DE3101093C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE3101093C2
DE3101093C2 DE3101093A DE3101093A DE3101093C2 DE 3101093 C2 DE3101093 C2 DE 3101093C2 DE 3101093 A DE3101093 A DE 3101093A DE 3101093 A DE3101093 A DE 3101093A DE 3101093 C2 DE3101093 C2 DE 3101093C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
compounds
morpholino
pharmaceutically acceptable
buten
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE3101093A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3101093A1 (de
Inventor
Jacques Noel Paris Fr Astoin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NOVAPHARME S.A.R.L., PARIS, FR
Original Assignee
NOVAPHARME Sarl PARIS FR
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NOVAPHARME Sarl PARIS FR filed Critical NOVAPHARME Sarl PARIS FR
Publication of DE3101093A1 publication Critical patent/DE3101093A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3101093C2 publication Critical patent/DE3101093C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Insbesondere aus der französischen Patentanmeldung Nr. 77 05 213 (Veröffentlichungs-Nummer 23 81 765) sind bereits a-äthylenisch ungesättigte Alkohole mit einer ähnlichen Struktur wie jener der erfindungsgemäßen Verbindungen bekannt, die eine therapeutische Wirksamkeit besitzen. Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, daß bestimmte, strukturell relativ nahe verwandte Verbindungen spezifischen pharmakologische Eigenschaften und insbesonere eine längere Wirkungsdauer besitzen. Es scheint so zu sein, daß diese Wirksamkeit eine Folge der p-Stellung des Substituenten an dem Phenylrest ist, da die Isomeren dieser Verbindungen sowie jene Verbindungen, die mehrere Substituenten an dem Phenylrest tragen, sich als inaktiv erwiesen haben. So hat sich insbesondere bei pharmakologischen Untersuchungen gezeigt, daß die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel I′
in der R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoffatome, Methylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Isopropyloxygruppen, Allyloxygruppen, Propargyloxygruppen oder Halogenatome darstellen, sowie deren Additionssalze, insbesondere deren Hydrochloride in der Mehrzahl der Fälle keine oder nur eine geringe Wirkung ausüben.
Gegenstand der Erfindung sind die 1-Phenyl-4-morpholino-1-buten-3-ol-Derivate der nachstehenden allgemeinen Formel I
in der R eine Gruppe der Formeln -OH, -OCH₃, -OCH₂CH=CH₂ oder -OCH₂C≡CH oder ein Halogenatom bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Additionssalze.
Die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze sind jene, die man mit Säuren erhält, die üblicherweise in der Pharmazie angewandt werden, insbesondere um die Verbindungen löslich zu machen. Für Verbindungen die allgemeinen Formel I, die eine geringe Basizität aufweisen, verwendet man vorzugsweise starke Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Kondensation eines Benzaldehyds der allgemeinen Formel III mit einem Morpholinoaceton der allgemeinen Formel IV und durch Reduktion des in dieser Weise erhaltenen Ketons der allgemeinen Formel II gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
Die Kondensation (Crotonisierung) kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise in einem wäßrigen und/oder alkoholischen Medium bei Raumtemperatur ausgehend von äquimolaren Mengen des Aldehyds der allgemeinen Formel III und des Ketons der allgemeinen Formel IV. Die Reduktion des Ketons der allgemeinen Formel II zu dem Alkohol der allgemeinen Formel I erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise mit Hilfe von Kaliumborhydrid oder Natriumborhydrid in alkoholischem Medium.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Umsetzen des magnesiumorganischen Reagens eines Phenylacetylenderivats der allgemeinen Formel V mit Morpholinoacetonitril der Formel VI gemäß dem folgenden Reaktionsschema herstellen:
Das α-acetylenisch ungesättigte Keton der allgemeinen Formel VII kann direkt zu dem α-äthylenisch ungesättigtem Alkohol der allgemeinen Formel I reduziert werden, beispielsweise mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH₄). Das magnesiumorganische Reagens der allgemeinen Formel V erhält man in klassischer Weise ausgehend von Äthylmagnesiumbromid (das man in situ ausgehend von Äthylbromid und Magnesium erhält) und einem Phenyl-acetylen, das den Substituenten R trägt.
