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Verfahren zur Herstellung von neuen Dimethylaminopropylidenxanthenen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dimethylaminopropylidenxanthenen der allgemeinen Formel :
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worin R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Oxy- niedermolekulare Alkoxy- oder niedermolekulare Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffoder Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten. Geeignete Halogenatome sind beispielsweise Chlor oder Brom. Geeignete niedermolekulare Alkylreste sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, oder Hexylrest.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Tranquillizer. Sie sind ausserdem brauchbar als Analgetika. Die Wirkung als Tranquillizer wird ohne schädliche Nebenwirkungen erreicht. Der therapeutische Index (Verhältnis von letaler zu wirksamer Dosis) ist sehr günstig. Daher sind die erfindunggemäss gewinnbaren Verbindungen in der Chemotherapie der Erkrankungen der Psyche sehr wertvoll.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen durch Umsetzung von 9-Xanthenolen der allgemeinen Formel :
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worin Ri und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Dehydratisierungsmittel, wie einer starken Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, oder üblichen Dehydratisierungsmitteln, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Essigsäureanhydrid, hergestellt. Die Leichtigkeit der Dehydratisierung, die 9- (Dimethylaminopropyliden)-xanthene ergibt, schwankt beträchtlich. Die als Ausgangsprodukte verwendeten 9-Xanthenole können durch eine Grignard-Reaktion hergestellt werden.
Hiebei brauchen sie im allgemeinen nicht isoliert zu werden, sondern können einfach in die gewünschten Dimethylaminopropyliden-xanthene durch Behandlung mit dem Dehydratisierungsmittel, wie einer Mineralsäure, in wässeriger, alkoholischer oder ätherischer Lösung bei Raumtemperatur umgewandelt werden. Die Dialkylaminopropylidenxanthene werden im allgemeinen in Form ihrer kristallinen chlorwasserstoffsauren Salze isoliert. Gewünschtenfalls können sie durch Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, wie Alkohol, gereinigt werden. Andere therapeutisch brauchbare Säureadditionssalze können mit andern Säuren, beispielsweise mit Schwefelsäure, hergestellt werden.
Zwecks Herstellung der Xanthenole in einer Grignard-Reaktion werden 3-Dimethylamino- propylhalogenide mit Magnesium und den entsprechenden Xanthonen umgesetzt. Die Bedingungen für diese Reaktion sind nicht kritisch.
Eine Vielzahl von Lösungsmitteln, die im allgemeinen für Grignard-Reaktionen verwendet werden, wie Äther, Benzol, Toluol oder Xylol, kann angewendet werden. Der brauchbare Temperaturbereich schwankt beträchtlich. Der Einfachheit halber wird meist die Rückflusstempe- ratur des Lösungsmittels verwendet, um so die Vollständigkeit der Reaktion in einer annehmbaren Zeit zu gewährleisten. Nachdem die Reaktion im wesentlichen vollendet ist, was im allgemeinen von ungefähr 7-30 Stunden dauert, wird der Grignard-Komplex zersetzt.
Gewünschtenfalls können die erhaltenen 9-Xanthenole aus der organischen Phase durch Zersetzung des Grignard-Komplexes mit neutralen oder alkalischen Reagenzien isoliert werden.
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Im allgemeinen müssen die 9-Xanthenole wegen der Leichtigkeit ihrer Dehydratisierung in Anwesenheit von Mineralsäuren unter milden Bedingungen als freie Basen isoliert werden.
Die schwankende Leichtigkeit mit der die Dehydratisierung vonstatten geht, wird in den unten wiedergegebenen Beispielen erläutert. Beispiel 1 zeigt die allgemeine Verfahrensmethodik, wobei die Dehydratisierung leicht vor sich geht
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Zwischenprodukt auftretende Xan-thenol nicht isoliert wird. Im Beispiel 11 wird die Isolierung eines 9-Xanthenols als Zwischenprodukt beschrieben, das spontan dehydratisiert und im allgemeinen nicht erhalten wird, wenn nicht besondere Vorsichtsmassnahmen (keine Säuren) ergriffen werden.
