LU81923A1 - 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines,leur utilisation therapeutique,leur preparation et les intermediaires appropries - Google Patents

Description

i * * t l,.2,4,5-TETRA-ALKYL-4-ARYLPIPERIDINES, leur utilisation thérapeutique, leur préparation et les intermédiaires appropriés

On sait depuis longtemps que les 4-arylpipéridines 5 constituent une catégorie de composés intéressants pouvant modifier le système nerveux central chez les animaux. On connaît plusieurs 4-phénylpipéridines comportant divers substituants fixés au noyau pipéridine.

McElvain et al., J. Am. Chem. Soc., 8J), 3915-3923 10 (1958) décrivent la l,3,4-triméthyl-4-(o-méthoxyphényl)- pipéridine (voir page 3923) . Ce composé est recueilli sous forme d'un produit bis dans la synthèse de la 1,4-dimêthyl-4-(a-mëthoxyphényl)pipéridine. Ce dernier composé fait partie de la catégorie des 1,4-dialkyl-4-arylpipéridines envisagées dans le 15 brevet des E.U.A. N° 2.892.842.

Le brevet des E.U.A. N° 3.043.845 décrit la 1-méthyl- 3-benzoyl-4-phënylpipéridine et la l-méthyl-3-(a-hydroxy-a-méthylbenzyl)-4-phënylpipëridine.

Une autre 1,2,3-trialkyl-3-arylpipéridine est décrite 20 comme analgésique dans le brevet des E.U.A. N° 2.892.842.

Le brevet des E.U.A. N° 3.080.372 décrit un certain nombre de l-aroylalkyl-3,4-dialkyl-4-arylpipéridines utiles comme dépresseurs du système nerveux central.

Un certain nombre de 2,3-dialkyl-3-arylpipéridines 25 1-substituées sont décrites dans les brevets des E.U.A. N° 3.324.139, 3.325.502 et 3.574.219. Aucun dérivé de 4-alkyl-4-/ arylpipéridine n'est décrit. En outre, aucune tëtra-alkyl-4-arylpipëridine n'est suggérée.

Le brevet des E.U.A. N° 4.081.450 décrit un groupe 30 de 1,3,4-trialkyl-4-arylpipéridines. Aucune mention n'est faite de tétra-alkylpipéridines similaires à celles faisant l'objet de la présente demande de brevet.

Une série de 1,2,3-trialkyl-3-arylpipéridines sont décrites par Kugita et al dans J. Med. Chem., 8^, 313 (1965) et 35 par Jacoby et al dans J, Med. Chem., Γ7, 453 (1974). Il n'est décrit ni suggéré aucune tétra-alkyl pipéridine comme celles faisant l'objet de la présente demande. Ces références ne suggèrent aucun aspect de la présente demande de brevet.

c 2

Kugita et al. / J. Med. Chem., 1_, 298 (1963) décrivent diverses 1,3,4-trialkyl--3-arylpipëridines mais ne suggèrent aucune tétra-alkyl-4-arylpipéridine comme celles faisant l'objet de la présente demande.

5 Le brevet des E.U.A. N° 3,936.468 décrit diverses 1,4-dialkyl--4-arylpipéridines qui peuvent porter un substituant alkyle supplémentaire en position 2 ou 3. On ne trouve dans cette référence aucune suggestion des composés faisant l'objet de la présente demande.

10 On a récemment découvert que, non seulement le fait qu'un .groupement alkyle soit placé en position 3 de la ψ pipéridine est important pour obtenir une activité biologique unique en son genre, mais également que la séparation des isomères optiques donne des composés présentant une activité 15 potentialisatrice des narcotiques et une activité potentialisatrice/antagoniste mixte, voir le brevet des E.U.A. N° 4.081.450.

Un but de cette invention est de fournir des 4-arylpipéridines qui sont davantage substituées sur le noyau 20 pipéridine que l'un quelconque des composés de la technique antérieure.

Cette invention fournit des 1,2,4,5-tétra-alkyl-4-arylpipéridines qui sont utiles comme analgésiques.

