DE3028064C2 - - Google Patents

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DE3028064C2
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von 4- (Naphthalinyloxy)piperidin und ein Verfahren zu deren Herstellung. Diese Verbindungen sind neuroleptische Tranquilizer, deren Anwendung keine signifikanten extrapyramidalen Nebenwirkungen hervorruft.
Die 1-Phenyl-ω-(1-piperidinyl)alkanone sind eine wichtige Klasse von Verbindungen, die das Zentralnervensystem dämpfen. Verschiedene Verbindungen dieser Klasse stehen unter Patentschutz, siehe z. B. die US-PSS 34 38 991, 35 18 276, 35 76 810, 38 16 433, 38 88 867 und 39 07 812. Obgleich bei dieser Verbindungsart häufig starke antipsychotische Wirkung gefunden wird, blieb die Anwendung begrenzt wegen schwerwiegenden extrapyramidalen Nebeneffekten und vorübergehender Hypotension.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen ω-(4-Naphthalinyl- oxy-1-piperidyl)-1-phenylalkanone gemäß der Erfindung starke antipsychotische Wirkung besitzen, ohne signifikante extrapyramidale Nebeneffekte zu erzeugen, bei gleichzeitig nur geringer Auswirkung auf den Blutdruck.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin R Wasserstoff oder Halogen bedeutet, sind als Antipsychotika brauchbar. Diese antipsychotischen Verbindungen können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel II
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I und die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I. Die Bezeichnung Halogen umfaßt Fluor, Chlor und Brom.
Der Substituent R kann sich in beliebiger Stellung des Naphthalin-Ringsystems befinden, mit Ausnahme der Stellung, die vom (4-Piperidyloxy)-Substituenten besetzt wird.
Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen sind:
4-[4-(1-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- butanon,
4-[4-(2-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- butanon und
4-[4-(6-Chlor-2-naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)- 1-butanon.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, die ebenfalls antipsychotisch wirksam sind. Geeignete Salze sind diejenigen anorganischer Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, von Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure und Mandelsäure oder von Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind antipsychotische Mittel, die allein oder in Form pharmazeutischer Zubereitungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger als neuroleptische Tranquilizer an warmblütige Tiere verabreicht werden können. Neuroleptische Tranquilizer sind brauchbar zur Behandlung von Patienten mit Symptomen von Psychosen, wie z. B. Schizophrenie, schweren Angstzuständen, Unruhe oder Aggressionen. Diese Mittel besitzen Tranquilizer-Wirkung auf die psychomotorische Aktivität und erzeugen einen Zustand allgemeiner Ruhe beim Patienten, ohne Schläfrigkeit. Zur Behandlung mit Verbindungen der Formel I enthaltenden antipsychotischen Mittel eignen sich warmblütige Tiere wie Vögel, z. B. Truthühner und Hühner und Säugetiere wie Mäuse, Ratten, Hunde, Katzen, Pferde, Schweine, Rinder, Schafe und Menschen.
Die Verbindungen gemäß den Beispielen 1 und 2 wurden im folgenden auf ihre Wirksamkeit hin untersucht.
Im Amphetamin-Antagonismus-Test A wurde an Ratten die beruhigende Wirkung der hier beanspruchten Verbindungen gemäß den Beispielen 1 und 2 nach dem Verfahren von J. Burn et al., Arch.Int.Pharmacodyn. 113, 290-5 (1955) bzw. nach der Methode von A. Kandel et al., Fed. Proc., (1, Pt. 1), 24 (1960) getestet.
Ermittelt wurde dabei die Menge an Wirksubstanz (intraperitoneal), bei welcher die aggregierte Toxizität von d-Amphetamin bei 50% der Versuchstiere inhibiert wird.
Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle zusammengefaßt, wobei festzustellen ist, daß vom bekannten Tranquilizer Chlorpromazin 0,98 mg/kg benötigt werden, während von den erfindungsgemäßen Verbindungen nur 0,06 mg/kg bzw. 0,6 mg/kg erforderlich sind (intraperitoneal).
