DE1210890B

DE1210890B - Verfahren zur Herstellung von Trifluormethyl-xanthen- oder thioxanthenderivaten

Info

Publication number: DE1210890B
Application number: DES72528A
Authority: DE
Inventors: Paul Norman Craig; Charles Leon Zirkle
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1960-03-07
Filing date: 1961-02-14
Publication date: 1966-02-17
Also published as: DE1518325B1; GB925538A; SE333573B; FR1002M; BE600735A; GB925539A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl₁: 12q-26

Nummer. 1210 890

Aktenzeichen: S 72528IV b/12 q

Anmeldetag: 14. Februar 1961

Auslegetag: 17. Februar 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Trifluormethylxanthen- oder thioxanthenderivaten der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von Trifluormethylxanthen- oder thioxanthenderivaten

CHCH₂CH₂ — R

in der Y Schwefel oder Sauerstoff und R einen niedrigen Dialkylamino-, Alkyl-N-piperazinyl- oder N-Hydroxyalkyl-N-piperazinylrest bedeutet, die gute Wirksamkeit als Antibrechmittel besitzen und außerdem als Beruhigungsmittel, Ataratica, Antihistaminica| krampflösende Mittel und Depressiva für das Zentralnervensystem wirken. Schließlich können einige dieser Verbindungen auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer therapeutisch bedeutsamer Verbindungen dienen. ao

Man erhält die Verfahrensprodukte dadurch, daß man Trifluormethyl-10-hydroxyxanthen- oder -thioxanthenderivate der allgemeinen Formel

Anmelder:

Smith Kline & French Laboratories,

Philadelphia, Pa. (V. St. A.)

ίο Vertreter:

Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt,
Wiesbaden, Hildastr. 18

Als Erfinder benannt:

Paul Norman Craig, Roslyn, Pa.;

Charles Leon Zirkle, Berwyn, Pa. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 7. März 1960 (12 966),
vom 5. Mai 1960 (26 939)

HO CH2CH2CH2 — R

in der Y und R die angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise dehydratisiert und die erhaltenen Basen in deren Salze überführt.

Soweit hier die Bezeichnung «niedriges Alkyl« gebraucht wurde, werden daraunter Alkylgruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen verstanden.

Zur Salzbildung können z. B. folgende Säuren verwendet werden: Malein-, Fumar-, Benzoe-, Succin-, Methansulfon-, Äthandisulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Zitronen-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Mandel-, Zimt-, Citracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glycol-, Glutamin- oder Benzolsulfonsäure. Als anorganische Säuren sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, SuIf amin-, Phosphor- und Salpetersäure geeignet. Die Salze können auch durch doppelte Umsetzung hergestellt werden.

Die Dehydratisierung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Behandlung der Ausgangsverbindungen mit einer Mineralsäure, ζ. Β. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, bei Temperaturen von etwa 60 bis 100° C innerhalb eines Zeitraumes von etwa 1 bis Stunden. Nach Entfernung des Säureüberschusses erhält man die 10-Aminoalkyliden-trifluormethylthioxanthene oder die 9-Aminoalkyliden-trifluormethylxanthene. Wechselweise kann die Dehydratisierung auch durch Erhitzen der Ausgangsmaterialien, zweckmäßigerweise unter Rückfluß mit einem Säureanhydrid, wie beispielsweise Eissigsäureanhydrid, erfolgen.
Die Alkylidenverbindungen nach der Erfindung können sowohl als eis- oder trans-Isomere als auch als Gemische dieser Isomeren gewonnen werden. Die Isomere können in an sich bekannter Weise durch fraktionierte Kristallisation ihrer Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel oder aus Lösungsmittel-

gemischen, ζ. B. Aceton—Äther oder Äthanol—Äther, voneinander getrennt werden. Außerdem können gewisse Verfahrensprodukte als optische Isomere vorliegen.

