SE448728B - 4-(naftalenyloxi)piperidin-derivat och en farmaceutisk komposition med antipsykotisk verkan - Google Patents

Description

448 728 2 hydroxímetylen, är användbara som antipsykotiska medel. Dessa antipsykotiska föreningar kan framställas ur mellanprodukter med formeln II H 0 11 H2 där R2 betecknar väte, lägre alkyl eller fenyl (lägre alkyl) och där R har tidigare definierad betydelse. Föreningar med formeln II är också nya föreningar och innefattas i föreliggande uppfin- ning. Vidare innefattas farmaceutiskt acceptabla syraadditions- salter av föreningarna med formlerna I och II och individuella optiska isomerer av föreningarna med formeln I.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen Föreningarna med formeln I innefattar u%[U-(1- och 2-naftalen- yloxi-1-piperidyl)]-1-Ä~substituerad)feny1-1-alkanoner med formeln III H N e I (CH2)n_C'©"R1 och H-(1- och 2-naftalenyloxi)-d-(ü-substituerad)fenyl-1- peridinalkanoler med formeln IV R q IV få OH (6142 )n~åH-© -Rl där n, R och R1 tidigare definierats, deras individuella optiska isomerer och deras farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter. 448 728 I beskrivningen avses alkyl beteckna raka eller grenade alkyl- grupper med 1-H kolatomer. Exempel på alkylgrupper är metyl, etyl, propyl och tertiär butyl. Lägre alkyl avser raka alkyl- kedjor med 1-3 kolatomer. Alkoxi betecknar raka eller grenade alkoxíkedjor med 1-H kolatomer. Exempel på alkoxigrupper är metoxi, etoxi och ísopropoxi. Halogen betecknar fluor, klor eller brom.

Substituenten R kan vara belägen i varje ställning i naftalen- ringssystemet som inte är ockuperad av (U-píperidyloxi)~ -substituenten.

Föredragna utföringsformer enligt föreliggande uppfinning är föreningar med formeln I där Z betecknar karbonyl vidare före- dras utföringsformer av uppfinningen är n är 3. Ytterligare föredragna utföringsformer av föreliggande uppfinning är före- ningar med formeln I där R betecknar väte eller halogen. Före- dragna utföringsformer enligt föreliggande uppfinning är också föreningar med formeln I där R1 betecknar halogen och speciellt fluor.

Exempel på föreningar med formeln I är H-[Ä-(1-naftalenyloxi)-1-piperidyl]-1-(U-fluorofenyb-1-butanon, 4-[U-(2-naftalenyloxí)-1-piperidyl]-1~(U-fluorofenyl)-1-butanon, Ä-[U-(6-kloro-2-naftalenyloxi)-1-piperidyi_-1-(U-fluorofenyl)-1- -butanon, 3-[H-(5-metoxi-1-naftalenyloxi)-1-piperidyl]-1-(H-klorofenyl)-1- -propanon, 4-[ü-(2-naftalenyloxi)-1-piperidyfl -1-(Ä-metylfenyl)-1-butanon, -[H-(1-metyl-2-naftalenyloxi)-1-piperidylj-1-(Ä-etoxifenyl)-1- -pentanon, H-[U-(8-metoxi-2-naftalenyloxi)-1-piperidyl]-1-fenyl-1-butanon, 6-[U-(5-fluoro-1-naftalenyloxi)-1-piperidyl]-1-(ü-fluorofeny1)- -1-hexanon, U-[U-(2-trifluorometyl-1-naftalenyloxi)-1-piperidinyfl -1-(Å- -bromofenyl)-1-butanon, H-(1-naftalenyloxi)-d-(H-fluorofenyl)-1-piperidinbutanol, H-(2-naftalenyloxi)-&-(H-fluorofenyl)-1-piperidinbutanol, U-(H-trifluorometyl-2-naftalenyloxi)-d-fenyl-1-piperidinbutanol, H-(6-bromo-2-naftalenyloxi)-d-(Ä-bromofenyl)-1-piperidinpropanol, 'a 448 728 11 H-(7-ísopropy1-1-naftalenyloxi)-d-(Ä-fluorofenyl)~1-piperidin- pentanol, » 4-(3-etoxi-2-naftalenyloxi)-d-(H-metoxifenyl)-1-piperidinbutanol, 4-(2-naftalenyloxi-d-(U-etylfenyl)-1-piperidinhexanol, U-(8-fluoro-1-naftalenyloxi)-¿-(U-fluorofenyl)-1-piperidinbutanol ° och 4-(2-metyl-1-naftalenyloxi)-d-(fenyl)-1-piperidinbutanol.

Uppfinningen innefattar även farmaceutiskt acceptabla syraaddi- tionssalter av föreningarna med formeln I, vilka även är verksamma som antipsykotiska medel. Lämpliga salter innefattar sådana av oorganiska syror, såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra och fosforsyra; karboxylsyror, såsom ättiksyra, propionsyra, glykol- syra, mjölksyra, pyrodruvsyra, malonsyra, bärnstenssyra, fumar- syra, äpplesyra, vinsyra, citronsyra, askorbinsyra, maleinsyra, hydroximaleinsyra, dihydroximaleinsyra, bensoesyra, vinylättik- syra, 4-aminobensoesyra, 4-hydroxibensoesyra, antranilsyra, kanelsyra, salicylsyra, aminosalicylsyra, 2-fenoxibensoesyra, 2-acetoxibensoesyra och mandelsyra samt sulfonsyror, såsom metan- sulfonsyra, 2-hydroxietansulfonsyra och p-toluensulfonsyra.

Nya mellanprodukter för framställning av föreningarna enligt formeln I är föreningar med formeln II R _ II N í “z där R har tidigare angiven betydelse och R2 betecknar väte, lägre alkyl eller fenyl (lägre alkyl) och syraadditionssalter därav. Föredragna föreningar är sådana enligt formel II där R2 betecknar väte, metyl eller fenylmetyl och sådana där R betecknar väte eller halogen.

Exempel på föreningar enligt formeln II innefattar följande: 4-(1-naftalenyloxi)piperidin, Å-(2-naftalenyloxi)piperidin, H-(6-kloro-2-naftalenyloxi)piperidin, H-(5-metoxi-1-naftalenyloxi)piperidin, av 448 728 U-(1-metyl-2-naftalenyloxi)piperidin, H-(8-metoxi-2-naftalenyloxi)piperidin, H-(5-fludro-1-naftalenyloxi)piperidin, U-(2-trifluorometyl-1-naftalenyloxi)piperidin, N-(6-bromo-2-naftalenyloxi)piperidin, U-(7-isopropyl-1-naftalenyloxi)piperidin, U-(U-trifluorometyl-2-naftalenyloxi)piperidin, H-(3-etoxi-2-naftalenyloxi)piperidin, H-(8-fluoro-1-naftalenyloxi)piperidin, H-(2-metyl-1-naftalenyloxi)piperidin, 1-mety1~4-(1-naftalenyloxi)piperidin, 1-mety1-U-(6-kloro-2-naftalenyloxi)piperidin, 1-metyl-N-(1-metyl-1-naftalenyloxi)piperidin, 1-metyl-H-(H-trifluorometyl-2-naftalenyloxi)piperidin, 1-etyl-ü-(5-fluoro-1-naftalenyloxi)piperidin, 1-metyl-Uf(7-isopropyl-1-naftalenyloxi)piperidin, 1-propyl-U-(8-metoxi-2-naftalenyloxi)piperidin, 1-(fenylmetyl)-U-(2-naftalenyloxi)piperidin, 1-(2-fenyletyl)-H-(5-metoxí-1-naftalenyloxi)piperidin, 1-(fenylmetyl)-U-(2~trifluorometyl-1~naftaleny1oxi)piperidin, 1-(fenylmetyl)-U-(6-bromo-2-naftalenyloxi)piperidin, 1-(fenylmetyl)-H-(3-etoxí-2-naftalenyloxi)piperidin, 1-(3-fenylpropyl)-Ä-(8-fluoro-1-naftalenyloxi)piperidin och deras syraadditionssalter.

De nya föreningarna med formeln I är antipsykotiska medel använd- bara när de administreras ensamma eller i form av farmaceutiska preparat innehållande de nya föreningarna i kombination med en farmaceutisk bärare som neuroleptiska lugnande medel på varm- blodiga djur. Neuroleptiska lugnande medel är användbara för be- handling av patienter visande symptom på psykoser, såsom schizofreni eller svår ångest, upprördhetstillstånd och aggres- sivitet. Sådana medel har en lugnande effekt på den psykomotoriska aktiviteten,framkallade tillstånd av allmän lugnhet hos patienten utan att framkalla sömn. Patienter lämpliga för behandling med antipsykotiska kompositioner innehållande föreningarna enligt formel I innefattar varmblodiga djur som fåglar, exempelvis papegojor, kycklingar och däggdjur, som exempelvis mus, råtta, hund, katt, hästar, svin, boskap, får och människor. 448 728 6 Farmaceutiska kompositioner innehållande föreningarna med formeln I kan föreligga i fast eller flytande form, såsom tabletter, kapslar,'pulver, lösningar, suspensioner eller emulsioner och kan administreras oralt, parenteralt, exempelvis intraperitoneellt intramuskulärt eller subkutant; eller lokalt, exempelvis trans- dermalt eller transmukosalt. Mängden utgörande en effektiv mängd av de nya föreningarna i enhetsdos och typ och mängd av farma- ceutisk bärare kan variera kraftigt beroende på den typ av J farmaceutisk komposition som kroppsvikt hos medlemmar'av patient- populationen som skall lugnas. Behandlingen av patienter i behov av lugnande medel kräver från 0,002 till 100 mg/kg kroppsvikt hos patienten per dag för uppnående av önskad lugnande effekt.

För mänskliga patienter kan denna grad av lugnande effekt upp- nås med hjälp av en antipsykotisk komposition i tablettform innehållande från 0,2 till 200 mg aktiv förening och en lämplig farmaceutisk bärare intagen en till fyra gånger dagligen. Små enhetsdoser krävs för att uppnå jämförbara neuroleptiska effekter hos djur med mindre kroppsvikt.

Föreningarna med den allmänna formeln I kan tillsammans med lämp- liga farmaceutiska bärare föreligga i form av fasta enhetsdos- former, såsom tabletter, kapslar och pulver, i form av suppositorier eller inbäddade i ett polymerskelett. Vid fram- ställning av fasta enhetsdosformer kan det vara önskvärt att finfördela föreningen som användes. I fasta enhetsdosformer kan föreningarna kombineras med konventionella bärare, exempelvis sådana bindemedel som akacia, majsstärkelse eller gelatin, sönderdelande medel som majsstärkelse, guargummi eller alginin- syra; smörjmedel som stearinsyra eller magnesiumstearat och inerta fyllmedel som laktos, sackaros eller majsstärkelse.

Föreningarna med den allmänna formeln I kan också administreras som flytande suspensioner eller lösningar med användning av sterila vätskor, såsom en olja, vatten eller en alkohol eller blandningar därav med eller utan tillsats av am farmaceutiskt lämpligt ytaktivt medel, suspenderingsmedel eller emulgerings- medel för oral, lokal eller parenteral administration.

För flytande preparat kan föreningarna med formeln I beredas tillsammans med oljor, exempelvis fixerade oljor, såsom 7 448 728 jordnötsolja, sesamolja och olivolja; fettsyror som oleinsyra, isostearinsyra och fettsyraestrar som isopropylmyristat och fettsyraglycerider; med alkoholer, såsom etanol, isopropanol och polyetylenglykol,med vatten eller blandningar därav. I Jordnötsolja och sesamolja är speciellt användbara vid fram- ställning av beredningar för intramuskulär injektion. Oljor kan också utnyttjas vid framställningen av beredningar av mjuk gelatintyp och suppositorier. Vatten, koksalt, vattenlösníngar av dextros och liknande sockerarter och glyceroler, såsom poly- etylenglykol kan utnyttjas för framställning av flytande bered- ningar vilka lämpligen kan innehålla suspensionsmedel, såsom pektin, karbomerer, metylcellulosa, hydroxipropylcellulosa eller karboxímetylcellulosa liksom buffertar och konserveringsmedel.

Som exempel kan nämnas att när Ä-[H-(2-naftalenyloxi)-1- -piperidyl]-1-(U-fluorofenyl)-1-butanon-hydroklorid administreras intraperitonealt till mus med en dos på 0,06 mg/kg inhiberades den sammanlagda toxiciteten av d-amfetamin till 50% hos mus provad enligt de förfaranden som beskrives av J. Burn och med- arbetare Arch. Int. Pharmacodyn. 113, 290-5 (1955), varigenom den antipsykogena effektiviteten visas, medan en dosnivå av 0,98 mg/kg av detkända lugnande medlet klorpromazin kräves för att uppnå ett liknande svar. På samma sätt kan föreningarna enligt föreliggande uppfinning visas ha en neuroleptisk aktivitet genom inhibition av perniciösa spasmer hos mus provade i enlighet med förfarandet som visas av A. Kandel och medarbetare Fed. Proc. 19 (1, Pt. 1), 24 (1960).

