AT351534B

AT351534B - Verfahren zur herstellung von neuen pyran-2- carbonsaeuren, deren salzen, estern, amiden und optischen isomeren

Info

Publication number: AT351534B
Application number: AT455278A
Authority: AT
Original assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1974-11-30
Filing date: 1978-06-22
Publication date: 1979-07-25
Also published as: ATA455278A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Monochromonverbindungen.

Eine Vielzahl von Monochromon-2-carbonsäuren, Monochromon-2- (5-lH)-tetrazolen und Benzodipyran- - 2-carbonsäuren wurde bereits zur möglichen Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, bei welchen Antikörper-Antigenreaktionen auftreten, beispielsweise allergischem Asthma, vorgeschlagen (s. beispiels-
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1,scher Tests, die auf diesem Forschungsgebiet angewendet werden, eine Wirksamkeit besitzen, jedoch nicht ausreichend gut absorbiert wurden, oder es erwies sich, dass sie andere Eigenschaften besitzen, die entwe- der unzufriedenstellend oder nicht adäquat sind, wenn die Verbindungen ösophageal verabreicht werden.

Es hat sich auch gezeigt, dass eine Anzahl dieser Monochromonverbindungen Nachteile aufweist, wenn sie durch Inhalation verabreicht werden, beispielsweise sind sie irritierend oder haben keine ausreichende
Wirkungsdauer. Im Jahre 1965 wurde die Bis-chromonverbindung Dinatriumchromoglycat (GB-PS Nr. 1, 144, 9051 entdeckt und anschliessend weitgehend zur Inhalationstherapie von allergischem Asthma verwendet. Jedoch weist die Inhalationstherapie in bestimmten Fällen erhebliche Nachteile auf, beispielsweise bei der Verwen- dung von komplexen Einrichtungen zur Verabreichung der Verbindung, und die Schwierigkeit, die manchmal auftritt, wenn astmatische Personen Pulver inhalieren.

Es wurde nun gefunden, dass eine kleine und ausge- wählte Gruppe von Monochromonverbindungen leichter absorbiert wird, wenn sie oral verabreichtwerden, und/oder andere vorteilhaftere Eigenschaften besitzt als die strukturell nahe verwandten bekannten Verbin- dungen.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyran-2-carbonsäurender allgemeinen Formel
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worin R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, ein benachbartes Paar von X, Y und Z eine Kette- (CH-, -CH=CH-CH=CH-oder-0 (CH2) 3 bedeutet, wobei jede dieser Ketten gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen substituiert ist, und der verbleibende Substituent X oder Z Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 9 C-Atomen, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere der Gruppen Hydroxy, Halogen, Carbonylsauerstoff, Phenyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen substituiert ist, oder Cycloalkyl bedeutet oder, wenn ein benachbartes Paar von X, Y und Z eine Kette bildet,

die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Ato- men substituiert ist, der verbleibende Substituent X oder Z Wasserstoff sein kann, und deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten und optischen Isomeren, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R,, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und R, eine zu einer-OH-Gruppe hydrolysierbare bzw. hydrogenolysierbare Gruppe bedeutet, oder einen Ester hievon hydrolysiert oder hydrogenolysiert und gegebenenfalls den Ester der Verbindung (I) zu einer Verbindung (I) hydrolysiert und/oder die Verbindung (I) in ein pharmazeutisch verwendbares Derivat hievon überführt,
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sein,10 C-Atomen, ist, z. B. Methyl oder tert.

ButyL Anderseits kann Rx Benzyl sein, worin das Phenyl gegebenenfalls, z. B. durch eine Nitrogruppe, substituiert ist. Anderseits kann eine Gruppe -ORx Teil eines ge-

mischten Acetals sein, beispielsweise kann-ORx ein Tetrahydropyranyläther sein. Die -ORx-Äthergrup- pen können durch Behandeln der Verbindung der Formel (11) mit Säure in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel entfernt werden. So kann, wenn Rx Methyl oder geradkettiges Alkyl ist, der Äther mit einer Säure, beispielsweise Bromwasserstoff, beispielsweise in Wasser, Eisessig oder Trifluoressigi säure, bei einer Temperatur von 0 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels behandelt werden. Wenn Rx verzweigtkettiges Alkyl, z. B. tert.

