CH444850A - Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo(a,d)cycloheptenen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo(a,d)cycloheptenen

Info

Publication number
CH444850A
CH444850A CH1000763A CH1000763A CH444850A CH 444850 A CH444850 A CH 444850A CH 1000763 A CH1000763 A CH 1000763A CH 1000763 A CH1000763 A CH 1000763A CH 444850 A CH444850 A CH 444850A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
lower alkyl
sep
derivative
dibenzo
ketone
Prior art date
Application number
CH1000763A
Other languages
English (en)
Inventor
Louis Engelhardt Edward
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of CH444850A publication Critical patent/CH444850A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/26—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  



  Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo [a,   d] cycloheptenen   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, zur Herstellung von 5H-Dibenzo [a,   d] cycloheptenen    der Strukturformel
EMI1.1     
 oder   ihrerSalze,wobeidiePropylidenkettedosAmino-    propylidenrestes substituiert sein kann und worin R ein    Niaderalkylradikal, entweder m gefrader odsr verzweig-    ter Kette, bodautet ; und R' und R" welche gleich oder ungleich sein können, bedeuten   Niaderalkylradikale    der   zusamman    mit dem Stickstoff   einen 1-Piperidyl-, 1-Pyr-      rolidyl-,    4-Morpholinyl und 1-nieder-Alkyl-4-piperazin  yl-'Rest.

   Die Verbindungen könnan Subsütuenten    an der   Propylidenkette,    wie   Niedeiialkylraidikale,    aufweisen.



   Als   rspräsentative    erfindungsgemÏss erzeugte Ver  bindungen können erwähnt werden    :   5-    (3-.Dimethylaminopropyliden)-3-methylsulfonyl-5H    dibanzo-    [a, d] cyclohepten, 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-3-Ïthylsulfonyl-5H dibenzo [a, d]   cyclohepben,    5-(3-Dimethylaminopropyliden)-3-butylsulfonyl-5H    dibenzo-i    [a,   d] cycMisspten,   
5-   [3-      (1-Methyl-4-piperazinyl)-propyliden]-3-methyl-    sulfonyl-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten,    5¯    [3-(4-Morpholinyl)-propyliden]-3-methylsulfonyl-5H dibenzo [a, d]cyclohepten,
5-[3-(1-Piperidyl)-propyliden]-3-methylsulfonyl-5H dibenzo[a, d] cyclohepten,
5-[3-(1-Pyrrolidyl)

  -propyliden]-3-methylsulfonyl-5H    dibe. nzo    [a, d] cyclohepten,
Die gemäss vorliegender Erfindung hergestellten    Verbindungen können mit Vorteil als Heilmittel verwen-    det werden, nachdem festgestellt   wurde, dass sie sowohl       edae beruhigende als auch eine aufmunternde und anti-    depressante Wirksamkeit besitzen. ¯berdies weisen man    chle    dieser Verbindungen eine Antihistaminwirkung auf.



   Die oben genanntan Verbindungen werden zweck mÏssigerwoise oral oder parenteral in. Form von wÏssri gen L¯sungen oder Suspensionen verabreicht, sie k¯n nen aber auch in Form von Tablette, Pulvern, in   Kü-    gelchen, in welchen das Heilmittel eingebaut und freigesetzt werden muss, und ähnlich gegeben werden. Bei oraler oder parenteraler Verabreichung werden zufriedenstellende Ergebnisse bei einer tÏgliohen. Dosis von etwa 25 mg bis etwa   500    mg,   vorteilhafterweiso    in ver  teilten    Dosierungen über den Tag oder in einer   einge-    bauten,   freizusetzenden Form, erreicht. Die Verbindun-    gen werden   zweckmassigerweise in Form ihrer sauren    Additionssalze verabreicht.



   Das erfindungsgemÏsse Verfahren zur Herstellung obiger   Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass    man. eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 
EMI2.1     
 worin X Brom oder Jod bedeutet, mit einem   Cupronie-      deralkylmercaptid    in Gegenwart einer hochsiedenden organischen Base und bei erhöhter Temperatur, zur Reaktion bringt, wobei sich das entsprechende   3-Nileder-      alkylmercapto-keton    bildet und sadann in beliebiger Reihenfolge das   3-Niederalkylmercapto-keton mit einem      Grignard-Reagens    der Formel
EMI2.2     
 oder seinem in der Propylkette substituierten Derivat, worin Hal ein Halogen bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt,

   das erhaltene   Gri-      gnard-Additionspro : dukt zum entsprechlenden 5-Hydr-    oxy-5-(3-tert.-amino-propyl)-Derivat hydrolysiert, die
3-.Niederalkylmercaptogruppe zur entsprechenden 3-Nie deralkylsulfonyl-Gruppe oxydiert und das   5-Hydroxy-       5- (3-tert.-aminopropyl)-Derivat    dehydratisiert.