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 11,4 g 10-Hydroxy-10-(3-dimethylaminopropyl)-2-trifluormethylthioxanthen und 110 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Darauf wird die überschüssige Säure im Vakuum entfernt und der Rück-

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stand mit Äther behandelt. Durch Filtration wird ein Gemisch aus dem eis- und trans-Isomeren des 10-(3-Dimethylaminopropyliden)-2-trifluormethylthioxanthenhydrochlorids isoliert. Ausbeute ungefähr 96%. Die Isomeren können voneinander durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton—Äther getrennt werden. Das Hydrochlorid der cis-Verbindung schmilzt bei 212 bis 213° C und das Hydrochlorid der transVerbindung bei 199 bis 199,5°C.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 8,2 g.lO-Hydroxy-10-[3-(4-methyl-1 - piperazinyl) - propyl] - 2 - trifluormethylthioxanthen (8,2 g) und 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird auf dem Dampfbad 3 Stunden erhitzt. Nach dem Abdampfen der überschüssigen Säure und Behandlung des Rückstandes,, mit Äther wird 10-[3-(4-Methyl-l-piperazinyl)-propyliden]-2-trifluormethylthioxanthendihydrochlorid erhalten. Ausbeute ungefähr 96%; F. 241° C (Zersetzung).

Beispiel3

Durch Erhitzen von 9-Hydroxy-9-(3-dimethyläminopropyl)-2-trifluormethylxanthen mit 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 85 bis 90° C innerhalb 3 Stunden, werden die Hydrochloride des 9 - (3 - Dimethylaminopropyliden) - 2- trifluormethylxanthens (eis- und trans-Formen) erhalten. Die Isomeren werden, wie oben angegeben, durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt. Ausbeute etwa 76,5%; F. 192,5 bis 193,5⁰C (eis) und 191 bis 192° C (trans). -

Beispiel 4

Durch lstündiges Erhitzen von9-Hydroxy-9-[3-(4-hydroxyäthyl-l-piperazinyl)-propyl]-2-trifluormethylxan- then mit konzentrierter, Chlorwasserstoffsäure auf 95° C erhält man ein Gemisch aus eis- und trans-9 - [3 - (4 - Hydroxyäthyl ₇1 - piperazinyl) - propyliden]-2-trifluormethykanthendihydrochlorid. Ausbeute84 % I F. 200 bis 230⁰C.

Zur Ermittlung der antiemetischen Wirksamkeit wurden zwei erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen mit einem ähnlich gebauten bekannten Antiemeticum ähnlicher Konstitution nach folgender Methode verglichen: Die untersuchten Substanzen wurden Hunden oral verabreicht, worauf nach einer bestimmten Zeit subkutan 0,1mg pro Kilogramm Apomorphinhydrochlorid injiziert wurde und bei jedem Tier die Häufigkeit des Erbrechens während der nächsten 40 Minuten aufgezeichnet wurde. Die mittlere Häufigkeit des Erbrechens bei deü Versuchstieren und Kontrolltieren wurde verglichen, aus den Vergleichszahlen wurde der. Prozentsatz einer Verminderung der Häufigkeit des Erbrechens errechnet.

Tabelle 1

Substanz	Dosis mg/kg oral	Zahl der • unter suchten Tiere	Häufigkeit des Erbrechens	% Verminderung in der Häufigkeit des Erbrechens
A (trans-Isomeres)	8,0 Kontrolle	6 6	1,3 7,3	83,5
	4,0 ·	6	4,5	45,7
\\/V ^c1'	2,0	6	5,0	39,7
C ED₅₀ =	1,0 0,5 Kontrolle	6 6 6	4,0 9,5 '•8,3	51,8
:hch₂ch₂n ( ^XCH₃ = 3,1 mg/kg	1,0 0,5	8 8	,- 1,00 1,90	84,7 " 71,3
B (trans-Isomeres) /V^sv\ ^HC1	0,25	8	4,00	38,8 ■"
\A_SA/^^CF3	0,125 0,062	8 •8	2,75 5,50	57,9 15,8
Il / CH3 CHCH₂CH₂N' ·	Kontrolle	15	6,53	—■
ED₅₀ = 0,21 mg/kg	5	3		100 ·
C (trans-Isomeres)	Kontrolle	3		—
y\ A /v ^HC1"	10 25 Kontrolle	5 5 5	0,4 6,3	93,5 100

