AT202152B

AT202152B - Verfahren zur Herstellung von neuen Dimethylaminopropylidenthiaxanthenen.

Info

Publication number: AT202152B
Application number: AT835057A
Authority: AT
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1956-12-28
Filing date: 1957-12-27
Publication date: 1959-02-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Dimethylaminopropylidenthiaxanthenen.
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xanthenen der allgemeinen Formel :
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worin R Wasserstoff, Halogen, eine Oxygruppe oder einen niedermolekularen Allkoxy- oder niedermolekularen Alkylrest, R2 Wasserstoff, Halogen oder einen niedermolekularen alkylrest bedeuten, Geeignete Halogenatome sind Chlor oder Brom.

Geeignete niedermolekulare Alkylreste sind Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und Hexyl.

Die erfindungsgemässe erhaltenen Verbindungen
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dem wertvolle Analgetika.

Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen durch Umsetzung von 10-Thiaxanthenolen der allgemeinen Formel :
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worin Ri und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit dehydratisierenden Mitteln, wie einer starken Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, oder üblichen Dehydrati- sierungsmitteln, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Essigsäureanhydrid, erhalten. Die Leichtigkeit dieser Dehydratisierung, die 9- (3-Dimethylaminopropyliden)-thiaxanthene gibt, schwankt beträchtlich.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Thiaxanthenole können durch eine Grignard-Reaktion her-
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werden mit Magnesium und den entsprechenden Thiaxanthonen umgesetzt. Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch. Eine Vielzahl von Lösungsmitteln, die üblicherweise bei Grignard-Umsetzun- gen verwendet werden, wie Äther, Benzol, Toluol und Xylol, kann verwendet werden. Der brauchbare Temperaturbereich schwankt beträchtlich. Der Einfachheit halber verwendet man meistens die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, um die Vollständigkeit der Umsetzung in annehmbarer Zeit zu gewährleisten. Nachdem die Reaktion im wesentlichen vollendet ist, was im allgemeinen 7-30 Stunden erfordert, wird der Grignardkomplex zersetzt.

Die 10-Thiaxanthenole können ohne Isolierung unmittelbar in die gewünschten Dimethylaminopropylidenthiaxanthene durch Behandlung mit dem Dehydratisierungsmittel, wie mit einer Mineralsäure, in wässeriger, alkoholischer oder ätherischer Lösung bei Raumtemperatur umgewandelt werden. Die 10-ThiaxanthenoJe sind jedoch relativ widerstandsfähig gegen Dehydratisie- rung und werden häufig vor der Dehydratisierung in Form ihrer Salze mit Mineralsäuren isoliert. Die Isolierung der 10-Thiaxanthenole als mineralsaure Salze erfolgt im allgemeinen leicht.

Die Dehydratisierung wird unter kräftigeren Bedingungen, wie in einer Rückflussmischung von Eisessig und Salzsäure, durchgeführt. Die Dialkyl- aminopropyliéfenthiaxanthene werden im allgemeinen als ihre chlorwasserstoffsauren Salze in kristalliner Form isoliert. Gewünschtenfalls können sie durch Umkristallisation aus einem organischen Lö- sungsmittel, wie Alkohol, gereinigt werden. Andere therapeutisch wertvolle Säureadditionssalze können mit andern Säuren, beispielsweise mit Schwefelsäure, hergestellt werden.
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der Grad der Leichtigkeit, mit dem die Dehydratisierung vor sich geht, erläutert wird. Im Beispiel 1 wird die prinzipielle Verfahrensweise. besohrieben, wobei die Herstellung in 2 Stufen vorgenommen wird und die 10-Thiaxanthenole isoliert werden.

Unter den Thiaxanthonen, die brauchbar für die Herstellung der neuen Verbindungen sind, sollen erwähnt werden :
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thon.

Beispiel1 :2-Chlor-10-(3-dimethylaminopropyliden)-thiaxanthenhydrochlorid. 4,86 g Magnesium wurden mit 50 cm3 Äther überschüttet und mit einem Jodkristall aktiviert. Eine Grignardumsetzung wurde durch Zugabe eines Milliliters Athvibromid unter Erwärmen in Gang gesetzt.