L'invention concerne plus particulièrement des 4-phênyl-25 pipéridines de formule : ♦

/Y

Il I

30 Y

3 / \R U)

Y

35 A® dans laquelle : R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy » 4 1 3 ' · ou méthoxy ; 2 3 4 R , R et R sont indépendamment des groupements alkyle en C.-Cr ; * c -5 est un groupement alkyle en C^-C^q, benzyle ou . 5 CH2R6 où R6 est un groupement alcényle en C2-Cη ou cycloalkyle en ; et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

On prépare les composés de formule (I) en faisant réagir un sel d'iminium de formule 10 /’v il î

V

» , Y2 R'I î x- v* k5 20 12 3 5 dans laquelle R , R , R et R sont tels que definis précédemment et X est un anion, avec un réactif alkylure en c -c 1 o *

Un autre procédé de préparation des composés de 25 formule (I) consiste à faire réagir un composé de formule + / \-R' I ! 3. y ,-Af y'R4 35 i - « 4 12 3 4 dans laquelle R , R , R et R sont tels que definis précédemment, avec un agent d'alkylation.

Sont egalement envisagées dans cette invention les compositions pharmaceutiques contenant les composés actifs sur 5 le plan analgésique définis par les formules précédentes, combinés à un support pharmaceutique approprié. De telles compositions sont utiles dans le traitement de la douleur et des troubles apparentés du système nerveux central.

Fait également partie du domaine de l'invention une 10 méthode de traitement de la douleur qui consiste à administrer à un animal une quantité efficace sur le plan analgésique d'une * 4-phénylpipéridine ayant la formule précédente.

Un autre aspect de l'invention concerne les intermédiaires utiles pour préparer les analgésiques définis 15 par la formule précédente. Sont particulièrement fournies des pipêridines de formule •A-r’ N Γ 20 \/ Λ- R3-./ \ f I <

*\ >~R

V <IA1

25 A

1 2 3 4 dans laquelle R , R , R et R sont tels que définis précédemment. Sont fournis en outre des sels de tétrahydro-30 pyridinium intermédiaires de formule

K

5 A- • · γ\ 5 À-R" (II)

A I

Y

12 3 5 10 dans laquelle R , R , R et R sont tels que définis précédemment, et X est un anion approprié.

* 2 3 4

Tels qu’utilisés ici, R , R et R désignent indépendamment des groupements alkyle en C^-C^ comme les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, 15 isobutyle, s-butyle, n-pentyle, isopentyle, etc. Les 2 3 4 pipéridines préférées sont celles dans lesquelles R , R et R sont choisis parmi les groupements alkyle normaux, comme le groupement n-propyle par exemple. Un groupe particulièrement préféré de pipéridines de formule (I) comprend celles dans 3 2 4

20 lesquelles R est un groupement méthyle ou éthyle, et R et R

sont indépendamment des groupements n-alkyle comme méthyle, éthyle ou n-propyle.

5

Dans la formule (I), R désigne des groupements alkyle en C^-C^q comme méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, 25 n-pentyle, isohexyle, 2,3-diméthylheptyle, 2-éthylhexyle, n-*· octyle, n-décyle et 2,3-diéthylhexyle. Un groupe préféré de substituants alkyle faisant partie de l’expression "alkyle en C^-C^q" comprend les groupements alkyle en C^-C,- comme les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isobutyle et n-pentyle.

5 30 R comprend en outre des groupements alcényl- et

/T

cycloalkylméthyle définis par la structure partielle CH„R

6 ^ où R est un groupement alcénvle en C2-C^ ou cycloalkyle en C3~

Cg. Les groupements alcényle types envisagés comprennent les groupements allyle, 3-butényle, 2-méthyl-2-butényle, 3-35 pentênyle, 3-heptënyle, 5-hexényle, etc. Les groupements cycloalkylméthyle couramment utilisés comprennent les groupements cyclopropylmêthyle, cyclobutylméthyle, cyclopentylméthyle et cyclohexylméthyle.

• « ·' 6

Font partie des composés de formule (I) les sels d’addition d’acides pharmaceutiquement acceptables. De tels sels sont ceux préparés avec des acides minéraux couramment utilisés comme l’acide chlorhydrique, l’acide bromhydrique, 5 l’acide sulfurique, l’acide perchlorique, l’acide phosphorique, et les acides similaires. Les acides organiques peuvent également être utilisés pour former les sels de formule (I) et les acides organiques couramment utilisés comprennent les acides acétique, maléique, picrique, benzoïque, succinique, 10 citrique, ascorbique, et les acides similaires. Les pipêridines de formule (I) forment en outre des sels * d’ammonium quarternaires avec un certain nombre d’agents d'alkylation comme le chlorure de méthyle, le bromure d'éthyle, l'iodure d'allyle, le sulfate de dimêthyle, etc.

15 Les tëtra-alkyl pipêridines de formule (I) proviennent de pipêridines 1,3,4-trisubstituées par réaction d’abord avec un agent oxydant de déshydrogénation pour former une 1,4,5,6-tétrahydropyridine 1,3,5-trisubstituëe, puis par migration de la double liaison par formation de sel pour 20 former un intermédiaire réactif qui peut réagir avec un agent d'alkylation dérivé d'un métal alcalin ; et finalement par alkylation par un tel agent d'alkylation dérivé d'un métal alcalin. Le processus peut être décrit par le schéma suivant : 7 ._____ r Λ Λ- ’ Λ*· Λ; . γ, . γ, Υ.

R=. / V H^(0Ac)^ R=./ \ _Υ_ν R. /V (ΙΙ) I 1 oxydation'' 1 II nâgratioïi I 1

\γ liaison 'r X

I· »· t (IV) (III) alkylation par « Λ

\/ RH

/ Vr’

15 il I

• · \/ U (I) RY/Xt • A- R4 2<> \/ K· 1 2 3 4 5

Dans les formules précédentes, R , R , R , R et R

ont les significations données précédemment. X est un anion et 25 m est un cation comme un cation de métal alcalin.

Les substances de départ nécessaires à la préparation des pipêridines tétrasubstituées de formule (I) sont les 4-arylpipéridines 1,3,4-trisubstituées de formule (IV). De tels composés sont disponibles par le procédé du 30 brevet des E.U.A. N° 4.081.450. On fait réagir les pipêridines trisubstituées avec un agent d’oxydation pouvant déshydrogéner la pipéridine pour former une 4-aryl-l,4,5,6-tëtrahydropyridine 1,4,5-trisubstituëe de formule (III). Comme la pipéridine de 5 départ est une amine tertiaire cyclique, elle peut facilement 35 être oxydée en ënamine correspondante par réaction avec une quantité quatre fois molaire d’acétate mercurique dans de l’acide acétique aqueux à 5 % selon le procédé général de

Leonard et al., J. Am. Chem. Soc., 77, 439 (1955) ; 78, 3457 » î 8 (1956) et 78_, 3463 (1956) . Quand on effectue la réaction à environ 50-150°C, elle est normalement terminée en environ 6 à environ 10 heures. Le produit, une ênamine, c'est-à-dire une 4-aryl-l,4,5,6-tétrahydropyridine trisubstituée de formule 5 (III), est généralement recueilli en décomposant tout agent oxydant et sous-produits restants, dans le cas de l'acétate mercurigue par addition d'un excès d'hydrogène sulfuré au mélange réactionnel, puis en filtrant le mélange pour enlever l'acétate mercureux et le complexe de sulfure mercurique qui 10 ont précipité. Puis on alcalinise le filtrat, par exemple par addition d'une base comme 1'hydroxyde de sodium ou le carbonate * de potassium, et on en extrait le produit dans un solvant non miscible à l’eau approprié comme l'éther diêthylique, le dichloromêthane, l'acétate d'éthyle, etc. La tétrahydropyridine 15 ainsi formée peut ensuite être purifiée si on le désire par des procédés de routine comme la chromatographie ou la distillation. Des 1,4,5,6-tétrahydropyridines types de formule (III) préparées par ce procédé d'oxydation comprennent : la 1,4-dimëthyl-5-éthyl-4-phényl-l,4,5,6-tétrahydro- 20 pyridine ; la 1,4-di-n-propyl-5-méthyl-4-(3-méthoxyphényl)- 1,4,5,6-têtrahydropyridine ; la l-benzyl-4,5-diméthyl-4-phényl-l,4,5,6-tétrahydro- pyridine ; 25 la I-allyl-4-n-butyl-5-n-propyl-4-(3-hydroxyphényl)- . 1,4,5,6-tétrahydropyridine ; la l-cyclopropylméthyl-4-ëthyl-5-méthyl-4-(3-mêthoxy-phényl)-1,4,5,6-têtrahydropyridine ; et les ênamines similaires.

La réaction de la 4-aryl-l,4,5,6-têtrahydropyridine 30 trisubstituée de formule (III) ainsi formée, avec un acide, entraîne la formation du sel avec une migration concomitante de la double liaison pour former un sel d’iminium, c'est-à-dire un sel de 4-aryl-3,4,5,6-tétrahydropyridinium 1,4,5-trisubstituê * de formule (II). L'un quelconque d'un certain nombre d'acides 35 minéraux et organiques peuvent être utilisés pour effectuer la formation du sel et la migration de la double liaison, et les acides couramment utilisés comprennent l’acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide perchlorique, l'acide sulfurique, s * 9 l'acide tétrafluoroborique, l'acide phosphorique, l'acide para-toluënesulfonique, etc.

On effectue généralement la formation du sel d'iminium de formule (II) en dissolvant simplement la 4-aryl-5 1,4,5,6-têtrahydropyridine 1,4;5-trisubstituëe appropriée de formule (III) dans un excès d'un acide approprié et en laissant le mélange réactionnel reposer plusieurs minutes à une température d'environ 0 à environ 30°C. Le sel d'iminium cristallise normalement de la solution acide et peut être 10 recueilli par filtration. A titre d'exemple, on peut dissoudre une têtrahydropyridine comme la 1-cyclopropylméthyl- 4-éthyl-5-n-propyl-4-(3-méthoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydro-pyridine, dans un acide comme l'acide tétrafluoroborique, en utilisant un co-solvant approprié comme l'éther diéthylique ou 15 l'acétate d'éthyle si on le désire. Le sel d'iminium se forme presque immédiatement et cristallise de la solution en environ une heure. La filtration du mélange réactionnel donne le sel d'iminium correspondant, par exemple le tétrafluoroborate de l-cyclopropylméthyl-4-ëthyl-5-n-propyl-4-(3-méthoxyphényl)-3, 20 4,5,6-tétrahydropyridinium. Le sel ainsi formé peut ensuite être purifié si on le désire par recristallisation dans des solvants comme l’acétate d'éthyle, l'éthanol,, l'acétone, etc.

Les sels d'iminium de formule (II) ainsi formés sont des intermédiaires importants dans la préparation des composés 25 biologiquement actifs de formule (I). Ces sels d'iminium sont . définis par la formule

/’V

Il î · 3° \/

î d2 HD

Y

% 10 dans laquelle : R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy > ou méthoxy ; 2 3 R et R sont indépendamment des groupements alkyle 5 en C -Cj. ; 5 R est un groupement alkyle en C^-C^q, benzyle ou CH2R^ où R6 est un groupement alcényle en C2_("7 ou cycloalkyle en C^“Cg ; et X est un anion approprié comme un anion chlorure, bromure, iodure, perchlorate, tétrafluoroborate, phosphate, 10 sulfate, para-toluënesulfonate, acétate, nitrate, etc.

Le sel d'iminium intermédiaire de formule (II) est ensuite alkyle par réaction avec un réactif alkylure en C^-C^. L'expression "réactif alkylure" telle qu'utilisée ici désigne un réactif pouvant fournir une source de groupements carbanion 15 alkyle en C^-C^ nuclêophiles. Des exemples types de tels réactifs sont les composés organomêtalliques dans lesquels le métal est un métal alcalin et le groupement organique est un groupement alkyle en C^-C^ comme le butyl-lithium, l'éthyl-sodium, le méthyl-lithium, le n-propyl-potassium, l'isobutyl-20 lithium, 1’isopentyl-sodium, etc. D'autres réactifs de ce type comprennent les réactifs de Grignard en C^-C^ comme le bromure de méthylmagnésium et le bromure de n-butylmagnésium, ainsi que les cuprates de di(alkyl en C^-C^)lithium comme le cuprate de diéthyllithium, etc.

25 On effectue la réaction d'alkylation permettant de ’ former les pipêridines tétrasubstituées de formule (I), en mélangeant un réactif alkylure en C^-C^ approprié avec un sel de 4-aryl-3,4,5,6-tétrahydropyridinium 1,4,5-trisubstitué.

Le réactif alkylure est typiquement utilisé en excès supérieur 30 à une mole, par exemple en excès de un à environ cent fois molaire par rapport au sel d'iminium. L'alkylation peut être effectuée dans un certain nombre de solvants organiques, comprenant l'éther diéthylique, le tëtrahydrofuranne, le benzène, le dichlorométhane, le dioxanne, etc. La réaction est 35 normalement pratiquement terminée en environ une à dix heures quand on l'effectue à une température d'environ 20 à 40°C. On peut facilement isoler le produit, une 4-aryl-pipéridine tétrasubstituëe de formule (I), en décomposant l'agent X \ > 11 d'alkylation n'ayant pas réagi, par exemple en lavant le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, etc. Puis on sépare la couche organique et on en évapore le solvant pour obtenir la 4-aryl-pipéridine 1,2,4,5-5 têtrasubstituêe de formule (I). Un tel composé peut ensuite être purifié, si nécessaire, par des procédés classiques comme la chromatographie, la distillation, la cristallisation, etc.

Comme indiqué précédemment, les pipéridines de formule (I) sont des composés basiques et de ce fait forment 10 des sels avec un certain nombre d'acides. Les sels pharmaceutiquement acceptables formés avec des acides minéraux et des acides organiques constituent un aspect supplémentaire ' de cette invention. Les sels ainsi envisagés sont ceux qui sont pratiquement aussi peu toxiques que les bases libres 15 desquelles ils proviennent. Les sels ainsi formés sont préparés en faisant réagir la 4-aryl-pipéridine têtrasubstituêe avec une quantité environ équimolaire ou un excès d'un acide comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide citrique, etc. Les sels ainsi 20 préparés sont très cristallins et se prêtent donc à une purification facile par recristallisation dans des solvants comme l'éthanol, l'eau, l'acétate d'éthyle, etc. Le traitement d'un sel de pipéridinium par une base comme 1'hydroxyde de sodium ou le carbonate de potassium donne facilement la base 25 libre.

Sont également envisagés les sels de pipéridinium quaternaires préparés en faisant réagir la pipéridine-base libre avec un agent d'alkylation comme le chlorure de méthyle, le sulfate de diméthyle, le bromure d'éthyle, etc. Ces sels 30 sont également très cristallins et sont facilement purifiés par recristallisation dans les solvants courants.

Toutes les pipéridines biologiquement actives de formule (I) ne sont pas nécessairement préparées directement â partir des 4-arylpipéridines 1,3,4-trisubstituées. Un autre 35 procédé de préparation comprend la simple alkylation d'une 2,4,5-trialkyl-4-arylpipéridine. Ce dernier composé provient d'une 4-arylpipéridine 1,2,4,5-tétrasubstituëe selon l'invention dans laquelle le substituant en position 1 peut être éliminé 1 12 pour donner un intermédiaire de formule 5 ( Y’ (IA) Xî/2 R3-/\ L >

10 Y

R

12 3 4 dans laquelle R , R , R et R sont tels que définis précédemment. Les substituants types en position 1 que l'on .15 peut facilement éliminer comprennent les groupements méthyle et benzyle. Par exemple, on peut dëhydrogéner la 1-benzyl- 4,5-diméthyl-4-phénylpipéridine par réaction avec l'acétate mercurique pour obtenir la l-benzyl-4,5-diméthyl-4-phényl-l,4,5, β-têtrahydropiridine. La migration de la double liaison et 20 la formation de sel peuvent être effectuées pour obtenir, par exemple, le tëtrafluoroborate de l-benzyl-4,5-diméthyl-4-phényl-3,4,5,6-tétrahydropyridinium. L'alkylation du sel d'iminium ainsi formé, par exemple par réaction avec le n-propyl-lithium, donne la l-benzyl-2-n-propyl-4,5-diméthyl-4-25 phénylpipéridine. Le groupement 1-benzyle de ce composé est facilement éliminé par hydrogénation en présence d'un catalyseur comme le platine ou le palladium sur charbon, en donnant une pipéridine non substituée en position 1 intermédiaire, notamment la 2-n-propyl-4,5-diméthyl-4-phénylpipéridine.

30 Un tel intermédiaire peut ensuite être alkylê par un 5 quelconque agent d'alkylation à groupement R tel que défini précédemment. Les agents d'alkylation types comprennent les halogênures du groupement R^ comme le bromure de méthyle, 1'iodure d'allyle, le chlorure de cyclopropylmêthyle, 35 1'iodure de n-décyle, 1'iodure de 3-pentényle, le bromure d'isoheptyle, etc.

L'alkylation d'une 4-arylpipéridine 2,4,5-trisubstituée est effectuée en faisant réagir des quantités 13 approximativement équimolaires de la pipéridine et de l'agent d'alkylation dans un solvant non réactif approprié comme l'acétone, l'éther diéthylique, le diméthylsulfoxyde, l'éthanol, etc. On utilise normalement une base comme le 5 bicarbonate de sodium ou la triéthylamine dans la réaction d'alkylation pour servir d'agent de fixation d'acide. On effectue typiquement la réaction à une température d'environ 20 à environ 100°C et elle est généralement terminée en environ 1 à 4 heures. Le produit alkylé, une 4-arylpipëridine 10 1,2,4,5-tétrasubstituêe de formule (I), peut facilement être isolé en éliminant simplement le solvant réactionnel et en cristallisant le produit dans un solvant comme l'éther éthylique. Si on le désire, la pipéridine peut être transformée en un sel d'addition d'acide d'une manière 15 classique.

Les 4-(3-hydroxyphényl)pipéridines tétrasubstituëes (formule (I) où est un groupement hydroxy) peuvent être préparées directement à partir des 4-(3-hydroxyphényl)-pipéridines 1,4,5-trisubstituëes. Cependant, ces composés sont 20 de préférence préparés directement à partir des 4-(3-méthoxy-phényl)pipéridines 1,2,4,5-tétrasubstituées de formule (I) correspondantes. En d'autres termes, il est commode de préparer d'abord des quantités importantes de 4-(3-méthoxyphényl)-pipéridines 2,4,5-trisubstituëes, puis d'utiliser ces composés 25 pour l'alkylation avec divers groupements R comme décrit ci-avant, puis de déméthyler le groupement 4-(3-méthoxyphényle) de façon à obtenir diverses 4-(3-hydroxyphényl)pipéridines 1,2,4,5-tétrasubstituées. Cette déméthylation peut être effectuée en faisant réagir simplement les mëthoxyphényl-30 pipéridines avec l'acide bromhydrique et l'acide acétique. De telles réactions de déméthylation sont bien connues dans le domaine, voir particulièrement les brevets des E.U.A. N° 3.324.139 et 4.081.450. A titre d'exemple, on peut dissoudre une pipéridine, comme la l-n-hexyl-2-éthyl-4-n-propyl-5-n-35 buty1-4-(3-méthoxyphényl)pipéridine dans un excès d'acide bromhydrique aqueux à 48 % et d'acide acétique et on peut chauffer le mélange réactionnel ä environ 100°C pendant environ 12 heures pour effectuer la coupure totale de la partie éther % 14 méthylique. Le produit, par exemple la l-n-hexyl-2-éthyl-4-n-propyl-5-n-butyl-4-(3-hydroxyphényl)pipéridine,est isolé en neutralisant simplement le mélange réactionnel acide et en extrayant le produit dans un solvant comme l'acétate d'éthyle 5 ou l'éther diéthylique. L'évaporation du solvant organique fournit alors le composé désiré, généralement sous forme d'un solide cristallisé.

On notera que les pipéridines tétrasubstituées de formule (I) peuvent exister sous plusieurs formes isomères.

4 10 Par exemple, le groupement alkyle R peut être placé au-dessus du plan du noyau pipéridine tandis que les groupements alkyle * 2 3 < R et R sont tous deux orientés en dessous du plan du noyau.

3 4

Ou bien, les groupements R et R peuvent être orientés en cis l'un par rapport à l'autre et placés, par exemple, au- 2 15 dessus du plan du noyau piperidine alors que le groupement R est orienté en dessous du plan. Les isomères distincts ainsi que leurs mélanges racémiques font tous partie de l'invention.