Bei den obigen allgemeinen Formeln II, III, V und VII besitzt der Substituent R die bezüglich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen.
Das folgende Beispiel verdeutlicht die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der ersten oben angesprochenen Verfahrensweise.
Beispiel 1-(p-Methoxyphenyl)-4-morpholino-1-buten-3-ol und dessen Hydrochlorid (Code Nr. 1711) a) Kondensation
Man löst 13,6 g (0,1 Mol) p-Methoxybenzaldehyd in 14,3 g (0,1 Mol) Morpholinoaceton und gibt zu dieser Lösung tropfenweise 100 ml einer mit Hilfe eines eisgekühlten Wasserbades gekühlten 1n Natriumhydroxidlösung. Man läßt dann unter Rühren während 5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und spült ihn mehrfach mit Wasser. Man erhält 18,8 g 1-(p-Methoxyphenyl)-4-morpholino-buten-3-on. Ausbeute = 72%. F = 78°C.
b) Reduktion
Man löst 26,1 g (0,1 Mol) 1-(p-Methoxyphenyl)-4-morpholino-1-buten-on in 300 ml Methanol und gibt tropfenweise einen Überschuß einer wäßrigen KBH₄-Lösung zu. Man läßt über Nacht stehen, gießt dann auf Wasser, filtriert und spült das erhaltene Produkt. Man kristallisiert das Material aus Cyclohexan um. Ausbeute = 80%. F = 88°C.
c) Hydrochlorid
Man gibt 1-(p-Methoxyphenyl)-4-morpholino-1-buten-3-ol zu einem Überschuß von chlorwasserstoffsäurehaltigem Äther (den man durch Auflösen von Chlorwasserstoffsäure in Diäthyläther erhalten hat). Man kristallisiert das in dieser Weise erhaltene Hydrochlorid aus Äthanol um. F = 210°C.
In der nachstehenden Tabelle I sind weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie weitere Verbindungen der Struktur der allgemeinen Formel I′ angegeben, die gemäß der oben beschriebenen Verfahrensweise hergestellt worden sin. In der Tabelle I sind auch die Schmelzpunkte und das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel aufgeführt.
Tabelle I
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterzogen, deren Ergebnisse nachstehend angegeben sind.
A. Toxizität
Die DL₅₀-Werte der Verbindungen wurden an der Maus nach intraperitonealer Verabreichung nach der "Log-Probits"-Methode von Miller und Tainter ermittelt (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 57 (1944) 261-264).
B. Wirkung auf das Zentralnervensystem
Diese Wirkung wurde durch Beobachten des Verhaltens der Tiere, durch eine Untersuchung der Veränderung der durch Hexobarbital verursachten Narkose, durch die Untersuchung der antikonvulsiven Wirkung und des Reserpin-Antagonismus untersucht.
1. Modifizierung der durch Hexobarbital verursachten Narkose
Man verabreicht Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g das zu untersuchende Produkt auf intraperitonealem Wege in einer Dosis, die einem Zehntel der DL₅₀ entspricht. Eine halbe Stunde später injiziert man Natrium-hexobarbital auf dem gleichen Wege in einer Dosis von 70 mg/kg.
Man überführt die Tiere auf eine erhitzte Platte, die bei einer konstanten Temperatur von 27°C gehalten wird. Dann geht man davon aus, daß der Schlaf in dem Augenblick eintritt, da die auf den Rücken gelegte Maus sich nicht wieder auf Pfoten stellt.
Man bewertet die Steigerung der Narkose über den Prozentsatz der Verlängerung der durch Hexobarbital (T) verursachten Schlafdauer.
2. Antikonvulsive Wirkung (Boissier-Actualit´s Pharmacologiques, 12. Reihe, Seite 1) a) Pentetrazol-Krise
Man verursacht die Krampfkrise durch intraperitoneale Injektion von Pentetrazol in einer Dosis von 125 mg/kg, was im Verlaufe von 5 bis 7 Minuten zu einer Mortalität von 100% führt.
30 Minuten vor der Verabreichung von Pentetrazol gibt man Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g auf intraperitonealem Wege das zu untersuchende Produkt in einer Dosis, die einem Zehntel seines DL₅₀-Wertes entspricht. Dann bestimmt man den Zeitraum bis zum Auftreten des Todes im Vergleich zu dem (t) der Kontrolltiere, die nicht mit dem Produkt behandelt worden sind und ermittelt dann den Prozentsatz des Schutzes (P).
b) Elektroschock
Das Anlegen eines elektrischen Stromes von 30 V während einer Dauer von 0,5 Sekunden an die Gehirnmasse führt zu einer epilepsieartigen Krise.
Man verabreicht männlichen Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 200 g das Lösungsmittel oder das zu untersuchende Produkt auf intraperitonealem Wege in einer Dosis, die einem Zehntel seines DL₅₀-Wertes entspricht. 30 Minuten später erteilt man den Tieren den Elektroschock. Man ermittelt dann, ob die Krise vollständig oder unvollständig ist und bestimmt den Prozentsatz des Schutzes (P) als Folge der verabreichten Verbindung.
3. Reserpin-Antagonismus (Blepharospasmus) G. Chen und B. Bohner, J. pharmacol. Exptl. Th´rap. 131 (1961) 179).
Das an Mäuse in einer Dosis von 5 mg/kg auf intraperitonealem Wege verabreichte Reserpin verursacht in den folgenden Stunden bei der Mehrzahl der Tiere ein mehr oder weniger vollständiges Herabsinken der Lider. Durch das Verabreichen bestimmter Produkte kann der durch Resergin verursachte Blepharospasmus inhibiert werden.
Man teilt männliche Gruppen des Stammes Swiss in Gruppen von jeweils 10 Tieren ein und verwendet für jede Untersuchung mindestens 3 Gruppen, nämlich: Eine Kontrollgruppe, die nur mit dem Lösungsmittel und mit Reserpin behandelt wird, eine Gruppe, die mit einem Vergleichsprodukt, nämlich Imiparin, behandelt wird, und eine Gruppe, die mit dem zu untersuchenden Produkt in einer Dosis behandelt wird, die einem Zehntel des DL₅₀-Wertes entspricht.
Die untersuchten Verbindungen werden auf intraperitonealem Wege 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion von 5 mg/kg Reserpin verarbreicht, um ihre Aktivität in Abhängigkeit von der Zeit zu untersuchen.
Dann bestimmt man während 4 bis 5 Stunden alle 30 Minuten den Grad der Prosis für ein jedes Auge eines jeden Tieres gemäß der Bewertungsmethode von Rubin (Rubin et. al., J. Pharm. Exp. Therap. 120 (1957) 125 bis 136). Man bestimmt die Aktivität des Produkts durch Vergleich mit den Ergebnissen, die man mit den Tieren erhalten hat, die mit der Vergleichsverbindung behandelt worden sind. Die Inhibierung des Blepharospasmus wird anhand einer Bewertungsskala von 0 bis +++ bewertet.
Die Bedeutungen dieser Bewertungsskala sind die folgenden:
     0: Inhibierung 0 bis 15%
    +: Inhibierung 16 bis 25%
  ++: Inhibierung 26 bis 45%
+++: Inhibierung <45%.
C. Ergebnisse
Die bei den oben beschriebenen Untersuchungen ermittelten Ergebnisse haben gezeigt, daß im Gegensatz zu der Mehrzahl der Verbindungen, die in der oben angegebenen französischen Patentanmeldung Nr. 77 05 213 beschrieben sind, keine Verbindung die durch Hexobarbital verursachte Narkose potenziert und auch nicht gegen die durch Pentetrazol oder Elektroschock verursachte Krampfkrise schützt.
Jedoch zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 1 bis 6 eine ausgezeichnete antagonistische Wirkung gegen Reserpin (Blepharospasmus), wie sich aus der nachstehenden Tabelle II ergibt.
Tabelle II
Wie aus den Ergebnissen der oben beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen hervorgeht, entfalten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und können damit insbesondere zur Behandlung von Depressionszuständen eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der oben definierten allgemeinen Formel I oder eines ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze als Wirkstoff neben üblichen und pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten.
Hierzu können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff zur Verabreichung auf oralem Wege, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees oder Gelkügelchen oder zur Verabreichung auf parentarelem Wege in Form einer injizierbaren Lösung kombiniert werden.
Die tägliche Dosierung erstreckt sich von 50 bis 200 mg bei oraler Verabreichung und von 5 bis 50 mg bei Verabreichung durch Injektion (durch Perfusion) im Fall der löslichen Verbindungen (Additionssalze).
Beispiel für ein Gelatinekapselpräparat:
Verbindung von Beispiel 1 (Code Nr. 1711)|50 mg
Maisstärke 125 mg
Mannit 15 mg
Alginsäure 1 mg
Natriumalginat 0,1 mg
Talkum 6 mg
Ester aus Glycerin und Palmitostearinsäure 3 mg