24,3 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 100 cnr Äther wurden während 10 Minuten hinzugegeben.

Es wurde nur eine geringe Menge des Magnesiums gelöst und ein weisser Niederschlag von Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid wurde gebildet. 1 cm Athylbromid wurde zusätzlich hinzugegeben und die Flasche 5 Minuten erwärmt. Die Flasche wurde dann unter Rückfluss erhitzt und 24,7 g 2-Chlorthiaxanthon, suspendiert in einer Mischung von 300 cm" Benzol und 200 cm''Äther, wurden portionsweise während einer Zeit von 15 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit 500 cm3 einer 10% igen wässerigen Ammoniumchloridlösung zer- setzt. Die wässerige Phase wurde mit zwei 100 cm''' Anteilen Äther extrahiert.

Die Atherextrakte wurden zusammengegeben mit der ursprünglichen Atherbenzolsohicht und die gesamte organische Lösung wurde darauf mit Wasser gewaschen. Dann wurde anteilweise mit einer Gesamtmenge von 500 cm3 ln-Salzsäure extrahiert. Die saure wässe- rige Phase wurde mit einer 200 cm3 Schicht Äther bedeckt und mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Der Atherextrakt wurde abgetrennt und die wässerige alkalische Phase mit zusätzlichem Äther extrahiert. Die vereinigten Atherextrakte wurden mit Wasser gewaschen. Beim einstündigen
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2 g des alkoholischen Zwi-Trockne verdampft, so betrug die Gesamtausbeute 17 g.

Analyse : C1, H2oClNOS (333, 7) berechnet :
C 64, 7% ; H 6, 1% ; N 4,2%; Cl 10,6%; gefunden :
64,7% ;5,8%;4,2%;10,4%.

5 g des so hergestellten Thiaxanthenols wurden in 100 cm3 wasserfreiem Benzol gelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas bei Raumtemperatur 20 Minuten lang behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 cm* wasserfreiem Äthanol behandelt und auf einem Dampfbad zur Trockne bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 cm3 absolutem Äthanol gelöst, mit Äther bis zum Trübungspunkt verdünnt und in einem kalten Raum über Nacht stehengelassen. Das sich abscheidende kristalline Produkt schmolz bei 189-1930 C. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Alkohol/Ather schmolz es bei 191 bis 193 C. Ausbeute 4, 7 g.

Analyse :C18H18ClNS.HCl(352,1) berechnet :
C61,4% ;H5,4%;N4,0%;S9,1%;Cl20,1%; gefunden :
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9% ; 5, 6 ? ó ; 3, 7% ; 9, 3% ; 20, 0% ;165-1670 C nach mehreren Umkristallisationen aus Alkohol/Ather.

Analyse : C18H19NS.HCl (317,7) berechnet :
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wurde anschliessend gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zum Endprodukt dehvdrati- siert. Das erhaltene Produkt schmolz bei 187 bis 1900 C.

Analyse : C H, CINS. HCI (366, 2) berechnet :
C62,3% ;H5,8%;N3,8%;S8,7%;Cl19,4%; gefunden :
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gemäss dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt. Der erhaltene tert. Alkohol wurde durch die Infrarot-und Ultraviolettspektren ebenso wie durch
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das Chloratom in 1 "Stellung des Thiaxanthonringes reduziert.

Analyse : C19H23NOS (313,2) berechnet : 0 72, 8% ; H 7, 4% ; N 4, 5% ; S 10, 2% ; gefunden :
72,4% ;7,6%;4,5%;10,5%.

Der erhaltene tert. Alkohol wurde mit dem in Beispiel I beschriebenen allgemeinen Verfahren dehydratisiert. Das Produkt schmolz bei 174-1760 C.

Analyse : C1\) H"lNS. HCl berechnet :

C68,7% ;H6,7%;N4,2%;Cl10,7%;S9,6%; gefunden :
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weise innerhalb von 10 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit 100 cm3 10%iger wässeriger Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die wässerige Phase wurde mit 2mal 100 cm3 Äther extrahiert.

