AT280263B - Verfahren zur herstellung von neuen furazanderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate. 



  Verbindungen der allgemeinen Formel 
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    in welcher R1   Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R2 eine niedere Alkylgruppe, welche die ooder m-Stellung einnimmt, bedeutet, sind bisher nicht bekanntgeworden. 



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. 



  Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungs-   zuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen,   Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden. 



   IndenVerbindungender allgemeinen Formel I können R1 und R2 als niedere Alkylgruppen beispiels-   weisedieMethyl-, Äthyl-,   Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder die 2,2-Dimethylpropylgruppen sein; R1 kann die o-, m-oder p-Stellung einnehmen. 



   Furazanderivate der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in welcher Ri und   [   die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und   Rg   einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Kochen mit einer starken Mineralsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt. 



     Ausgangsverbindunen der   allgemeinen Formel   II   kann man herstellen, indem man von im   Benzol-   kern entsprechend der Definition für R   und R   substituierten Phenylglyoximen ausgeht. Diese Phenylglyoxirne werden mittels Chlor oder Brom in der 2-Stellung halogeniert. Die halogenierte Verbindung 

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 kann sodann mit Ammoniak zum entsprechenden 2-Amino-phenylglyoxim umgesetzt werden.

   Durch   Acylierendieser   Substanz mit einem Carbonsäureanhydrid oder-halogenid erhalt man das   0, 0-Diacyl-     - 2-amino-phenylglyoxim (ss-Isomer),   welches sich durch Erhitzen in konzentrierter Natronlauge und durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure nach dem Abkühlen zum   3-Phenyl-5-alkyl-l-oxa-2, 4-   - diazol der allgemeinen Formel II umwandelt. 



   Die neuen Wirkstoffe (I) können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 bis   6 000   mg. 



   Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 60 bis 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoffz. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche   z.

   B.   noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden,   z. B.   zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. 



   Als Doseneinheitsform für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Geeignete Supposi-   toriengrundmassensindnaturlicheodersynthetische Triglycéride, z. B.   Kakaobutter, ferner Polyäthylenglykole von geeignetem Molekulargewicht oder höhere Fettalkohole. 



   Doseneinheitsformenfür die parenterale Verwendung enthalten zweckmässig 1 bis   10%   Wirksubstanz, Wasser sowie einen Lösungsvermittler oder Emulgator. Als Lösungsvermittler oder Emulgatoren können beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden : Propylenglykol, Natriumbenzoat oder das Natriumsalz einer Hydroxybenzoesäure, wasserlösliche Salze von Gallensäuren, wie Natriumdehydrocholat, Morpholindesoxycholat, Äthanolamincholat, Inositphosphatid- und ölarme Lecithinpräparate, gegebe-   nenfalls mit partiellen Glyceriden von höheren Fettsäuren,   wie Mono- oder Diolein und/oder deren Polyoxyäthylenderivate. Besonders geeignet ist eine Dispersion von 1 bis   5%   Wirkstoff und 10 bis 25% Polyoxyäthylenderivat der Ricinolsäure oder ihrer Glyceride in Wasser. 



   Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern :   50,000 kg 3-Amino-4-(3,4-xylyl)-furazanwerdenmit 2,000 kggetrockneterKartoffelstärkever-    mischt. Die erhaltene Masse wird mit   l,   200 kg Stearinsäure in 4 1 Äthanol befeuchtet und während 15 min gemischt. Dann fügt man 1, 200 kg Gelatine in 16 1 destilliertem Wasser zu und knetet die Masse während 20 mine Sobald sie genügend feucht ist, wird sie durch ein Sieb granuliert (25   Maschen ! cm2)   und getrocknet.

   Die getrockneten Granulate werden erneut gesiebt (60   Maschen/cm ?)   und anschliessend   mit 4, 000 kg Kartoffelstärke, 1, 200 kg Talk und 0, 400 kg Natriumcarboxymethylcellulose während 1 h    gemischt.   Die erhaltene Masse wird zu 109 000   Tabletten von je 600 mg gepresst, von denen jede 500 mg aktive Substanz enthält. 



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 
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 : 2, 6säure suspendiert und die Suspension wird 1 h am Rückfluss gekocht. Nach 1/2 h sind die Kristalle zu einem Öl zerflossen. Man kühlt ab und extrahiert das Gemisch mit Äther. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft. Es bleiben Kristalle zurück, die in Benzol 
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   (Das in analoger Weise erhaltene   3-Amino-4- (3, 4-xylyl)-furazan   schmilzt bei 111 bis 1130.)
Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand in Isopropanol mehrmals umkristallisiert, wobei   manetwas 3- (o-Toluoyl)-5-methyl-l-oxa-2, 4-diazol   vom Smp. 107 bis 1090 zurückgewinnt. 



   Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt : a) Durch eine Lösung von   33 g o-Tolylglypxim   in 250 ml Eisessig wird unter Rühren innerhalb von 45 min Chlorgas geblasen, bis 12, 9 g Chlor aufgenommen sind. Man kühlt mit Eiswasser, um die   Temperaturunterhalb von 25    zu behalten. Die Lösung wird dann 4 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein kristallines weisses Produkt ausfällt. Man dampft die Suspension auf ein Drittel ein, kühlt gut ab und filtriert. Das erhaltene o-Tolyl-chlor-glyoxim wird durch Kochen mit Chloroform gereinigt. 



   Das 3, 4-Xylyl-chlor-glyoxim wird analog dargestellt. 

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Claims (1)

1. EMI3.1 EMI3.2 EMI3.3 der allgemeinen Formel EMI3.4 in welcher R1 und R, die oben angegebene Bedeutung haben und R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, durch Kochen in einer starken Mineralsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt.