ll-on-2-yloxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester (0,04 Mol) in 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol durch Zugabe von 3,2 g Natriumhydroxid verseift. Man erhält die gewünschte Verbindung in 90%iger Ausbeute (11,25 g) mit einem Schmelzpunkt von 118 - 121°c (Benzol).
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Beispiel 7
2-(G, 3 !-Dihydro -dibenz [h, ο J ox ep in ■-11 -on -2 -y 1 oxy) -pr op i onsäureniGthy luster
Tn Analogie zu Beispiel 1 werden 22 g 2-Hydroxy-6,11-dihydrodibenz [b, e] oxepin-11-on (0,097 Mol) mit 16,3 g 2-Brompropioiis äur eine thy lest er (0,097 Mol) umgesetzt. Nach Destillation im Hochvakuum erhält man das gewünschte Produkt in 51%iger Ausbeute. Kp. κζ 175 - 18 5°C; Fp. 93 - 97°C (Cyclohexan).
Beispiel 8
2-(6,11-Dihydro-dibenz[b,e]oxepin-ll-on-2-yloxy)-propionsäure
Die in Analogie zu Beispiel 2 durchgeführte Verseifung von 2-(6,11-Dihydro-dibenz[b,e]oxepin-ll-on-2-yloxy)-propionsäuremethylester liefert in 96%iger Ausbeute die gewünsch-
o te Verbindung; Fp.: 118 - 120 C (Benzol).
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Beispiel 9
2 - (6, Π -D ihy dr ο -- d ib on ζ [ b, e] oxepin-ll-on-2-y.i-oxy) -essigaäureäthylester
In Analogie zu Beispiel 7 erhält man aus 2-Hydroxy-6,11-dihydrodihenz[b,e]oxepin-11-on und Bromessigsäure-äthylester den gewünschten Ester in mindestens 43%-.iger Ausbeute,- Fp. 114 - 116°C.
Beispiel 10
2-(6,ll-Dihydro-dibenz[b,e]oxepin-ll-on-2-yloxy)-essigsäure
Der nach Beispiel 9 hergestellte 2-(6,ll-Dihydro-dibenz[b,e] oxepin-ll-on-2-yloxy)-essigsäure-äthylester wird gemäß Beispiel 2 verseift. Nach Umkristallisation aus Benzol erhält man die gewünschte Verbindung in 74%iger Ausbeute; Fp. 124 12 5°C.
Beispiel 11
2- (6, .11-Dihydro-dibenz [b, e] oxepin-ll-on-4-yloxy) -2-methylpropj onsäure-Hthyloster
4-Hydroxy-G, 11-diJiydro-dibenz [b, e] oxepin-11-on wird gernäß Beispiel 1 mit 2-Brom-isobutteräure-äthylester umgesetzt. Man erhält die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 35 % durch Destillation- Kp, ,: 175 - 190°C.
* o, öl
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Die als Ausgnngsverbindung verwendete Substanz 4-Hydroxy-6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxepin-11-on wird wie folgt hergestellt:
Aus 23 g Natrium (1 Mol) wird in 300 ml Methanol eine Methylat-Lösung hergestallt, in die 124 g Guajacol (1 Mol) eingetragen werden. Nach Erwärmen unter Rückfluß wird das Lösungsmittel abdestilliert. Wach Zugabe von 134 g Phthalid (1 Mol) wird das Reaktionsgemisch ca. 15 Minuten auf IBO - 190 C erhitzt. Man versetzt mit 1,5 1 Wasser und säuert mit 6n-Salzsäure an. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus wenig Isopropariol nach Zugabe von Wasser umkristallisiert. Man erhält 155,5 g (60,2 % d.Th.) o-(o-Methoxy-phenoxymethyl) -benzoesäure vom Fp. 138 139°C.
