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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azabicycloalkanen der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogen, geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einfach verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen mono- oder disubstituiert ist und
X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CnH2nRl, in der n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und Rl für eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorbenzoylgruppe stehen, bedeutet, der racemischen Mischungen dieser Verbindungen,
ihrer Spiegelbildisomeren und der pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.2
worin der Phenylrest unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert ist und W für abspaltbare Gruppen steht, in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei einer Temperatur von 0 bis 1 500C mit Natriumamid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel:
XNH2 worin X die obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die abspaltbaren Gruppen W Bromatome, Chloratome, Jodatome, Methansulfonyloxygruppen oder p-Toluolsulfonyloxygruppen sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumcarbonat oder Äthyldiisopropylamin, durchführt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel ein Alkanol mit I bis 6 Kohlenstoffatomen oder Tetrahydrofuran einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene racemische Verbindungen mittels einer optisch aktiven Säure in ihre Spiegelisomeren spaltet.
Von verschiedenen Verbindungen mit einer Azabicycloalkan-Struktur, wie Verbindung 1 [J Med. Chem. 20 (1977), 221] bzw. mit einer Phenylpyrrolidin-Struktur, wie die Profadol genannte Verbindung 2 [Chem. Ind. (London) 1969, 1077],
EMI1.3
ist berichtet worden, dass sie Analgetica mit gemischten agonistischen-antagonistischen Eigenschaften darstellen. Die gemeinsamen, für die signifikante Aktivität verantwortlichen Merkmale dieser Verbindungen sind offenbar die m Hydroxyphenylgruppe und der 1-Methyl- bzw. 1-Alkylsub- stituent.
Anderseits war die Verbindung 3 in den Laboratorien der Patentinhaberin Gegenstand von Untersuchungen als mögliches anxiolytisches Mittel Nun ergab die Reduktion dieser Verbindung das 1 -(4-Chlorphenyl)-3-azabicyclo [3.1 .O]hexan der Formel 4a:
EMI1.4
4a X = C1
4b X= CH3 welches bei der Ratte analgetische Wirkung aufwies. Hierauf wurden eine Reihe neuer 1 -Phenyl-3-azabicyclo[3. I .O]hexane hergestellt, unter welchen sich insbesondere das p-Methyl
phenyl-Analoge 4b, auch Bicifadin genannt [J. Am. Med.
Assoc. 242 (1979), 1912], bei der Ratte und der Maus als analgetisch wirksam erwiesen hat. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den oben erwähnten (wie u. a. 1 und 2) nicht nur in struktureller Hinsicht, sondern ihre analgetische Wirkung bei der Ratte und der Maus gehört auch nicht dem narkotischen Typus an.
Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung neuer Azabicycloalkane, die analgetisch wirksame Arzneimittelwirkstoffe darstellen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen, optisch aktiven Azabicycloalkane haben die allgemeine Formel:
EMI2.1
worin der Phenylrest unsubstituiert oder mit Halogenatomen, geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einfach verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acetamidogruppen und/oder Hydroxygruppen monoder disubstituiert ist und
X ein Wasserstoffatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CnH2nR1, in der n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und
R1 für eine Phenylgruppe oder eine p-Fluorbenzoylgruppe stehen, bedeutet.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von razemischen Mischungen dieser Verbindungen, ihrer Spiegelisomeren und der nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
Bevorzugt werden unter den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen diejenigen, bei denen der Phenylrest unsubstituiert oder durch ein Halogenatom, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl- gruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Acetamidogruppe oder eine Hydroxygruppe monosubstituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Unter diesen weiter bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen X ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
Unter den letzteren weiter bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in para- oder meta-Stellung durch eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Trifluormethyl- gruppe substituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Unter den letzteren weiter bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in para oder meta-Stellung durch eine Methylgruppe, eine Athylgruppe, ein Chloratom, ein Fluoratom, ein Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Unter den letzteren weiter bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen der Phenylrest in der obigen Weise substituiert ist und X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
Die Salze der neuen Verbindungen können beispielsweise die Hydrochloride, die Hydrobromide, die Hydrojodide, die Sulfate, die Nitrate, die Phosphate, die Maleate, die Succinate und dergleichen sein.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I sowie die racemischen Mischungen, Spiegelisomeren und pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.2
worin der Phenylrest unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert ist und die Symbole W abspaltbare Gruppen, wie Bromatome, Chloratome, Jodatome, Methansulfonyloxygruppen und/oder p-Toluolsulfonyloxygruppen darstellen, mit Natriumamid oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XNH2, in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äthanol oder Methanol, bei einer Temperatur von 0 bis 150 "C umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre Spiegelisomeren spaltet und/oder in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
Bei der Umsetzung verwendet man ein säurebindendes Mittel, wie Natriumcarbonat, Äthyldiisopropylamin oder dergleichen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen liegen in Form von optischen Isomeren vor, das heisst, der linksdrehenden Form, der rechtsdrehenden Form und des Racemats, die sämtlich Verfahrensprodukte sind.
Eine erhaltene racemische Verbindung kann man mit einer optisch aktiven Säure, wie (+)- oder (-)-Mandelsäure, (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Di-O-benzoylweinsäure oder (+)- oder (- )-Di-O-(p-toluoyl)-weinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, zu dem entsprechenden Salz umsetzen. Durch Umsetzen des gebildeten Salzes mit einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und anschliessendes Alkalischstellen der wässrigen Lösung mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid oder Natriumcarbonat, erhält man die neuen Verbindungen in optisch aktiver Form.
Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Umsetzen des Diols der Formel:
EMI2.3
mit Phosphorpentabromid, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Chlorwasserstoff-Zinkchlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid herstellen.
Die obigen Diole kann man durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI2.4
in der R3 für Wasserstoffatome und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit Diboran, Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran während etwa 1 bis etwa 6 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 80 C herstellen. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, wonach das Produkt durch Hydrolyse des Reaktionsproduktes unter Verwendung einer Säure oder einer Base in an sich bekannter Weise freigesetzt wird.
Die obigen Diester, in denen die Gruppen R3 für Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, kann man durch Umsetzen eines Bromesters der folgenden allgemeinen Formel:
EMI3.1
mit einem Acrylsäureester der allgemeinen Formel:
CH2 = CH-COOR3 in welchen Formeln R3 die oben angegebene Bedeutung be sitzt, herstellen, wozu man eine geeignete Base, wie Lithium hydrid, Natriumhydrid, Natriummethylat oder Kalium tert.-butylat in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran verwendet und in der Weise vorgeht, wie es in der US-PS 3 344026 be schrieben ist. Als überwiegende Produkte dieser Reaktion erhält man die gewünschten cis-Isomeren.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Azabicyclohexane sind die folgenden Verbindungen:
1 -(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan, 1 -Phenyl-3-azabicyclo[3 . .0]hexan, 3-Methyl- 1 -phenyl-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan,
1 -(m-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3.l .0]hexan, 1 -(m-Fluorphenyl)-3-azabicyclo[3. .