Butyl, is t, kann der Äther mit einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoff, in beispielsweise Methanol, gewöhnlich bei Umgebungstemperatur, behandelt wer- den.

Wenn Rx Phenylalkyl oder substituiertes Phenylalkyl ist, kann der Äther mit einer Säure, beispiels- ) weise Bromwasserstoff, beispielsweise in Wasser, Eisessig oder Trifluoressigsäure, bei einer Temperatur von 0 C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels behandelt werden. Anderseits kann der Äther hydrogenolysiert werden, beispielsweise in Anwesenheit eines Palladium/Kohle-Katalysators, beispielsweise in Äthanol oder Eisessig, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 600C. Wenn Rx Teil eines gemischten Acetals ist, kann der Äther mit einer Säure hydrolysiert werden, beispielsweise 20%iger wässeriger Schwefelsäuire, gewöhnlich bei Umgebungstemperatur.

Die Gruppe -ORx kann auch eine Estergruppe darstellen, beispielsweise eine Gruppe der Formel-OCORy, worin Ry Wasserstoff, Alkyl, vorzugsweise mit 1 bis 10 C-Atomen (z. B. Methyl) und gegebenenfalls halogensubstituiert (z. B. Trifluormethyl) ; oder Phenyl sein kann. Die Entfernung der Estergruppe kann unter sauren oder vorzugsweise unter basischen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von Natriumt carbonat oder Natriumhydroxyd, beispielsweise in Wasser oder Äthanol, bei einer Temperatur von 0 Cbis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.

R5 kann auch eine Diazogruppe oder eine Sulfonatgruppe sein, beispielsweise eine Methansulfonat-oder p-Toluolsulfonatgruppe. Die Hydrolyse der Gruppen Ri'die nicht Gruppen-ORx sind, kann unter milden basischen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von Natriumhydroxyd in einem unter den Reaktion5' ! bedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. Wasser oder Äthanol, durchgeführt werden. Wenn die Gruppe R5 eine Diazogruppe ist, kann die Hydrolyse anderseits unter Verwendung eines wässerigen sauren Mediums, z. B. wässeriger Schwefelsäure, durchgeführt werden.

Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formeln (II) können auf analoge Weise, wie in der DE-OS 2553688 (Verfahren a)) beschrieben, hergestellt werden, wobei Ausgangsmaterialien verwendet werden, die bekannt sind oder die in an sich bekannter Weise aus bekannten Verbindungen hergestellt werden können. Anderseits können einige dieser Verbindungen in anderer herkömmlicher Weise aus bekannten Verbindungen oder aus in der Beschreibung beschriebenen Verbindungen hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) und die Zwischenprodukte hiefür können aus den Reaktionsmischungen in an sich bekannter Weise isoliert werden.

Pharmazeutisch verwendbare Derivate der Verbindungen der Formel (I) sind pharmazeutisch verwendbare Salze, Ester und Amide der 2-Carbonsäuregruppe. Geeignete Salze sind beispielsweise Ammonium-, Alkalimetall- (z. B. Natrium-, Kalium- und Lithium-) und Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium-oderMa- gnesiumsalze) und Salze mit geeigneten organischen Basen, z. B. Salze mit Hydroxylamin, nied. Alkylami- nen, wie Methylamin und Äthylamin, mit substituierten nied. Alkylaminen, z. B. hydroxysubstituierten Alkyl- aminen, wie tris- (Hydroxymethyl)-methylamin, oder mit einfachen monocyclischen heterocyclischen Stickstoffverbindungen, z. B. Piperidin oder Morpholin. Geeignete Ester sind einfache nied. Alkylester, z. B. der Äthylester, Ester von basische Gruppen enthaltenden Alkoholen, z.

B. di- nied. alkylaminosubstituierten Alkanolen, wie der ss- (Diäthylamino) -äthylester, und Acyloxyalkylester, z. B. ein nied. Acyloxy-nied. alkyl- ester, wie der Pivaloyloxymethylester, oder ein bis-Ester von einer Dihydroxyverbindung, z. B. ein Di- - (hyclroxy-nied. alkyl)-ester, z. B. der Bis-2-oxapropan-1, 3-diylester.

Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der basischen Ester, z. B. das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Oxalat, das Maleat oder das Fumarat, können ebenfalls verwendet werden. Die Ester können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Verestern, Umestern oder Reaktion der Säure oder eines Salzes hievon mit einer geeigneten Verbindung, die eine gut abspaltbare Gruppe enthält, hergestellt werden.

Die Amide können beispielsweise unsubstituierte oder Mono- oder Dialkylamide mit 1 bis 6 C-Atomen sein und in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen eines Esters der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verwendbare Salze sind insofern wertvoll, als sie bei Tieren pharmakologische Wirksamkeit besitzen ; insbesondere sind sie verwendbar, weil sie die Freisetzung und/oder Wirkung von pharmakologischen Ambozeptoren hemmen, die aus der in vivo-Kombination bestimmter Arten von Antikörper und spezifischem Antigen resultieren, z. B. der Kombination von reaginischem Antikörper mit spezifischem Antigen (s. Beispiel 27 der GB-PS Nr. 1, 292, 601). Bei Menschen

werden sowohl subjektive als auch objektive Änderungen, die aus der Inhalation von spezifischem Antigen durch sensibilisierte Personen resultieren, durch vorhergehende Verabreichung der neuen Verbindungen inhibiert. Die neuen Verbindungen sind daher zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma, z.

B. allergi- schem Asthma, bestimmt. Die neuen Verbindungen werden auch bei der Behandlung vom sogenannten"intrin- sischen"Asthma verwendet (bei welchem keine Sensibilität gegenüber extrinsische Antigen demonstriert werden kann). Die neuen Verbindungen können auch bei der Behandlung anderer Zustände von Wert sein, bei welchen Antigen-Antikörper-Reaktionen für Krankheit verantwortlich sind, beispielsweise Heufieber, be- stimmteAugenerkrankungen, z. B. Trachome ; Nahrungsmittelallergie, z. B. Urticaria und atopische Ekzeme ; und gastrointestinale Allergie, insbesondere bei Kindern, z. B. Milchallergie.

Für die oberwähnten Verwendungszwecke variiert die verabreichte Dosis selbstverständlich je nach der verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und der erwünschten Behandlung. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Resultate erhalten, wenn die Verbindungen in einer Dosis von 0, 1 bis 50 mg/kg
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den. Für Menschen beträgt die tägliche Gesamtdosis 1 bis 3500 mg, vorzugsweise 1 bis 3000 mg, insbeson- dere 1 bis 600 mg, die in einzelnen Dosen ein-bis sechsmal täglich oder in einer Form mit ununterbroche- ner Freisetzung verabreicht werden kann.

Somit enthalten Dosiseinheitsformen, die zur Verabreichung (durch
Inhalation oder ösophageal) geeignet sind, 0, 17 bis 600 mg, vorzugsweise 0, 17 bis 500 mg, insbesondere 0, 17 bis 100 mg der Verbindung, vorzugsweise in Mischung mit einemfesten oder flüssigen pharmazeutisch ver- wendbaren Verdünnungsmittel, Träger oder Adjuvans.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verwendbare Derivate besitzen den Vorteil, dass sie bei bestimmten pharmakologischen Modellen wirksamer sind oder leichter absorbiert werden, wie durch die Plasmamenge oder das Verhältnis der Wirksamkeit der Verbindungen, wenn sie bei dem im Bei- spiel27 der GB-PS Nr. 1, 292, 601 beschriebenen Test intestinal und intravenös verabreicht werden, gezeigt, oder länger wirken, wie durch die Plasmahalbzeit gemessen wurde, oder aktiver sind, wenn sie ösophageal verabreicht werden, als Verbindungen mit ähnlicher Struktur wie die Verbindungen der Formel (I).

Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten in Formel (I) sind : R3 = Wasserstoff ; oder gerades oder ver- zweigtkettiges Alkyl mit l bis 4 C-Atomen, z. B. Methyl oder Propyl ; einbenachbartes Paar vonX, Y und Z (vorzugsweiseX undY) bildeteineKette- (CH -,-CH=CH-CH=CH-, - OCH CH CH -oder eine derartige durch eine oder zwei Methyl- oder Äthylgruppen substituierte : Kette und der verbleibende Substituent X oder Z bedeutet Wasserstoff ; gerades, verzweigtes Cycloalkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, z. B. Äthyl, n-Propyl, n-Hexyl, Cyclohexylmethyl oder Cyclopentylmethyl ; Allyl oder Hex-1- enyl ; Halogen, z. B. Brom oder Chlor ; Mono-oder Dihydroxyalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, z.

B. 2-Hydroxypropyl ;
Chloralkyl mit l bis 4 C-Atomen, z. B, Chlorpropyl ; Chlorhydroxyalkyl mit l bis 4 C-Atomen, z. B. Chlorhydroxypropyl ; oxosubstituiertes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, zB Formyl, Propionyl oder 3-Oxobutyl; Phenylalkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 3 C-Atome enthält, z. B. Benzyl oder Phenyläthyl ; Styryl ; oder Alk- oxy- (C l bis 4)-alkyl- (C 1 bis 4), z. B. Äthoxymethyl.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R3 Wasserstoff bedeutet und der Substituent X oder Z, der keinen Teil einer Kette bildet, Propyl ist und ein benachbartes Paar von X, Y und Z eine Kette - (CH2) 4 - oder -CH=CH-CH=CH- bildet.

Bevorzugt werden die freien Säuren der Formel (I).

Als spezifische Gruppe von Verbindungen der Formel (D werden jene hergestellt, worin R3 Wasserstoff bedeutet, X und Y miteinander eine Kette- (CH ) -bilden und Z Alkyl, Alkenyl oder Halogen ist. Als weitere spezifische Gruppe von Verbindungen werden solche der Formel (I) hergestellt, worin R3 Wasserstoff und Rg Wasserstoff, Hydroxy, Nitro,-NRR ; oder Halogen bedeuten, X und Y miteinander eine Kette- (CH bedeuten und Z Alkyl oder Alkenyl ist.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Herstellung eines pharmazeutisch verwendbarensalzes einer Verbindung der Formel (I), wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R g, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung baben und E eine Carbonsäuregruppe (oder ein Ester oder ein anderes Salz hievon), eine Nitrilgruppe, eine Säurehalogenidgruppe oder eine Amidgruppe bedeutet, mit einer Verbindung, die ein pharmazeutisch verwendbares Kation enthält und die Gruppe E in ein pharma-

zeutisch verwendbares Salz einer Carbonsäuregruppe überführen kann, behandelt wird.

Verbindungen, die die Gruppe E in ein pharmazeutisch verwendbares Salz einer Carbonsäuregruppe überführen können, sind Verbindungen, z. B. Basen und Ionenaustauscherharze, die pharmazeutisch verwendba- re Kationen, z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium- und geeignete stickstoffhaltige organische Kationen enthalten. Im allgemeinen werden die pharmazeutisch verwendbaren Salze dadurch hergestellt, dass die
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(I)- carbonat oder-bicarbonat in wässeriger Lösung, oder durch ein metathetisehes Verfahren mit einem geeignetenSalz behandelt wird.

Wenn eine stark basische Verbindung verwendet wird, sollte darauf geachtet werden, beispielsweise indem die Temperatur ausreichend niedrig gehalten wird, dass gewährleistet ist, dass die Verbindung der Formel (I) nicht hydrolysiert oder sonst irgendwie abgebaut wird. Das pharmazeutisch verwendbare Salz kann aus der Reaktionsmischung, beispielsweise durch Lösungsmittelausfällung und/oder Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen, beispielsweise durch Gefriertrocknen, gewonnen werden.

Die neuen Verbindungen werden für pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet, die (vorzugsweise weniger als 80% und insbesondere weniger als 50 Gew.-%) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verwendbares Derivat hievon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verwendbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger enthalten. Beispiele geeigneter Adjuvantien, Verdünnungsmittel oder Träger sind : für Tabletten, Kapseln und Dragees mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphat, Diatomeenerde, ein Zucker, wie Lactose, Dextrose oder Mannit, Talk, Stearinsäure, Stärke, Natriumbicarbonat und/oder Gelatine ; für Suppositorien natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse ; und für Inhalationszusammensetzungen grobe Lactose.