   In einer bevorzugten Ausführungsform des vorlie   genden Verfahrens werden die oben genannten Verbin-       dungen    so hergestellt, dass man das   3-Bromo-5H-di-    benzol [a, d]cyclohepten-5-on oder 3-Bromo-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,   d]    cyclohepten-5-on mit einem
Cupro-niederalkylmercaptid zur Reaktion bringt, wobei das entsprechende 3-Niederalkylmercapto-keton ent steht, und   dann dieses mit einem Grignard-Reagenz    um   setzt und das erhaltene Gngnaml-Additionsprodukt    hydrolysiert unter Bildung des entsprechenden   3-Nieder-    alkylmercapto-5-hydroxy-5-(3 -tert.-aminopropyl)-Deriva tes, dieses Derivat oxydiert, wobei das enbsprechende 3-Niederalkylsulfonyl-5-hydroxy-5-(3-tertiÏr-aminoprop  yl)

  -Derivat    gebildet wird. Das Reaktionsgemisch kann noch mit einem Reduktionsmittel behandelt werden, zwecks.   Reduktion joglichen N-Oxyds, welches sich even-    tuell gebildet hat. Das   5-Hydroxyderivat wird anschlies-    send dehydratisiert, wobei die gewünschten Verbindun gen erhalten werden.



   Die oben genannten Stufen können durch das fol gende Flusschema veranschaulicht werden
EMI2.3     


<tb> t <SEP> !) <SEP> t <SEP> ! <SEP> t <SEP> " <SEP> Stufe-) <SEP> f) <SEP> j)) <SEP> 
<tb>  <SEP> +CUSR <SEP> Stufe <SEP> 1
<tb> O <SEP>   <SEP> wRe
<tb>  <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> Rt
<tb>  <SEP> + <SEP> HalMgCH2CH2CH2N\
<tb>  <SEP> R
<tb>  <SEP> Hydrolyse
<tb>  <SEP> Stufe <SEP> 2
<tb>  <SEP> Stufe <SEP> 3
<tb> 5= <  <SEP>  <  <SEP> Stufe <SEP> 3 <SEP>  < 
<tb>  <SEP> \/502R <SEP> l.

   <SEP> Oxydation <SEP> \ <SEP> SR
<tb>  <SEP> /R <SEP> R
<tb>  <SEP> HO <SEP> CH2CH2CH2N\ <SEP> HO <SEP> CH2CH2CH2NX
<tb>  <SEP> \ <SEP> R"
<tb>  <SEP> Stufe <SEP> 4
<tb>  <SEP> Dehydratdtion
<tb>  <SEP> S02R
<tb>  <SEP> Ri
<tb>  <SEP> CHCH2CH2 < 
<tb>  <SEP> R"
<tb>  worin X ein Halogen mit einam   Atomgewicht    von mindestens 79 und nicht grösser als 127 bedeutet und vorzugsweise Brom ist, Hal steht f r Halogen und ist vorteilhafterweise Chlor oder Brom und   R,    R'und R"bedeuten dasselbe wie oben   angafiihrt.   



   Die gestrichelten Linien zwischen den Kohlenstoffatomen in der 10- un. d 11-Stellung zeigen an, dass die Verbindungen in dieser Stellung gesättigt oder   ungesät-    tigt sein k¯nnen, wobei die gesÏttigte Verbindung durch die Bezeichnung 10,   11-l} ihydro    identifiziert wird.



   Die   als Ausgangsverbindungen verwendeten SH-Di-      benzo [a, d]-cyclohepten-5-on und    10, 11-Dihydro-5H-di  benzo    [a, d]   cyclohepten-5-on, die einen Brom-oder Jod-    substituenten in der   3-SteIhmgdesBenzohinges    haben, können   gemäss.    den f r die Herstellung von   3-Chloro-5H-    dibenzo[a, d] cyclohepten-5-on in der Literatur bekannten   Verfaihren erhalten werden.   



   Die auf jene genannte Weise erhaltenen   3-BromoF    5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 3-Bromo-10,11  dihydro-5H-dibenzo    [a, d] cyclohepten-5-on-Verbindungen   haben eamen Schmelzpunkt von 108-109  C    bzw. 79, 5 bis 80,   5     C.



