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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen, die Serumlipoide vermindernden Pyridinderivaten, die auch gefässerweiternde Eigenschaften aufweisen.
Im Hinblick auf sich ehrende Beweise, die zeigen, dass eine übermässige Serumlipoidkonzentration in Wechselwirkung mit einem grundlegenden pathogenen Mechanismus und Symptomen verschiedener Krankheiten, wie Gefässkrankheiten, Diabetes mellitus und Hyperthyroidismus, steht, ist eine Herabsetzung der Serumlipoidkonzentration während der Behandlung solcher Krankheiten wichtig.
Die Herabsetzung der Serumlipoidkonzentration kann man durch Hemmung der Lipoidmobilisierung, wie beispielsweise durch die Herabsetzung der Gesamtabgabe von Lipoiden an den Kreislauf in Form freier Fettsäuren aus gespeicherten Triglyceriden in adiposem Gewebe, erreichen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, R für Wasserstoff oder Chlor steht und A
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oder
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darstellt, in welchen Formeln m eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R2 Wasserstoff oder Chlor bedeuten,
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1 1 2 wobei R für Wasserstoff steht, wenn n = 1 und wobei höchstens einer der Substituenten R und R Was- serstoff darstellt, wenn n = 0 und m = 1 oder 3 und A für den Rest II steht, sowie deren therapeutisch unbedenklichen Salze gefässerweiternde Eigenschaften aufweisen und zur Herabsetzung übermässiger Serumlipoidkonzentraüonen von besonderem Wert sind.
Der Ausdruck "therapeutisch unbedenkliches Salz" wird in der Technik gebraucht, um ein Säure- additionssalz zu bezeichnen, das physiologisch unschädlich ist, wenn es in einer Dosis und einem In- tervall (d. h. einer Verabreichungsfrequenz) verabreicht wird, die für die betreffende therapeutische Anwendung der Verbindung wirksam sind. Typische therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I sind beispielsweise, aber nicht ausschliesslich, Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, von organischen Säuren, wie Essig- säure, Glycolsäure, Milchsäure, Lävulinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernstein- säure, Weinsäure, Benzoesäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Sulfaminsäure.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin n und R die oben angegebene Bedeutung haben und Z für eine Carboxylgruppe oder ein funktionell äquivalentes Derivat derselben steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-A, (V) worin A die oben angegebene Bedeutung hat und Y Halogen oder eine Hydroxylgruppe darstellt, unter Bildung einer Verbindung der Formel I umsetzt, worauf man gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung (I) durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in ein therapeutisch unbedenkliches Salz überführt, Als Beispiele funktionell äquivalenter Derivate der Verbindung IV können Verbindungen genannt werden, in denen Zeine Metallcarboxylatgruppe darstellt,
sowie Verbindungen, die Derivate von Carbonsäuren sind, wie ein Säurehalogenid, ein Alkylester und ein Säureanhydrid, gemischte Anhydride mit Alkoxyameisensäuren, Carbonsäuren, Sulfonsäuren und anorganischen Säuren, und weiters solche Derivate, die durch Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Carbodiimid oder funktionell ähnlichen Verbindungen erhalten wurden, wie z. B. N, N'-Carbonyldiimidazol und N-Äthyl-5-phenylisoxazolium- - 3'-sulfonat, wobei Z im Falle, dass Y für Halogen steht, eine Metallcarboxylatgruppe darstellt.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen können nach bekanntenMethodenhergestelltwer- den.
Die Umsetzung kann in Gegenwart von wässerigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol und Toluol, oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Speziell, wenn Z eine Carboxylgruppe und Y eine Hydroxylgruppe bedeuten, kann ein saurer Katalysator, wie Schwefelsäure, Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Salze mit hoher bis mittlerer Säurestärke, einschliesslich mit Wasserstoffionen gesättigter Ionenaustauscher, verwendet werden. In diesem Fall kann das während der Umsetzung gebildete Wasser, um ein günstigeres Gleichgewicht zu erhalten, aus dem Reaktionsgemisch durch Azeotropdestillation entfernt oder durch Trockenmittel, wie wasserfreies Kupfer-lI- oder Mangansulfat, oder Molekularsiebe aufgenommen werden.
Wenn die Verbindung der Formel IV ein Säurehalogenid ist, kann durch eine Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, der freigesetzte Halogenwasserstoff neutralisiert und die Reaktion katalysiert werden.
In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen normalerweise oral oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als therapeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz, wie beispielsweise als Hydrochlorid, Hydrosulfat od. dgl., in Verbindung mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägermaterial enthalten.
Demnach sollen die allgemeinen oder spezifischen Bezeichnungen für die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sowohl die freien Basen wie auch die Säureadditionssalze der freien Basen einschliessen, es sei denn, der Zusammenhang, in dem solche Ausdrücke verwendet werden, wie etwa in den besonderen Beispielen, liesse eine Auslegung in diesem weiten Sinn nicht zu. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmitteloder
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eine einnehmbare Kapsel sein. Gewöhnlich wird die aktive Substanz zwischen 0, 1 und 95 Gew.-% des Präparates, spezieller zwischen 0,5 und 20 Gew.-% von Präparaten, die für die Injektion be- stimmt sind, und zwischen 2 und 50 Gew.-% von Präparaten, die für orale Verabreichung geeignet sind, ausmachen.
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung in Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die gewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sor- bit, Mannit ; einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin ; Zellulosederivaten oder
Gelatine, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, einem Polyäthylengly- colwachs u. dgl., vermischt werden, worauf die Gemische zu Tabletten verpresst werden. Wenn über- zogene Tabletten erforderlich sind, können die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Tal- kum, Titandioxyd od. dgl. enthalten kann.
Wechselweise kann die Tablette auch mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist. Zu diesen Überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden, damit man leicht zwischen Tabletten mit einem Gehalt unterschiedlicher aktiver Komponenten oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindung unterscheiden kann.
Durch Verwendung verschiedener Schichten der aktiven Substanz, welche durch langsam sich lösende Überzüge voneinander getrennt sind, erhält man Tabletten mit verzögerter Abgabe, Ein anderer Weg zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Abgabe ist der, die Dosis der aktiven Substanz in Granalien mit Überzügen unterschiedlicher Dicke aufzuteilen und die Granalien zusammen mit der Trägersubstanz zu Tabletten zu verpressen. Auch kann die aktive Substanz in sich langsam lösende Tabletten eingearbeitet werden, die beispielsweise aus Fett- und Wachssubstanzen bestehen, oder sie kann in einer Tablette aus einer unlöslichen Substanz gleichmässig verteilt werden, wie beispielsweise einer physiologisch inerten Kunststoffsubstanz.
Brausepulver stellt man durch Vermischen der aktiven Substanz mit nicht giftigen Carbonaten oder Hydrogencarbonaten, wie Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, festen, nicht giftigen Säuren, wie Weinsäure und Zitronensäure, und beispielsweise Aromastoffen her.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger, geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen od. ähnl. geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem Pflanzenöl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Verbindung mit festen, pulverförmigen Trägersubstanzen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Zellulosederivat oder Gelatine, enthalten.
Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise Lösungen mit einem Gehalt von 0,2 bis 20 Gew. -0/0 der aktiven Substanz, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, geschmackverbessernde Mittel, Saccharin und Carboxymethylzellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für die parenterale Verabreichung durch Injektion können wässerige Lösungen eines wasserlöslichen, pharmazeutisch unbedenklichen Salzes der aktiven Substanz sein, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 10 Gew. -0/0. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und werden zweckmässig in Ampullen verschiedener Dosierungseinheiten vorgesehen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
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Verbindung beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
5-Fluornicotinsäure (5,94g) wurde 4,5 h mit 24 ml Thionylchlorid unter Rückfluss gehalten. Überschüssiges Thionylchlorid wurde verdampft und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Chloroform
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5-Fluor-3-pyridinmethanol (5, 10 g) in 15 ml Chloroform über einen Zeit-raum von 30 min unter Rühren zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde auf Eiswasser gegossen, und die Chloroformphase wurde abgetrennt und zweimal mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen.
Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, dann
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das Lösungsmittel verdampft, und man erhielt 9,0 g eines nahezu farblosen Produktes.
Ausbeute an 5-Chlor-3-pyridinmethylnicotinat : 78%. Fp. 68,5 bis 69, 50C (aus Diisopropyläther).
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: gef. :- fluornicotinat beschriebenen Weise bereitet.