Die Verbindung der Formel (I) oder das pharmazeutisch verwendbare Derivat hievon ist vorzugsweise in einer Form mit einem mittlerenMassedurchmesser von 0, Olbis lO/lm. Die Zusammensetzungen können auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- und Netzmittel, Löslichmacher, Süssstoffe und Farbstoffe sowie Aromatisierungsmittel enthalten. Die Zusammensetzungen können gewünschtenfalls in einer Form mit ununterbrochener Freisetzung formuliert werden. Bevorzugt werden Zusammensetzungen, die ösophageal genommen werden sollen und ihren Inhalt im Gastrointestinaltrakt freisetzen.

Einige der Verbindungen der Formel (I) sind asymmetrisch und können daher in Form von zwei (oder mehr) optischen Isomeren oder als racemische oder andere Mischung derartiger Isomeren existieren. Die verschiedenen optischen Isomeren können zur Gänze oder teilweise unter Anwendung herkömmlicher Methoden, z. B. Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Base, z. B. Cinchonidin, fraktionierte Kristallisation des Salzes und nachfolgende Regenerierung der freien Säure, getrennt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel 1 : a) 6-Acetyl-7-allyloxy-l, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin
Eine Mischung von 2 g 6-Acetyl-7-hydroxy-l, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin, 1, 7 g Allylbromid, 2, 2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 50 ml N, N-Dimethylformamid wurde 24 h lang bei Raumtempera- tur gerührt. Dann wurde die Mischung in 400 ml Eiswasser gegossen und gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann trocknen gelassen ; es wurden 2, 38 g fast weisses
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6-Acetyl-7-allyloxy-l, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin, Fp. 62 bis 63 C,60, 2 g des Produktes aus Stufe a) wurden in einem fluidisierten Sandbad mit einer Temperatur von
140 bis 200 C während l h erhitzt und dann weitere 7 h auf 2000C erhitzt.

Die Substanz wurde ab- kühlen gelassen, worauf 58, 6 g 7-Acetyl-5-allyl-6-hydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin alsbrau- nes Öl erhalten wurden. c) 7-Acetyl-6-hydroxy-5-propyl-l, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin
9 g 5% Palladium-auf-Kohle-Katalysator wurden zu einer Lösung von 115 g des Produktes aus Stufeb) in 500 ml Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde mit Wasserstoff bei einem Überdruck von 0, 28 bis
0, 35 bar bei Raumtemperatur 1 h lang geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat
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Zu einer gerührten Lösung von Natriumäthoxyd in Äthanol, hergestellt aus 89, 3 g Natrium und 2, 7 I Äthanol, wurde eine Lösung von 180 g des Produktes aus Stufe c) und 283 g Diäthyloxalat in 500 ml Äthanol zugesetzt.

Die Mischung wurde 4 h lang am Rückfluss gerührt und erhitzt und dann nach Abkühlen in eine gerührte Mischung aus 500 ml konz. Salzsäure, 10 I Wasser und 1, 5 I Chloroform gegossen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und mit 1, 5 I Chloroformwaschflüssigkeit der wässerigen Schicht vereinigt.

Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen und dann zu einem braunen Öl eingedampft. Eine

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hitzt. BeiKonzentrieren undAbkühlen wurde ein Niederschlag erhalten. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert und der Feststoff aus Äthanol umkristallisiert, wobei 202 g Äthyl-6,7, 8, 9-tetrahydro-4-oxo- - 1 0-propyl-4H-napbtho [2, 3-b]pyran-2-carboxylat erbalten wurden, Fp. 98 bis 99, 50 C.
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konz. Schwefelsäure gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt ; danach wurden 3 ml rauchende Salpe- tersäure tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde weitere 3 h gerührtund dann in 21 Wasser gegossen.

Der erhaltene gelbe halbfeste Stoff wurde in Äther extrahiert Die orga- nische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft, wobei ein gelber Feststoff aus mässig reinem Äthyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5-nitro-4-oxo-l0-propyl : -4H-naphtho- - [2, 3-b]pyran-2-carboxylat erb alten wurde (8, 5g, 79%). Eine analytisch reine Probe (5 g) wurde bei
Umkristallisieren aus Cyclohexan erhalten, Fp. 140 bis 142 C. f) Äthyl-5-amino-6, 7, 8, 9-tetrahydro-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho [2, 3-b] pyran-2-carboxylat
20 g des Produktes aus e) in 150 ml Äthanol und 150 ml Essigsäure wurden 2 Tage lang bei einem
Druck von 2, 1 bar und Raumtemperatur unter Verwendung von 2 g 5% Palladium-auf-Aktivkohle als
Katalysator hydriert.