Unter den für die Herstellung der Xanthenole bzw. der neuen Verbindungen geeigneten Xanthonen mögen die folgenden erwähnt sein : Xanthon,
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Die folgenden Beispiele erläutern die Er- findung :
Beispiel1 :9-(3-Dimethylaminopropyliden)xanthen-hydrochlorid.
6, 1 g Magnesium wurden mit 25 cm3 Äther überschüttet und mit einem Jodkristall aktiviert.
Eine Grignardreaktion wurde durch Zugabe von 1 cm3 Äthylbromid unter Erwärmen in Gang gesetzt. 30, 3 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 70 cm3 wasserfreiem Äther wurden während 10 Minuten hinzugegeben. Es wurde nur eine geringe Menge des Magnesiums gelöst. Es bildete sich ein weisser Niederschlag von Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid. Ein weiterer cm3 Äthylbromid wurde hinzugegeben, die Flasche 5 Minuten lang erwärmt und darauf auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wurde eine Suspension von 24, 6 Xanthon in 125 cm3 Benzol portionsweise hinzugegeben. Das Magnesium löste sich langsam. Nach 12 Stunden Erhitzen unter Rückfluss wurde der GrignardKomplex durch Zugabe von 10% iger, eiskalter wässeriger Ammoniumchloridlösung zersetzt.
Die Äther-Benzol-Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mehrmals mit Äther extrahiert. Die Ätherausschüttclungen wurden mit der ursprünglichen Äther-Benzol-Schicht vereinigt. Die vereinigte organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann mit wässeriger In-Salzsäure extrahiert. Der wässerige Extrakt wurde mit Äther gewaschen und dann
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alkalisch gemacht,Ätherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesium- sulfat getrocknet. Die getrocknete, ätherische Lösung wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas behandelt, wobei das 9- (3-Dimethylamino- propyliden)-xanthen als chlorwasserstonsaures Salz ausfiel.
Dieses Robprodukt wurde in heissem absoluten Alkohol gelöst, gekühlt und die Lösung mit Äther verdünnt. Das kristalline Produkt, das so erhalten wurde, zersetzte sich bei 190 bis 1920 C. Nach einer zweiten Umkristallisation erhielt man eine Ausbeute von 12, 8g ; Fp. 201 bis
202 C.
Analyse : C18H19NO#HCl (301,7).
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chlorid wurde durch Umsetzung von 21 g 2 - Chlorxanthon und 22 g 3-Dimethylamino-propylchlorid in einer Grignard-Reaktion zum entsprechenden Xanthenol und Behandlung der Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoffgas, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Man erhielt 8 g (26% der Theorie) : Fp. 193-195 C.
Beispiel 3 : 3-Chlor-9- (3-dimethylamino-
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3 g 3-Dimethyl-amino-propylchlorid und 4, 7 g Magnesium wurden in einer Grignard-Reaktion, wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Das erhaltene Produkt war eine Mischung von 3-Chlor-9-(3-dimethyl-
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hydrochlorid. Das Produkt schmolz bei 166 bis 168 C. Die Dehydratisierung wurde wie folgt vorgenommen : lOg des Produktes wurden in 20 cm3 konzentrierter Salzsäure gelöst und 60 cm3 Eisessig hinzugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt, darauf gekühlt, mit 300 cm3 Wasser verdünnt, mit 100 cm3 Äther bedeckt und mit festem Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Die ätherische Lösung wurde darauf mit wasserfreiem ChlorwasserstofFgas behandelt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 cm3 absolutem Alkohol gelöst und mit Äther bis zum Trübungspunkt verdünnt. Beim Stehenlassen in einem kalten Raum einige Tage lang erhielt man ein kristallines Produkt von Fp. 170#172 C; Ausbeute 7, 2 g.