I.O]hexan, l-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3. 1.0]hexan, 3-Benzyl-l -phenyl-3-azabicyclo[3. I.O]hexan, 3-Phenäthyl-l -phenyl-3-azabicyclo[3. 1 .0]hexan, 1 -(p-Trifluormethylphenyl)-3-azabicyclo[3. 1. 0]hexan, 3-Athyl- 1 -phenyl-3-azabicyclo[3. 1 .0]hexan, I-(p-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo[3. ss]hexan, 3-Athyl- 1 -(p-aminophenyl)-3-azabicyclo[3 1 .0]hexan, 1 -(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.
1 .0]hexan, 1 -(m-Methoxyphenyl)3 -methyl-3-azabicycio[3 1 .0]hexan, (+ )- 1 -Phenyl-3-methyl-3-azabicyclo[3 .1 .0]hexan, 1 -(4-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-3-azabicydo[3. 1 .0]hexan, 1 -(p-Acetamidophenyl)-3-äthyl-3-azabicyc1o[3.1 .0]hexan, 1 -(m-Hydroxyphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo[3. 1 .0]hexan,
1 -(p-Nitrophenyl)-3-azabicyclo[3.l .0]hexan, 1 -(p-Toly1)-3-azabicyclo[3.l .0]hexan-Hydrochlorid, 1 -(o-Chlorphenyl)-3-azabicyclo[3. 1 .0]hexan.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind nützliche analgetische Mittel für Warmblüter, was sich bei entsprechenden pharmakologischen Untersuchungen gezeigt hat. Eine Untersuchungsmethode ist eine Abänderung der Methode von Randall und Selitto [Arch. Int. Pharmacodyn., 111 (1957), 409]. Bei dieser Untersuchung wird die Schmerzschwelle von Ratten untersucht, deren Pfoten man durch Injektion von 0,1 ml einer 20%igen wässrigen Suspension von Brauhefe in die Sohlenhaut der linken hinteren Pfote druckempfindlich gemacht hat. Dann übt man einen ständig zunehmenden Druck (16 g/sec) unter Verwendung eines Analgesiemessgerätes (Analgesey Meter, Ugo Basile) auf die geschwollene Pfote aus. Der Druck wird bei einer Kraft von 250 g unterbrochen, wenn sich keine Reaktion einstellt (Freikämpfen oder Schreie).
Kontrollratten, die lediglich mit dem Stärke-Trägermaterial behandelt worden sind, sprechen bei einem Druck von etwa 30 g an. Die Druck-Schmerz-Schwell- werte werden mehrere Stunden nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung (bei der geschätzten Maximalwirkung) bei Dosierungen von bis zu 200 mg/kg, die oral gegeben werden, ermittelt. Die Brauhefe wird zwei Stunden vor Messung der Schmerz-Schwellwerte verabreicht. Es werden die Verhältnisse der Werte der behandelten Tiere (T) und der Kontrolltiere (C) errechnet und dazu benützt, die Aktivität festzustellen, die Wirkungsstärke über Dosis-Reaktions-Experimente zu ermitteln und/oder die analgetische Wirksamkeit zu ermitteln (die um so höher ist, je grösser das T/C-Verhältnis ist).
Beispielsweise kann man die untersuchten Verbindungen als (in signifikanter Weise im Vergleich zu Kontrolluntersuchungen) aktiv bezeichnen, wenn sie zu einer Erhöhung des Schmerz-Schwellwertes von 100% führen (T/C 2 2,0). Erzielt man Ergebnisse, bei denen sich eine Aktivität zeigt, so kann man eine oder mehrere der folgenden Untersuchungen durchführen: wiederholte Untersuchung bei der gleichen Dosis zur Bestätigung; Untersuchung bei einer geringeren Dosis; Bestimmung der Dauer und des Zeitpunkts der Maximalwirkung; Dosis-Reaktions-Abschätzungen der Wirkungsstärke; Bestimmung der maximalen Wirksamkeit (Maximalwert von T/C), wozu man an sich bekannte Untersuchungsmethoden anwendet.
Repräsentative Vertreter der Verbindungen der Formel I zeigen ferner eine analgetische Wirkung, wenn sie mit einer Methode untersucht werden, die einer Modifizierung der Methode von D. C. Atkinson und A. Cowan [J. Pharm.
pharmacol. 26 (1974), 727] untersucht werden.
Bei dieser Untersuchung hält man männliche Albinoratten des Stammes Wistar von den Royalhart-Farmen mit einem Gewicht von 120 bis 150 g während etwa 20 Stunden nüchtern. Dann injiziert man eine 40%ige Suspension von Brauhefe in physiologischer Salzlösung in einer Konzentration von 0,25 Ratte in die Sohlenoberfläche der linken Hinterpfote einer jeden Ratte. Drei Stunden später, nach welcher Zeit sich die Entzündung der injizierten Pfote entwickelt hat, bewertet man das Laufvermögen der Ratte vor der Verabreichung des zu untersuchenden Wirkstoffs unter Anwendung des folgenden Bewertungsmassstabs: 0 = Normale Gangart in Gegenwart einer stark entzün deten Pfote.
Die Fusssohle wird ständig benutzt.
0,5 = Wie oben bei zeitweiligem schwachem Hinken.
1,0 = Ständiges Hinken, jedoch ständige Benutzung der
Fusssohle.
1,5 = Hinken bei teilweise dreibeiniger Gangart (wobei die
Pfote hochgehoben wird) oder bei intermittierender
Verwendung der Zehen in Kombination mit der
Fusssohle.
2,0 = ständige Gangart auf drei Pfoten und/oder den Spit zen der Zehen, die die Bodenoberfläche berühren, wobei die Fusssohle nicht benützt wird.
Mehr als 95% der Ratten zeigen vor der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung eine Bewertung der Gangart von 2. Dann werden die Verbindungen in einem geeigneten Trägermaterial auf oralem Wege über eine Sonde in einem Volumen von 0,5 ml/100 g des Körpergewichts verabreicht. Dann wird in der oben beschriebenen Weise eine und/oder zwei Stunden später die Bewertung der Gangart nach Verabreichung des Wirkstoffs untersucht. Die ermittelte Bewertungsziffer wird dann mit der Bewertungsziffer vor der Verabreichung des Wirkstoffs verglichen. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse werden zur Ermittlung der Aktivität, der Abschätzung des Ansprechens auf die Dosis, der Wir kungsstärke usw. verwendet.
Wenn beispielsweise Über sichtsuntersuchungen durchgeführt werden, bei denen drei
Tiere pro Dosis eingesetzt werden, kann man eine Bewer tungsziffer vor der Behandlung mit dem Wirkstoff von 6 (2,0 x 3) und eine Bewertungsziffer nach der Behandlung mit dem Wirkstoff von 4 (für 3 Tiere) als signifikante Wirkung gegenüber der Kontrolle betrachten. Zur Abschätzung des
Ansprechens auf die Dosis kann man davon ausgehen, dass ein einzelnes Tier dann eine analgetische Wirkung zeigt, wenn gegenüber der Bewertungsziffer der Gangart vor der
Verabreichung des Wirkstoffs (2,0) eine Verbesserung der
Bewertung der abnormalen Gangart von 2 50% erreicht wird (was einer Bewertungsziffer nach der Verabreichung des Wirkstoffs von < 1,0 entspricht).