Die Reaktionsmischung wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat ein- gedampt.

Das Rohprodukt wurde mit 1 1 Wasser und 1 l Äther behandelt und in einen Trenntrichter übergeführt.

Die Ätherschicht wurde ablaufen gelassen, mit 1 1 Wasser, dreimal mit je 500 ml gesättigter wäs- seriger Natriumbicarbonatlösung und 1 l Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein- gedampft, wobei 18 g eines roten Feststoffes erhalten wurden. Dieser Feststoff wurde aus Petroläther (Kp. 40 bis 600C) umkristallisiert, wobei 13, 1 g (71, 5%) rote Nadeln einer reinen Probe des im Titel genannten Esters erhalten wurden, Fp. 78 bis 81 C. g) 6, 7, 8, 9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho [2, 3-b]-pyran-2-carbonsäure 6 g des Produktes von f) in 30 ml 50% (V/V) Schwefelsäure bei 0 C wurden unter Rührenwährend 15min mit einer Lösung von 1, 4 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser behandelt.

Das Rühren bei 0 C wur- de 30 min lang fortgesetzt, worauf die Lösung in aliquoten Teilen in eine 50% ige (V/V) Schwefelsäu- relösung bei 120 C während eines Zeitraumes von 20 min gegossen wurde.

Die Reaktionslösung wurde sich langsam (während 30 min) auf 140 C erwärmen gelassen, worauf sie auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und beide Schich- ten wurden durch Diatomeenerde filtriert. Die Chloroformschicht wurde mit gesättigtem Natriumbi- carbonat behandelt, wobei das Natriumsalz der 5-Hydroxysäure ausgefällt wurde. Derrotbraune Fest- stoff wurde abfiltriert und mit den Bicarbonatwaschflüssigkeiten und einem zweiten Bicarbonatex- trakt der Chloroformschicht vereinigt. Diese Suspension wurde mit konz. Salzsäure behandelt, wobei die freie Säure ausgefällt wurde, die in Chloroform rückextrahiert wurde (5 x 100 ml).

Die Chloro- formextrakte wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge- dampft, wobei 2, 8 g (51%) eines gelben Feststoffes erhalten wurden. Es wurden 2, 1 g (38, 2%) einer reinen Probe der im Titel genannten Verbindung in zwei Ausbeuten bei Umkristallisieren des Rohpro- duktes aus Äthanol erhalten, Fp. 260 bis 262 C. h) Natrium-6,7,8,9-tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho[2,3-b]pyran-2-carboxylat
1, 4 g des Produktes aus g) wurden in 20 ml Wasser suspendiert und 356 mg Natriumbicarbonat wur- den während 10 min zugesetzt. Als Homogenität erreicht war, wurde die Mischung gefriergetrock- net, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der sich als reine Probe des gewünschten Natrium- salzes erwies (1, 4 g, 93%).

Beispiel 2 : 6, 7, 8, 9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho[2,3-b]pyran-2-carbonsäu-
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a) Äthyl-6, 7,8,9-tetrhydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho[2,3-b]pyran-2-carboxylat
Eine Lösung von 13,5 g des Produktes von Beispiel lf) in 120 ml konz. Schwefelsäure wurde bei 8 C ge- rührt, während eine Lösung von 3, 4 g Natriumnitrit in 7 ml Wasser tropfenweise zugesetzt wurde. Die
Lösung wurde 30 min lang bei 8 C gerührt, langsam in 200 ml 50% V/V Schwefelsäure bei 115 bis
125 C gegossen und die Temperatur der erhaltenen Mischung 30 min lang aufrecht erhalten. Die Mi- schung wurde dann teilweise abgekühlt und unter Rühren zu 300 ml Wasser zugesetzt. Der ausgefäll- te Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.

Der erhaltene Feststoff wurdegetrock- net, in einer Mischung aus 150 ml Äthanol und 2 ml konz. Schwefelsäure suspendiert und 20 h lang un- ter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt und abgekühlt. Der ausgefällte Fest- stoff wurde abfiltriert, aus Äthanol umkristallisiert und getrocknet, wobei 4,5 g Äthyl-6, 7, 8,9-tetra- hydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho [2,3-b]pyran-2-carboxylaterhaltenwurden,Fp.136bis 138 C.