Im Apomorphin-Antagonismus-Test B wurden die Werte ermittelt, bei welchen bei 50% der Versuchstiere (Ratten) der Wirkung von Apomorphin entgegengewirkt wird (Methode von P.A.J. Janssen et al., Arzneim.-Forsch. 10, 1003 (1960). Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengefaßt. Hierbei ist festzuhalten, daß schon 1,4 mg/kg Chlorpromazin (intraperitoneal, an Mäusen) den obengenannten Effekt ergeben, während z. B. 34 mg/kg der Verbindung gemäß Beispiel 1 (intraperitoneal, an Mäusen) notwendig sind, um den Wirkungen von Apomorphin entgegenzutreten, d. h. erfindungsgemäße Verbindungen zeigen eine verminderte Neigung zu extrapyramidalen Nebeneffekten.
Schließlich wurde die letale Dosis L experimentell (an Mäusen) bestimmt.
Tabelle
Wie hieraus entnommen werden kann, treten bei den beanspruchten Verbindungen keine signifikanten Nebenwirkungen (extrapyramidale Effekte) auf in dem Anwendungsbereich, in dem eine beruhigende Wirkung erzielt wird (vgl. Verhältnis B/A).
Darüber hinaus weisen die hier beanspruchten Verbindungen eine sehr niedrige Toxizität auf (vgl. auch Verhältnis L/A) und sind deshalb bauchbar als neuroleptische Tranquilizer.
Verbindungen der Formel I enthaltende pharmazeutische Zubereitungen können in fester oder flüssiger Form vorliegen und z. B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein, die oral, parenteral, z. B. intraperitoneal, intramuskulär oder subkutan, oder topisch verabreicht werden können, z. B. transdermal oder über die Schleimhäute. Die für eine Dosiseinheit geeignete wirksame Menge und Art und Menge des pharmazeutischen Trägers hängen von der jeweiligen Zubereitung und dem Körpergewicht des Patienten ab. Die Behandlung sieht die Verabreichung von 0,002 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung des gewünschten Tranquilizer-Effekts vor. Beim Menschen wird die Tranquilizer-Wirkung erreicht mit einem antipsychotischen Mittel in Form von Tabletten, die 0,2 bis 200 mg Wirkstoff und einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten und ein- bis viermal täglich verabreicht werden. Bei kleineren Tieren benötigt man kleinere Dosiseinheiten zur Erzielung eines vergleichbaren neuroleptischen Effekts.
Die Verbindungen der Formel I können zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern in feste Dosiseinheiten überführt werden wie Tabletten, Kapseln und Pulver, ferner können Suppositorien hergestellt werden oder die Verbindungen können in eine Polymer-Matrix eingebettet werden. Bei der Herstellung fester Dosiseinheiten kann sich eine Feinstzerkleinerung des Wirkstoffs empfehlen. Bei festen Dosiseinheiten können die Verbindungen mit konventionellen Trägern kombiniert werden, z. B. mit Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Maisstärke, Guar-Gummi oder Alginsäure, Gleitmitteln wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat und inerten Füllstoffen wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form flüssiger Suspensionen oder Lösungen verabreicht werden, wobei man eine sterile Flüssigkeit, z. B. ein Öl, Wasser, einen Alkohol oder deren Gemische, gegebenenfalls unter Zusatz eines pharmazeutisch geeigneten oberflächenaktiven Mittels, Suspendiermittels oder Emulgators verwendet und die so erhaltenen Produkte oral, topisch oder parenteral verabreicht.
Flüssige Präparate werden zweckmäßig mit Ölen hergestellt, z. B. Erdnußöl, Sesamöl oder Olivenöl, mit Fettsäuren wie Ölsäure und Isostearinsäure oder Fettsäureestern wie Isopropylmyristat und Fettsäureglyceriden, mit Alkoholen wie Ethanol, Isopropanol oder Propylenglycol, mit Wasser oder Gemischen davon.