Eine weitere Methode zur Bestimmung der Wirkung der
Verbindungen ist der Krampfsyndrom -Test von Sieg mund et al. [Proc. Soc. Exp. Biol. und Med. 95 (1957), 729], der in gewisser Weise abgewandelt wird. Diese Methode ba siert auf der Verminderung der Zahl von Krampfbewegun gen, die sich nach der intraperitonealen Injektion von 1 mg
Phenyl-p-chinon pro kg des Körpergewichts an männliche
Albinomäusen des Stammes Swiss mit einem Gewicht von
18 bis 25 g einstellen. Das Syndrom zeigt sich durch charak teristische intermittierende Kontraktionen des Bauches, Ver drehen und Verwinden des Rumpfes und Strecken der Hin terpfoten, was 3 bis 5 Minuten nach der Injektion des Phe nyl-p-chinons erfolgt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf oralem Wege in der angegebenen Dosierung an
Gruppen von jeweils zwei Mäusen 30 Minuten vor der Injek tion des Phenyl-p-chinons verabreicht.
Die Gesamtzahl der
Krampfbewegungen, die bei einer jeden Gruppe von Mäu sen festzustellen ist, wird während einer Zeitdauer von 3 Mi nuten untersucht, welche Zeitdauer 15 Minuten nach der In jektion des Phenyl-p-chinons zu laufen beginnt. Eine Verbin dung ist als aktiv zu betrachten, wenn sie die Gesamtzahl der
Krampfbewegungen bei zwei untersuchten Mäusen von ei nem Kontrollwert von etwa 30 pro Paar auf einen Wert von
18 oder weniger vermindert.
Die mit repräsentativen Verbindungen der Formel I bei einer oder mehreren der oben beschriebenen Untersuchun gen erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zu sammengestellt.
Die Azabicyclohexane können auf oralem Wege verab reicht werden, beispielsweise unter Verwendung eines inerten
Verdünnungsmittels oder eines assimilierbaren, essbaren
Trägers, oder man kann sie in harte oder weiche Gelatine kapseln einbringen, zu Tabletten verpressen oder direkt mit dem Nahrungsmittel oder dem Futter verabreichen. Zur ora len therapeutischen Verabreichung kann man die Wirkstoffe in übliche Hilfsstoffe einarbeiten und in Form von Tablet ten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen,
Oblaten und dergleichen verwenden. Diese Zubereitungen und Präparate sollten mindestens 0,1% der wirksamen Ver bindung enthalten. Der Prozentsatz dieser Verbindungen in den Zubereitungen und Präparaten kann natürlich variieren und macht in geeigneter Weise etwa 5 bis etwa 75% oder mehr des Gewichts der Dosiseinheit aus.
Die Menge des Wirkstoffs in solchen therapeutisch nützlichen Zubereitungen oder Präparaten ist so gross, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird. Die bevorzugten Zubereitungen oder Präparate werden derart bereitet, dass die oral zu verabreichende Einheitsdosierungsform 10 bis 400 mg des Wirkstoffs enthält. Eine bevorzugte Ausführungsform des Arzneimittels ist eine oral zu verabreichende Dosierungsform, die etwa 50 bis etwa 250 mg des Wirkstoffs enthält.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen. Kapseln und dergleichen können weiterhin folgendes enthalten: ein Bindemittel, wie Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; ein Trägermaterial, wie Dicalciumphosphat; ein den Tablettenzerfall begünstigendes Mittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat; und einen Süssstoff, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin; sowie Aromastoffe, wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosierungsform eine Kapsel darstellt, kann sie neben den Materialien der obigen Art flüssige Träger, wie ein Fettöl enthalten.
Es können auch verschiedene andere Materialien vorhanden sein, wie Überzüge oder ähnliche Produkte, um die physikalische Form der Dosierungseinheit zu modifizieren; beispielsweise können die Tabletten, Pillen oder Kapseln die Wirkstoffe, Saccharose als Süssstoff, Methyl- und Propyl-paraben-als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie Kirscharoma oder Orangenaroma enthalten. Natürlich sollten die zur Herstellung irgendwelcher Einheitsdosierungsformen verabreichten Materialien pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den angewandten Mengen nichttoxisch sein.
Man erhält Zubereitungen mit der gewünschten Klarheit, Stabilität und Eignung für die parenterale Verwendung durch Auflösen von 0,10 bis 10,0 Gew.-% des Azabicyclohexans in einem Trägermaterial, bei dem es sich um eine Mischung aus nichtflüchtigen, normalerweise flüssigen Poly äthylenglykolen, die in Wasser und organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 1500 aufweisen, handelt. Solche Mischungen von Polyäthylenglykolen sind im Handel erhältlich und werden im allgemeinen durch Kondensieren von Glykol mit Äthylenoxid gebildet. Obwohl die Menge des in dem obigen Trägermaterial gelösten Azabicyclohexans von 0,10 bis 10,0 Gew.-% variieren kann, sollte die verwendete Menge vorzugsweise etwa 3,0 bis etwa 9,0 Gew.-% betragen.
Obwohl man verschiedene Mischungen aus den oben erwähnten, nichtflüchtigen Polyäthylenglykolen verwenden kann, setzt man vorzugsweise eine Mischung aus nichtflüchtigen Poly äthylenglykolen ein, die ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 400 besitzen. Eine solche Mischung wird im allgemeinen als Polyäthylenglykol-400 bezeichnet. Eine bevorzugte Ausführungsform umfasst eine klare Lösung, die etwa 3,0 bis etwa 9,0 Gew.-% Azabicyclohexan gelöst in einer wässrigen Lösung von Polyäthylenglykol-400 enthält.
Neben dem Azabicyclohexan können die parenteral zu verabreichenden Lösungen zusätzlich verschiedene Konservierungsmittel enthalten, die dazu verwendet werden kön nen Bakterien- und Pilz-Verunreinigungen oder eine chemische Zersetzung des Präparats zu verhindern.
Beispiele
Herstellung von 1 -Phenyl-3-azabicyclo[3. 1 .0]hexan-Hydrochlorid.
Man gibt eine Lösung von 9,00 g cis-1-Phenyl-1,2-cy- clopropandicarbonsäure in 100 ml Tetrahydrofuran bei 0 C unter Stickstoff im Verlauf von 15 Minuten zu 180 ml einer Im Boranlösung in Tetrahydrofuran. Man hält die Lösung während 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt dann während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung in Eis gibt man 60 ml 6n Chlorwasserstoffsäure zu und zieht das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab. Man stellt den wässrigen Rückstand mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Äther. Man trocknet den Extrakt über Kaliumcarbonat, filtriert und dampft ein, wobei man 7,7 g cis-1-Phenyl-1,2-cy- clopropandimethanol erhält.
Man kühlt eine Lösung von 6,00 g des in der obigen Weise gebildeten Diols in 335 ml Dichlormethan und 14 ml Tri äthylamin auf - 10 C ab und versetzt im Verlauf von 15 Minuten mit 8.45 g Methansulfonylchlorid. Man rührt bei
Tabelle I Untersuchung der analgetischen Wirkung
EMI5.1
<tb> <SEP> x
<tb> <SEP> N <SEP> Untersuchungsmethode
<tb> <SEP> w <SEP> N <SEP> s <SEP> Untersuchungsmethode
<tb> <SEP> Wiederherstellung <SEP> Wirkung <SEP> gegen <SEP> Schmerzempfinden
<tb> <SEP> -.
<SEP> der <SEP> normalen <SEP> Gang- <SEP> Krampfbewegungen <SEP> der <SEP> entzündeten
<tb> <SEP> art <SEP> zu <SEP> art <SEP> (Ratte) <SEP> (Maus) <SEP> Pfote <SEP> (Ratte)
<tb> <SEP> Phenyl-Substituent <SEP> X
<tb> <SEP> p-Cl <SEP> H <SEP> A(100)* <SEP> A(50)* <SEP> A(100)*
<tb> <SEP> p-C1 <SEP> H( <SEP> - <SEP> )-Isomeres <SEP> A(100)
<tb> <SEP> p-C1 <SEP> H(+)-Isomeres <SEP> A(50) <SEP> A(100) <SEP> A(50)
<tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> A(150) <SEP> A(100) <SEP> A(200)
<tb> <SEP> H <SEP> Me <SEP> A(150) <SEP> A(100) <SEP> A(200)
<tb> <SEP> m-C1 <SEP> H <SEP> ¯ <SEP> A(50) <SEP> A(200) <SEP> A(50)
<tb> <SEP> m-F <SEP> H <SEP> A(100) <SEP> A(50)
<tb> <SEP> H <SEP> H(-)-Isomeres <SEP> A(100) <SEP> A(50)
<tb> <SEP> H <SEP> Me(-)-Tsomeres <SEP> A(50)
<tb> <SEP> p-C1 <SEP> Me(-)-Isomeres <SEP> A(100)
<tb> <SEP> p-C1 <SEP> Me(+)-Isomeres <SEP> A(150) <SEP> A(100)
<tb> <SEP> p-C1
<SEP> Me <SEP> A(100)
<tb> <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> o <SEP> A(200)
<tb> <SEP> H <SEP> -CH2CHs <SEP> A(100)
<tb> <SEP> p-CF3 <SEP> H <SEP> A(150) <SEP> A(50)
<tb> <SEP> H <SEP> Et <SEP> A(200)
<tb> <SEP> p-MeO <SEP> H <SEP> A(100) <SEP> A(50)
<tb> <SEP> H <SEP> H(+)-Isomeres <SEP> A(200) <SEP> A(50) <SEP> A(50)
<tb> <SEP> 3,4-Di-Cl <SEP> H <SEP> A(200)
<tb> <SEP> p-Et <SEP> H <SEP> A(25) <SEP> A(50)
<tb> <SEP> m-Me <SEP> H <SEP> A(50) <SEP> A(25) <SEP> A(50)
<tb> <SEP> p-Br <SEP> H <SEP> A(200)
<tb> <SEP> p-F <SEP> H <SEP> A(100) <SEP> A(50) <SEP> A(50)
<tb> <SEP> p-Br <SEP> -CH24 <SEP> A(200)
<tb> <SEP> 2
<tb> <SEP> m-MeO <SEP> Me <SEP> A(100) <SEP> A(50) <SEP> A(50)
<tb> <SEP> H <SEP> Me(+)-Isom.
<SEP> A(200)
<tb> <SEP> 4-Cl-3-CF3 <SEP> H <SEP> A(200)
<tb> <SEP> p-NO2 <SEP> H <SEP> A(200)
<tb> <SEP> p-Me <SEP> H <SEP> A(200) <SEP> A(60) <SEP> A(50)
<tb> <SEP> m-CF3 <SEP> H <SEP> A(25) <SEP> A(50)
<tb> <SEP> 3-Br-4-MeO <SEP> H <SEP> A(200)
<tb> <SEP> p-Me <SEP> H(+)-Isom. <SEP> A(50) <SEP> A(25) <SEP> A(50)
<tb> <SEP> p-Me <SEP> H(-)-Isom. <SEP> A(100) <SEP> A(50)
<tb> <SEP> p-Me <SEP> Me <SEP> . <SEP> A(lQ0) <SEP> A(50)
<tb> <SEP> p-OH <SEP> H <SEP> A(200) <SEP> A(50)
<tb> <SEP> p-EtO <SEP> H <SEP> A(50)
<tb> <SEP> p-C1 <SEP> Et <SEP> A(100)
<tb> <SEP> H <SEP> CH2)3COF <SEP> A(200)
<tb> m-MeO <SEP> H <SEP> A(200)
<tb> * Aktiv (in der angegebenen Dosis in mg/kg, die oral gegeben wird.
Me- Methyl; Et - Äthyl Raumtemperatur während 30 Minuten, wäscht dann mit kalter, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, mit kaltem Wasser und schliesslich mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung.
Man trocknet die organische Lösung über Magnesiumsulfat und engt die abfiltrierte Lösung ein, wobei man 8,40 g des Dimethansulfonats in Form eines hellgelben Öls erhält. Man vereinigt eine Lösung dieses Öls in 100 ml Tetrahydrofuran mit 1,0 g Natriumamid, erhitzt diese Mischung zum Sieden am Rückfluss und filtriert. Durch Eindampfen der Lösung erhält man 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan in Form einer farblosen Flüssigkeit. Durch Umwandeln dieses Amins mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid erhält man l-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-Hydrochlorid. Nach der Umkristallisation aus Acetonitril erhält man das Produkt in Form von farblosen Kristallen. F 166 bis 167 C.
In analoger Weise erhält man:
Razemisches 1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]-he- xan-hydrochlorid, schmutzigweisse Kristalle, F. 215 bis 2l70C; (-)-1-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexan-hy- drochlorid, F. 197 bis 200 C, [a]DCH3ON = - 670; (+)-l-(p-Chlorphenyl)-3-azabicyclo-E3, 1.0]-hexan-hy- drochlorid, weisse Kristalle, F. 190 bis 192 C, [α]DCH3OH = +630; razemisches 1-Phenyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexan-hy- drochlorid, F. 166 bis 168 C;
razemisches 3-Methyl-1-phenyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-he- xan-hydrochlorid, weisse Kristalle, F. 158 bis 160 C;
1 -(m-Chlorphenyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexan-hydro- chlorid, weisse Kristalle, F. 182 bis 184 CC;
1-(m-Fluorphenyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexan-hydro- chlorid, graue Kristalle, F. 140 bis 146 CC; (-)-1-Phenyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexan-hydrochlorid, hellgelb-braune Kristalle, F. 170 bis 172"C; razemisches 1-Phenyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexan, Kp. 20mbar = 130 bis 133 C; (-)-3-Methyl-1-phenyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexan-hy- drochlorid, farblose Kristalle, F. 194 bis 196"C, [α]DCH3OH = - 73O;
; (-)-1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-he- xan-hydrochlorid, farblose Kristalle, F. 211 bis 212 C, [α]DCH3OH = - 68 ; (+)-1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-he- xan-hydrochlorid, schwachgefärbte Kristalle, F. 209 bis 210 C [α]DCH3OH = + 670;
razemisches 1 -(p-Chlorphenyl)-3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0]-hexan-hydrochlorid, hellgelb-braun gefärbte Plättchen, F. 180 bis 182 C; 3-Benzyl-l-phenyl-3-azabicyclo-[3.1.0-h chlorid, weisse Kristalle, F. 194 bis 196 C;
3-Phenäthyl- 1 -phenyl-3-azabicyclo-[3. 1 .0]-hexan-hy- drochlorid, F. 207 bis 209 C;
1-(p-Trifluormethylphenyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]-hy- drochlorid, F. 249 bis 251 C;
3-Äthyl-1-phenyl-3-azabicyclo-[3. 1 .0j-hexan-hydro- chlorid, gelbbraun gefärbte Kristalle, F. 148 bis 152 C;
1-(p-Methoxyphenyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexan-hy- drochlorid, hellrosa Plättchen (aus Isopropanol), F. 174 bis 175 C;
; (+ )- 1 -Phenyl-3-azabicyclo-[3.1 .0]-hexan-hydrochlorid, farblose Nadeln, F. 169 bis 171 C, [a]DCH3oH = + 68 ;
1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo-[3.1 .0j-hexan-hy- drochlorid, farblose Kristalle, F. 180 bis 181 C.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of optically active azabicycloalkanes of the general formula:
EMI1.1
wherein the phenyl radical is unsubstituted or mono- or disubstituted with halogen, straight-chain alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, mono-branched alkyl groups with 1 to 5 carbon atoms, alkoxy groups with I to 6 carbon atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups, amino groups, acetamido groups and / or hydroxyl groups and
X represents a hydrogen atom, a straight-chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a group of the general formula CnH2nRl, in which n is an integer with a value of 1 to 3 and Rl is a phenyl group or a p-fluorobenzoyl group, the racemic Mixtures of these compounds,
their mirror image isomers and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds, characterized in that a compound of the general formula:
EMI1.2
in which the phenyl radical is unsubstituted or substituted as indicated above and W represents cleavable groups, in a solvent in the presence of an acid-binding agent at a temperature of from 0 to 1500 ° C. with sodium amide or a compound of the general formula:
XNH2 wherein X has the meaning given above, and the compound obtained is optionally converted into a pharmaceutically acceptable salt.
2. The method according to claim 1, characterized in that the cleavable groups W are bromine atoms, chlorine atoms, iodine atoms, methanesulfonyloxy groups or p-toluenesulfonyloxy groups.
3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one carries out the reaction in the presence of an acid-binding agent, such as sodium carbonate or ethyl diisopropylamine.
4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that an alkanol having I to 6 carbon atoms or tetrahydrofuran is used as the solvent.
5. The method according to claim 1, characterized in that obtained racemic compounds are cleaved into their mirror isomers by means of an optically active acid.
Of various compounds with an azabicycloalkane structure, such as compound 1 [J Med. Chem. 20 (1977), 221] or with a phenylpyrrolidine structure, such as the compound 2 called Profadol [Chem. Ind. (London) 1969, 1077],
EMI1.3
have been reported to be analgesics with mixed agonistic-antagonistic properties. The common features of these compounds that are responsible for the significant activity are apparently the m hydroxyphenyl group and the 1-methyl or 1-alkyl substituent.
On the other hand, compound 3 was the subject of investigations as a possible anxiolytic agent in the patentee's laboratories. The reduction of this compound now gave the 1 - (4-chlorophenyl) -3-azabicyclo [3.1 .O] hexane of the formula 4a:
EMI1.4
4a X = C1
4b X = CH3 which had an analgesic effect in the rat. A number of new 1-phenyl-3-azabicyclo [3. I .O] hexanes, among which in particular the p-methyl
phenyl analogs 4b, also called bicifadine [J. At the. Med.
Assoc. 242 (1979), 1912], has been shown to be analgesic in rats and mice. These compounds differ from those mentioned above (such as, inter alia, 1 and 2) not only structurally, but their analgesic activity in the rat and mouse is also not of the narcotic type.
The invention thus relates to a process for the preparation of new azabicycloalkanes which are active analgesic drugs.
The new, optically active azabicycloalkanes obtainable according to the invention have the general formula:
EMI2.1
wherein the phenyl radical is unsubstituted or mono- or disubstituted with halogen atoms, straight-chain alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, mono-branched alkyl groups with 1 to 5 carbon atoms, alkoxy groups with I to 6 carbon atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups, amino groups, acetamido groups and / or hydroxyl groups and
X is a hydrogen atom, a straight-chain alkyl group with 1 to 8 carbon atoms or a group of the general formula CnH2nR1, in which n is an integer with a value from 1 to 3 and
R1 represents a phenyl group or a p-fluorobenzoyl group.
The invention also relates to the preparation of racemic mixtures of these compounds, their mirror isomers and the non-toxic, pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
Preferred among the compounds obtainable according to the invention are those in which the phenyl radical is unsubstituted or by a halogen atom, a straight-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a nitro group, an amino group, an acetamido group or a hydroxy group is monosubstituted and X has the meanings given above.
Among these, those in which X represents a hydrogen atom or a straight-chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms are further preferred.
Among the latter, those compounds are further preferred in which the phenyl radical in the para or meta position is substituted by a straight-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom or a trifluoromethyl group and X has the meanings given above.
Among the latter, those compounds are further preferred in which the phenyl radical in the para or meta position is substituted by a methyl group, an ethyl group, a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom or a trifluoromethyl group and X has the meanings given above.
Further preferred among the latter are those compounds in which the phenyl group is substituted in the above manner and X represents a hydrogen atom or a methyl group.
The salts of the new compounds can be, for example, the hydrochlorides, the hydrobromides, the hydroiodides, the sulfates, the nitrates, the phosphates, the maleates, the succinates and the like.
According to the invention, the compounds of the formula I and the racemic mixtures, mirror isomers and pharmaceutically acceptable salts of these compounds are prepared by using a compound of the general formula:
EMI2.2
in which the phenyl radical is unsubstituted or substituted as indicated above and the symbols W represent groups which can be split off, such as bromine atoms, chlorine atoms, iodine atoms, methanesulfonyloxy groups and / or p-toluenesulfonyloxy groups, with sodium amide or with a compound of the general formula XNH2, in which X is those given above Has meanings, in a solvent such as tetrahydrofuran, ethanol or methanol, at a temperature of from 0 to 150 ° C. and the compound obtained is optionally split into its mirror isomers and / or converted into its pharmaceutically acceptable salts.
An acid-binding agent such as sodium carbonate, ethyldiisopropylamine or the like is used in the reaction.
The compounds obtainable according to the invention are in the form of optical isomers, that is to say the left-handed form, the right-handed form and the racemate, all of which are process products.
A racemic compound can be obtained with an optically active acid, such as (+) - or (-) - mandelic acid, (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) - di-O-benzoyltartaric acid or Convert (+) - or (-) -Di-O- (p-toluoyl) tartaric acid in a suitable solvent such as methanol, ethanol, acetone, acetonitrile or tetrahydrofuran to the corresponding salt. By reacting the salt formed with a suitable acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and then making the aqueous solution alkaline with a base, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide or sodium carbonate, the new compounds are obtained in optically active form.
The compounds of the general formula III can be obtained by reacting the diol of the formula:
EMI2.3
with phosphorus pentabromide, hydrogen bromide, hydrogen iodide, hydrogen chloride-zinc chloride, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride.
The above diols can be obtained by reacting compounds of the general formula:
EMI2.4
in which R3 represents hydrogen atoms and / or alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, with diborane, lithium aluminum hydride or sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in an aprotic solvent such as ether, benzene or tetrahydrofuran for about 1 to about 6 hours at a temperature of about 0 to about 80 ° C. The reaction mixture is then cooled, after which the product is released by hydrolysis of the reaction product using an acid or a base in a manner known per se.
The above diesters, in which the groups R3 are alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, can be obtained by reacting a bromo ester of the following general formula:
EMI3.1
with an acrylic acid ester of the general formula:
CH2 = CH-COOR3 in which formulas R3 has the meaning given above, produce using a suitable base, such as lithium hydride, sodium hydride, sodium methylate or potassium tert-butoxide in a suitable aprotic solvent, such as ether, benzene or tetrahydrofuran and proceeds in the manner described in US Pat. No. 3,344,026. The desired cis isomers are obtained as predominant products of this reaction.
The following compounds are particularly preferred azabicyclohexanes obtainable according to the invention:
1 - (p-chlorophenyl) -3-azabicyclo [3.1 .0] hexane, 1 -phenyl-3-azabicyclo [3. .0] hexane, 3-methyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3.1 .0] hexane,
1 - (m-chlorophenyl) -3-azabicyclo [3.l .0] hexane, 1 - (m-fluorophenyl) -3-azabicyclo [3. .
I.O] hexane, l- (p-chlorophenyl) -3-methyl-3-azabicyclo [3. 1.0] hexane, 3-benzyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3. I.O] hexane, 3-phenethyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3. 1 .0] hexane, 1 - (p-trifluoromethylphenyl) -3-azabicyclo [3. 1. 0] hexane, 3-ethyl-1-phenyl-3-azabicyclo [3. 1 .0] hexane, I- (p-methoxyphenyl) -3-azabicyclo [3. ss] hexane, 3-ethyl-1 - (p-aminophenyl) -3-azabicyclo [3 1 .0] hexane, 1 - (3,4-dichlorophenyl) -3-azabicyclo [3.
1 .0] hexane, 1 - (m-methoxyphenyl) 3 -methyl-3-azabicycio [3 1 .0] hexane, (+) - 1 -phenyl-3-methyl-3-azabicyclo [3 .1 .0] hexane, 1 - (4-chloro-a, a, a-trifluoro-m-tolyl) -3-azabicydo [3. 1 .0] hexane, 1 - (p-acetamidophenyl) -3-ethyl-3-azabicyclo [3.1 .0] hexane, 1 - (m-hydroxyphenyl) -3-methyl-3-azabicyclo [3. 1 .0] hexane,
1 - (p-nitrophenyl) -3-azabicyclo [3.l .0] hexane, 1 - (p-Toly1) -3-azabicyclo [3.l .0] hexane hydrochloride, 1 - (o-chlorophenyl) - 3-azabicyclo [3. 1 .0] hexane.
The compounds obtainable according to the invention are useful analgesic agents for warm-blooded animals, which has been shown in corresponding pharmacological studies. An investigation method is a modification of the method of Randall and Selitto [Arch. Int. Pharmacodyn., 111 (1957), 409]. This study examines the pain threshold of rats whose paws have been made sensitive to pressure by injecting 0.1 ml of a 20% aqueous suspension of brewer's yeast into the sole skin of the left rear paw. Then you apply a constantly increasing pressure (16 g / sec) to the swollen paw using an analgesia meter (Analgesey Meter, Ugo Basile). The pressure is interrupted at a force of 250 g if there is no reaction (free fighting or screaming).
Control rats that have only been treated with the starch carrier respond at a pressure of about 30 g. The pressure-pain threshold values are determined several hours after the administration of the compound to be examined (with the estimated maximum effect) at doses of up to 200 mg / kg which are given orally. The brewing yeast is administered two hours before the pain threshold values are measured. The ratios of the values of the treated animals (T) and the control animals (C) are calculated and used to determine the activity, to determine the potency via dose-response experiments and / or to determine the analgesic efficacy (which is the higher the larger the T / C ratio is).
For example, the compounds examined can be described as active (in a significant manner compared to control examinations) if they lead to an increase in the pain threshold of 100% (T / C 2 2.0). If results are obtained which show activity, one or more of the following tests can be carried out: repeated test at the same dose for confirmation; Examination at a lower dose; Determination of the duration and the time of the maximum effect; Dose-response estimates of potency; Determination of the maximum effectiveness (maximum value of T / C), for which one uses known test methods.
Representative representatives of the compounds of formula I also show an analgesic effect when they are examined by a method which is a modification of the method by D. C. Atkinson and A. Cowan [J. Pharm.
pharmacol. 26 (1974), 727].
In this study, male albino rats of the Wistar strain from the Royalhart farms weighing 120 to 150 g were fasted for about 20 hours. A 40% suspension of brewing yeast in physiological saline at a concentration of 0.25 rat is then injected into the sole surface of the left hind paw of each rat. Three hours later, after which time the inflammation of the injected paw has developed, the runnability of the rat is assessed before the administration of the active substance to be investigated using the following evaluation scale: 0 = normal gait in the presence of a severely inflamed paw.
The sole of the foot is used all the time.
0.5 = As above for temporary weak limping.
1.0 = Constant limping, but constant use of the
Sole of foot.
1.5 = limp with a three-legged gait (the
Paw is raised) or when intermittent
Use the toes in combination with the
Sole of foot.
2.0 = constant gait on three paws and / or the tips of the toes touching the surface of the floor, whereby the sole of the foot is not used.
More than 95% of the rats show a gait rating of 2 before administration of the compound to be examined. The compounds are then administered orally in a suitable carrier material via a probe in a volume of 0.5 ml / 100 g of body weight. Then, in the manner described above, one and / or two hours later, the gait evaluation after administration of the active ingredient is examined. The determined evaluation number is then compared with the evaluation number before administration of the active ingredient. The results obtained are used to determine activity, estimate dose response, potency, etc.