Den neuroleptiska aktiviteten av dessa föreningar är förenad med en minskad tendens att ge extrapyramidala bieffekter hos patienter behandlade med en neuroleptiskt effektiv dos i jäm- förelse med kända antipsykotiska medel. En antydan om den minskade extrapyramidala effekten hos föreningarna enligt föreliggande uppfinning erhålles när ü-[H-(2-naftalenyloxi)-1- -piperidyl]-1-(U-fluorofenyl)-1-butanon-hydroklorid administreras intraperitonealt till mus med en dos på 3Å,O mg/kg, vilken dos behövdes för att motverka beteendeeffekter hos apomorfin hos 50% av de testade mössen enligt det allmänna förfarandet som beskri- ves av P.A.J. Janssen och medarbetare i Arzneim-Forsch. 10, 1003 Qçfl 448 728 8 (1960), medan endast 1,4 mg/kg klorpromazin krävdes för att ge en liknande effekt.

Föreningarna enligt formel I framställes genom alkylering av mellanproduktföreningar med formeln Ila, R O Ila ö N H vilken representerar föreningar med formeln II, där R2 betecknar väte och där R har ovan angiven innebörd. Föreningar med formeln Ila framställdes själva genom dealkyleríng eller debensyleríng av föreningar med formeln IIb H 0 IIb Rs där H3 betecknar lägre alkyl eller fenyl (lägre alkyl) och där R har ovan angiven betydelse, vilket representerar föreningar med formeln II, där R2 betecknar lägre alkyl eller fenyl (lägre alkyl).

Det är sålunda uppenbart att alla föreningar med formeln II är användbara mellanprodukter för farmaceutiskt användbara före- ningar med formeln I. Föreningar med formeln II är också nya och innefattar en del av föreliggande uppfinning.

Föreningar med formeln IIb framställes genom reaktion mellan ett N-substituerad-N-piperidinolsalt med formeln V om* (lä v N I 'JU 3 9 448 728 där R3 betecknar lägre alkyl eller fenyl (lägre alkyl) och där M+ betecknar en alkalimetallkatjon, såsom kalium, natrium eller litium, med en naftalenfluorid med formeln VI R vi F där R tidigare definierats, för framställning av en 1-(lägre alkyl) eller 1-fenyl(lägre alkyl)-U-naftalenyloxipiperidin med formeln IIb. Föreningar med formeln Ila, där R2 betecknar väte framställes genom dialkylering av N-substituerade.föreningar med formeln IIb med hjälp av en klormyrsyraester med formeln O _ H RMOC-Cl där Ru betecknar 2,2,2-trikloretyl, vinyl, substituerad vinyl, bensyl, substituerad bensyl eller cykloalkyl, vilka reagerar med föreningen med formeln Ilb i närvaro av ett protonavlägsnande medel, för bildning av en 1-(Ru-oxikarbonyl)-ü-(naftalenyloxi)- piperidin med formeln VII R VII l O=C_O"Ru där R och Ru har ovan angiven betydelse och avlägsnande av Ru- -oxikarbonylgruppen med hjälp av ett svagt reducerande medel, såsom zínkstoft i ättiksyra eller metanol eller genom sur hydro- lys belyst av följande reaktionsschema: 448 728 10 än f °« N . a Û 3 v vl Hb i' a. g \ 1 R4occ1 R / ' reduktion R eller 0 ¿ hydroïys ? n Ö vn . Û a N ' N” H | 0=C-OR4 Naftalenfluorider med formeln VI är välkända eller kan framstäl- las på i och för sig känt sätt exempelvis med de förfaranden som beskrives i W. Adcock och medarbetare, J. Am. Chem. Soc. 89(2), 386-390 (1967) och J. Am. cnem. soc. 98(7), 1701-1711 (1976).

Piperidinolsalt med formeln V framställes genom reaktion mellan motsvarande 1-lägre alkyl- eller 1-fenyl(lägre alky1)-ü-piperidi- nol med en stark bas, såsom med en alkalímetallhydrid, en alkali- metallamid eller alkyllitium på i och för sig känt sätt.

Piperidinolsalterna får reagera med naftalenfluoriden med formeln VI i närvaro av ett polärt, aprotiskt lösningsmedel vid en temperatur från omkring 50 till omkring 200°C eller vid kok- punkten för lösningsmedlet under omkring 1 till omkring 24 tim- mar. Lämpliga lösningsmedel innefattar tetrahydrofuran, dimetoxi- etan, diglym, dioxan, hexametylfosfortriamid, trimetylacetamid, dimetylsulfoxid, 1-metyl-2-pyrrolidon, sulfolan och speciellt dimetylformamid.

Reaktionsblandníngen kyles och den resulterande N-substituerade föreningen med formeln IIb eller dess syraadditionssalt isoleras på konventionellt sätt, exempelvis genom att reaktionsblandningen filtreras och lösningsmedlet avlägsnas, isolering av produkten, vilken renas genom omkristallisation och torkas. Lämpliga lös- ningsmedel för omkristallisationen är exempelvis lägre alifa- tiska alkoholer, såsom metanol, etanol och isopropanol; ketoner, såsom aceton och butanon; estrar, såsom etylacetat; kolväten, såsom hexan och kombinationer därav. V 11 448 728 Den sålunda framställda 1-lägre alkyl- eller 1-fenyl(lägre alkyl)- -U-(naftalenyloxi)piperidin med formeln IIb får sedan reagera med en ester-av klormyrsyra i närvaro av ett aprotiskt lösningsmedel, och företrädesvis ett syraborttagande medel under bildning av ett karbamat med formeln VII, vilket därefter spaltas för erhållande av motsvarande 1-osubstituerad-H-(naftalenyloxi)piperidín med formeln Ila. Lämpliga klormyrsyraestrar är sådana, vilka ger Rn- -oxikarbonylsubstituenter, vilka kan avspaltas hydrolytískt från kväveatomen i föreningen med formeln VII eller genom reducerande villkor, under vilka naftalenringen icke hydreras. Sådana klor- myrsyraestrar innefattar 2,2,2-trikloroety1ester,_vilken kan spaltas genom reduktion med zinkpulver eller genom elektrolys; bensylestern, bensylestern substituerad med fenyl, metoxi, metyl, fenylazo, cyano, bromo eller kloro, vínylestrar och cykloalkyl- estrar, såsom cyklohexyl, cyklopentyl, adamantyl och isobornyl- estrar, vilka kan spaltas med sur hydrolys med hjälp av starka syror, såsom saltsyra och bromvätesyra eller med hjälp av svaga syror såsom trífluorättiksyra i lämpliga lösningsmedel. Klormyr- syraestrarna är lämpliga för ersättande av alkyl och bensyl- substítuenter i tertiära aminer och förfaranden lämpliga för spaltning av olika Ru~oxikarbonylgrupper från kväveatomen beskrives av M. Bodanszky och medarbetare i Peptide Synthesis andra upplagan sid. 21*37 (1976) och av R. Olofson och medarbeta- re i amerikanska patentskriften 3 905 981. De föredragna klormyr- syraestrarna för dealkylering av föreningarna med formeln II där R2 betecknar lägre alkyl eller fenyl (lägre alkyl) är 2,2,2- -trikloretyl-klorformiat_ Lämpliga lösningsmedel för reaktionen mellan en N-substituerad förening med formeln IIb och en klormyrsyraester är aprotiska organiska lösningsmedel, exempelvis etrar, såsom dietyleter och tetrahydrofuran, aromatiska kolväten, såsom toluen och bensen, klorerade kolväten, såsom kloroform, dikloretan och metylenklorid eller blandningar därav.Det.föredragna lösningsmedlet är metylen- klorid. Reaktionen kan genomföras i närvaro av en liten mängd, exempelvis 1-5 vikt% av en förening med formeln Ilb, ett protonavlägsnande medel, vilket kan utgöras av en oorganisk bas, såsom natrium eller kaliumkarbonat, en stark organisk bas, såsom trietylamin eller blandningar därav. Reaktíonsblandningen hålles vid en temperatur mellan omkring O°C_och återflödestemperatur för 448 728 12 lösningsmedlet från omkring 1 till omkring 96 timmar. Den sålunda erhållna 1-(Ru-oxikarbonyl)-U-(naftalenyloxi)piperidinen med formeln VII isoleras, exempelvis i ett organiskt lösningsmedel och indunstning av lösningsmedlet enligt allmänt kända förfaran- den, varefter Ru-oxíkarbonylgruppen avspaltas på lämpligt sätt.

Vid en föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning återflödeskokas en N-lägre alkyl- eller N-fenyl(lägre alkyl)- -substituerad förening med formeln IIb i metylenklorid med ett lätt överskott, exempelvis från 1,01 till 1,3 ekvivalenter, företrädesvis omkring 1,1 ekvivalenter 2,2,2-tríkloretyl-kloro- formiat i närvaro av spårmängder av ett protonavlägsnande medel för från omkring 6 till omkring 2H timmar vid en temperatur från omkring 15 till omkring HOOC, företrädesvis vid rumstemperatur.

Produkten extraherades i eter, tvättades med utspädd syra och koncentrerades i vakuum. Den resulterande 1-(2,2,2-trik1oretoxi- karbonyl)-H-(naftalenyloxi)piperidinen upplöstes i ett lösnings- medel utvalt bland ättiksyra, vattenlösning av ättiksyra, en lägre alkanol, såsom metanol, en vattenlösning av lägre alkanol och företrädesvis en blandning av ättiksyra, vatten och en eter, såsom tetrahydrofuran. Vid en temperatur från omkring O till om- kring 5000, företrädesvis rumstemperatur tillsattes 1-5 ekvivalenter, företrädesvis 2 ekvivalenter zinkpulver gradvis under omröring och reaktionen tilläts fortskrida från omkring 1 till omkring 6 timmar till dess gasutvecklingen avstannade. Lös- ningsmedlet indunstades och den N-osubstituerade föreningen med formeln Ila separerades från återstående zinksalter genom att göras basisk, extraheras i ett organiskt lösningsmedel, tvättas för avlägsnande av vattenlösliga föroreningar, omvandling till ett vattenlösligt syraadditionssalt, tvättning med organiskt lösningsmedel för avlägsnande av neutrala organiska föroreningar och slutligen gjordes reaktionsblandningen åter basisk. Den N- -osubstituerade föreningen omkristalliserades på konventionellt sätt, företrädesvis i form av sitt syraadditionssalt, ur lämp- liga lösningsmedel, såsom lägre alifatiska alkoholer, ketoner, estrar och kombinationer därav.

De fria baserna med formeln II, framställda med ovan nämnda för- farande, kan omvandlas till syraaddítionssalter genom reaktion med en lämpliga syra enligt allmänt kända förfaranden. 1; I 448 728 Föreningarna med formeln I framställes genom att piperidinderi- vatet med formeln IIa, där RE betecknar väte, får reagera med ett litet överskott av en -halogenalkyl-fenyl-keton eller en - -halogen-1-fenyl-1-alkanol med strukturen VIII i närvaro av ett överskott av en syraacceptor, såsom natriumvätekarbonat, kalium- vätekarbonat, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat och om så önskas en liten mängd kaliumjodid i ett lämpligt lösningsmedel.

Om så önskas kan två eller flera ekvivalenter av piperidin- -derivatet med formeln II användas i förhållande till föreningen VIII istället för mineralbassyraacceptorn. Föreningarna med formeln I kan också framställas ur syraadditionssaltet°av före- ningen med formeln IIa genom att syraadditionssaltet får reagera med en förening med strukturen VIII i närvaro av åtminstone två ekvivalenter av mineralbassyraacceptorn. Reaktionsblandningen kan reagera inom ett stort temperaturområde. Vanligen utnyttjas en reaktionstemperatur från omkring 20 till 180°C. Reaktionen ut- föres under en tidsperiod från 1 till N dagar, under vilken tid allt utvecklat vatten uppsamlas. Som exempel på lämpliga lös- ningsmedel för denna reaktion kan nämnas toluen, xylen, kloro- bensen, metylisobutylketon och lägre alifatiska alkoholer, såsom etanol, propanol och butanol.

Efter slutförande av reaktionen isoleras produkten på konventio- nellt sätt, exempelvis genom att reaktionsblandningen kan filtreras och lösningsmedlet avlägsnas varefter produkten iso- leras. Alternativt kan filtratet behandlas med en efterlösning av en lämplig mineralsyra eller organisk syra för erhållande av motsvarande salt av produkten. Den orena produkten avfiltreras, renas genom omkristallisation och torkas. Lämpliga lösningsmedel för omkristallisationen är exempelvis lägre alifatiska alkoholer, såsom metanol, etan och isopropanol; ketoner, såsom aceton och butanon; nitriler, såsom acetonitril och kombinationer därav.

Det allmänna förfarandet för framställning av föreningar med formeln I kan representeras av följande reaktionsschema 448 728 1* VIII _ Q + - haxs-(cuz)n-z__R1 __b_@¿_ |Ia Et] ' I' H R 0 (5 e» I ~ f? där n, R, R1 och Z tidigare definierats och där halo betecknar halogen, såsom brom, klor eller jod.

Föreningarna med formeln VIII är kommersiellt tillgängliga eller kan tillverkas på i och för sig känt sätt. Föreningarna med formeln VIII där Z betecknar C=0 kan exempelvis framställas genom att en lämplig(Q-halogenalkanoylhalogenid får reagera med en (substituerad) besen i närvaro av en Lewis-syra, såsom aluminium- klorid eller genom att ett (H-substituerat)-fcnyl-Grignard- reagens får reagera med en lämplig (U-halogenalkylnitril. Före- ningar med formeln VIII, där Z betecknar CHOH kan framställas genom reduktion med hjälp av kemiska reduktionsmedel eller katalytisk hydrering av motsvarande 1-(U-substituerad)feny1%D- halogenalkanoner med formeln VIII framställda som beskrivits ovan eller genom att ett (H-substituerat)fenyl-Grignardreagens får reagera med en lämplig (3-halogenalkanaldehyd.

-(U-naftalenyloxi-1-piperidvl)-1-fenylpropanoner, föreningar med formeln III, där n är lika med 2, kan även framställas genom att föreningar med formeln II; där R2 betecknar väte, får reagera med en lämplig acetofenon och formaldehyd. ' H-(naftylenyloxi)-1-piperidinalkanoler med formeln IV kan fram- ställas genom reduktion av alkanoner med formeln III. Lämpliga förfaranden för reduktion av ketoner till alkoholer är välkända och innefattar katalytisk hydrering och reduktion med kemiska 448 728 reduktionsmedel.

För katalytisk reduktion kan en keton med formeln III exempelvis upplösas i ett lösningsmedel, såsom ättiksyra, etylacetat eller en lägre alifatisk alkohol, såsom metanol eller isopropanol var- efter lösningen omröres i närvaro av väte vid från omkring 1 till omkring H atmosfärers tryck och rumstemperatur, dvs. 20-2500 i närvaro av en lämplig katalysator, såsom platina, platinaoxid eller rodium, till dess en ekvivalent väte förbrukas.

Alternativt kan ketonen med formeln III reduceras_genom reduktion med ett lämpligt kemiskt reduktionsmedel. Ketonen kan exempelvis återflödeskokas i eter under 1-5 timmar med en metallhydrid, exempelvis litiumaluminiumhydrid eller diboran eller får reagera under 1/2-8 timmar vid en temperatur för ett lägre alifatiskt alkohollösningsmedel, såsom etanol eller metanol med en metall- borhydrid, såsom natriumborhydrid eller kaliumborhydrid varvid erhålles en alkohol med formeln IV. Ytterligare reagens lämpliga för reduktion av en keton till en alkohol är kända för fackmannen.

Föreningar med formeln I, framställda i form av fria baser, kan omvandlas till sina syraadditionssalter genom reaktion med en farmaceutiskt acceptabel syra.

Optiska isomerer av optiskt aktiva föreningar med formeln I kan separeras med hjälp av varje lämpligt upplösande medel. Exempel- vis kan de optiska isomererna av föreningarna med formeln I där Z betecknar hydroximetylen separeras genom användning av ett (+)- eller (-)-binaftylfosforsyraderivat eller ett salt av nämnda derivat och en optiskt aktiv bas med det förfarande som beskri- ves av R. Viterbo och medarbetare i Tetrahedron Letters ü8,I H61?-20 (1971).

Exempel 1 U-(2-naftalenyloxi)-1-(fenylmetyl)piperidin-hydroklorid Till en omrörd suspension av 1,80 g (37,5 mmol) pentan 50%-ig natriumhydriddispersion i 50 ml torr dimetylformamid till- sattes i argonatmosfär en lösning av 4,75 g (25,0 mmol) 1-fenyl- metyl-N-piperidinol i 20 ml torr dimetylformamid, följt av en lösning av 3,83 g (26,2 mmol, 1,05 ek) 2-fluoronaftalen i 20 ml 'X4 448 728 16 dímetylformamid. Blandningen upphettades till 75°C under 23 timmar, kyldes, slogs i isvatten och extraherades två gånger med eter.

Extrakten tvättades med vatten och koksalt, torkades över magne- siumsulfat och filtrerades. Filtratet behandlades med HCl/metanol och den resulterande H-(2-naftalenyloxi)-1-(fenylmetyl)piperidin- -hydrokloriden omkristalliserades ur butanon/metanol. Smältpunkt aha-2Mu°c.

Exempel 2 U-(1-naftalenyloxi)-1-fenylmetylpiperidin-hydroklorid Förfarandet enligt exempel 1 följdes varvid 1-fluoronaftalen användes istället för 2-fluoronaftalen, varvid U-(1-naftalenyl- oxi)-1-(fenylmetyl)piperidin-hydroklorid erhölls med en smält- punkt på 222-22M°c.

Exempel 3 Ä-(5-metoxi-1-naftalenyloxi)-1-(fenylmetyl)piperidin-hydroklorid' Förfarandet enligt exempel 1 följdes men 5-metoxi-1-fluoro- naftalen användes istället för 2-fluoronaftalen, varvid U-(5- -metoxi-1-naftalenyloxi)-1-(fenylmetyl)piperidin-hydroklorid erhölls.

Exempel H Ä-(1-metyl-2-naftalenyloxi)-1-metylpiperídin-hydroklorid Förfarandet enligt exempel 1 följdes men 1-metyl-2-fluoro- naftalen användes istället för 2-fluoronaftalen och 1-metyl-H- -piperidinol användes istället för 1-fenylmetyl-4-piperidinol, varvid U-(1-metyl-2-naftalenyloxi)-1-metylpiperidin-hydroklorid erhölls.

Exempel 5 H-(4-trifluorometyl-2-naftalenyloxi)-1-metylpiperidinol-hydro- klorid Förfarandet enligt exempel 1 följdes men U-trifluormetylÅ2- -fluoronaftalen användes istället för 2-fluoronaftalen och 1- -metyl-H-piperidínol användes istället för 1-feny1metyl-ü- -piperidinol varvid H-(H-trifluorometyl-2-naftalenyloxi)-1- -metylpiperidin~hydroklorid erhölls. 27 W 448 728 Bxemgel 6 U-(5-fluoro-1-naftalenyloxi)-1-etylpiperidin-hydroklorid Förfarandet enligt exempel 1 följdes men 1,5-difluoronaftalen användes is:ä11ec för 2-fluoronaftalen och 1-etyi-H-piperídinol användes istället för 1-fenylmetyl-U-piperidinol varvid H~(5~ -fluoro-1-naftalenyloxi)-1-etylpiperidin-hydroklorid erhölls.

Exempel 7 U-(2-naftalenyloxí)piperidin-hydroklorid Till en omrörd lösning av 6U,6 g (0,2OH mol) N-(2-naftalenyloxi)~ -1-fenylmetylpiperidin i 500 ml metylenklorid sattes 37,0 ml (O,268 mol) 2,2,2-trikloretyl-kloroformiat och omkring 200 mg kaliumkarbonat. Blandningen omröres vid rumstemperatur under H8 timmar och slogs i en mängd eter och vatten. Den organiska fasen tvättades med utspädd saltsyra och en vattenlösning av kaliumkar- bonat, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum.

Den resulterande 1-(2,2,2-trikloroetoxikarbonyl)-4-(2-naftylenyl- oxi)piperidin upplöstes i en blandning av 250 ml ättiksyra, 250 ml tetrahydrofuran och 125 ml vatten. 28,5 g (0,436 mol) zinkpulver tillsattes i småportioner under omröring och den exo- terma reaktionen tilläts fortgå under 2 1/2 timme. Blandningen filtrerades och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Återstoden fördelades mellan eter och en vattenlösning av natriumhydroxíd och den organiska fasen tvättades med vatten och extraherades med utspädd vattenlösning av saltsyra. De sura extrakten tvättades med eter, gjordes basiska med natriumhydroxid och extraherades i eter och toluen och den organiska lösningen tvättades, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum varvid erhölls H-(2-naftalenyloxi)píperidin, vilken återupplöstes i etanol/eter och behandlades med torr HCl och hydrokloridsaltet omkristalli- serades ur butanon/metanol. Saltet hade en smältpunkt på 229,5- -231,5°c¿ Exempel 8 N-(1-naftalenyloxi)piperidin-hydroklorid i När förfarandet enligt exempel 7 följes och H-(1-naftalenyloxí)- -1{fenylmetyl)piperidin användes istället för U-(2-naftaleny1- oxí)-1{fenylmetyl)piperidin erhålles Ä-(1-naftalenyloxi)piperidin- -hydroklorid. 448 728 18 Exempel 9 H-(Å-trifluorometyl-2-naftalenyloxí)piperidin-hydroklorid Om förfarandet.enligt exempel 7 användes men U-(N-trífluorometyl- -2-naftalenyloxí)-1-metylpiperidin användes istället för U-(2- -naftalenyloxi-1-(fenylmetyl)-piperidin erhålles H-(U-trifluoro- metyl-2-naftalenyloxi)piperidin-hydrokloríd.

Exempel 10 H-(5-fluoro-1-naftalenyloxi)píperidin-hydroklorid Om förfarandet enligt exempel 7 användes och ü-(5-fluoro-1- -naftalenyloxí)-1-etylpiperidin användes istället-för U-(2- -naftalenyloxi)-1-(fenylmetyl)piperidin erhålles N-(5-fluoro-1- -naftalenyloxi)piperidin.

Exempel 11 H-(5-metoxi-1-naftalenyloxi)piperidin-hydroklorid En lösning av 18,4 g (50 mmol) U-(5-metoxi-1~nafta1enyloxi)-1- -(fenylmetyl)píperidin i 10 ml 1,2-dikloroetan tillsattes grad- vis till en kyld lösning av 65 mmol vinylkloroformiat i 50 ml 1,2-dikloroetan och blandningen omrördes vid rumstemperatur under U timmar och koncentrerades i vakuum.

Den sålunda erhållna H-(5-metoxi-1-naftalenyloxi)-1-(vinyloxi- karbonyl)piperidin omrördes under 2 timmar med 2N HCl i metanol varvid erhölls N-(5-metoxi-1-naftalenyloxí)piperidin-hydroklorid.

Exempel 12 Ä-(1-metyl-2-naftalenyloxi)píperidín-hydroklorid Om förfarandet enligt exempel 11 användes och 4-(1-metyl-2- -naftalenyloxí)-1-metylpíperidin fick reagera med bensylkloro- formiat bildades 4-(1-metyl-2-naftalenyloxi)-1-(fenylmetoxi- karbonyl)piperidin vilken vid hydrolys gav ü-(1-metyl-2- -naftalenyloxi)piperidin-hydroklorid.

Exempel 15 Å-[U-(2-naftalenyloxi)-1-piperidylj-1-fenyl-1-butanon-hydroklorid En lösning av 5,67 g (25 mmol) U-(2-naftalenyloxi)piperidin, ,0 g (27,U mmol) H-kloro-1-fenyl~1-butanon, 0,1 g kaliumjodid och U,5 g kaliumvätekarbonat i 100 ml toluen upphettades under 48 timmar och omröring på ett ångbad. Blandningen fördelades w p 448 728 mellan 100 ml satser metylenklorid/eter och vatten och den organiska fasen torkades över magnesiumsulfat. En lösning med ett överskott av HCl i eter tillsattes och den resulterande fäll- ningen omkristalliserades ur metanol/butanon varvid erhölls Ä-(2- -naftalenyloxi-1-piperidyl)-1-fenyl-1-butanon-hydroklorid.

Exempel lä H-[4-(2-naftalenyloxi)~1-piperidyl]-l-(U-fluorofenyl)-1-butanon- -hydrokloríd Förfarandet enligt exempel 13 följdes men U~kloro-1-(U-fluoro- fenyl)-1-butanon användes istället för U-kloro-1-fenyl-1-butanon varvid erhölls U-[H-(2-naftalenyloxi)-1-piperídyl]-1-(U-fluoro- fenyl)-1-butanon-hydroklorid med en smältpunkt på 219-221,5°C.

Exempel 15 4-[H-(1-naftalenyloxi)-1-piperidyl]-1-(H-fluorofenyl)-1-butanon- -hydroklorid Om förfarandet enligt exempel 13 följdes men U-kloro-1-(U-fluoro- fenyl)-1-butanon användes istället för 4-kloro-1-fenyl-1-butanon och U-(1-naftalenyloxi)piperidin-hydroklorid användes istället för H-(2-naftalenyloxi)piperidin-hydrokloríd erhölls H-[U-(1~naftalen- yloxi)-1-piperidyl]-1-(Å-fluorofenyl)-1-butanon-hydroklorid med en smältpunkt på 220-222,5oC.

Exempel 16 3-[H-(5-metoxi-1-naftalenyloxí)-1-piperidyl]-1-(H-klorofenyl)-1- :propanon-hydroklorid ' Om förfarandet enligt exempel 13 följdes men N-(5-metoxi-1- -naftalenyloxi)piperidin-hydroklorid användes istället för U-(2- -naftalenyloxi)piperidín-hydroklorid och 3-kloro-1-(U-klorofenyl)- -1-propanon användes istället för U-kloro-1-fenyl-1-butanon erhölls 5-EU-(5-metoxi-1-naftalenyloxi)-1-píperidyl]-1-(U-kloro- fenyl)-1-propanon-hydroklorid.

Exempel 17 -[H-(2-naftalenyloxí)-1-piperidyl]-1-(H-metylfenyl)-1-pentanon- -hydroklorid Om förfarandet enligt exempel 13 följdes men 5-kloro-1-(U-metylfenyl)- -1-pentanon användes istället för H-kloro-1-fenylel-butanon er- hölls 5-[Ä-(2-naftalenyloxi-1-piperidyl]-1-(H-metylfenyl)-1-pentanon- -hydroklorid. ' På 448 728 20 Exempel 18 4-[Ä-(1-metyl-2-naftalenyloxi)-1-piperidyl]-1-(N-fluorofenyl)-1- -butanon' 1 ' En lösning av 3,47 g (12,5 mmol) Ä-(1-metyl-2-naftalenyloxi)- piperidin, 2,63 g (13,1 mmol) H-kloro-1-(H-fluorofenyl)-1-butanon, ,2 g (52 mmol) kaliumvätekarbonat och en knivsudd kaliumjodid i 60 ml toluen upphettades till âterflöde under 80 timmar. Bland- ningen fördelades mellan toluen och vatten och den organiska fasen tvättades med koksalt, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum varvid erhölls U-[U-(1-metyl-2-naftalenyl- oxi)-1-piperidyl]-1-(H-fluorofenyl)-1-butanon.