Q>-CF₃ ] · /CH₃ CHCH₂CH₂N Γ ■ ^XCH₃

8 mg pro Kilogramm der Substanz A und je 25 mg pro Kilogramm der Substanzen B und C wirkten bei Hunden nicht toxisch. Bei Ratten beträgt die Toxizität LD₆₀ = 990 mg/kg der Verbindung B bei oraler Verabreichung, 160 mg/kg der Verbindung A und 100 mg/kg der Verbindung C wirkten in gleicher Weise verabreicht bei Ratten nicht toxisch.

Zur Ermittlung der Beruhigungsaktivität wurden Ratten dazu erzogen, als Reaktion auf ein Klingelzeichen in Verbindung mit einem elektrischen Stoß ίο eine Stange zu erklettern. Zu Beginn der Ermittlungen wären die Tiere daran gewöhnt, bereits auf das Klingelzeichen, auch ohne den elektrischen Stoß, die Stange zu erklettern.

Verschiedene Dosen der zu prüfenden Verbindungen wurden oral den so vorbehandelten Ratten verabreicht, worauf die Tiere in aufeinanderfolgenden Intervallen hinsichtlich eines Ansprechens auf das Klingelzeichen (den anerzogenen Reiz) und den elektrischen Stoß (den nicht anerzogenen Reiz) geprüft wurden. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Tabelle 2

C.

Tabelle 2 (Fortsetzung)

CX⁰JO "

CHCH₂CH₂N;

CH₃
CH₃

Dosis (mg/ kg)	°/o Blockierung gegen Klingel	°/o Blockierung gegen Schock	Spezifische Blockierung anerzogener Reaktion
7,5 15 30	40 70 100	0 0 40	40 70 100

A.

CHCH2CH2N

/CH₃

ED₅₀ = 10 mg/kg.

Die Vergleichsversuche zeigen, daß die beiden nach der Erfindung hergestellten Substanzen eine bessere antiemetische und Beruhigungswirkung besitzen als die ähnlich gebaute Vergleichssubstanz.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Trifluormethylxanthen- oder -thioxanthenderivaten der allgemeinen Formel

CH₃

Dosis
(mg/
kg) % Blockierung
gegen Klingel % Blockierung
gegen Schock Spezifische
Blockierung
anerzogener
Reaktion 6
12
24 13
63
63 0
13
0 13
63
63

ED₆₀ =' 13,5 mg/kg.

B.

HCl

35

40

45

CHCH₂CH₂N:

CH₃ CH₃

CHCH₂CH₂ — R

in der Y Schwefel oder Sauerstoff und R einen niedrigen Dialkylamino-, einen N-Pyrrolidinyl-, N'-Alkyl-N-piperazinyl- oder N'-Hydroxyalkyl-N-piperazinylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Trifluormethyl-10-hydroxyxanthen- oder -thioxanthenderivate der allgemeinen Formel

HO CH₂CH₂CH₂ — R

Dosis °/o Blockierung % Blockierung Spezifische
Blockierung (mg/ gegen Klingel gegen Schock anerzogener kg) Reaktion 2,0 0 0 0 4,0 20 0 11,1 8,0 90 0 90 16,0 100 10 100

ED₆₀ = 5,7 mg/kg.

55

60 in der Y und JR. die angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise dehydratisiert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

In Betracht gezogene Oruckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 044103;
österreichische Patentschriften Nr. 202143,202152;: französiche Patentschrift Nr. 1173 489;
Annalen der Chemie, Bd. 480, S. 196 (1930)..

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist eine Prioritätsrechts-Übertragungs-Erklärung ausgelegt worden..

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