Erdnußöl und Sesamöl sind insbesondere geeignet bei der Herstellung von Zubereitungen zur intramuskulären Injektion. Öle können auch verwendet werden bei der Herstellung von weichen Gelatinekapseln und Suppositorien. Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose- und ähnliche Zuckerlösungen und Glycerine wie Polyethylenglycol dienen zur Herstellung flüssiger Formulierungen, die zweckmäßig Suspendiermittel wie Pektin, Carbomere, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Carboxymethylcellulose sowie Puffer und Konservierungsstoffe enthalten.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Alkylierung von Verbindungen der Formel II
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Diese werden ihrerseits hergestellt durch Dealkylierung oder Debenzylierung von Verbindungen der Formel IV
worin R₃ einen niederen Alkylrest oder phenylsubstituierten niederen Alkylrest darstellt und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Obengenannte Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung eines N-substituierten 4-Piperidinolsalzes der Formel V
worin R₃ einen niederen Alkylrest oder phenylsubstituierten niederen Alkylrest und M⁺ ein Alkalimetallkation darstellen, mit einem Naphthalinfluorid der Formel VI
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Dabei erhält man ein 1-(nieder-Alkyl)- oder 1-Phenyl(nieder-alkyl)- 4-naphthalinyloxy-piperidin. Die Dealkylierung erfolgt durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester der Formel VII
(R₄ = 2,2,2-Trichlorethyl, Vinyl, substituiertes Vinyl, Benzyl, substituiertes Benzyl oder Cycloalkyl) in Gegenwart eines Protonenfängers unter Bildung eines 1-(R₄-Oxycarbonyl)- 4-(naphthalinyloxy)piperidins
worin R und R₄ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Der R₄-Oxycarbonylrest wird mit einem milden Reduktionsmittel wie z. B. Zinkstaub in Essigsäure oder Methanol oder durch saure Hydrolyse entfernt:
Naphthalinfluoride sind bekannt und können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z. B. W. Adcock et al., J. Am. Chem. Soc. 89 (2), 386-390 (1967) und J. Am. Chem. Soc. 98 (7), 1701-1711 (1976).
Piperidinolsalze werden hergestellt, indem man das entsprechende 1-nieder-Alkyl- oder 1-Phenyl(nieder-alkyl)-4- piperidinol mit einer starken Base in bekannter Weise umsetzt. Das Piperidinolsalz wird mit dem Naphthalinfluorid in Gegenwart eines polaren, aprotischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von 50 bis 200°C oder bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels 1 bis 24 Std. umgesetzt.
Das so hergestellte 1-nieder-Alkyl- oder 1-Phenyl(niederalkyl)- 4-naphthalinyloxy)piperidin wird dann mit einem Chlorameisensäureester in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels und vorzugsweise eines Säurefängers umgesetzt unter Bildung eines Carbamats, das anschließend gespalten wird unter Bildung des in 1-Stellung unsubstituierten 4-(Naphthalinyloxy)piperidins. Geeignete Chlorameisensäureester sind solche, die R₄-Oxycarbonyl-Substituenten liefern, die hydrolytisch oder unter reduzierenden Bedingungen, unter denen der Naphthalinring nicht hydriert wird, vom Stickstoffatom abgespalten werden können. Zu diesen Chlorameisensäureestern gehören der 2,2,2-Trichlorethylester, dessen Rest mit Zinkstaub oder elektrolytisch abgespalten werden kann, der Benzylester, ferner durch Phenyl, Methoxy, Methyl, Phenylazo, die Cyangruppe, Brom oder Chlor substituierte Benzylester, Vinylester und Cycloalkylester wie der Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Adamantyl- und Isobornylester, die mit starken Säuren wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder mit milden Säuren wie Trifluoressigsäure in geeigneten Lösungsmitteln hydrolytisch abgespalten werden können (vgl. M. Bodansky et al., Peptide Synthesis, 2. Aufl. (John Wiley & Sons), S. 21-37 (1976) und von R. Olofson et al., US-PS 39 05 981).
Auf obige Weise erhaltene freie Basen können in Säureadditionssalze überführt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure, wobei man allgemein bekannte Verfahren anwendet.