For example, when performing surveys where three
Animals per dose can be considered a score before treatment with the active ingredient of 6 (2.0 x 3) and a score after treatment with the active ingredient of 4 (for 3 animals) as a significant effect compared to the control. To estimate the
In response to the dose, it can be assumed that a single animal has an analgesic effect if compared to the gait score before
Administration of the active ingredient (2.0) an improvement in
Abnormal gait score of 2 50% is reached (which corresponds to a score of <1.0 after drug administration).
Another method of determining the effect of
Connections is the spasm syndrome test by Sieg mund et al. [Proc. Soc. Exp. Biol. And Med. 95 (1957), 729], which is modified in some way. This method is based on the reduction in the number of convulsions that develop after the intraperitoneal injection of 1 mg
Phenyl-p-quinone per kg of body weight to male
Albino mice of the Swiss strain weighing
Set 18 to 25 g. The syndrome is characterized by characteristic intermittent contractions of the abdomen, twisting and twisting of the torso and stretching of the hind paws, which occurs 3 to 5 minutes after the phenyl-p-quinone injection. The compounds to be investigated are administered orally in the dosage indicated
Groups of two mice administered 30 minutes before the injection of phenyl-p-quinone.
The total number of
Spasm movements seen in each group of mice are examined over a period of 3 minutes, which time period begins 15 minutes after the phenyl-p-quinone injection. A connection is considered active if it is the total number of
Cramp movements in two examined mice from a control value of about 30 per pair to a value of
18 or less decreased.
The results obtained with representative compounds of the formula I in one or more of the tests described above are summarized in Table I below.
The azabicyclohexanes can be administered orally, for example using an inert one
Diluent or an assimilable, edible
Carrier, or they can be encapsulated in hard or soft gelatin capsules, compressed into tablets or administered directly with the food or feed. For oral therapeutic administration, the active ingredients can be incorporated into customary auxiliaries and in the form of tablets, lozenges, capsules, elixirs, suspensions, syrups,
Use wafers and the like. These preparations and preparations should contain at least 0.1% of the effective compound. The percentage of these compounds in the formulations and preparations can of course vary and suitably make up about 5 to about 75% or more of the weight of the unit dose.
The amount of the active ingredient in such therapeutically useful preparations or preparations is so large that a suitable dosage is achieved. The preferred preparations or preparations are prepared such that the unit dosage form to be administered orally contains 10 to 400 mg of the active ingredient. A preferred embodiment of the drug is an oral dosage form that contains about 50 to about 250 mg of the active ingredient.
The tablets, lozenges, pills. Capsules and the like may further contain: a binder such as gum tragacanth, acacia, corn starch or gelatin; a carrier material such as dicalcium phosphate; a tablet disintegrating agent such as corn starch, potato starch, alginic acid and the like; a lubricant such as magnesium stearate; and a sweetener such as sucrose, lactose or saccharin; as well as flavorings such as peppermint, wintergreen oil or cherry aroma. When the dosage form is a capsule, it may contain liquid carriers such as a fatty oil in addition to the materials of the above type.
Various other materials may also be present, such as coatings or similar products, to modify the physical form of the dosage unit; for example, the tablets, pills or capsules can contain the active ingredients, sucrose as a sweetener, methyl and propyl paraben as a preservative, a colorant and a flavoring such as cherry or orange. Of course, the materials administered to produce any unit dosage forms should be pharmaceutically pure and essentially non-toxic in the amounts used.
Preparations with the desired clarity, stability and suitability for parenteral use are obtained by dissolving 0.10 to 10.0% by weight of the azabicyclohexane in a carrier material which is a mixture of non-volatile, normally liquid polyethylene glycols, which are soluble in water and organic liquids and have a molecular weight of about 200 to about 1500. Such mixtures of polyethylene glycols are commercially available and are generally formed by condensing glycol with ethylene oxide. Although the amount of azabicyclohexane dissolved in the above carrier material can vary from 0.10 to 10.0% by weight, the amount used should preferably be about 3.0 to about 9.0% by weight.
Although various mixtures of the non-volatile polyethylene glycols mentioned above can be used, it is preferred to use a mixture of non-volatile polyethylene glycols which have an average molecular weight of approximately 400. Such a mixture is generally referred to as polyethylene glycol-400. A preferred embodiment comprises a clear solution which contains about 3.0 to about 9.0% by weight of azabicyclohexane dissolved in an aqueous solution of polyethylene glycol-400.
In addition to azabicyclohexane, the solutions to be administered parenterally may additionally contain various preservatives which can be used to prevent bacterial and fungal contamination or chemical decomposition of the preparation.
Examples
Preparation of 1-phenyl-3-azabicyclo [3. 1 .0] hexane hydrochloride.
A solution of 9.00 g of cis-1-phenyl-1,2-cyclopropanedicarboxylic acid in 100 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C. under nitrogen is added over 15 minutes to 180 ml of an im borane solution in tetrahydrofuran. The solution is kept at room temperature for 30 minutes and then heated to reflux for 4 hours. After the reaction mixture has cooled in ice, 60 ml of 6N hydrochloric acid are added and the tetrahydrofuran is removed under reduced pressure. The aqueous residue is made alkaline with sodium hydroxide and extracted with ether. The extract is dried over potassium carbonate, filtered and evaporated to give 7.7 g of cis-1-phenyl-1,2-cyclopropanedimethanol.
A solution of 6.00 g of the diol formed in the above manner in 335 ml of dichloromethane and 14 ml of triethylamine is cooled to -10 ° C. and 8.45 g of methanesulfonyl chloride are added in the course of 15 minutes. You stir
Table I Investigation of the analgesic effect
EMI5.1
<tb> <SEP> x
<tb> <SEP> N <SEP> examination method
<tb> <SEP> w <SEP> N <SEP> s <SEP> examination method
<tb> <SEP> restoration <SEP> effect <SEP> against <SEP> pain sensation
<tb> <SEP> -.