Zu einer gerührten Suspension von 5-Fluornicotinsäure (7,05 g) und 5-Fluor-3-pyridinmethanol (6,35 g) in 70 ml wasserfreiem Dioxan wurde eine Lösung von N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid (10, 3 g) in 50 ml wasserfreiem Dioxan während lh unter Eiskühlung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur während 16 h gerührt und dann auf eine kleine Menge von kaltem Äthylacetat gegossen. Der ausgefällte Harnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der gelbe halbfeste Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst, auf eine kurze Aluminiumoxydsäule gegeben und mit 200 ml Chloroform eluiert. Der nach Eindampfen der Chloroformlösung erhaltene Rückstand wurde aus Petroläther mit etwas zugesetztem Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute an 3-Pyridinmethyl-5-chlornicotinat : 35%. Fp. 90 bis 91 C. Analysen : gef. : C 58, 1 ; H 3, 39 ; N 11, 7 ; 0 12, 8 ; Cl 14, 4% : ber. für C12H9N2O2Cl:C 57,95; H 3,65; N 11,26; O 12,86; Cl 14, 25%.
Beispiel 3 : 3-Pyridinäthyl-3-pyridinacetat.
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(10 ml) in 200 ml Benzol wurde 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das gebildete Reaktionswasser wurde kontinuierlich durch Azeotropdestillation entfernt. Die Benzolphase wurde abgegossen und der ölige Rückstand in 50 ml kaltem Wasser gelöst und die Lösung mit wässerigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht.
Das alkalische Gemisch wurde mehrmals mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt 9, 1g desPro-
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Nicotinsäure (9,5 g) wurde mit 33 ml Thionylchlorid 2 h am Rückfluss gehalten und der Überschuss an Thionylchlorid wurde im Vakuum ausgetrieben. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von trockenem Benzol (40 ml) und trockenem Pyridin (15 ml) 2 h bei 900C erhitzt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt, und unter Rühren wurde während 1 h in 20 ml trockenem Benzol gelöstes 2- (p- Chlorphenoxy)-2-methylpropanol (15, 0g) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, 2 Tage stehen gelassen und dann auf Eiswasser gegossen.
Die Mischung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht, und dann wurde Chloroform zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 19 g eines semi-kristallinen Produktes anfielen. Dieses Produkt wurde in einer Mischung von 300 ml 2n-Salzsäure und 100 ml Wasser gelöst, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, mit 2n-Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die organische Base wurde durch Extraktion mit Äther gewonnen. Die Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, und man erhielt 7,9 g kristallines Produkt, das aus Isopropyläther umkristallisiert wurde und dann einen Fp. von 41 bis 430C hatte.
Analysen : gef. : C 62, 2 ; H 5, 03 ; Cl 11, 75 ; N 4,65 und
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:Erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Wirkung auf eine Herabsetzung der Konzentration von freien Fettsäuren in dem Serum von Hunden gemäss der Methode untersucht, die in L. A. Carlsson und S. 0. Liljedahl, "Lipid metabolism and trauma. II. Studies on the effect of nicotinic acid on norepinephrine induced fatty liver". Acta Med. Scand. 173 [1963], S. 787 bis 791, und in S. Bergström, L. A. Carlsson und L. Örö, "Effect of prostaglandins on catecholamineinducedchanges in the free fatty acids of plasma and in blood pressure in the dog. Prostaglandin and related factors 22", Acta Physiol.
Scand. 60 [1964], S. 170 bis 180, beschrieben ist. Bei dieser Methode wird die
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Verbindung an einem Modell für den Stress-Zustand untersucht, in dem eine durch Noradrenalin stimulierte Lipoidmobilisierung bekanntermassen auftritt.
Anästhesierte Hunde erhielten kontinuierlich intravenöse Infusionen von Noradrenalin in einer konstanten Geschwindigkeit (0,5 mg/kg Körpergewicht und Minute). Die Testsubstanz wurde intravenös 60 min nach Beginn der Infusion injiziert.
Der arterielle Gehalt an freien Fettsäuren als eine Funktion der Zeit wurde verfolgt ; Nicotinsäure wurde als Bezugssubstanz verwendet. Der qualitative Effekt ist in der Tabelle gezeigt.
Der qualitative Effekt wurde nach der Gesamtverminderung der Konzentration an freien Fettsäuren im Serum und der Dauer der Verminderung beurteilt.
Tabelle
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Qualitativer <SEP> Effekt
<tb> Nicotinsäure <SEP> (Bezugssubstanz) <SEP> +++ <SEP>
<tb> 0
<tb> R1#(CH2)n-C-O-(CH2)m#R2
<tb> 'N7'N
<tb> n <SEP> m <SEP> Rl <SEP> R2 <SEP>
<tb> 0 <SEP> 1 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> ++++
<tb> 0 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> ++++
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> ++++
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> ++++
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> ++++
<tb>