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Salzsäure angesäuert und der gelbe Niederschlag abfiltriert.

Der feuchte Feststoff wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei 34g6, 7, 8, 9-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho [2, 3-b]pyran- -2-carbonsäure erhalten wurden, Fp. 265 bis 2680C.
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re
Eine Suspension von 5 g 5-Methoxy-4-oxo-10-propyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-naphtho[2,3-b]pyran-2carbonsäure in 130 ml 48%iger wässeriger Bromwasserstoffsäure wurde 7 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und überschüssiges gesättigtes wässeriges Natriumbiearbonat zuge-
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extrahiert.

Die Chloroformlosung wurde über NaBeispiel 4 : Auf analoge Weise, wie in den vorhergehenden Beispielen, wurden die folgenden Verbindungen erhalten : a) 7,8,9,10-Tetrahydro-5-hydroxy-4-oxo-6-propyl-4H-naphtho[1,2-b]pyran-2-carbonsäure, Fp. 226 bis
2270C, b) 5-Hydroxy-4-oxo-10-propyl-4H-naphtho[2,3-b]pyran-2-carbonsäure, Fp. 283 C (Zers. ).
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Tab <SEP> lettenformulierung <SEP> mg/Tablette <SEP> Gew.-%
<tb> 1. <SEP> Verbindung <SEP> der <SEP> Formel <SEP> (1) <SEP> 15 <SEP> 9, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 2. <SEP> Mannit <SEP> BP <SEP> 90 <SEP> 55, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 3. <SEP> Maisstärke <SEP> BP <SEP> 15 <SEP> 9, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 4. <SEP> Mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> BPC <SEP> 30 <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 5. <SEP> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 10 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 6. <SEP> Magnesiumstearat <SEP> BP <SEP> 2 <SEP> 1,2
<tb>

Die unter 1. bis 4. genannten Bestandteile wurden trocken gemischt, dann mit einer wässerigen Lösung der unter 5. genannten Verbindung angefeuchtet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 2, 38 mm geleitet und 3 h bei 600C getrocknet. Das trockene Produkt wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1, 19 mm geleitet und mit der unter 6. genannten Verbindung gemischt.

Die Endmischung wurde auf eine Monsanto-Härte von 3 bis 5 kg komprimiert.
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Kapselformulierung <SEP> mg/Kapsel <SEP> Gew.-%
<tb> 1. <SEP> Verbindung <SEP> der <SEP> Formel <SEP> (I) <SEP> 15 <SEP> 9, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 2. <SEP> Lactose <SEP> BP <SEP> 90 <SEP> 57, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 3. <SEP> Maisstärke <SEP> BP <SEP> 50 <SEP> 31, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 4. <SEP> Magnesiumstearat <SEP> BP <SEP> 2 <SEP> 1,3
<tb>

Alle Bestandteile wurden gemischt und in einer Kapselfüllmaschine in leere Hartgelatinekapseln gefüllt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyran-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel EMI7.1 worin BgWässerstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, ein benachbartes Paar von X, Y und Z eine Kette- (CH2)4-, -CH=CH-CH=CH- oder -O(CH2)3 bedeutet, wobei jede dieser Ketten gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen substituiert ist, und der verbleibende Substituent X oder Z Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 9 C-Atomen, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere der Gruppen Hydroxy, Halogen, Carbonylsauerstoff, Phenyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen substituiert ist, oder Cycloalkyl bedeutet oder, wenn ein benachbartes Paar von X, Y und Z eine Kette bildet,

die durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen substituiert ist, der verbleibende Substituent X oder Z Wasserstoff sein kann, und deren phar- EMI7.2 Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.3 EMI7.4 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 man Ausgangsverbindungen derFormel (II) einsetzt, worin R3 Wasserstoff bedeutet, X und Y miteinander eine Kette- (CtL). bilden und Z Alkyl, Alkenyl oder Halogen ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassmanAusgangsverbindungender Formel (II) einsetzt, worin R3 Wasserstoff bedeutet, X und Y miteinander eine Kette -(CH2)4 bilden und Z Alkyl oder Alkenyl ist.