   Die Stufe 1 des   erfindumgsgefmässen Verfahrens wird    in einer organischen Base mit einem hohen Siedepunkt, vorteilhafterweise  ber 180¯ C, und bei erhöhten Temperaturen bis zur   Rückausstemperatmr des Systems,    durchgeführt. Das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer ist   nicht entschiedend,    und es können äquimolekulare Mengen ben tzt werden, obschon es zweckmÏssig ist, einen kleinen ¯berschuss des   Mercaptids    zu verwenden. Nach Beendigung der Reaktion wird das   Geniisch    z.   B.    mit wässriger SÏure gewaschen und das Produkt durch Extraktion mit   einem gaeigneten organischem Losungsmit-    tel gewonnen.

   Nach   Abdamplfen    des   Lösungsmittels ge-    langt man zum rohen Produkt, welches durch   Kristalli-    sieren oder durch Vakuumdestillation gereinigt werden kann.



   Das in dem oben genannten Verfahren in der Stufe 2 verwendete Grignard-Reagens kann mittels bekannter Verfahren hergestellt werden ; es wurde aber festgestellt, dass es in hohen Ausbeuten auf folgende Weise erhalten werden kann :
EMI3.1     


<tb>  <SEP> R <SEP> R
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> \ <SEP> Tetrahydrofurar >  <SEP> HalMgCH2CH2CH2N < 
<tb>  <SEP> R"R"
<tb> 
Es hat sich erwiesen, dass die Ben tzung von Tetra  hydrofucan    als   LösungsmittelfürdieReaktion    zu einer raschen Herstellung des   Grignard-Reagens    in hoher Ausbeute f hrt.



   Die   Reaktion mit dem. Grignard-Reagens. in    der Stufe   2    wird   zwockmässigerwaise anfänglich unter Küh-    lung, wie durch Ben tzung eines Eisbades durchgef hrt, und im weitem kann die Reaktion bei   Zimmertempera-    tur fortgesetzt werden. Es ist festgestellt worden, dass   Tetrahydro'furan      ain    ausgezeichnetes Lösungsmittel bei der Durchführung der Reaktion ist, und demnach kann das Keton direkt zum Reaktionsgemisch, in welchem das   Grignard-Reagens    hergestellt wurde, zugesetzt werden. Es kann aber auch   jedes andere für die Reaktions-      teilnerhhmer    inerte Lösungsmittel verwendet werden.

   Die Hydrolyse des Grignard-Additionsproduktes erfolgt be  vorzugt    auf   eine solche Weise, dass stark saure Bedin-      gungsn vermieden. wenden, wobei    Wasser allein den Zweck genügend erreicht.



   Nach Beendigung der Additionsreaktion kann die Masse das   Lösungsmitbels durch Vakuumdestillation    entfernt, das Grignard-Additionsprodukt in einem geeig  netenLösungsmittel,    wie Benzol, gel¯st und durch ZugÏbe von Wasser oder   Ammoniumchloridlosung, unter    K hlung hydrolysiert werden. Das Produkt wird, nach Abfiltrieren des anorganischen Materials, z. B. durch Abdämpfen des Lösungsmittels gewonnen.



   In Stufe 3 des Verfahrens wird die Alkylmercaptogruppe dos s 3-Niederalkyl-mercapto-5-hydroxy-5-(3-ter  tiäraminopropyD-'Derivates, z. B. unter Benützung eines      geeigneten Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd    in EisessigsÏure, PeressigsÏure in EisessigsÏure, PerbenzoesÏure in EisessigsÏure und Ïhnliche oxydiert. N-Oxyd, das sich während der Oxydation auch gebildet haben kann, kann unter Benützung eines geeigneten Reduk  tionsmittels,    wie Natriumsulfit und Schwefeldioxyd, reduziert werden.

   Vorteilhafterweise wird diese Reduktion so ausgeführt, dass man das Gemisch mit gasförmigem   Schwefeldioxydsättigt.    Das Zwischenprodukt kann so isoliert werden, dass man das Gemisch zuerst alkalisch macht und dann mit einem geeigneten organischen Lö  sungsmittel    extrahiert. Das   rahe    Produkt kann durch   Umkristallisteren gereinigt werden.   