Die Verbindungen der Formel I werden dann hergestellt, indem man das wie oben geschildert hergestellte Piperidinderivat mit einem geringen Überschuß eines l-Halogenalkylphenylketons in Gegenwart eines Überschusses an Säureakzeptor wie z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat und gegebenenfalls einer geringen Menge Kaliumiodid in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt. Falls erwünscht, kann man auch zwei oder mehrere Äquivalente des Piperidinderivats, bezogen auf das Phenylketon, anstelle eines Säureakzeptors aus einer Mineralbase einsetzen. Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden aus dem Säureadditionssalz des Piperidinderivats, das umgesetzt wird mit einem Phenylketon in Gegenwart von mindestens 2 Äquivalenten Säureakzeptor aus Mineralbase.
Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs ausgeführt werden, wobei man im allgemeinen bei Temperaturen von 20 bis 180°C arbeitet. Die Umsetzung dauert 1 bis 4 Tage, während dieser Zeit kann entstandenes Wasser aufgefangen werden. Zur Reaktion geeignete Lösungsmittel sind z. B. Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Methylisobutylketon und nieder-aliphatische Alkohole wie Ethanol, Propanol und Butanol.
Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt in konventioneller Weise isoliert, z. B. wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei das Produkt isoliert wird. Ferner kann man das Filtrat mit einer Ätherlösung einer geeigneten Mineralsäure oder organischen Säure behandeln, wobei das entsprechende Salz entsteht. Das Rohprodukt wird abfiltriert, durch Umkristallisieren gereinigt und getrocknet. Zum Umkristallisieren geeignete Lösungsmittel sind z. B. niedere aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ketone wie Aceton und Butanon, Nitrile wie Acetonitril und deren Gemische.
Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I läßt sich wie folgt darstellen:
wobei in obigen Formeln R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, während halo ein reaktionsfähiges Halogen wie Brom, Chlor oder Iod bezeichnet.
Die ω-Halogenalkylphenylketone sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, indem man z. B. das entsprechende ω-Halogenalkanoylhalogenid und Fluor-Benzol in Gegenwart einer Lewis-Säure wie z. B. Aluminiumchlorid umsetzt, oder indem man ein (4-Fluor-Phenyl)-Grignard-Reagens mit dem entsprechenden ω-Halogenalkylnitril zur Reaktion bringt.
In Form der freien Base hergestellte Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure in ihre Säureadditionssalze überführt werden.
Die optischen Isomeren optisch aktiver Verbindungen der Formel I können mit Hilfe eines geeigneten Mittels getrennt werden.
Ausgangs- und Zwischenprodukte 4-(2-Naphthalinyloxy)-1-(phenylmethyl)piperidin-hydrochlorid
Zu einer Suspension von 1,80 g (37,5 Millimol) mit Pentan gewaschener 50%iger Natriumhydrid-Dispersion in 50 mL trockenem Dimethylformamid wird unter Rühren in Argonatmosphäre eine Lösung von 4,75 g (25,0 Millimol) 1-Phenylmethyl- 4-piperidinol in 20 mL trockenem Dimethylformamid und dann eine Lösung von 3,83 g (26,2 Millimol, 1,05 Äq.) 2-Fluornaphthalin in 20 mL Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wird 23 Std. auf 75°C erwärmt, abgekühlt, in Eiswasser gegossen und zweimal mit Ether extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit HCl/Methanol behandelt und das resultierende 4-(2- Naphthalinyloxy)-1-(phenylmethyl)piperidin-hydrochlorid wird aus Butanon/Methanol umkristallisiert, F. 242 bis 244°C.
b) 4-(1-Naphthalinyloxy)-1-phenylmethylpiperidin-hydrochlorid
Setzt man im Verfahren von 1-Fluornaphthalin anstelle von 2-Fluornaphthalin ein, so erhält man das 4-(1- Naphthalinyloxy)-1-(phenylmethyl)piperidin-hydrochlorid vom F. 222 bis 224°C.
c) 4-(5-Fluor-1-naphthalinyloxy)-1-ethylpiperidin-hydrochlorid
Verwendet man im Verfahren von 1,5-Difluornaphthalin anstelle des 2-Fluornaphthalins und 1-Ethyl-4-piperidinol anstelle von 1-Phenylmethyl-4-piperidinol, so wird die Titelverbindung erhalten.
d) 4-(2-Naphthalinyloxy)piperidin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 64,6 g (0,204 Mol) 4-(2-Naphthalinyloxy)-1- phenylmethylpiperidin in 500 mL Methylenchlorid werden unter Rühren 37,0 mL (0,268 Mol) 2,2,2-Trichlorethyl-chlorformiat und etwa 200 mg Kaliumcarbonat zugegeben. Das Gemisch wird 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt und in 1 Volumenteil Ether und Wasser gegossen. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure und wäßriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das resultierende 1-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-4-(2-naphthalinyloxy) piperidin wird in einem Gemisch aus 250 mL Essigsäure, 250 mL Tetrahydrofuran und 125 mL Wasser gelöst. Dann werden 28,5 g (0,436 Mol) Zinkstaub portionsweise unter Rühren zugesetzt, und die exotherme Reaktion wird 2 1/2 Std. ablaufen gelassen. Das Gemisch wird filtriert und die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedunstet. Der Rückstand wird zwischen Ether und wäßriger Natriumhydroxidlösung verteilt, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter wäßriger Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit Natriumhydroxid basisch gestellt und in Äther und Toluol extrahiert, die organische Lösung wird gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man das 4-(2-Naphthalinyloxy)piperidin erhält. Die Verbindung wird in Ethanol/Ether gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt, das Hydrochloridsalz wird aus Butanon/Methanol umkristallisiert, F. 229,5 bis 231,5°C.
e) 4-(1-Naphthalinyloxy)piperidin-hydrochlorid
Wiederholt man das Verfahren von d), jedoch mit 4-(1-Naphthalinyloxy)-1-(phenylmethyl)piperidin anstelle von 4-(2-Naphthalinyloxy)-1-(phenylmethyl)piperidin, so erhält man die Titelverbindung.
f) 4-(5-Fluor-1-naphthalinyloxy)piperidin-hydrochlorid
Wiederholt man das Verfahren von d), jedoch mit 4-(5- Fluor-1-naphthalinyloxy)-1-ethylpiperidin anstelle von 4-(2- Naphthalinyloxy)-1-(phenylmethyl)piperidin, so erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 1 4-[4-(2-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(fluorphenyl)-1- butanon-hydrochlorid
Eine Lösung von 5,67 g (25 Millimol) 4-(2-Naphthalinyloxy)- piperidin, 5,0 g (27,4 Millimol) 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon 0,1 g Kaliumiodid und 4,5 g Kaliumbicarbonat in 100 mL Toluol wird 48 Std. unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt. Dann wird das Gemisch zwischen 100 mL-Portionen Methylenchlorid/- Ether und Wasser verteilt und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird eine Lösung von überschüssigem Chlorwasserstoff dem Ether zugesetzt und der resultierende Niederschlag wird aus Methanol/Butanon umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.
F. 219 bis 221, 5°C.
Beispiel 2 4-[4-(1-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- butanon-hydrochlorid
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit 4-(1-Naphthalinyloxy)piperidin-hydrochlorid anstelle von 4-(2-Naphthalinyloxy)piperidin-hydrochlorid, so erhält man die Titelverbindung vom F. 220 bis 222,5°C.
Beispiel 3 Tabletten-Rezeptur
Eine Formulierung eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs in Tabletten lautet wie folgt:
pro Tablette
a) 4-[2-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1- (4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid|25,0 mg
b) Weizenstärke 3,5 mg
c) Lactose 10,0 mg
d) Magnesiumstearat 0,5 mg
Das nach Vermischen von Lactose mit Stärke und granulierter Stärkepaste erhaltene Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit dem Wirkstoff und Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten von jeweils 39,0 mg verpreßt.