Die Atherextrakte wurden zusammengegeben mit der ursprünglichen Ather-Benzol-Schicht und die
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Darauf wurde 4-mal mit 100 cm3 In, Salzsäure extrahiert. Die wässerige saure Phase wurde mit 100 cm3 Äther bedeckt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Der Atherextrakt wurde abgetrennt und die wässerige alkalische Phase mit 500 cm3 Äther in Anteilen extrahiert. Die vereinigten Atherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus absolutem Äthanol und Wasser
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3gAnalyse : C1"H2"N02S berechnet :
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28% ; H. 7, 04% ; N4, 25% ; S9, 74% ;sige Essigsäureanhydrid wurde mit 10 cm3 Wasser zersetzt.

Die Lösung wurde in 50 cm3 Wasser ver-
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gekühlt, mit 25% iger wässerigerfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trock- ne verdampft. Der Rückstand war ein öl, das in 10 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst wurde. Die Ethanollösung wurde in einem Eisbad gekühlt und in 5 cm (1 Äquivalent) 2,77 normalem alkoholischen Chlorwasserstoff behandelt. Diese Lösung wurde mit Äther bis zur beginnenden Trübung verdünnt und zur Kristallisation zur Seite gestellt.

Nach mehreren Tagen in einem Eisraum wurde das kristalline Produkt gesammelt, die Ausbeute betrug 3, 8 g. Das Produkt schmolz bei 168 bis 1700 C. Umkristallisation aus Alkohol und Äther veränderte den Schmelzpunkt nicht.

Analyse : C1oH21NOS. HCl. berechnet : C65,59% ;H6,37%;N4,03%;Cl10,19%;S9,21%; gefunden : 65, 40% ; 6, 68% ; 3, 86% ; 10, 16% ; 9, 17%.
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pension von 3, 5 g Lithium in 300 cm3 wasserfreiem Äther wurde bei-10 bis-5 C in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff eine Lösung von 30, 0 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 200 cm3 Äther hinzugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei #10 C gerührt und 34, Og 2-Methoxy-thiaxanthon zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Rückflusstemperatur 6 Stunden lang erhitzt.

Der Lithiumkomplex wurde mit 250cm''Wasser zersetzt, der Ather durch Verdampfung entfernt, das Rohprodukt gesammelt und nicht umgesetztes 2-Methoxy-thiaxanthon durch Kristallisation aus mehreren Extrakten mit siedendem Äther entfernt. Die Ätherfiltrate wurden zusammengegeben und zu einem öligen Rück- stand verdampft, der unter Kristallation aus siedendem Methanol gereinigt wurde. Weisse Kristalle von 2-Methoxy-10(3-dimethylaminopropyl)-10-thiaxanthenol wurden so isoliert. Zu einer Lösung von 1, 0g 2-Methoxy-10- (3-
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dimeúhylaminopropyl) -10-thiaxanthenol inChloroform wurden 5,0 cm3 Thionylchlorid zugegeben. Nach anfänglich exothermer Reaktion wurde die Mischung mässig auf einem Dampfbad 20 Minuten lang erwärmt.

Die Mischung wurde dann zu einem öligen Rückstand eingedampft und in einer geringen Menge Wasser aufgenommen.

Die wässerige Lösung wurde mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wurde getrocknet und verdampft und der Atherrückstand in absolutem Alkohol aufgenommen. Durch'Zugabe der berech- neten Menge an alkoholischem Chlorwasserstoff wurde 2-Methoxy-10-(3-dimethylaminopropyliden)thiaxanthen-hydrochlorid erhalten.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dimethylaminopropylidenthiaxanthenen der allgemeinen Formel : EMI3.8 worin Rj Wasserstoff, Halogen, eine Oxygruppe oder einen niedermolekularen Alkoxy- oder niedermolekularen Alkylrest, R2 Wasserstoff, Halogen oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten, <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 worin R und R ; ; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Dehydratisierungsmittel eine starke Säure ist, wobei die neuen Endprodukte in Form von entsprechenden Säuresalzen erhalten werden.