Exempel 19 6-[H-(H-trifluorometyl-2-naftalenyloxi)-1-piperidyl]-1-(ü-metoxi- fenyl)-1-hexanon Om förfarandet enligt exempel 18 följdes men U-(H-trifluorometyl- -2-naftalenyloxi)piperidin användes istäl1et'för U-(1-metyl-2- -naftalenyloxi)piperidin och 6-bromo-1-(U-metoxifenyl)-1-hexanon användes istället för N-kloro-1-(U-fluorofenyl)-1-butanon så er- hålles 6-[4-(4-trifluorometyl-2-naftalenyloxi)-1-piperidyl]-1- -(Ä-metoxifenyl)-1-hexanon.

Exempel 20 d-(U-fluorofenyl)-Ä-(1-metyl-2-naftalenyloxi)-1-piperidinbutanol Om förfarandet enligt exempel 18 följdes och 4-kloro-1-(ü-fluoro- fenyl)butanol användes istället för Äekloro-1-(H-fluorofenyl)-1- -butanon, så erhålles ok(U-fluorofenyl)-4-(1-metyl-2-naftaleny1- oxi)~1-piperidinbutanol.

Exempel 21 d-fenyl-H-(5-fluoro~1-naftalenyloxi)-1-píperidinpropanol Om förfarandet enligt exempel 18 användes och H-(5-fluoro-1- -naftalenyloxi)piperidin användes istället för (1-metyl-2- -naftalenyloxí)piperidin och 3-bromo-1-fenyl-propanol istället för Ä-kloro-1-(H-fluorofenyl)-1-butanon så erhålles d-fenyl-ü- -(5-fluoro-1-naftalenyloxi)-1-píperídinpropanol.

Exempel 22 3-[H-(5-metoxi-1-naftalenyloxi)-1~piperidyl]-1-(ü-f1uorofenyl)- -1-propanon 471 nl' rs 21 448 728 En blandning av 25,5 g (0,1 mol) U-(5-metoxi-1-naftalenyloxi)- piperidin, 9 g (0,3 mol) paraformaldehyd och 13,8 g (0,1 mol) H'-fluoracetofenon i 100 ml isopropylalkohol innehållande 2 droppar koncentrerad saltsyra kokades under återflöde i Zfl tim- mar. Blandningen filtrerades och filtratet koncentrerades till omkring 100 ml och kyldes. Den resulterande fällningen omkristal- líserades ur etanol varvid erhölls 3-[H-(5-metyl-1-naftalenyl~ oxi)piperidylP1-(4~fluorofenyl)-1-propanon.

Exempel 23 df(H-fluorofenyl)-H-(2-naftalenyloxi)-1-piperidinbutanol Till 8,0 g ('o,o2 mol) u-[lz-(z-nafcaienyloxi)-1-piperiayij-1- -(U-fluorofenyl)-1-butanon i HCl i 50 ml metanol tillsattes 1,1 g (0,02 mol) natriummetoxid och därefter 2,7 g (0,05 mol) kalium- borhydrid och blandningen omröres vid rumstemperatur 2 timmar.

Metanolen avlägsnades vid förminskat tryck på ett ångbad och varefter 50 ml 10%-ig natriumhydroxidlösning tillsattes. Bland- ningen omrördes 15 minuter och 100 ml kloroform tillsattes. Om- röringen fortsatte under 1/2 timme. Kloroformfasen separerades och sammanslogs med två 25 ml kloroformextrakt från vattenfasen, tvättades med vatten och koksalt, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades till ett fast material. Det fasta materialet omkristalliserades ur etanol/vatten varvid erhölls d-(U-fluorofenyl)-ü-(2-naftalenyloxí)-1-piperidínbutanol.

Ekempel 2U d-(4-metoxifenyl)-ü-(H-trifluorometyl-2-naftalenyloxi)-1-piperi- dinhexanol När vid förfarandet enligt exempel 23 6-[U-(U-trifluorometyl-2- -naftalenyloxi)-1-piperidyl]-1-(Ä-metoxifenyl)-1-hexanon-hydro- klorid användes istället för Ä-[Ä-(2-naftalenyloxi)-1-piperidyll- -1-(U-fluorofenyl)-1-butanon erhålles d-(U-metoxifenyl)-U-(U- trifluorometyl-1-naftalenyloxi)-1~piperidinhexanol.

Exempel 25 Tablettberedníng En representativ tablettberedníng innehållande aktiv förening enligt föreliggande uppfinning är följande: 448 728 22 Per tablett (a) 4-[(2-naftalenyloxi)-1-piperidyl]- -1-(H-fluorofenyl)-1-butanon-hydro- kloríd 25,0 mg (b) Vetestärkelse 3,5 mg (c) Laktos 10,0 mg (d) Magnesiumstearat 0,5 mg Granulering erhölls i blandning av laktos med stärkelse var- efter den granulerade stärkelsepastan torkades, siktades och blandades med den aktiva ingrediensen och magnesiumstearatet.

Blandningen slogs till tabletter vägande 39,0 mg vardera.

Exempel 26 Gelatinkapselberedning Komposition för hårda gelatínkapslar enligt följande: må (a) U-[ä-(2-naftalenyloxi)-1-piperidyl]- -1-(H-fluorofenyl)-1-butanon-hydro- klorid 10 (b) Talk 5 (c) Laktos 100 Beredningen framställdes genom att de torra pulvren av (a) och (b) fick passera genom en fin sikt och därvid blandas väl.

Pulvret fylldes sedan på hårda gelatinkapslar i en mängd av 115 mg per kapsel.

Exempel 27 lgjicerbar suspensionsberedning En injicerbar suspension är följande på 1 ml ampuller för intra- muskulär injektion.

Víktí (a) H-[H-(2-naftalenyioxi)-1-piperidyi]- -1-(4-fluorofenyl)-1-butanon (partikel- storlek ( 10 flm) _ 1,0 (b) Polyvinylpyrrolidon (molvikt 25000) 0,5 (c) Lecítin 0,25 (d) Vatten för injektion _ 100,0 448 728 Materialen (a)-(d) blandades, homcgeniserades och fylldes på 1 ml ampuller vilka förseglades och autoklaverades 20 minuter vid 12100. Varje ampull innehöll 10 mg per m1 av den nya före- ningen (a). 448 728 24 Jämförande prov Prov A: Antagonism mot D-amfetamin-framkallad letalitet hos sammanträngda möss ß En grupp på 15 han-Swiss-möss erhållna från Laboratory Supply placerades i en tillgänglig plastmusbur (ungefärliga dimen- sioner 29 x 18 x 13 cm) delvis fylld med ett skikt sågspån.