<SEP> the <SEP> normal <SEP> gait- <SEP> spasmodic movements <SEP> the <SEP> ignited
<tb> <SEP> art <SEP> to <SEP> art <SEP> (rat) <SEP> (mouse) <SEP> paw <SEP> (rat)
<tb> <SEP> phenyl substituent <SEP> X
<tb> <SEP> p-Cl <SEP> H <SEP> A (100) * <SEP> A (50) * <SEP> A (100) *
<tb> <SEP> p-C1 <SEP> H (<SEP> - <SEP>) isomer <SEP> A (100)
<tb> <SEP> p-C1 <SEP> H (+) - isomeric <SEP> A (50) <SEP> A (100) <SEP> A (50)
<tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> A (150) <SEP> A (100) <SEP> A (200)
<tb> <SEP> H <SEP> Me <SEP> A (150) <SEP> A (100) <SEP> A (200)
<tb> <SEP> m-C1 <SEP> H <SEP> ¯ <SEP> A (50) <SEP> A (200) <SEP> A (50)
<tb> <SEP> m-F <SEP> H <SEP> A (100) <SEP> A (50)
<tb> <SEP> H <SEP> H (-) - isomeric <SEP> A (100) <SEP> A (50)
<tb> <SEP> H <SEP> Me (-) - Tsomeres <SEP> A (50)
<tb> <SEP> p-C1 <SEP> Me (-) - isomeric <SEP> A (100)
<tb> <SEP> p-C1 <SEP> Me (+) - Isomeric <SEP> A (150) <SEP> A (100)
<tb> <SEP> p-C1
<SEP> Me <SEP> A (100)
<tb> <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> o <SEP> A (200)
<tb> <SEP> H <SEP> -CH2CHs <SEP> A (100)
<tb> <SEP> p-CF3 <SEP> H <SEP> A (150) <SEP> A (50)
<tb> <SEP> H <SEP> Et <SEP> A (200)
<tb> <SEP> p-MeO <SEP> H <SEP> A (100) <SEP> A (50)
<tb> <SEP> H <SEP> H (+) - isomeric <SEP> A (200) <SEP> A (50) <SEP> A (50)
<tb> <SEP> 3,4-Di-Cl <SEP> H <SEP> A (200)
<tb> <SEP> p-Et <SEP> H <SEP> A (25) <SEP> A (50)
<tb> <SEP> m-Me <SEP> H <SEP> A (50) <SEP> A (25) <SEP> A (50)
<tb> <SEP> p-Br <SEP> H <SEP> A (200)
<tb> <SEP> p-F <SEP> H <SEP> A (100) <SEP> A (50) <SEP> A (50)
<tb> <SEP> p-Br <SEP> -CH24 <SEP> A (200)
<tb> <SEP> 2
<tb> <SEP> m-MeO <SEP> Me <SEP> A (100) <SEP> A (50) <SEP> A (50)
<tb> <SEP> H <SEP> Me (+) - isom.
<SEP> A (200)
<tb> <SEP> 4-Cl-3-CF3 <SEP> H <SEP> A (200)
<tb> <SEP> p-NO2 <SEP> H <SEP> A (200)
<tb> <SEP> p-Me <SEP> H <SEP> A (200) <SEP> A (60) <SEP> A (50)
<tb> <SEP> m-CF3 <SEP> H <SEP> A (25) <SEP> A (50)
<tb> <SEP> 3-Br-4-MeO <SEP> H <SEP> A (200)
<tb> <SEP> p-Me <SEP> H (+) - isom. <SEP> A (50) <SEP> A (25) <SEP> A (50)
<tb> <SEP> p-Me <SEP> H (-) - isom. <SEP> A (100) <SEP> A (50)
<tb> <SEP> p-Me <SEP> Me <SEP>. <SEP> A (IQ0) <SEP> A (50)
<tb> <SEP> p-OH <SEP> H <SEP> A (200) <SEP> A (50)
<tb> <SEP> p-EtO <SEP> H <SEP> A (50)
<tb> <SEP> p-C1 <SEP> Et <SEP> A (100)
<tb> <SEP> H <SEP> CH2) 3COF <SEP> A (200)
<tb> m-MeO <SEP> H <SEP> A (200)
<tb> * Active (in the specified dose in mg / kg, which is given orally.
Me-methyl; Et - ethyl at room temperature for 30 minutes, then wash with cold, dilute hydrochloric acid, with cold water and finally with 10% sodium bicarbonate solution.
The organic solution is dried over magnesium sulfate and the filtered solution is concentrated, giving 8.40 g of the dimethanesulfonate in the form of a light yellow oil. A solution of this oil in 100 ml of tetrahydrofuran is combined with 1.0 g of sodium amide, this mixture is heated to reflux and filtered. Evaporation of the solution gives 1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane in the form of a colorless liquid. By converting this amine with ethanolic hydrogen chloride to the hydrochloride, 1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane hydrochloride is obtained. After recrystallization from acetonitrile, the product is obtained in the form of colorless crystals. F 166 to 167 C.
In an analogous way one obtains:
Racemic 1- (p-chlorophenyl) -3-azabicyclo- [3.1.0] hexane hydrochloride, off-white crystals, mp 215 to 2170C; (-) - 1- (p-chlorophenyl) -3-azabicyclo- [3.1.0] -hexane-hydrochloride, mp 197 to 200 C, [a] DCH3ON = - 670; (+) - l- (p-chlorophenyl) -3-azabicyclo-E3, 1.0] hexane hydrochloride, white crystals, mp 190 to 192 C, [α] DCH3OH = +630; racemic 1-phenyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane hydrochloride, mp 166 to 168 C;
racemic 3-methyl-1-phenyl-3-azabicyclo- [3.1.0] hexane hydrochloride, white crystals, mp 158 to 160 C;
1 - (m-chlorophenyl) -3-azabicyclo- [3.1.0] -hexane hydrochloride, white crystals, mp 182 to 184 CC;
1- (m-fluorophenyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane hydrochloride, gray crystals, mp 140 to 146 CC; (-) - 1-Phenyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane hydrochloride, light yellow-brown crystals, F. 170 to 172 "C; racemic 1-phenyl-3-azabicyclo- [3.1.0] - hexane, bp 20mbar = 130 to 133 C; (-) - 3-methyl-1-phenyl-3-azabicyclo- [3.1.0] -hexane-hydrochloride, colorless crystals, mp 194 to 196 "C, [α] DCH3OH = - 73O;
; (-) - 1- (p-Chlorophenyl) -3-methyl-3-azabicyclo- [3.1.0] -hexane hydrochloride, colorless crystals, m.p. 211 to 212 C, [α] DCH3OH = - 68 ; (+) - 1- (p-chlorophenyl) -3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane hydrochloride, weakly colored crystals, mp 209 to 210 C [α] DCH3OH = + 670;
racemic 1 - (p-chlorophenyl) -3-methyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane hydrochloride, pale yellow-brown colored platelets, mp 180 to 182 C; 3-benzyl-l-phenyl-3-azabicyclo [3.1.0-h chloride, white crystals, mp 194 to 196 C;
3-phenethyl-1-phenyl-3-azabicyclo- [3. 1 .0] -hexane hydrochloride, mp 207 to 209 C;
1- (p-trifluoromethylphenyl) -3-azabicyclo- [3.1.0] -hydrochloride, mp 249 to 251 C;
3-ethyl-1-phenyl-3-azabicyclo- [3rd 1 .0j-hexane hydrochloride, yellow-brown colored crystals, mp 148 to 152 C;
1- (p-methoxyphenyl) -3-azabicyclo- [3.1.0] -hexane-hydrochloride, light pink plate (from isopropanol), mp 174 to 175 C;
; (+) - 1 -phenyl-3-azabicyclo- [3.1 .0] hexane hydrochloride, colorless needles, m.p. 169 to 171 C, [a] DCH3oH = + 68;
1- (3,4-dichlorophenyl) -3-azabicyclo- [3.1 .0j-hexane-hydrochloride, colorless crystals, mp 180 to 181 C.