Claims (5)

1. 1-Phenyl-4-morpholino-1-buten-3-ol-Derivate der allgemeinen Formel I in der
R eine Gruppe der Formeln -OH, -OCH₃, -OCH₂=CH₂ oder -OCH₂-C≡CH oder ein Halogenatom
bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet.
3. 1-(p-Methoxyphenyl)-4-morpholino-1-buten-3-ol und dessen Hydrochlorid.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel II in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Morpholino-aceton kondensiert und das in dieser Weise erhaltene Keton reduziert und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit einer Säure in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
5. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff.
DE19813101093 1980-01-16 1981-01-15 1-phenyl-4-morpholino-but-1-en-3-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Granted DE3101093A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8000890A FR2473518A1 (fr) 1980-01-16 1980-01-16 Derives du phenyl-1 morpholino-4 butene-1 ol-3, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3101093A1 DE3101093A1 (de) 1981-12-10
DE3101093C2 true DE3101093C2 (de) 1989-03-30

Family

ID=9237580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19813101093 Granted DE3101093A1 (de) 1980-01-16 1981-01-15 1-phenyl-4-morpholino-but-1-en-3-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4337252A (de)
JP (1) JPS56103169A (de)
DE (1) DE3101093A1 (de)
FR (1) FR2473518A1 (de)
GB (1) GB2067560B (de)
IT (1) IT1193723B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58124027A (ja) * 1982-01-21 1983-07-23 Toyota Motor Corp 内燃機関の点火時期及び燃料噴射制御装置
ES2061432T3 (es) * 1985-10-09 1994-12-16 Shell Int Research Nuevas amidas de acido acrilico.
US5274099A (en) * 1989-12-20 1993-12-28 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
CA2858520A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Pharmacyclics Inc. Intracellular kinase inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6407943A (de) * 1964-07-11 1966-01-12
FR2381765A2 (fr) * 1977-02-23 1978-09-22 Unicler Alcools et cetones a-ethyleniques, leur preparation et leur application comme medicaments
US4209517A (en) * 1978-07-17 1980-06-24 Unicler α-Ethylenic alcohols and ketones, their preparation, and their use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
GB2067560A (en) 1981-07-30
FR2473518B1 (de) 1983-07-01
IT1193723B (it) 1988-08-24
DE3101093A1 (de) 1981-12-10
GB2067560B (en) 1983-06-02
IT8167041A0 (it) 1981-01-15
FR2473518A1 (fr) 1981-07-17
US4337252A (en) 1982-06-29
JPS56103169A (en) 1981-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3046719C2 (de) 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE1643224B2 (de) 1 -Phenyl-2-aminoäthanolderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DD202715A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten derivaten des pyridazin
DE2220480A1 (de) Polymethylendiamine
DD144763A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenethanolaminen
DE2062001A1 (de) Isochinolin Derivate
DE2164636C3 (de) N-(Phenoxyalkyl)-a-methylphenäthylamine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CH637931A5 (en) Process for the preparation of optically active azabicycloalkanes
EP0043940A1 (de) 3,1-Benzoxazin-2-one, ihre Herstellung und Verwendung
DE2438399C3 (de) a-substituierte Benzhydrolderivate und ihre Salze, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2164637C3 (de) N-(Phenoxyalkyl)-a-methylphenäthylamine bzw. -aminole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3101093C2 (de)
DE2044172C3 (de) Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE1695111B1 (de) Indolderivate
CH622768A5 (de)
CH645368A5 (de) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate sowie verfahren zu deren herstellung.
DE3112984A1 (de) 2-(3-(4-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1-piperazinyl) propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on dessen pharmazeutische anwendung und herstellung
DE1795653A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2alkoxy-4.5-azimidobenzamiden
DE2307536A1 (de) Neue pyrimidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE1568929A1 (de) Aminosubstituierte Indane und Tetraline sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE3028064C2 (de)
DE2751921C2 (de)
DE2800015A1 (de) Neue chromderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2536170C3 (de) Flavonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2756852A1 (de) 1-amino-niedrig-alkyl-3,4-diphenyl- 1h-pyrazole

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: NOVAPHARME S.A.R.L., PARIS, FR

8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: TER MEER, N., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. MUELLER, F.,

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee