FR2463129A1

FR2463129A1 - Derives de la 4-(naphtalenyloxy)-piperidine, leur preparation et leurs utilisations antipsychotiques

Info

Publication number: FR2463129A1
Application number: FR8017290A
Authority: FR
Inventors: Albert A Carr; Robert A Farr
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1979-08-06
Filing date: 1980-08-05
Publication date: 1981-02-20
Also published as: NO153726B; IT8049394A0; AU534398B2; IE49998B1; FR2463129B1; IL60593A; ES8105981A1; DE3028064A1; BE884581A; ES493591A0; SE8005493L; IT1146966B; ZA804112B; NL8004147A; JPS5626875A; JPS6341390B2; DK337280A; CH644364A5; IE801382L; CA1123440A

Abstract

DERIVES DE LA 4-(NAPHTALENYLOXY)-PIPERIDINE, LEUR PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS THERAPEUTIQUES. CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE N EST UN NOMBRE DE 2 A 5, R EST CHOISI PARMI LES ATOMES D'HYDROGENE, D'HALOGENES, LES GROUPES ALKYLE A CHAINE DROITE OU RAMIFIEE EN C1-C4, LES GROUPES ALCOXY A CHAINE DROITE OU RAMIFIEE EN C1-C4 ET LES GROUPES TRIFLUOROMETHYLE; R EST CHOISI PARMI LES ATOMES D'HYDROGENE, LES ATOMES D'HALOGENE, LES GROUPES ALKYLE A CHAINE DROITE OU RAMIFIEE EN C1-C4; ET Z EST CHOISI PARMI LES GROUPES CARBONYLE ET HYDROXYMETHYLENE, LEURS ISOMERES OPTIQUES INDIVIDUELS ET LEURS SELS FORMES PAR ADDITION AVEC DES ACIDES ACCEPTABLES POUR L'USAGE PHARMACEUTIQUE. CES COMPOSES ONT UNE ACTIVITE TRANQUILLISANTE ET ANTIPSYCHOTIQUE EXPLOITABLE EN THERAPEUTIQUE.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 4-

(naphtalényloxy)-pipéridine, des procédés pour leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. Elle comprend également des produits intermédiaires de la préparation de ces composés, lesquels constituent des agents tranquillisants neuroleptiques dont l'utilisation ne pro-

voque aucun effet secondaire extrapyramidal notable.

Les l-phényl-oméga-(l-pipéridyl)-alcanones constituent

une classe importante d'agents dépressifs du système nerveux central.

Divers composés de cette classe sont décrits par exemple dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3 438 991, 3 518 276, 3 576 810, 3 816 433, 3 888 867 et 3 907 812. Quoique les composés de ce type manifestent fréquemment une activité antipsychotique puissante, leur

utilisation a été limitée par l'apparition d'effets secondaires extra-

pyramidaux sérieux et d'une hypotension transitoire.

On a maintenant découvert que les nouvelles oméga-(4-

naphtalényloxy-l-pipéridyl)-l-phénylacanones et les naphtalényloxy-

a-phényl-l-pipéridine-alcanols correspondants selon l'invention pré-

sentaient une activité antipsychotique puissante sans provoquer d'ef-

fets secondaires extrapyramidaux notables et avec un faible effet sur

la pression sanguine.

Les nouveaux composés répondant à la formule

R 0

o (I) (CH)n Z -R dans laquelle n est un nombre de 2 à 5;R représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, un halogène ou un groupe trifluorométhyle; R1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy ou un halogène;

et Z représente un groupe carbonyle ou hydroxyméthylène, sont utili-

sables en tant qu'agents antipsychotiques. Ces composés antipsychoti-

ques peuvent être préparés à partir de composés intermédiaires répon-

dant à la formule II o (II) R R2 dans laquelle R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou

phényl-(alkyle inférieur) et R a les significations indiquées ci-dessus.

Les composés répondant à la formule II sont également des composés nou-

veaux et constituent donc un objet de l'invention. L'invention comprend également les sels, formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, des composés de formules I et II et les isomères optiques individuels des composés de formule I. Parmi les composés répondant à la formule I, on citera les

oméga-[4-(1- et 2-naphtényloxy-l-pipéridyl)]-l- (4-substitué)phényl-1-

alcanones de formule III 1o (III) (CH2)n'C t -R1

et les 4-(1- et 2-naphtalényloxy)-a-(4-substitué)phényl-l-pipéridine-

alcanols de formule IV R o (iv) (C2 n OH (CH oe_ - -R1 n dans lesquelles n, R et R1 ont les significations indiquées ci-dessus, leurs isomères optiques et leurs sels formés par addition avec des

acides acceptables pour l'usage pharmaceutique.

Telles qu'on l'utilise dans le présente demande, l'expres-

sion "alkyle" s'applique à des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C4 et par exemple à des groupes méthyle, éthyle, propyle, et tert-butyle. L'expression "alkyle inférieur" désigne des groupes alkyle à chaîne droite en Ci-C3. L'expression "alcoxy" désigne des groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en C1-C4 et par exemple

des groupes méthoxy, éthoxy et isopropoxy. Lorsqu'on parle d'un halo-

gène, il s'agit de fluor, de chlore ou de brome.

Le substituant R peut Étre placé dans une position quel-

conque du système cyclique naphtalénique autre que la position occu-

pée par le substituant 4-pipéridyloxy.

Les composés préférés conformément a l'invention sont les composés qui répondent à la formule I dans laquelle Z représente le groupe carbonyle mais on apprécie également les composés pour lesquels

n est égal à 3.

Parmi les autres composés selon l'invention qu'on appré-

cie on citera ceux qui répondent à la formule I dans laquelle R repré-

sente l'hydrogène ou un halogène et également les composés répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un halogène et spécialement

le fluor.

Parmi les composés de formule I, on peut citer par exemple les suivants: 4-[4-(l-naphtalényloxy)-l1-pipéridyl]-1-(4-fluorophényl)-l-butanone, 4-[4(2-naphtalényloxy)-1-pipéridyl]-1--(4-fluorophényl)-l-butanone,

4-[4-(6-chloro-2-naphtalényloxy)-1-pipéridyl]-1-(4-fluorophényl)-1-

butanone,

3-[4-(5-méthoxy-l-naphtalényloxy)-l-pipéridyl]-l-(4-chlorophényl)-l-

propanone, 444-(2-naphtalényloxy)-l-pipéridyl]-l-(4-méthylphényl)-lbutanone, -[4-(1-méthyl-2-naphtalényloxy)-l-pipéridyl]-l-(4-éthoxyphényl)l- pentanone, 4-[4-(8-méthoxy-2-naphtalényloxy)-l-pipéridyl]-l-phényl-lbutanone,

6-[4-(5-fluoro-l-naphtalényloxy)-l-pipéridyl]-l-(4-fluorophényl)-l-

hexanone,

4-[4-(2-trifluorométhyl-l-naphtalényloxy)-l-pipéridinyl]-l-(4-bromo-

phényl)-l-butanone, 4-(1-naphtalényloxy)-a-(4-fluorophényl)-l-pipéridinebutanol, 4-(2-naphtalényloxy)-a-(4-fluorophényl)-l-pipéridine-butanol, 4(4-trifluorométhyl-2-naphtalényloxy)-a-phényl-l-pipéridinebutanol, 4-(6bromo-2-naphtalnyloxy)-a-(4-bromophényl)-l-pipéridinepropanol,

4-(7-isopropyl-l-naphtalényloxy)-a-(4-fluorophényl)-l-pipéridine-

pentanol, 4-(3-éthoxy-2-naphtalényloxy)-a-(4-méthoxyphényl)-lpipéridinebutanol, 4-(2-naphtalényloxy)-a-(4-éthylphényl)-lpipéridinehexanol, 4-(8-fluoro-l-naphtalényloxy)-a-(4-fluorophényl)-lpipéridinebutanol,et 4-(2-méthyl-l-naphtalényloxy)-a-(phényl)-lpipéridinebutanol. L'invention comprend également les sels des composés de formule I formes par addition avec des acides acceptables pour l'usage

pharmaceutique, sels qui constituent également des agents antipsycho-

tiques actifs. Parmi les sels qui conviennent, on citera ceux d'acides minéraux comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique; des sels d'acides carboxyliques comme les sels des

acides acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, malo-

nique, succinique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascor-

bique, maléique, hydroxymaléique, dihydroxymaléique, benzotque, phényl-

acétique, 4-aminobenzotque, 4-hydroxybenzoTque, antranilique, cinna-

mique, salicylique, aminosalicylique, 2-phénoxybenzoIque, 2-acétoxy-

benzotque, et mandélique; et des sels d'acides sulfoniques tels que

les acides méthane-sulfonique, 2-hydroxyéthanesulfonique et p-toluène-

sulfonique. La préparation des composés de formule I fait intervenir de nouveaux composés intermédiaires qui répondent à la formule II

RI 2

CCo (II)

dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus et R2 repré-

sente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou phényl-(alkyle infé-

rieur), et leurs sels formés par addition avec des acides. Parmi les

composés de formule II, on apprécie plus pécialement ceux pour les-

quels R2 représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou phénylméthyle

et ceux pour lesquels R représente l'hydrogène ou un halogène.

Comme exemples particuliers de composés de formule II on citera les suivants: 4-(1-naphtalényloxy)pipéridine, 4-(2-naphtalényloxy)pipéridine, 4-(6-chloro-2-naphtalényloxy)pipéridine, 4-(5-méthoxy-l-naphtalényloxy) pipéridine, 4-(1-méthyl-2-naphtalényloxy)pipéridine, 4-(8-méthoxy-2naphtalényloxy)pipéridine, 4-(5-fluoro-l-naphtalényloxy)pipéridine, 4-(2trifluorométhyl-l-naphtalényloxy)pipéridine, 4-(6-bromo-2-naphtalényloxy) pipéridine, 4-(7-isopropyl-l-naphtalényloxy)pipéridine, 4-(4trifluorométhyl-2-naphtalényloxy)pipéridine, 4-(3-éthoxy-2-naphtalényloxy) pipéridine, 4-(8-fluoro-l-naphtalényloxy)pipéridine, 4-(2-méthyl-lnaphtalényloxy)pipéridine, l-méthyl-4-(1-naphtalényloxy)pipéridine, lméthyl-4-(6-chloro-2-naphtalényloxy)pipéridine, 1-méthyl-4-(1-méthyl-2naphtalényloxy)pipéridine, l-méthyl-4-(4-trifluorométhyl-2-naphtalényloxy) pipéridine, 1-éthyl-4-(5-fluoro-l-naphtalényloxy)pipéridine, l-méthyl-4(7-isopropyl-l-naphtalényloxy)pipéridine, l-propyl-4-(8-méthoxy-2naphtalényloxy)pipéridine, 1-(phénylméthyl)-4-(2-naphtalényloxy) pipéridine, 1-(2-phényléthyl)-4-(5-méthoxy-l-naphtalényloxy)pipéridine, 1(phénylméthyl)-4-(2-trifluorométhyl-l-naphtalényloxy)pipéridine, 1(phénylméthyl)-4-(6-bromo-2-naphtalényloxy)pipéridine, 1-(phénylméthyl)-4(3-éthoxy-2-naphtalényloxy)pipéridine, 1-(3-phénylpropyl)-4-(8-fluoro-lnaphtalényloxy)pipéridine,

et leurs sels formés par addition avec des acides.

Les nouveaux composés répondant à la formule I sont des agents antipsychotiques utilisables tels quels ou sous la forme de compositions pharmaceutiques les contenant en combinaison avec un véhicule pharmaceutique, en tant que tranquillisant neuroleptique pour les animaux à sang chaud, y compris les humains. Ces tranquilli- sants neuroleptiques peuvent être utilisés pour le traitement de

patients manifestant des symptômes de psychoses telles que la schi-

zophrénie ou des signes d'anxiété sévère, d'agitation ou d'agressi-

vité. Ces agents ont un effet tranquillisant sur l'activité psychomo-

trice, provoquant chez le patient un état de sérénité générale sans

provoquer le sommeil. Les patients qu'on peut traiter dans ces condi-

tions à l'aide de compositions antipsychotiques contenant les composés de formule I sont des animaux à sang chaud tels que les oiseaux, par exemple les dindons et les poulets, et les mammifères, par exemple les souris, les rats, les chiens, les chats, les chevaux, les porcs, les

bovins, les ovins, et les humains.

Les compositions pharmaceutiques contenant des composés de formule I peuvent être à l'état solide ou liquide; il peut s'agir de comprimés, de capsules, de poudres, de solutions, de suspensions ou d'émulsions qu'on peut administrer par voie orale, parentérale, par

exemple intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée, ou locale-

ment, par exemple par voie transdermique ou transmucosique. La quan-

tité représentant une quantité efficace du nouveau composé introduite dans une unité de dosage ainsi que la nature et la quantité duvéhicule pharmaceutique peuvent varier dans des limites étendues selon le type de la composition thérapeutique et le poids corporel des membres de

la population de patients à traiter. Le traitement d'un patient néces-

sitant la tranquillisation exige de 0,002 à 100 mg de substance active par kg de poids corporel et par jour si l'on veut parvenir à l'effet recherché. Pour un patient humain, cet effet de tranquillisation peut etre obtenu au moyen d'une composition antipsychotique présentant la forme de comprimés qui contiennent de 0,2 à 200 mg du composé actif avec un véhicule pharmaceutique approprié qu'on administre de 1 à 4 fois par jour. Pour parvenir à un effet neuroleptique comparable

sur des espèces plus petites, il faut des unités de dosage plus petites.

Les composés répondant à la formule générale I accompagnés

de véhicules pharmaceutiques appropriés peuvent prendre la forme d'uni-

tés de dosage solides telles que des comprimés, des capsules et des poudres, ou la forme d'un suppositoire; ils peuvent être également enrobés dans une gangue polymère. Pour la préparation des unités de

dosage solides, il peut être avantageux de microniser le composé actif.

Dans les unités de dosage solides, les composés peuvent être combinés avec des véhicules classiques tels que des liants comme la gomme de caroube, l'amidon de mats ou la gélatine; des agents désagrégeants tels que l'amidon de mais, la gomme guar ou l'acide alginique; des lubrifiants comme l'acide stéarique ou le stéarate de magnésium et des matières de charge inertes telles que le lactose, le saccharose ou

l'amidon de mais.

Les composés répondant à la formule générale I peuvent également Étre administrés sous la forme de suspensions ou solutions liquides à l'aide d'un liquide stérile tel qu'une huile, de l'eau, un

alcool ou leurs mélanges, accompagné le cas échéant d'un agent tensio-

actif, d'un agent dispersant ou d'un agent émulsionnant convenant pour

l'usage pharmaceutique pour l'administration orale, topique ou parenté-

rale.

Pour les compositions liquides, les composés de formule I peuvent Otre mélangés avantageusement avec des huiles, par exemple des huiles fixes comme l'huile d'arachide, l'huile de sésame et l'huile

d'olive; des acides gras comme l'acide oléique et l'acide isostéa-

rique; des esters d'acides gras tels que le myristate d'isopropyle

et les glycérides d'acides gras; des alcools comme l'éthanol, l'iso-

propanol et le propylène-glycol; l'eau; et leurs mélanges.

L'huile d'arachide et l'huile de sésame conviennent tout particulièrement à la préparation de compositions pour l'injection intramusculaire. Les huiles peuvent également Ctre utilisées pour la

préparation de compositions du type en gélatine molle et en supposi-

toires. Pour la préparation de compositions liquides on peut utiliser de l'eau, du sérum physyologique, une solution aqueuse de dextrose et de sucres apparentés et des glycols, tels que le polyéthylène-glycol, et ces compositions peuvent contenir avantageusement des agents de suspension comme la pectine, des polyglycols, de la méthylcellulose, de l'hydroxypropylcellulose ou de la carboxyméthylcellulose, ainsi

que des tampons et des préservateurs.

Ainsi par exemple, on a administré le chlorhydrate de la-

4-[4-(2-naphtalényloxy)-l-pipéridyl]-l-(4-fluorophényl)-l-butanone par voie intrapéritonéale à des souris à une dose de 0,06 mg/kg; on a ainsi inhibé la toxicité agrégée de la d-amphétamine chez 50% des souris soumises aux essais selon les modes opératoires décrits par J. Burn et collaborateurs, Arch. Int. Pharmacodyn. 113, 290-295 (1955), ce qui met en évidence l'efficacité antipsychotique; en effet il faut

une dose de 0,98 mg/kg de l'agent tranquillisant connu, "chlorproma-

zine", pour parvenir à un niveau de réponse semblable. De mime, les composés selon l'invention suppriment l'activité neuroleptique par

inhibition du comportement de parade pernicieux chez les souris sou-

mises à des essais selon le mode opératoire décrit par A. Kandel et

collaborateurs, Ded. Proc., 19 (1, Pt. 1) 24 (1960).

L'activité neuroleptique puissante de ces composés s'ac-

compagne d'une tendance réduite à la production d'effets secondaires extrapyramidaux chez les patients traités par une dose efficace du

point de vue neuroleptique, comparativement à des agents antipsycho-

tiques connus. A titre d'indication de l'effet extrapyramidal réduit des composés selon l'invention, on signalera que lorsqu'on administre

à des souris par voie intrapéritonéale du chlorhydrate de la 4-[4-(2-

naphtalényloxy)-l-pipéridyl]-l-(4-fluorophényl)-l-butanone, il faut une dose de 34,0 mg/kg pour neutraliser les effets sur le comportement de l'apomorphine chez 50% des souris soumises à des-essais selon le mode opératoire général décrit par P.A. J. Janssen et collaborateurs dans Arzneim-Forsch. 10, 1003 (1960), alors qu'il suffit de 1,4 mg/kg

de chlorpromazine pour parvenir à un effet semblable.

Les composés répondant à la formule I sont préparés par alkylation des composés intermédiaires répondant à la formule IIa R o (Ia) H c'est-àdire des composés répondant à la formule II dans laquelle R2

représente l'hydrogène et R a les significations indiquées ci-dessus.

Les composés répondant à la formule IIa sont eux-mêLmes préparés par désalkylation ou débenzylation des composés répondant à la formule IlIb R + l O (IIb)

dans laquelle R3 représente un groupe alkyle inférieur ou phényl-

(alkyle inférieur) et R a les significations indiquées ci-dessus, c'est-àdire les composés répondant à la formule Il dans laquelle R2

représente un groupe alkyle inférieur ou phényl-(alkyle inférieur).

Il est donc clair que tous les composés répondant à la formule II sont des produits intermédiaires utiles pour la préparation des composés de formule I, agents thérapeutiques. Les composés répondant à la formuleII

sont également nouveaux et constituent donc un objet de l'invention.

Les composés répondant à la formule IIb sont préparés par réaction d'un sel de 4-pipéridinol substitué à l'azote répondant à la formule V

0 N

(V) R3

dans laquelle R3 représente un groupe alkyle inférieur ou phényl-

(alkyle inférieur) et M représente un cation de métal alcalin tel que le cation potassium, sodium ou lithium, avec un fluorure de naphtalène répondant à la formule VI

R (VI)

F dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus; la réaction

donne une 1-(alkyle inférieur)- ou l-phényl-(alkyle inférieur)-4-

naphtalényloxy-pipéridine répondant à la formule IIb. Les composés répondant à la formule IIa dans laquelle R2 représente l'hydrogène sont préparés par désalkylation des composés de formule IIb substitués à l'azote au moyen d'un ester chloroformique répondant à la formule R4-OCC1 dans laquelle R4 représente un groupe 2,2,2-trichloréthyle, vinyle substitué, benzyle, benzyle substitué ou cycloalkyle, qu'on fait

réagir avec le composé de formule IIb en présente d'un accepteur de-

protons, la réaction donnant une l-(R4-oxycarbonyl)-4-(naphtalényloxy)-

pipéridine répondant à la formule VII R 0 (viI)

N

O=C-O-R4

dans laquelle R et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, en faisant suivre de l'élimination du groupe R4-oxycarbonyle au moyen d'un agent réducteur de force modérée comme la poudre de zinc dans l'acide acétique ou le méthanol, ou par hydrolyse acide, comme illustré par le schéma ci-après:

R R

N

R3 V VI IIb R R PR Ol N I< i R.4OCCl 0 réduction dou Ila hydrolyse Vil ) 44 Les fluorures de naphtalène répondant à la formule VI sont

bien connus et peuvent être préparés par des modes opératoires égale-

ment bien connus, par exemple ceux décrits par W. Adcock et collabo-

rateurs, J. Am. Chem. Soc. 89 (2), 386-390 (1967) et J. Am. Chem. Soc.

98, 1701-1711 (1976).

Les sels de pipéridinol répondant à la formule V sont préparés par réaction du l-(alkyle inférieur)- ou l-phényl-(alkyle inférieur)-4pipéridinol correspondant avec une base forte telle qu'un

hydrure de métal alcalin, un amidure de métal alcalin ou un alkyl-

lithium selon des modes opératoires généraux connus. On met le sel de pipéridinol à réagir avec le fluorure de naphtalène de formule VI en présence d'un solvant polaire aprotonique à une température d'environ à 200 C ou à la température d'ébullition du solvant pendant une durée d'environ 1 à 24 h. Parmi les solvants qui conviennent, on citera

le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, l'éther méthylique du digly-

col, le dioxanne, l'hexaméthylphosphorotriamide, le diméthylacétamide,

le diméthylsulfoxyde, la l-méthyl-2-pyrrolidone, le sulfolane et spé-

cialement le diméthylformamide.

On arrête la réaction et on isole le composé de formule IIb substitué à l'azote ou son sel d'acide par des techniques classiques ainsi par exemple, on filtre le mélange de réaction et on élimine le solvant, on isole le produit qu'on purifie par recristallisation et qu'on sèche. Les solvants qui conviennent pour la recristallisation sont par exemple les alcools aliphatiques inférieurs comme le méthanol,

l'éthanol et l'isopropanol; les cétones comme l'acétone et la buta-

none; les esters comme l'acétate d'éthyle; les hydrocarbures comme

l'hexane et leurs combinaisons.

La l-(alkyle inférieur)- ou l-phényl-(alkyle inférieur)-

4-naphtalényloxy)-pipéridine de formule IIb ainsi obtenue est mise à

réagir avec un ester chloroformique en présence d'un solvant aproto-

nique et de préférence d'un accepteur d'acide; il y a formation d'un carbamate de formule VII qu'on soumet ensuite à scission; on obtient alors la 4-(naphtalényloxy)-pipéridine correspondante non substituée

en position 1 et qui répond à la formule IIa. Les esters chloroformi-

ques qui conviennent sont ceux qui fournissent des substituants R4-

oxycarbonyle qu'on peut séparer de l'atome d'azote du composé de for-

mule VII dans des conditions d'hydrolyse ou de réduction dans les-

quelles le noyau naphtalénique n'est pas hydrogéné. Parmi ces esters chloroformiques, on citera l'ester 2,2,2-trichloréthylique qui peut ttre éliminé par réduction à la poudre de zinc ou par électrolyse; l'ester benzylique, les esters de benzyle substitué par des groupes phényle, méthoxy, méthyle, phénylazo, cyano, le brome ou le chlore, les esters vinyliques et les esters cycloalkyliques tels que les esters de cyclohexyle, de cyclopentyle, d'adamantyle et d'isobornyle, qu'on peut scinder par hydrolyse acide au moyen d'acides forts comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ou d'acides de force

modérée comme l'acide trichloracétique, dans des solvants appropriés.

On trouvera la description d'esters chloroformiques convenant pour le

déplacement des substituants alkyleet benzyle des amines tertiaires et de modes opératoires convenant pour l'élimination des divers groupes R4oxycarbonyle portés par des atomes d'azote dans l'ouvrage de M. Bodanszky et collaborateurs, Peptide Synthesis, 2e édition (John Wiley

& sons) pages 21 à 37 (1976) et dans le brevet des Etats-Unis d'Amé-

rique n 3 905 981 dont les enseignements sont considérés comme inté-

grés à la présente demande. L'ester chloroformique préféré pour la désalkylation des composés de formule II dans laquelle R2 représente

un groupe alkyle inférieur ou phényle (alkyle inférieur) est le chlo-

roformiate de 2,2,2-trichloréthyle.

Les solvants qui conviennent pour la réaction d'un com-

posé de formule IIb substitué à l'azote avec un ester chloroformique sont des solvants organiques aprotoniques, par exemple des éthers comme l'éther éthylique et le tétrahydrofuranne, des hydrocarbures aromatiques comme le toluène et le benzène, des hydrocarbures chlorés comme le chloroforme, le dichloréthane et le chlorure de méthylène,

et leurs mélanges. Le solvant est le chlorure de méthylène. La réac-

tion peut être effectuée en présence d'une petite quantité, par exemple 1 à 5% du poids du composé de formule IIb, d'un accepteur de protons qui peut consister en une base minérale comme le carbonate de sodium ou de potassium ou en une base organique forte comme latriéthylamine, ou en mélanges de ces composés. Le mélange de réaction est maintenu à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du

solvant pendant une durée d'environ 1 à 96 h. On isole la l-(R4-oxy-

carbonyl)-4-(naphtalényloxy)-pipéridine de formule VII obtenue dans ces conditions, par exemple par extraction dans un solvant organique et évaporation du solvant, selon des modes opératoires généraux connus,

et on élimine le groupe R4-oxycarbonyle par un mode opératoire appro-

prié. Dans le mode de réalisation préféré de l'invention, on

porte un composé portant un substituant alkyle inférieur ou phényl-

(alkyle inférieur) à l'azote et répondant à la formule IIb au reflux dans le chlorure de méthylène avec un léger excès, par exemple 1,01 à

1,3 équivalents, de préférence environ 1,1 équivalent, de chlorofor-

miate de 2,2,2-trichloréthyle en présence d'une trace d'accepteur de

protons pendant une durée d'environ 6 à 24 h à une température d'envi-

ron 15 à 400C et de préférence à température ambiante. Le produit est extrait à l'éther, lavé à l'acide dilué et concentré sous vide. La 1-(2,2, 2-trichloréthoxycarbonyl)-4-(naphtalényloxy)-pipéridine obtenue' est dissoute dans un solvant choisi dans le groupe formé par l'acide acétique, l'acide acétique aqueux et les alcanols inférieurs comme le méthanol, les alcanols inférieurs aqueux et de préférence un mélange d'acide acétique, d'eau et d'un éther comme le tétrahydrofuranne. A

une température d'environ O à 500C, de préférence à température am-

biante, on ajoute peu à peu, sous agitation, 1 à 5 équivalents, de

préférence environ 2 équivalents, de poudre de zinc et on laisse réa-

gir pendant une durée de 1 à 6 h environ, jusqu'à ce que le dégagement

de gaz cesse. On évapore les solvants et on sépare le composé de for-

mule Ila non substitué à l'azote des sels de zinc résiduels par alca-

linisation, extractiondans un solvant organique, lavage des impuretés hydrosolubles, conversion en un sel d'acide hydrosoluble, lavage au

moyen de solvants organiques permettant d'éliminer lep impuretés orga-

niques neutres, et retour en milieu alcalin. On recristallise le com-

posé non substitué à l'azote par des techniques classiques, de préfé-

rence à l'état de sel d'acide, dans des solvants appropriés tels que des alcools aliphatiques inférieurs, des cétones, des esters et leurs mélanges. Les bases libres répondant à la formule II, préparées par le procédé décrit ci-dessus, peuvent etre converties en sels d'acides par réaction avec un acide approprié selon des techniques générales

connues. Les composés répondant à la formule I sont préparés par réac-

tion d'un dérivé de la pipéridine répondant à la formule MIa dans

laquelle R2 représente l'hydrogène avec un léger excès d'une oméga-

halogénoalkyl-phényl-cétone ou d'un oméga-halogéno-l-phényl-l-alcanol de formule VIII en présence d'un excès d'un accepteur d'acide tel que le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium et le cas échéant d'une petite quantité d'iodure de potassium, dans un solvant approprié. Si on le désire, on peut remplacer la base minérale constituant l'accepteur 1o d'acide par 2 équivalents ou plus du dérivé de pipéridine de formule II, par rapport au composé de formule VIII. On peut également préparer les composés de formule I à partir d'un sel d'acide du composé de formule lia par réaction de ce sel avec un composé de formule VIII en présence d'au moins 2 équivalents de la base minérale qui constitue l'accepteur

d'acide. On peut faire réagir dans un intervalle de tenpératures étendu.

En général, on travaille à une température de 20 à 1800C environ. La réaction est poursuivie pendant 1 à 4 jours durant lesquels on peut recueillir l'eau qui se dégage éventuellement. Parmi les solvants qui conviennent pour cette réaction, on peut citer le toluène, le xylène, le chlorobenzène, la méthylisobutylcétone et les alcools aliphatiques

inférieurs comme l'éthanol, le propanol et le butanol.

Lorsque la réaction est terminée, on isole le produit par des techniques classiques; ainsi par exemple, on peut filtrer le mélange de réaction et isoler le produit en éliminant le solvant. On peut aussi traiter le filtrat par une solution éthérée d'un acide minéral ou organique approprié et former ainsi le sel correspondant du

produit. On filtre le produit brut, on le purifie par recristallisa-

tion et on le sèche. Les solvants qui conviennent pour la recristalli-

sation sont par exemple des alcools aliphatiques inférieurs comme leméthanol, l'éthanol et l'isopropanol; les cétones comme l'acétone

et le butanone; les nitriles comme l'acétonitrile et leurs mélanges.

Le mode opératoire général de préparation des composés de formule I peut être illustré par le schéma ci-après: O + halo-(CH2)n-Z -R1 base IIa N VIII

H

R 2)n Z-R

dans lequel n, R, R et Z ont les significations indiquées précédem-

ment et "halo" représente un halogène réactif tel que le brome, le

chlore ou l'iode.

Les composés répondant à la formule VIII existent dans le

commerce et peuvent être préparés par des techniques bien connues.

Ainsi par exemple, les composés qui répondent à la formule VIII dans

laquelle Z représente C=O peuvent être préparés par réaction de l'halo-

génure d'oméga-halogénoalcanoyle approprié et d'un benzène (substitué) en présence d'un acide de Lewis comme le chlorure d'aluminium, ou par réaction d'un composé de Grignard du type phénylique substitué en position 4 avec un oméga-halogéno-alkylnitrile approprié. Les composés répondant à la formule VIII dans laquelle Z représente le groupe CHOH

peuvent être préparés par réduction au moyen d'agents réducteurs chi-

miques ou par hydrogénation catalytique des 1-(4-substitué)-phényl-

oméga-halogénoalcanones de formule VIII préparées comme décrit ci-

dessus ou par réaction d'un réactif de Grignard du type phénylique

substitué en position 4 avec un oméga-halogénoalcanaldéhyde approprié.

Les 3-(4-naphtalényloxy-l-pipéridyl)-1-phénylpropanones, c'est-à-dire les composés répondant à la formule III dans laquelle n est égal à 2, peuvent également être préparés par réaction de composés

de formule II dans laquelle R2 représente l'hydrogène avec une acéto-

phénone appropriée et le formildéhyde.

Les 4-(naphtalényloxy)-l-pipéridine-alcanols de formule

IV peuvent être préparés par réduction des alcanones de formule III.

Les procédés convenant pour la réduction des cétones en alcools sont bien connus; on citera par exemple l'hydrogénation catalytique et la réduction au moyen d'agents réducteurs chimiques.

Pour la réduction catalytique, on peut par exemple dis-

soudre uoe cétone de formule III dans un solvant comme l'acide acétique,

l'acétate d'éthyle ou un alcool aliphatique inférieur tel que le métha-

nol ou l'isopropanol, et agiter la solution en présence d'hydrogène sous une pression d'environ 1 à 4 atmosphères, à température ambiante, c'est-àdire environ 20-250C, en présence d'un catalyseur approprié

tel que le platine, l'oxyde de platine ou le rhodium, jusqu'à consom-

mation d'un équivalent d'hydrogène.

* On peut encore réduire la cétone de formule III au moyen d'un agent réducteur chimique approprié. Ainsi, par exemple, on peut porter la cétone au reflux dans l'éther pendant 1 à 5 h avec un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le diborane, ou faire réagir pendant une durée d'environ 1/2 à 8 h à une température comprise entre 00C et la température de reflux d'un solvant consistant en un alcool aliphatique inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol avec un borohydrure métallique comme le borohydrure de sodium ou de potassium; on obtient un alcool de formule IV. Les techniciens en la

matière sont capables de trouver facilement d'autres réactifs permet-

tant de réduire une cétone en alcool.

Les composés répondant à la formule I préparés sous la

forme de base libre peuvent 4tre convertis en sels d'acides par réac-

tion avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.

Les isomères optiques des composés de formule I présen-

tant ce type d'isomérie peuvent être séparés au moyen d'un agent résol-

vant quelconque approprié. Ainsi par exemple, on peut séparer les iso-

mères optiques des composés répondant à la formule I dans laquelle Z représente le groupe hydroxyméthylène en faisant appel à un dérivé de l'acide (+)- ou (-)-dinaphtylphosphorique ou à un sel d'un tel dérivé et à une base énantiomère selon le mode opératoire décrit par R. Viterbo et collaborateurs dans Tetrahedron Letters 1971 (48), pages

4617 à 4620.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications

de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention con-

traire.

Exemple 1.

Chlorhydrate de la 4-(2-naphtalényloxy)-l-(phénylméthyl)-pipéridine.

A une suspension de 1,80 g, 37,5 mmol, d'une dispersion

d'hydrure de sodium à 50%, lavée au pentane, dans 50 ml de diméthyl-

formamide sec, on ajoute sous agitation, en atmosphère d'argon, une solution de 4,75 g (25,0 mmol) de 1-phénylméthyl-4-pipéridinol dans ml de diméthylformamide sec puis une solution de 3,83 g (26,2 mmol,

1,05 équivalents) de 2-fluoronaphtalène dans 20 ml de diméthylforma-

mide. On chauffe le mélange à 750C pendant 23 h, on refroidit, on coule dans l'eau glacée et on extrait à deux reprises à l'éther. On lave les extraits à l'eau puis à la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium et on filtre. On traite le filtrat par l'acide chlorhydrique dans le

méthanol et on recristallise le chlorhydrate de 4-(2-naphtalényloxy)-

l-(phénylméthyl)-pipéridine dans le mélange butanone/méthanol. Le com-

posé fond alors à 242-244 C.

Exemple 2.

Chlorhydrate de la 4-(1-naphtalényloxy)-l-phénylméthylpipéridine.

Lorsque, dans l'opération de l'exemple 1, on remplace le 2fluoronaphtalène par le l-fluoronaphtalène, on obtient le composé

recherché fondant à 222-224 C.

Exemple 3.

Chlorhydrate de la 4-(5-méthoxy-l-naphtalényloxy)-l-(phénylméthyl)-

pipéridine. Lorsque, dans l'opération de l'exemple 1, on remplace le 2fluoronaphtalène par le 5-méthoxy-l-fluoronaphtalène, on obtient le

composé recherché.

Exemple 4.

Chlorhydrate de la 4-(l-méthyl-2-naphtalényloxy)-l-méthylpipéridine.

On obtient ce composé en opérant comme décrit dans l'exem-

ple 1 mais en remplaçant le 2-fluoronaphtalène par le 1-méthyl-2-fluo-

ronaphtalène.

Exemple 5.

Chlorhydrate du 4-(4-trifluorométhyl-2-naphtalényloxy)-l-méthylpipé-

ridinol. On obtient ce composé par le mode opératoire de l'exemple 1 dans lequel on remplace le 2-fluoronaphtalène par le 4-trifluorométhyl-

2-fluoronaphtalène et le 1-phénylméthyl-4-pipéridinol par le 1-méthyl-

4-pipéridinol.

Exemple 6.

Chlorhydrate de la 4-(5-fluoro-l-naphtalényloxy)-l-éthylpipéridine.

On obtient ce composé par le mode opératoire del'exemple 1

dans lequel on remplace le 2-fluoronaphtalène par le 1,5-difluoro-

naphtalène et le l-phénylméthyl-4-pipéridinol par le 1-éthyl-4-pipé-

ridinol.

Exemple 7.

Chlorhydrate de la 4-(2-naphtalényloxy)-pipéridine.

A une solution de 64,6 g, 0,204 mole, de 4-(2-naphtalé-

nyloxy)-l-phénylméthylpipéridine dans 500 ml de chlorure de méthylène on ajoute sous agitation 37,0 ml, 0,268 mole, de chloroformiate de 2,2,2trichloréthyle et environ 200 mg de carbonate de sodium. On agite le mélange à température ambiante pendant 48 h puis on le coule dans un volume d'éther et d'eau. On lave la phase organique par l'acide

chlorhydrique dilué puis une solution aqueuse de carbonate de potas-

sium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide.

On redissout la 1-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-4-(2-

naphtalényloxy)-pipéridine obtenue dans un mélange de 250 ml d'acide acétique, 250 ml de tétrahydrofuranne et 125 ml d'eau. On ajoute par portions sous agitation 28,5 g, 0,436 mole, de poudre de zinc et on laisse la réaction exothermique se dérouler pendant 2 h 30. On filtre le mélange et on élimine les solvants sous vide. On partage le résidu entre l'éther et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on lave la phase organique à l'eau et on l'extrait par une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique. On lave les extraits acides à l'éther, on alcalinise par l'hydroxyde de sodium, on extrait dans l'éther et le toluène, on lave la solution organique, on sèche sur sulfate de

magnésium et on concentre sous vide; on obtient la 4-(2-naphtalényl-

oxy)-pipéridine qu'on redissout dans le mélange éthanol/éther et qu'on traite par HC1 sec. On recristallise le chlorhdyrate dans le mélange

butanone/méthanol. Il fond à 229,5-231,5 C.

Exemple 8.

Chlorhydrate de la 4-(l-naphtalényloxy)-pipéridine.

On opère comme décrit dans l'exemple 7 mais on remplace

la 4-(2-naphtalényloxy)-l-(phénylméthyl)-pipéridine par la 4-(1-

naphtalényloxy)-l-(phénylméthyl)-pipéridine.

Exemple 9.

Chlorhydrate de la 4-(4-trifluorométhyl-2-naphtalényloxy)-pipéridine.

On obtient ce composé par le mode opératoire del'exemple7 en remplaçant la 4-(2-naphtalényloxy)-l-(phénylméthyl)-pipéridine par

la 4-(4-trifluorométhyl-2-naphtalényloxy)-l-méthylpipéridine.

Exemple 10.

Chlorhydrate de la 4-(5-fluoro-l-naphtalényloxy)-pipéridine.

On obtient ce composé par le mode opératoire de l'exemple 7 en remplaçant la 4-(2-naphtalényloxy)-l-(phénylméthyl)-pipéridine par

la 4-(5-fluoro-l-naphtalényloxy)-l-éthylpipéridine.

Exemple 11.

Chlorhydrate de la 4-(5-méthoxy-l-naphtalényloxy)-pipéridine.

A une solution réfrigérée de 65 mmol de chloroformiate de vinyle dans 50 ml de 1,2-dichloréthane on ajoute peu à peu une

solution de 18,4 g, 50 mmol, de 4-(5-méthoxy-l-naphtalényloxy)-l-

(phénylméthyl)-pipéridine dans 10 ml de 1,2-dichloréthane; on agite le mélange à température ambiante pendant 4 h et on concentre sous

vide.

On obtient la 4-(5-méthoxy-l-naphtalényloxy)-l-(vinyloxy-

carbonyl)-pipéridine qu'on agite pendant 2 h avec HC1 2N dans le métha-

nol; on obtient ainsi le chlorhydrate de la 4-(5-méthoxy-l-naphtalé-

nyloxy)-pipéridine.

Exemple 12.

Chlorhydrate de la 4-(l-méthyl-2-naphtalényloxy)-pipéridine.

Lorsque, dans le mode opératoire de l'exemple 11, on fait réagir la 4-(1méthyl-2-naphtalényloxy)-l-méthyl-pipéridine avec le

chloroformiate de benzyle, on obtient la 4-(1-méthyl-2-naphtalényloxy)-

l-(phénylméthoxycarbonyl)-pipéridine qui donne elle-même par hydrolyse

le chlorhyrate de la 4-(1-méthyl-2-naphtalényloxy)-pipéridine.

Exemple 13.

Chlorhydrate de la 4-[4-(2-naphtalényloxy)-l-pipéridyl]-1-phényl-1-

butanone. On chauffe au bain-marie sous agitation pendant 48 h une solution de 5,67 g, 25 mmol, de 4-(2-naphtalényloxy)-pipéridine, 5,0 g 27, 4 mmol, de 4-chloro-l-phényl-l-butanone, 0,1 g d'iodure de potassium et 4, 5 g de bicarbonate de potassium dans 100 ml de toluène. On partage

le mélange entre des portions de 100 ml d'un mélange chlorure de méthy-

lène/éther et d'eau et on sèche la phase organique sur sulfate demagné-

sium. On ajoute une solution d'un excès de HC1 dans l'éther et on re-

cristallise le précipité dans le mélange méthanol/butanone; on obtient

ainsi le chlorhydrate recherché.

Exemple 14.

Chlorhydrate de la 4-[4-(2-naphtalényloxy)-l-pipéridyl]-l-(4-fluoro-

phényl)-l-butanone.

On obtient ce composé par le mode opératoire de l'exemple

13 en remplaçant la 4-chloro-l-phényl-l-butanone par la 4-chloro-1-

(4-fluorophényl)-l-butanone.

Exemple 15.

Chlorhydrate de la 4-[4-(1-naphtalényloxy)-l-pipéridyl]-l-(4-fluoro-

phényl)-l-butanone. On obtient ce composé fondant à 220-222,5 C par le mode

opératoire de l'exemple 13 en remplaçant la 4-chloro-l-phényl-1-

butanone par la 4-chloro-1-(4-fluorophényl)-1-butanone et le chlo-

rhydrate de 4-(2-naphtalényloxy)-pipéridine par le chlorhydrate de 4-(1naphtalényloxy)-pipéridine.

Exemple 16.

Chlorhydrate de la 3-[4-(5-méthoxy-l-naphtalényloxy)-l-pipéridyl]-

1-(4-chlorophényl)-l-propanone. On obtient ce composé par le mode opératoire de l'exemple B en remplaçant le chlorhydrate de 4-(2naphtalényloxy)-pipéridine par le chlorhydrate de 4-(5-méthoxy-lnaphtalényloxy)-pipéridine et la

4-chloro-1-phényl-1-butanone par la 3-chloro-l-(4-chlorophényl)-l-

propanone.

Exemple 17.

Chlorhydrate de la 5-[4-(2-naphtalényloxy)-l-pipéridyl]-l-(4-méthyl-

phényl)-l-pentanone. On obtient ce composé par le mode opératoire de l'exemple 13 en remplaçant la 4-chloro-l-phényl-l-butanone par la 5chloro-1- (4-méthylphényl)-l-pentanone.

Exemple 18.

4-[4-(1-mêthyl-2-naphtalényloxy)-l-pipéridyl]-l-(4-fluorophényl)-l-

butanone. On chauffe au reflux pendant 80 h une solution de 3,47 g, 12,5 mmol, de 4-(1-méthyl-2-naphtalényloxy)-pipéridine, 2,63 g, 13,1 mmol, de 4-chloro-l-(4-fluorophényl)-l-butanone, 5,2 g, 52 mmol, de bicarbonate de potassium et une pincée d'iodure de potassium dans ml de toluène. On partage le mélange entre le toluène et l'eau, on

lave la phase organique à la saumure, on sèche sur sulfate de magné-

sium et on concentre sous vide; on obtient le composé recherché.

Exemple 19.

6-[4-(4-trifluorométhyl-2-naphtényloxy)-l-pipéridyl]-l-(4-méthoxyphé-

nyl)-l-hexanone. On obtient ce composé par le mode opératoire de l'exemple 18 en remplaçant la 4-(1-méthyl-2-naphtalényloxy)-pipéridine par la

4-(4-trifluorométhyl-2-naphtalényloxy)-pipéridine et la 4-chloro-1-

(4-fluorophényl)-l-butanone par la 6-bromo-l-(4-méthoxyphényl)-l-

hexanone.

Exemple 20.

a-(4-fluorophényl)-4-(l-méthyl-2-naphtalényloxy)-l-pipéridine-butanol. On obtient ce composé par le mode opératoire de l'exemple

18 en remplaçant la 4-chloro-l-(4-fluorophényl)-1-butanone par le 4-

chloro-l-(4-fluorophényl)-butanol.

Exemple 21.

a-phényl-4-(5-fluoro-l-naphtalényloxy)-l-pipéridine-propanol. On obtient ce composé par le mode opératoire de l'exemple 18 en remplaçant la 4-(1méthyl-2-naphtalényloxy)-pipéridine par la

4-(5-fluoro-l-naphtalényloxy)-pipéridine et la 4-chloro-l-(4-fluoro-

phényl)-l-butanone par le 3-bromo-l-phénylpropanol.

Exemple 22.

3-[4-(5-méthoxy-l-naphtalényloxy)-l-pipéridyl]-l-(4-fluorophênyl)-l-

propanone. On porte au reflux pendant 24 h un mélange de 25,5 g, 0,1 mole, de 4-(5-méthoxy-l-naphtalényloxy)-pipéridine, 9 g, 0,3 mole, de paraformaldéhyde et 13,8 g, 0,1 mole, de 4'-fluoroacétophénone dans

ml d'alcool isopropylique contenant deux gouttes d'acide chlorhy-

drique concentré. On filtre le mélange, on concentre à volume final d'environ 100 ml et on refroidit. On recristallise le précipité obtenu

dans l'éthanol; on obtient ainsi le composé recherché.

Exemple 23.

o-(4-fluorophényl)-4-(2-naphtalényloxy)-l-pipéridine-butanol.

A 8,0 g, 0,02 mole, de 4-4-(2-naphtalényloxy)-l-pipéri-

dyl]-l-(4-fluorophényl)-l-butanone, HC1, dans 50 ml de méthanol on ajoute 1,1 g, 0,02 mole, de méthylate de sodium puis 2,7 g, 0,05 mole, de borohydrure de potassium et on agite à température ambiante pendant 2 h. On élimine le méthanol sous vide au bain-marie puis on ajoute ml de lessive de soude à 10%7.. On agite le mélange pendant 15 minutes puis on ajoute 100 ml de chloroforme. On poursuit l'agitation pendant

1/2 h. On sépare la couche chloroformique et on la combine avec 2 ex-

traits chloroformiques de 25 ml de la phase aqueuse, on lave à l'eau puis à la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre jusqu'à résidu solide qu'on recristallise dans l'éthanol

aqueux; on obtient ainsi le composé recherché.

Exemple 24.

a- (4-méthoxyphényl)-4-(4-trifluorométhyl-2-naphtalényloxy)-l-pipéridine-

hexanol. Lorsque, dans l'opération de l'exemple 23, on remplace la 4-[4(2-naphtalényloxy)-l-pipéridyl]-l-(4-fluorophényl)-l-butanone

par le chlorhydrate de la 6-[4-(4-trifluorométhyl-2-naphtalényloxy)-

l-pipéridyl]-l-(4-fluorophényl)-l-butanone, on obtient l'a-(4-méthoxy-

phényl)-4-(4-trifluorométhyl-1l-naphtalényloxy)-l-pipéridine-hexanol.

Exemple 25.

Composition en comprimés.

On donne ci-après un exemple de composition en comprimés contenant un composé actif selon l'invention:

2463129-

pour 1 comprimé a) chlorhydrate de la 4-[(2-naphtalényloxy)-l- 25,0 mg pipéridyl]-l-(4-fluorophênyl)-l-butanone b) amidon de blé 3,5 mg c) lactose 10,0 mg d) stearate de magnésium 0,5 mg On forme un mélange granuleux avec le lactose, l'amidon

et un empois d'amidon, on passe sur tamis et on mélange avec le compo-

sant actif et le stéarate de magnésium. On met le mélange à la presse

en comprimés pesant chacun 39,0 mg.

Exemple 26.

Composition en capsules de gélatine.

On donne ci-après un exemple de composition en capsules de gélatine dure: a) chlorhydrate de la 4-[4-(2-naphtalényloxy)-l- 10 m pipéridyl]-l-(4fluorophényl)-l-butanone b) talc 5 mg c) lactose 100 mg On prépare la composition en passant les poudres a) et b) sèches sur un tamis fin et en mélangeant avec soin. On introduit ensuite la poudre dans des capsules de gélatine dure au poids net de

mg par capsule.

Exemple 27.

Composition en suspension injectable.

On donne ci-après un exemple de composition sous forme de

suspension injectable, en ampoules de 1 ml pour injection intramuscu-

laire:

a) 4-[4-(2-naphtalényloxy)-l-pipéridyl]-l-(4-fluoro-

phényl)-l-butanone (en particules de dimensions 1,0% inférieures à 10 microns) b) polyvinylpyrrolidone, poids moléculaire 25000 0,5% c) lécithine 0,25% d) eau pour injection complément à 100,0% On mélange les composants a) a d), on homogénéise et on introduit en ampoules de 1 ml qu'on scelle et qu'on passe 20 minutes

à l'autoclave à 121 C. Chacune des ampoules contient 10 mg/ml du nou-

veau composé a).

Claims

R E V E N D I C A T I 0 N S

1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (CH2)n-Z/ R1 dans laquelle n est un nombre de 2 a 5, R est choisi parmi les atomes d'hydrogène, d'halogènes, les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C4, les groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en C1-C4 et les groupes trifluorométhyle; R1 est choisi parmi les atomes d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes alkyle a chaîne droite ou ramifiée en C1C4 et les groupes alcoxy droits ou ramifiés en Cl-C4; et Z est choisi parmi les groupes carbonyle et hydroxyméthylène, leurs isomères optiques individuels et leurs sels formés par addition

avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés

en ce que Z représente un groupe carbonyle.

3. Composés selon la revendication 1, caractérisés

en ce que n est égal à 3.

4. Composés selon la revendication 1, caractérisés

en ce que R1 représente un halogène.

5. Composés selon la revendication 4, caractérisés

en ce que R1 représente le fluor.

6. Composés selon la revendication 1, caractérisés

en ce que R est choisi parmi les atomes d'hydrogène et d'halogènes.

7. Composé selon la revendication 1, choisi parmi les suivants: 4-[4-(2naphtalényloxy)-l-pipéridyl]-l-(4-fluorophényl)-l-butanone, 4-[4-(1naphtalényloxy)-l-pipéridyl]-l-(4-fluorophényl)-l-butanone, et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour

l'usage pharmaceutique.

8. A titre de composés intermédiaires de la prépara-

tion des composés selon la revendication 1, les composés répondant à la formule x

RI R

R2 dans laquelle R est choisi parmi les atomes d'hydrogène, d'halogènes, les groupes alkyle a chaîne droite ou ramifiée en C1-C4, les groupes

alcoxy à chaine droite ou ramifiée en C1-C4 et les groupes trifluoro-

méthyle, et R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou phényl-(alkyle inférieur), le groupe "alkyle inférieur" étant un groupe alkyle a chaîne droite en C1-C3,

et leurs sels formés par addition avec des acides.

9. Composés selon la revendication 8, caractérisés

en ce que R2 représente l'hydrogène.

10. Composés selon la revendication 8, caractérisés

en ce que R2 représente un groupe méthyle ou phénylméthyle.

11. Composés selon la revendication 8, caractérisés

en ce que R représente l'hydrogène ou un halogène.

12. Composés selon la revendication 8, caractérisés

en ce que R représente l'hydrogène.

13. Composé selon la revendication 8, pris dans le groupe formé par les suivants: 4-(2-naphtalényloxy)-pipéridine, 4-(1-naphtalényloxy)pipéridine, 4-(2-naphtalényloxy)-l-(phénylméthyl)-pipéridine, 4-(1naphtalényloxy)-l-(phénylméthyl)-pipéridine, et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour

l'usage pharmaceutique.

14. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, ce procédé se caractérisant en ce que l'on alkyle un composé répondant à la formule

R I

0

H ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide, à l'aide d'un composé répondant à la formule halo-(CH 2)n-Z _ -R dans laquelle "halo" représente-Cl, Br, ou I et n, R, R et Z ont les significations indiquées dans la revendication 1, dans un solvant approprié en présence d'une base et facultativement en présence

d'une quantité catalytique d'iodure de potassium, en une durée d'en-

viron 24 à 96 h, à une température d'environ 20 à 180'C.

15. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 dans la formule desquels le symbole Z représente un groupe hydroxynéthylène, ce procédé se caractérisant en ce que l'on réduit un composé selon la revendication 1 dans la formule duquel

Z représente un groupe carbonyle.

16. Procédé selon la revendication 14 ou 15 carac-

térisé en ce que l'on forme un sel acceptable pour l'usage pharma-

ceutique en faisant réagir le composé obtenu avec un acide acceptable

pour l'usage pharmaceutique.

17. Procédé de préparation des composés selon la revendication 8, ce procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un sel de 4pipéridinol répondant à la formule O-M R3 dans laquelle M est un cation de métal alcalin et R3 un groupe alkyle inférieur ou phényl-(alkyle inférieur) avec un fluorure de naphtalène répondant à la formule R COX F dans laquelle R a les significations indiquées dans la revendication 8,

en présence d'un solvant polaire aprotonique à une température com-

prise entre 50 C et la température d'ébullition du solvant, en une durée d'environ 1 à 24 h.

18. Procédé de préparation des composés selon la revendication 8 dans la formule desquels R2 représente l'hydrogène, ce procédé se caractérisant en ce que l'on porte au reflux un composé

selon la revendication 8 dans la formule duquel le symbole R2 repré-

sente un groupe alkyle inférieur ou phényl-(alkyle inférieur) en présence d'un solvant aprotonique et d'une trace d'un accepteur d'acide avec un ester chloroformique, la réaction donnant un dérivé

carbamique qu'on soumet à scission par hydrolyse ou réduction.

19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'ester chloroformique est le chloroformiate de 2,2,2-trichloréthyle.

20. Procédé selon l'une quelconque des revendications

17 à 19, caractérisé en ce que l'on forme un sel en faisant réagir

le composé obtenu avec un acide approprié.

21. A titre de médicaments nouveaux, utiles notam-

ment en tant qu'agents tranquillisants et antipsychotiques, les

composés selon la revendication 1.

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22. Compositions thérapeutiques contenant, en tant

que substance active, un composé au moins selon la revendication 1.

23. Formes d'administration des compositions théra-

peutiques selon la revendication 22.