   Das Dehydratisieren in der Stufe 4 kann mittels eines solchen in üblicher Weise   benützten Dehydratisierungs-    mittels, wie Acetylchlorid, EssigsÏureanhydrid oder   Tbionylchlorid    erfolgen. Der Alkohol kann direkt dehydratisiert werden, odor er kann zuerst in ein Salz wie das Hydrochlorid, Hydrobromid oder Sulfat,  berf hrt   wefdan. Die Überführung    in das Salz vor dem   Dehydrati-    sieren ist in manchen Fällen vorteilhafter. Die Reaktion kann in einem   Ubersohuss      am Dshydratisierungsmittel    durchgeführt werden, oder es kann auch ein   Lösungs-    mittel, wie Chloroform oder Eisessigsäuro verwendet werden.

   Das gewünschte Produkt kann nach   Alkalisieren    des Gamisches durch Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel und dann nach   Entfernen desselben ge-      wonnen    werden.



   Eine   Variation das oben angeführton    Verfahrens   be-    steht   darin, dass    man das in Stufe   1    erhaltene 3-Nieder  alkylmercapto-keton    in das entsprechende   3-Nieder-      alkylsulfonyl-keton, unter Verwendung üblicher Oxyda-    tionsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, zunÏchst oxydiert, dann mit dem   Grignard-Reagens kondensiert    und das erhaltene   Grignard-Additionsprodukt,    unter Verwendung derselben in der Stufe 2 angefügten Bedingungen, hydrolysiert, wobei sich das entsprechende 5-Hydroxy-5-(3  tertiäraminopropyl)-Derivat bildet.

   Dieses    wird dann in der oben in Stufe 4 beschriebenen Weise dehydratisiert, und die gewünschten Verbindungen erhalten.



   Es wird sicherlich von den Fachleuten auf diesem    Gobie. bemerkt worden sein, dass die erfindungsgemäss    erzeugten Verbindungen in geometrischen Isomeren vor  handen, sind.    Die Separierung dieser Isomere kann mittels  blicher Verfahren, wie s, ie in den nachfolgenden Beispielen veranschaulicht werden, erfolgen.



   Wie   aben      angeführt, besitzen. die. erfindungsgemäss      erzeugtenVerbindungeneineaufmunterndeundberuhi-    gende Wirkung. Bei gewissen Verbindungen wurde festgestellt, dass die eine Form im wesentlichen aktiver als die andere ist. Dies ist   imbesondembei    der Verbindung 3-.Methylsulfonyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H - dibenzo [a,   d]      cyclohepten der FaJl,    in welcher die ¯-Form die wirksamere ist.



   Beispiel
3-Methylsulfonyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H dibenzo[a,d]cyclohepten
Herstellung des Cupro-methylmercaptids
300   ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxyd-    l¯sung wurden in einem 1-Liter, mit .einem R hrer und einem Gaseinleitungsrohr versehenen Dreihalskolben, gefüllt. Die Vorrichtung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit trockenem Stickstoff besp lt, währenddem 40, 0 g, das sind 0, 40 Mole,   Cuprochlorid    portionenweise unter Rühren zugesetzt wurden. Die dunkelblaue  Lösung wurde dann. mit 300 ml 95 /oigem Äthanol versetzt, wonach in die gekühlte   Lösung Methylmercaptan    so lange   durchperlen    gelassen wurde, bis die Ausfällung beendet ist und die   obensohwimmende      Lösung einen gel-    ben Farbton erhält.

   Der Feststoff wird gesammelt und durch Zentrifugieren mit 4   Portionen    verdünnter Am  moniumhydroxydlösung    und hernach mit 4 Portionen ab  solutean    Athanol gewaschen. Das gelbe Produkt wurde unter reduziertem Druck bei 45-50¯ C und sohliesslich in einem Vakuum-Exsiccator über konzentrierter   Schwefelsäuregetrocknet.DerErtrag    des Produktes betrÏgt 41, 4 g mit 93 % iger Ausbeute.



   Stufe A
Herstellung von   3-Methylmercapto-SH-dibenzo      jazz    cyclohepten-5-on
7, 93 g, das sind   0,    028 Mole, 3-Bromo-5H-dibenzo , [a, d]   cyclohepten-5-on    und 4, 01 g, das sind   0,    036 Mole,   Cupro-Methyhnercaptide,    erzeugt wie oben beschrieben, wurden in einen 100 ml, mit einem Rührer und einem Rückflusskondensator versehenen Kolben gegeben.