Stâltrâdsnät användes för att hälla djuren i buren. Fri till- gång till föda och vatten tilläts. Rumstemperaturen under experimentet hölls så nära som möjligt till 22°C.

Djuren behandlades med provföreningen och vid en utvald tid- punkt därefter behandlades de med d-amfetaminsulfat, 9.0 mg/kg intraperitonealt. framställt som en lösning i destillerat vat- ten så att en tillförsel av 10 mg/kg var den nödvändiga dosen.

Det approximala antalet djur vid liv i varje grupp räknades 18 timmar efter administrationen amfetamin.

Dosen av testföreningen som gav skydd mot amfetaminframkallad letalitet hos 50 % av testdjuren (ED50) beräknades med ett dataprogram för analys av deldata.

En dos på 9.0 mg/kg d-amfetaminsulfat intraperitonealt resul- terar regelmässigt i 80 till 100 2 mortalitet hos kontroll- grupperna. Antipsykotiska medel, vilka är specifika inhibi- torer av denna effekt. utövar sin aktivitet vid doser långt under de som orsakar uppenbara verkningar hos mössen.

Prov B: Inhibition av apomorfinframkallad stereotypi hos råttor Hanråttor vägande mellan 100 och 300 g. erhållna för använd- ning från Laboratory Supply (Sprague-Dawley-kolonier). hölls individuellt i burar med väggar av galvaniserat stål med , 1.2 cm öppning i 5 i rad uppradade celler med en storlek av G .24 x 15.24 x 15.24 cm. Varje cell var utrustad med ett snäpplock. 448 728 Alla läkemedel och bärarkontroller injicerades i doser inne- slutande en standardvolym på 1,0 ml/kg. Standardagonisten apo- morfinhydroklorid framställdes som en lösning i destillerat vatten innehållande 0.1 t askorbinsyra för att förhindra oxi- dation. Testföreningen framställdes som en lösning eller hölls som en suspension med Tween 80 i destillerat vatten. Injek- tioner av testföreningen skedde intraperitonealt och apomor- finhydrokloriden injicerades subkutant.

Råttorna injicerades med en bestämd dos av testföreningen. varefter med lämpliga intervall med 1.0 mg/kg apomorfinhydro- klorid och återfördes till sina burar. Observation av apomor- finstereotopi påbörjades 15 minuter efter apomorfininjektionen och fortsatte under en tidsperiod av 3 minuter. Svaret som upptecknades och bedömdes beträffande graden och frekvensen bestod i nosning, slickning eller tuggning. stegring och let- ning. Oavbrutet och överdrivet nosande med nosen genom ett hål i burväggen skiljer sig från normalt andningsbeteende. Tugg- nings- och slickningsaktivitet inträffat utan synbart skäl.

Stegring och letning såsom stående upprätt på baktassarna och huvudet höjt bakåt och nosen instucken i ett utrymme i bur- väggen observerades inte hos normala icke behandlade råttor.

Stegring utan sökning är en ofullständig manöver som sällan observerades och därför inte upptecknades.

Vid bestämning av mediandosen av en utvald förening som inbi- berar apomorfin (ED50) administrerades i uppmätta doser till en grupp råttor och antalet råttor som visade signifikant in- hibition av apomorfin upptecknades för varje grupp.

ED5d-data erhålles genom databehandling av en Berkson-analys för doseffektdata. Inhibition av detta beteende har tidigare förenats med kliniska antipsykotisk aktivitet. men det har visat sig avspegla extrapyramidal mottaglighet av testföre- ningarna snarare än välgörande antipsykotisk verkan. I tabel- len visas strukturen hos de provade föreningarna liksom de kemiska namnen för dem. nflumfluocwmßfldæum^HwwHumm«m1N|HMuwE|z.|Nl¶|oP|0ummxuwEHwumE|N wfluoflMonwæslcocwwOnæuflnßlonfiwfiummflmflxonflmnnvnAflæcmwouoflxam.|N¶|w|0uoflHw|.v wfluoHxo~w>g|ao=m»øn|P|.H>=w«oHo=H«|«.|_w^H>wfl~mmfim|_|fixo=ww|«.fw wfluoHxø»ø>n|=o=m~øn|_|Afiwawwouosflwnq.|~1ß|fi>øfl~wmfim«P|.flxofiwcmfimpwmcuvv|«|w|« wfluoaxouw>s|conmuøn|~|Afiæcmwouøsamlw.1«|ß|HæUflHwmflm|P|_flxoHæcmfimummc|m.flvlflnv NGHNNUHHOflSB Aomfinwmøflmm mmQ~.mF ua: cëmz mcficmumm | www > Nm m.o | wcflnmwfluoflsa M ooowlooow or o~N m.o oowloom aOUflHmm0amm oN«|ow mf P.NN «ß_F oomloop xflflxmu Unwx wumwflwfl» umflfl acw nmmcflnmumm omm? A omm A Qom A ow~o cow A «.w~ una ooomfiiooßw ommr A om A mo_o ooæloov mcflczflumms oo .fiwuww pmfifl 04 :cm ummcflcmumm 7/ OO 4\Q <\m Amv Emflcommumm Amy Emflcommucm umuflfimumfl mcflcmumæ A% wvnmfiflmfiumm mwcmflfimnuwm lnflwuøëomd iflflšmnwmäá A% afimnmü 1

Claims (4)

1' 448 728 18.4.1984 Patentkrav

1. Förening med formeln “l o LJN] ' _ _ / \ _ (cflyn z 111 R "v 5 Å där n betecknar 2, 3. 4 eller 5: där R betecknar väte. halo- gen, raka eller grenade alkylkedjor med 1-4 kolatomer. raka eller grenade alkoxíkedjor med 1-4 kolatomer eller trifluor- metyl; där RI betecknar väte, halogen, raka eller grenade alkylkedjor med l-4 kolatomer, raka eller grenade alkoxíkedjor med 1-4 kolatomer och där Z betecknar karbonyl eller hydroxi- metylen; samt individuella optiska isomerer eller farmaceu- tiskt acceptabla syraadditionssalter därav.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 4-[Ä-(2-naftalenyloxi)-1-piperidyí]-l-(4-f1uoro- fenyl)-1-butanon eller farmaceutiskt acceptabla syraadditions- salter därav.

3. Förening enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 4-13-(1-naftalenyloxi)-1-píperidyl]-1-(4-fluoro- fenyl)-1-butanon eller ett farmaceutiskt acceptabelt syra- addítionssalt därav.

4. Farmaceutisk komposition med antipsykotisk verkan. k ä n - n e t e c k n a d av att den består av en förening enligt krav 1 och en farmaceutísk bärare.