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C3-Dimethylaminopropylchlorid in einer GrignardReaktion, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Nach der Dehydratisierung mit HC1 erhielt man 15 g Xanthenderivat (45% der
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;3-Dimethylaminopropylchlorid, wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt.
Das nach der Dehydratisierung erhaltenen Xanthenderivat schmolz bei 215#217 C nach zweimaliger Umkristallisation aus Alkohol/Äther.
Analyse : C18H17Cl1NO#HCl (370,7). berechnet : C 58,3%; H 4,9%; N 3,8%; Cl 28,7%; gefunden : C 58,0%; H 5,2%; N 3,8%; Cl 27,7%.
Beispiel6 : 2-Chlor-7-methoxy-9- (3-dimethylaminopropyliden)-xanthen-hydrochlorid.
17, 6 g 2-Chlor-7-methoxy-xanthon wurden mit 16, 5 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in einer Grignard-Reaktion umgesetzt und das Reaktionsprodukt anschliessend mit Chlorwasserstoff behandelt, wie in Beispiel 1 beschrieben.
Das erhaltene Produkt schmolz bei 170#172 C nach zweimaliger Umkristallisation aus 95%igem Alkohol. Ausbeute 49%.
Analyse :C19H20ClNO2.HCl(366,2). berechnet : C 62, 3%; H 5,8%; N 3,8%; Cl 19,4%;
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: C 62, 0% ; H 6, 1% ; N 3, 9% ; Cl 19, 3%.propyliden)-xanthen-hydrochlorid.
Ein Grignard-Reagens wurde aus 3, 4 g Magnesium und 17 g 3-Dimethylamino-propylchlorid hergestellt und mit 15, 8 g 2-Methoxyxanthon, wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Das nach der Dehydratisierung des rohen Xanthenols mit HCI erhaltenen Xanthenderivat schmolz bei 173-177 C. Die Ausbeute betrug 12 g (51, 7% der Theorie).
Analyse : C HNC. HCl (331, 9). berechnet : C 68, 7% ; H 6,7%; N 4,2%; Cl 10,7%;
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nesium und 24, 3 g 3-Dimethylamino-propylchlorid hergestellt und mit 27, 5 g 2-BroIIL'mnthon, wie in Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Das nach Behandlung des rohen Xanthenols mit Chlorwasserstoff erhaltene Produkt schmolz bei 174#176 C nach dreimaliger Umkristallisation aus einer Alkohol/Äther-Mischung. Die Ausbeute betrug 19 g des Produktes (50% der Theorie).
Analyse : C HisBrNO-HCl (380, 5). berechnet : C 56, 8% ; H 5, 02% ; N 3, 68% ;
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der Methoxygruppe aus dem 2-Methoxyderivat des Beispiels 7 wie folgt hergestellt :
9, 3 g 2-Methoxy-9-(3-dimethylaminopropy- liden)-xanthen-hydrochlorid und 50 cm3 48% ige HBr wurden 18 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck auf einem Dampfbad auf das halbe Volumen eingedampft, und mit 100 cm3 Wasser verdünnt. Die Lösung wurde mit Kaliumkarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde dann wiederum mit 250 cm3 ln-Hel anteilweise ausgezogen, die wässerige, saure Phase alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas behandelt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 300 cm3 heissem, absoluten Äthanol gelöst, mit Morit behandelt und filtriert. Bei mehrstündigem Stehenlassen in einem kalten Raum schied sich ein kristallines Produkt ab ; Fp. 210#212 C (Zersetzung).
Es wurde aus einer heissen Mischung von 95% igem Äthanol und Dimethylformamid (3 : 1) umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 3, 5 g ; Fp.
219#221 C (Zersetzung).
Analyse : C18H19NO2#HCl (317,31). berechnet : C 68, 02% ; H 6, 34% ; Cl 11, 16% ;
N 4, 41% ; gefunden : C 67, 62% ; H 6,26%; Cl 11,17%;
N 4, 41%.
Beispiel 10 : 9- (3-Dimethylaminopropyl)-9xanthenol.