  Dann wurden 44,   8      ml    Chinolin und 4, 0 ml Pyridin zugefügt und Aufsohlämmmg bei 200  C unter Rühren während   6    Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 120 ml 6 n-Chlorwasserstoffsäure und Eis ge  schüttet    und mit 5   150-ml-Portionen    siedendem Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden dann mit 3   200-ml-Portionen    von 3 n-ChlorwasserstoffsÏure gewaschen. Nach Waschen mit Wasser   tarde    das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft, und man erhielt als Rückstand ein braunes öl vom   Gowicht    von 7, 41 g.

   Dieses Öl wurde in 125   ml    absolutem Methanol gelöst und mit 370 mg   Entfärbungskohle    während   30    Minuten gekocht. Das Filtrat wurde auf 60 ml eingeengt, wobei sich ein gelber Feststoff, zusammen mit einem braunen Íl,   separierte.    Der   Feststoff    wurde mechanisch vom   01    abgetrennt und in einem Vakuum-Exsiccator  ber konzentrierter Schwefelsäure getrocknet.



  Das Produkt besass ein Gewicht von 2, 77 g und einen Schmelzpunkt von 66, 5 bis 67,   5     C. Das braune Öl   wurde bei 146  C    bei 0, 1 mm Hg abdestilliert und das   Sublimat    aus 25 ml absolutem Methanol kristallisiert, und man erhielt 2, 65 g, das sind 77   zozo    Ausbeute, eines Materials mit F = 66, 5 bis 67,   5     C.



  Analyse berechnet   fUr    C16H12OS :
C 76, 16 H 4, 80 S 12, 71 Gefunden : C 76, 35 H 4, 61 S 12, 60
Stufe B    Herstellung von 3-Methylmercapto-5-(3-dimethyl- aminopropyl)-5-hydroxy-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten   
Das   Grignard-Reagens    wurde gemÏs s Literaturanga  ben    aus 4, 86 g, das sind 0, 2   g-Atome, Magnesium    und 24, 34 g, das sind 0, 2 Mole, von   3-Dimethyl-amino-    propylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran hergestellt.

   Die Lösung wurde durch Bestimmung des Magnesiumgehaltes   geeicht.    Ein Volumen der L¯sung, die 0, 043 Mole an   Grignard-Reagens    enthielt, wurde in einem Eisbad gekühlt und gerührt, währenddem eine Lösung von 5, 38 g, das sind 0, 0213 Mole, an   3-Methylmercapto-5H-      dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on    in 28 ml Tetrahydrofuran, in einer Zeitspanne von 20 Minuten, zugesetzt werden.



  Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad während 30 Minuten und dann bei Zimmertemperatu    r    während 90 Minuten gerührt. Der grössere   Teil des Lö-    sungsmittels wurde   heroach      bei 45  C unter reduziertem    Druck abdestilliert, und der Rest wurde mit 70 ml Benzol   versatzt.    Die L¯sung wurde dann in einem Eisbad ge  kuhlt    und das   Grignard-Additionsprodukt,durch    trop  fenweiseZugabevon20ml    Wasser und unter R hren,   hydrolysiert.DieBenzoUösungwurdedann.separiert    und dann der   gelatinöse    Rückstand dreimal mit 50   ml-    Portionen siedendem Benzol extrahiert.

   Die vereinigten   Benzolextraktewurdendannmit    drei 45-ml-Portionen einer 0, 5 M   Zitronensäurelösungextrahiertundhernach    einmal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten   wässrigen Lösungen wurden mit Natriumhydroxyd-    l¯sung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte   wmden    dann mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck abgedampft. Man erhielt 6, 88 g, das ist in 95 % iger   Ausbeute, eines gelben Fest-    stoff es mit F =   127-129  C.    Nach Umkristallisieren aus   Äthanol-Wassererhält    man 6, 50 g des Produktes mit F =   128-129  C.   



  Analyse f r C21H25NOS :
C 74, 29 H 7, 42 N 4, 13 Gefunden : C 74, 60 H 7, 56 N 3, 94
Stufe C   
Herstellung von 3-Methylsulfonyl-5- (3-dimethylamino- propyl)-5-hydroxy-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten   
21, 53 g, das sind 0, 063 Mole,   3-Mefhylme.rcapto-5-      (3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo    [a,   d ;]-    cyclohepten werden in 250 ml Eisessigsäure gelöst und die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, währenddem 25, 8 ml 30 % iges   Wasserstoffperoxyd      unber Rühren zu-    tropfen gelassen wurden. Nach Stehenlassen während 22 Stunden bei Zimmertemperatur wird die Lösung mit   Schwefeldioxyd während 1 Stunde    unter zeitweiligem Kühlen in einem Eisbad gesättigt.