In Analogie zu den Vorschriften des DBP 1.294.970 wird der Ringschluß vorgenommen (Polyphosphorsäureester). Man erhält nach der Destillation im Hochvakuum in 32%iger Ausbeute 4-Methoxy-6,11-
. dihydro-dibenz [b, e] oxepin-11-on/ Kp. ,: 180 - 192°C; Fp. 66 -
ο
67 C (Cyclohexan) .
12 g der vorstehenden Verbindung (0,05 Mol) werden 6 Stunden in einem Gemisch von 20 ml Jodwasserstoffsäure (57%ig) und 20 ml Eisessig auf 90 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch gießt man anschließend auf Eiswasser, äthert aus und schüttelt mit 2n-Natronlauge aus. Man erhält das 4-Hydroxy-6,11-dihydro-dibenz [b, e] oxepin-11-on durch Ansäuern, Absaugen und Umkristallisation aus Methanol/Wasser. Fp. 98 - 99°C; Ausbeute 54 % d.Th.
Beispiel 12
2 -(6,11- -Dihydro-dibenz[b,e]oxepin-1l-on-4-yloxy)-2-methy1-pr op i on s äur e
In Analogie zu Beispiel 2 wird der 2- (6,11-Dihydro-dibenz[b,e]oxepin ll-on-4-yloxy)-2-methy1-propionsäure-äthylester verseift. Man
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- .11 -
erhält das aus Benzol umkristallisierte Produkt.in einer Ausbeute von 79 % d. Th.; Fp. 147 - 148°C.
Beispiel 13
2- (10, ll-Dihydro-5II~dlben£o [a, dl cyclohepten-S-on-S-yloxy) -2-methyl-propionsäure-äthy!ester
Aus 3-Hydroxy-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (vgl. US-Patent Nr. 3.350.405) wird analog Beispiel 1 durch Umsetzung mit 2-Brom-isobuttersäureäthylester das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 68 % d.Th. erhalten; Kp. -.:
ο o, j
190 - 193 C.
Beispiel 14
2-(10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,dicyclohepten-S-on-S-yloxy)-2-methyl-propionsäure
Aus 2-(10,ll~Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-S-on-S-yloxy)-2· methyl-propionsäure-äthylester wird in Analogie zu Beispiel durch Verseifung die gewünschte Verbindung hergestellt. Ausbeute: 89 % d.Th.; Fp. 114 - 115°C (Benzol).
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Claims (6)

  1. P a t ο η t a η s ρ r ü c h ο
    - lTricycli sehe «-Oxy-carbonΰäurg-Dor ivat e der Formel I
    J (J-'"1- Ci)Cl,-! ■;
    • '" R-
    ii
    in 0.-.ix X einen Vulewzsir.i el), oi.no Äl.'hy lon·- ocW ν Oxa c· thy lon -Gruppe,
    R , R und R0 Wiisricrstofi: oder eine Λ Ury l-Gi uppe
    niit 3 hin 3 C-Atomen bedeutr.n,
    und deren-pharriiD];ologisch vcrtröyliohu Gcilzc^
  2. 2. Verfaliren zur Herstellung von tricyclischen a-Oxy-carbonoäure-Derivaten der allgemeinen Formel I
    .vT-
    : -ο-L,o,
    -j
    ■/·
    309835/119A
    BAD ORIGINAL
    in der X einen Valenzstrich, eine Äthylen- oder Oxaäthylen-Gruppe,
    R1, r' und R3 Wasserstoff oder eine Älkyl-Gruppe mit 1 bis 3 C-Atomen
    bedeuten,
    und von deren pharinakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    Substanzen der Formel II
    (II),
    in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit reaktiven Estern der Formel III
    Y-C-COOR,1 (III),
    R2
    in der R. und R die oben angegebene Bedeutung haben, R3' einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt und Y einen reaktiven Rest bedeutet,
    umsetzt, worauf man in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise R3 1 in den Rest R3 umwandelt und die Verbindungen, in denen R_ Wasserstoff ist, gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.
    309835/1194
  3. 3. Verwendung von Substanzen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mi I. ant i .--a thcroülr !erotischer Wirkung.
  4. 4. Arzmdruil Ic·!, gr-l-..onn;:oiehnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I .
  5. 5. Substanzen der Formel II1
    ΓΙ
    in der X1 eine Oxaüthyleri-Gruppe bedeutet.
  6. 6. Verfahren ::ur Herstellung von Verbindungen der Formel II
    1 on (H1),
    . in der X' eine Oxaäthylen-Gruppe bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Methoxyverbjndungen in an sich bekannter Weise entmethyliert.
    309835/1194 "AD origin^
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