9-(3-Dimethylaminopropyl)-9-xanthenol wurde durch Umsetzung von 24, 6 g Xanthon mit 30, 3 g 3-Dimethylamino-propylmagnesiumchlorid, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Nach Zersetzung des Grignard-Komplexes mit wässerigem Ammoniumchlorid wurde die Äther-BenzolPhase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
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Male3-Dimethylamino-propylmagnesiumchlorid-Reagens wurde aus 1 g Magnesium und 4, 9 g 3-Dimethylamino-propylchlorid in 80 cm3 Äther nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. 4, 85 g 1-Methoxyxanthon in 100 cm3 Benzol wurden tropfenweise in einer Zeit von 10 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und dann mit 100 cm3 100 iger, wässeriger Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die wässerige Phase wurde mit zweimal 100 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit der ursprünglichen Äther-Benzol-Schicht vereinigt und die gesamte organische Lösung mit Wasser gewaschen. Es wurde darauf viermal mit 100 cm3 1 n-Salzsäure extrahiert.
Die wässerige, saure Phase wurde mit 100 cm3 Äther bedeckt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Der Äther-
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wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus absolutem Äthanol und Wasser umkristallisiert und das reine kristalline Produkt gewonnen.
5 g dieses Produkts nämlich 2-Methoxy-9- (3dimethylaminopropyl)-9-xanthenol, in 25 cm3 Essigsäureanhydrid wurden 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Überschuss des Essigsäureanhydrids wurde mit 10 cm3 Wasser zersetzt. Die Lösung wurde mit 50 cm3 Wasser verdünnt, gekühlt, mit 25% figer wässeriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand war ein Öl, das in 10 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst wurde. Die Äthanollösung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 5 cm3 (1 Äquivalent) 2, 77-normalem alkoholischem Chlorwasserstoff behandelt. Diese Lösung wurde mit Äther bis zum Punkt der beginnenden Trübung verdünnt und dann zur Kristallisation beiseite gestellt.
Nach mehreren Tagen des Verweilens in einem Eisraum wurde das 2-Methoxy-9- (3-dimethylamino-propyliden)-xanthen-hydro- chlorid als kristallines Produkt gesammelt.
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Zu einer Suspension von 3, 5 g Lithium in 300 cm3 wasserfreiem Äther, die man bei-10 bis - 50 C unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff hielt, wurde eine Lösung von 30, 0 g 3-Dimethylamino-propylchlorid in 200 cm3 Äther hinzugefügt. Die Mischung wurde bei - C zwei Stunden lang gerührt und 34, 0 g 2-Methoxyxanthon hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann 6 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erwärmt. Der Lithiumkomplex wurde mit 250 cm3 Wasser zersetzt und der Äther durch Verdampfung entfernt. Das Rohprodukt wurde gesammelt und nichtumgesetztes 2-Methoxy-xanthon durch Umkristallisation aus mehreren Extraktionen mit siedendem Äther entfernt.
Die Ätherfiltrate wurden vereinigt und zu einem öligen Rückstand eingedampft, der durch Umkristallisieren aus siedendem Methanol gereinigt wurde. Weisse Kristalle von 2-
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aktion wurde die Mischung auf einem Dampfbad 20 Minuten lang leicht erwärmt. Die Mischung wurde dann zu einem öligen Rückstand eingedampft und in einer geringen Menge Wasser aufgenommen. Die wässerige Lösung wurde mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet, verdampft und der Rückstand in absolutem Äthanol aufgenommen. Durch Zugabe der berechneten Menge von alkoholischer Chlorwasserstofflösung erhielt man 2-Methoxy-9- (3-dimethylaminopropyliden) - xanthen-hydrochlorid.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dimethylaminopropyliden-xanthenen der allgemeinen Formel :
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worin R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Oxy-, niedermolekulare Alkoxy- oder niedermolekulare Alkylgruppe und R2 ein Wasserstoffoder Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9-Xanthenol der allgemeinen Formel :
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worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt.
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