   Danach wird die Lösung mit 625 ml   10      n-NatriumhydroxydIösungalkalisch    gemacht und   mitdrei300-ml-PortionenBenzol    extrahiert. Nach Waschen der vereinigten Extrakte mit Wasser   wirddasLösungsmittelunterreduziertemDruckab-      dastilliert, was    einen gelben öligen Rückstand vom Gewicht von 23, 20 g hinterlÏsst. Das Öl erstarrt beim   Stem-    hen bei   Zimmertemperatur,und    nach 4   Umkristallisa-      tionsoperationenausMethanol-Wassererhältman   
13, 22   g,    das ist in   57 /eigar    Ausbeute, des   Produkbes fimit    F = 170, 5 bis 171,   5     C.



  Analyse berechnet für C21H25N03S:
C 67, 89 H 6, 78 N 3, 77 Gefunden : C 67, 72 H 6, 78 N 3, 59
Stufe D
3-Methylsulfonyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)   5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten     (gemischte geometrische Isomere)
13, 62 g, das sind 0, 037 Mole, 3-Methylsulfonyl-5  (3-dimethylaminopropyl)-5-oxy-5H-dibenzofa,d]cyclo-    hepten werden in 136 ml Trifluoressigsäure gelöst. Danach werden 68   ml Trifluoreasigsäureanhydrid zugefügt,    und die Lösung wird unter   RückHuss    während einer Stunde in einem Wasserbad bei 70  C erhitzt. Hernach h wird   diedunkelgrüneLösunggekühltundin.250    ml Eiswasser geschüttet.

   Das erhalbene Gemisch wird mit 10 n   NatdumhydroxydiösungunterRührenundKüh-    len alkalis, ch gemacht und hernach mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol unter reduziertem Druck abdestilliert. Die gemischten   geometri-    sohen Isomere von 3-Methylsulfonyl-5-   (3-dimethyl-      aminopropyliden)-5H-dibenza    [a, d] cyclohepten werden in Form   einesbraunenöligenRückstandesmiteinem    Ertrag von 13, 19   g,    gemäss Theorie 13, 08 g, erhalten.

   a-Isomer von   3-Methylsulfonyl-5- (3-dimethylamino-       propyliden)-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-hydrochlorid       DasobenerhalteneGemisch    der geometrischen   Iso-    mere wird in Alkohol gelöst. Danach wird ein halbes   MoläquivalentvoninabsolutemAlkoholgelöstem      Chlorwasserstoffzugesetzt    und das Lösungsmittel auf   einemWasserbadunterreduziertemDruckabgedampft.   



  Der Rückstand wird in Isopropylalkohol aufgenommen und   ein gleiches Volumen Aoeton zugefügt. Danach    wird absoluter   Ather,    bis zur beginnenden Trübung, zugesetzt.



     DasN-Isomerscheidetsich    in Form des kristallinen Hydrochlorids ab und wird zum konstanten   Schmelz-    punkt umkristallisiert. Ein in einem Expriment erhal  tenes    Produkt   sintert bei 217  C    und schmilzt bei 218, 5 bis 219,   5     C   undwirdbei220,5     C klar.



  Analyse berechnet für C21H23O2S . HCl:
C 64, 68 H 6, 20 N 3, 59 Cl 9, 09 Gefunden : C 64, 32 H 6, 35 N 3, 38 Cl 8, 78  ¯-Isomer von 3-Methylsulfonyl-5-(3-dimethylamino   propyliden)-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten   
Die Mutterlaugen von der Separierung des Hydro  chlorids des a-Isomens    werden abgedampft und mit   einem Viertel des Moläquivalentes von in    absolutem Alkohol gelöstem Chlorwasserstoff behandelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Isopropylalkohol und   Aoeton    behandelt und eine andere   Feststoffmenge    mit Äther wie in der Stufe F beschrieben, niedergeschlagen.

   Die Mutterlaugen werden dann unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand mit   verdiinntem      Natriumhydroxyd    und Benzol geschüttelt.



  Die   Benzolschicht    wird   dannsepariert,    mit Wasser gewaschen und das   BenzolunterDeduziertemDruck    ab  gedampft.    Die Base   des-Isomers    wird mit Hexan   be-    deckt und bis zur teilweisen Kristallisation stehen gelassen. Die Base wird dann bis zum kontakten Schmelzpunkt   aufCyclohexanumkristallisiert.Dasineinemty-      pischen    Versuch erhaltene Produkt sintert bei   141  C,    schmilzt bei 142, 5 bis 143  C und wird klar bei   144  C.

Claims (1)

  1. Analyse berechnet f r C21H23NO2S : C 71, 36 H 6, 56 N 3, 96 Gefunden : C 71, 37 H 6, 52 N 3, 97 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo [a, d] cycloWheptenen der Struktunfonmel : EMI5.1 EMI5.2 oder ihrer Salze, wobei die Propylidenketto des Amine- propylidenrestes substituiert sein kannundworinRein Niederalkylradikal in gerader oder verzweigter Kette ist, und R'undR"Niederalkykadikaleoderzusammenmit dem Stickstoff einen 1-Piperidyl-, 1-Pyrrolidyl-, 4-Mor- phoIinyl-undl-NiederaIkyl-4-piperazinyl-Restbedeuten, dadurch gekennzeichnet, dassmaneineVerbindungdeT Formel :
    EMI5.3 worin X Brom oder Jod bedeutet, mit einem Cupro Niederalkyhnercaptid in Gegenwart einer hochsiedenden organischenBaseundbeierhöhterTemperaturzur Reaktion bringt, wobei sich das entsprechende 3-Nieder- alkylmercapto-keton bildet, und sodann in beliebiger Rei henfolge das 3-Niederalkylmercapto-keton mit einem Grignard-Reagens der Formel EMI5.4 oder seinem in der Propylenkette substituierten Derivat, worin Hal ein Halogen bedeutet, in einem inerten orga nischenLösungsmittel umsetzt, das erhaltene Grignard Additionsproduktzumentsprechenden5-Hydroxy-5-(3- tert.-amino-pmpyl)-Deriva.thydrolysiert,
    die3-Niede'r- alkylmercaptogruppe zur entsprechenden 3-Niederalkyl sulfonyl-Gruppe oxydiert und das 5-Hydroxy-5 (3-tert.- aminopropyl)-Derivat dehydratisiert.
    UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der Strukturformel : EMI5.5 EMI6.1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.2 EMI6.3 mit einem CuproNiederalkylmercaptidinGegenwart einer hochsiedenden organischen Base und bei erhöhter Temperatur zur Reaktion bringt, wobei sich das entsprechende 3-Niederalkyl-mercapto-keton bildet, dieses oxydiert, wobei das entsprechende S-NiederaJkyl-sulf- onyl-betonerhaltenwird,dieses,soerhaltene3-Nieder- alkyl-sulfonyl-keton mit dem Grignard-Reagens in emjom inerten organischen Lö & ungsmittelumsetzt,
    das erhaltene Grignard-Additionsprodukt hydrolysiert, wobei das entsprechende 3-. Niederalkylsulfonyl-5-hydroxy-5- (3-tert.-aminopropyl)-Derivat erhalten wird und das so erhaltene Derivat dehydratisiert.
CH1000763A 1962-08-13 1963-08-13 Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo(a,d)cycloheptenen CH444850A (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21633962A 1962-08-13 1962-08-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH444850A true CH444850A (de) 1967-10-15

Family

ID=22806658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1000763A CH444850A (de) 1962-08-13 1963-08-13 Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo(a,d)cycloheptenen

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3275689A (de)
AT (1) AT254165B (de)
CH (1) CH444850A (de)
DE (1) DE1668387C3 (de)
DK (2) DK107160C (de)
ES (1) ES291114A1 (de)
FI (1) FI41392B (de)
FR (1) FR3072M (de)
NL (1) NL139181B (de)
NO (1) NO118487B (de)
SE (2) SE315585B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3981917A (en) * 1963-07-25 1976-09-21 Merck & Co., Inc. Chemical compounds
US3478048A (en) * 1965-01-08 1969-11-11 Hoffmann La Roche 2,3;3a,12b - tetrahydro - 8h - dibenzo (3,4;6,7)cyclohept(1,2-d)oxazoles and derivatives

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB646048A (en) * 1943-10-07 1950-11-15 Searle & Co Dialkylaminoalkyl ethers of certain polynuclear compounds
US2557520A (en) * 1949-02-18 1951-06-19 Union Oil Co Pesticidal compositions comprising an alkyl aryl sulfide
BE519805A (de) * 1952-05-08
US2761873A (en) * 1953-11-04 1956-09-04 Du Pont Preparation of 4-substituted mercaptophenyl aldehydes and ketones
FR1186155A (fr) * 1956-04-07 1959-08-17 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la méthanesulfonyl-3 phénothiazine et leur procédé de préparation
FR1186182A (fr) * 1957-01-15 1959-08-17 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés nu-pipéraziniques substitués de la substituée-3 phénothiazine et leurs procédés de préparation
FR1212723A (fr) * 1958-01-09 1960-03-25 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la phénothiazine à chaîne carbamoylpipérazine et leur préparation
GB858187A (en) * 1958-04-03 1961-01-11 Hoffmann La Roche Novel dibenzocycloheptaenes and salts thereof and a process for the manufacture of same
GB858186A (en) * 1958-04-03 1961-01-11 Hoffmann La Roche Novel dibenzoheptaenes and salts thereof and a process for the manufacture of same
US2944054A (en) * 1958-09-30 1960-07-05 Smith Kline French Lab Substituted phenothiazinylalkyl aminosulfonylpiperazines
AT215424B (de) * 1958-12-04 1961-06-12 Kefalas As Verfahren zur Herstellung von Xanthenen bzw. Thiaxanthenen
US3019266A (en) * 1959-12-08 1962-01-30 Gen Aniline & Film Corp Nitrobenzylsulfonylethanol compounds
NL260070A (de) * 1960-02-25
US3121103A (en) * 1961-10-20 1964-02-11 Hoffmann La Roche Aminobenzophenones
US3100802A (en) * 1962-06-27 1963-08-13 Dow Chemical Co Aralkyl polythioethers
US3114777A (en) * 1962-06-27 1963-12-17 Dow Chemical Co Tolyl bis thioethers
DE2649247C2 (de) * 1976-10-29 1983-10-06 Maschinenfabrik Reinhausen Gebrueder Scheubeck Gmbh & Co Kg, 8400 Regensburg Lastwähler für Stufentransformatoren

Also Published As

Publication number Publication date
NL139181B (nl) 1973-06-15
NO118487B (de) 1970-01-05
FR3072M (fr) 1965-01-18
DE1668387A1 (de) 1971-09-02
DK113993B (da) 1969-05-19
DK107160C (da) 1967-05-01
US3275689A (en) 1966-09-27
SE315586B (de) 1969-10-06
DE1668387B2 (de) 1975-03-13
DE1668387C3 (de) 1975-11-06
SE315585B (de) 1969-10-06
AT254165B (de) 1967-05-10
FI41392B (de) 1969-07-31
ES291114A1 (es) 1964-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH633515A5 (de) Substituierte phenylessigsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung.
CH494730A (de) Verfahren zur Herstellung von Dibenzocyclopentenen
DE4102103A1 (de) Substituierte benzoxazepine und benzthiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE69201964T2 (de) Phenoxyalkylcarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und anti-allergische Mittel.
CH444850A (de) Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo(a,d)cycloheptenen
AT202152B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Dimethylaminopropylidenthiaxanthenen.
CH419172A (de) Verfahren zur Herstellung basischer Dibenzooxepin- bzw. Dibenzo-thiepin-Derivate
DE2721265C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Di- n-propylacetonitril
DE2619321C2 (de) Oxalsäurederivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
CH413825A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen
AT256844B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 6,11-Dihydrodibenzo-[b,e]-thiepinen
EP0069880B1 (de) Cyclopentanonderivate und Verfahren zu deren Isomerisierung
AT282630B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide
AT344687B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aldehydolactonen
AT353269B (de) Verfahren zum herstellen von neuen substi- tuierten 2-vinyl-chromonen ihren salzen und isomeren
AT247847B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 5-(3&#39;-Aminopropyliden)-5H-dibenzo [a, d] cycloheptenen bzw. den 10, 11-Dihydroderivaten derselben
DE2362877A1 (de) 5,8-dihydro-5,8-methanonaphthaline mit kardiovaskulaerer wirkung
AT336004B (de) Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salze
AT230389B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten
AT282629B (de) Verfahren zur herstellung neuer zimtsaeureamide
AT289128B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, in 8- und 10-Stellung substituierten 10, 11-Dihydrodibenzo[b,f]thiepinderivaten und deren Salzen
AT381938B (de) Verfahren zur herstellung von neuen spirobenzofuranonverbindungen
AT228804B (de) Verfahren zur Herstellung von Thionothiolphosphorsäureestern
CH456578A (de) Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenzo(a,d)cycloheptenen
AT253485B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Acrylylnaphthyloxymonocarbonsäuren und deren Derivaten