Beispiel 4 Rezeptur für Gelatinekapseln
Eine für harte Gelatinekapseln geeignete Formulierung ist folgende:
mg
a) 4-[4-(2-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hy-drochlorid
10
b) Talkum 5
c) Lactose 100
Die trockenen Pulver von (a) und (b) werden durch ein feinmaschiges Sieb passiert und dann gut vermischt. Das Pulvergemisch wird in einer Menge von 115 mg in harte Gelatinekapseln eingefüllt.
Beispiel 5 Injizierbare Suspension
Die Zusammensetzung einer injizierbaren Suspension für 1 mL-Ampullen zur intramuskulären Verwendung lautet wie folgt:
Gew.-%
a) 4-[4-(2-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1- (4-fluorphenyl)-l-butanon (Teilchengröße < 10 µ)
1,0
b) Polyvinylpyrrolidon (Mol.gew. 25000) 0,5
c) Lecithin 0,25
d) Wasser für Injektionszwecke auf 100,0
Die Bestandteile (a) bis (d) werden vermischt, homogenisiert und in 1 mL-Ampullen eingefüllt, die verschlossen und 20 min bei 121°C im Autoclaven behandelt werden. Jede Ampulle enthält pro mL 10 mg der neuen Verbindung (a).

Claims (7)

1. 4-(Naphthalinyloxy)piperidin-Derivate der allgemeinen Formel I worin R Wasserstoff oder Halogen bedeutet, deren einzelne optische Isomere oder pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
2. 4-[4-(2-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- butanon oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon.
3. 4-[4-(1-Naphthalinyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- butanon oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon.
4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger.
5. Pharmazeutische Zubereitung mit antipsychotischer Wirkung, enthaltend eine antipsychotisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger.
6. Zubereitung nach Anspruch 4 oder 5, gekennzeichnet durch 0,2 bis 200 mg des Wirkstoffs pro Dosiseinheit.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in an sich bekannter Weise alkyliert, wobei in obigen Formeln halo Chlor, Brom oder Iod bedeutet, während R die in Anspruch angegebene Bedeutung besitzt, wobei die Alkylierung in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Kaliumiodid währen 24 bis 96 Std. bei einer Temperatur von 20 bis 180°C ausgeführt wird und
  • c) falls ein pharmazeutisch zulässiges Salz angestrebt wird, die so erhaltene Verbindung mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure umsetzt.
DE19803028064 1979-08-06 1980-07-24 Neue 4-(naphthalinyloxy)piperidin- derivate Granted DE3028064A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2508445A1 (fr) * 1981-06-29 1982-12-31 Sori Soc Rech Ind Nouveaux derives de benzoyl-phenyl-piperidine, leur procede de preparation et leur application, notamment en therapeutique
ATE13425T1 (de) * 1981-10-15 1985-06-15 Synthelabo Piperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
GB8321157D0 (en) * 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
JP2751346B2 (ja) * 1989-03-15 1998-05-18 ミノルタ株式会社 プリンタ
US8188090B2 (en) * 2008-11-17 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. Naphthylacetic acids

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB895309A (en) * 1959-11-18 1962-05-02 Res Lab Dr C Janssen Nv Pyrrolidine and piperidine derivatives
BE637978A (de) * 1963-02-15
US3743645A (en) * 1970-10-19 1973-07-03 Robins Co Inc A H 1-substituted-4-phenoxypiperidines
ZA717147B (en) * 1970-11-27 1972-07-26 Richardson Merrell Inc 4-(4-(alpha-hydroxybenzyl)piperidino)-4'-fluorobutyrophenone derivatives
US3806526A (en) * 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
SE7409245L (de) * 1973-07-19 1975-01-20 Robins Co Inc A H
DE2718405A1 (de) * 1977-04-26 1978-11-02 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n- eckige klammer auf 1-(3-benzoylpropyl)-4-piperidyl eckige klammer zu -sulfonsaeureamide und verfahren zu deren herstellung
US4134982A (en) * 1977-09-26 1979-01-16 Warner-Lambert Company Antipsychotic 1-[4,4-Bis(4-fluorophenyl) butyl]-4-phenoxy-1,2,3,6-tetrahydropyridines

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