Comme indiqué précédemment, les substances de départ de préparation des composés de formule (I) sont des 4-aryl-20 pipéridines'1,3,4-trisubstituées qui sont préparées par le procédé du brevet des E.U.A. N° 4.081.450. Ces substances de départ sont disponibles tant sous la forme cis que sous la forme trans, l’isomère cis étant le composé dans lequel les deux groupements alkyle en positions 3 et 4 du noyau pipéridine 25 sont placés du même côté du plan du noyau. L'isomère trans a ‘ évidemment le substituant 3-alkyle situé du côté du noyau à l’opposé de celui du substituant 4-aikyle. En partant d'une 1,3,4-trialkyl-4-arylpipéridine cis pure ou trans pure, on prépare selon la formule (I) un mélange racémique de deux 4-30 arylpipéridines 1,2,4,5-tétrasubstituées. Si on le désire, les racémiques peuvent être séparés par des moyens classiques comme une cristallisation fractionnée et une chromatographie.

Les 4-arylpipéridines 1,2,4,5 tétrasubstituées types fournies par la formule (I) comprennent les composés suivants : 35 l-éthyl-2-méthyl-4-isopropyl-5-n-propyl-4-phênyl- pipéridine ; 1“(2,3-diméthylheptyl)-2,4-dimêthyl-5-n-propyl-4-(3-hydroxyphényl)pipéridine ; _ t 5 15 l-cyclopropylméthyl-2,4,5-triéthyl-4- (3-méthoxy-phényl)pipêridine ; l-allyl-2,4-di-n-propyl-5-méthyl-4-(3-hydroxyphényl)-pipêridine ; 5 1-(5-hexényl)-2-méthyl-4,5-diéthyl-4-(3-méthoxy- phényl)pipêridine ; l-n-décyl-2,4,5-tri-n-butyl-4-phénylpipêridine ; l-cyclohexylméthyl-2-éthyl-4,5-di-n-pentyl-4-(3-hydroxyphênyl)pipêridine ; 10 l-cyclopentyliaéthyl-2-n-pentyl-4,5-diméthyl-4- (3- mêthoxyphényl)pipêridine ; 1,2-diméthyl-4,5-di-n-propyl-4-phénylpipéridine ; l-benzyl-2-méthyl-4,5-diéthyl-4-(3-hydroxyphényl)-pipêridine ; 15 bromure de l-iso-octyl-2,4-diméthyl-5-n-butyl-4- phénylpipëridinium ; chlorure de l-n-pentyl-2,4r5-triméthyl-4-(3-mêthoxy-phënyl)pipéridinium ; para-toluënesulfonate de l/2f4,5-tétramêthyl-4- 20 phénylpipéridinium ; oxalate de l-éthyl-2/4-di-n-propyl-5-méthyl-4-(3-hydroxyphênyl)pipëridinium ; méthanesulfate de l,2-dimêthyl-4/5-diéthyl-4-phényl-pipéridinium ; 25 bromure de 1,1,2-triméthyl~4,5-diëthyl-4-phényl- pipéridinium ; chlorure de l“(2-méthyl-4-hexényl)-l-mêthyl-2/4/5-triéthyl-4-phénylpipëridinium ; l-benzyl-2,4,5-tri-n-propyl-4-phénylpipêridine ; et 30 1-(3-octényl)-2,4,5-triméthyl-4-phënylpipéridine.

Pour mieux illustrer l'invention, on donne les exemples détaillés suivants. Ces exemples sont donnés .uniquement à titre illustratif et ne limitent en aucune façon le domaine de l'invention.

35 SUBSTANCES DE DEPART

EXEMPLE A

Préparation de la 1,4,5-triméthyl-4-(3-méthoxy-phënyl)-1,4,5,6-tëtrahydropyridine » t 16

On chauffe à 85°C et on agite pendant 8 heures une solution de 5,2 g de 1,4,5-triméthyl-4-(3-méthoxyphênyl)-piperidine dans 100 ml d’acide acétique aqueux à 5 % contenant 34,2 g d'acétate mercurique. Puis on refroidit le mélange 5 réactionnel à la température ambiante et on le filtre. On agite le filtrat et on le sature avec un excès d'hydrogène sulfuré pendant 25 minutes puis on continue l'agitation pendant 30 minutes supplémentaires. Après filtration du mélange réactionnel deux fois sur un adjuvant de filtration 10 Super-Flow, on alcalinise le filtrat avec de 1'hydroxyde de sodium à 50 %. On extrait la solution alcaline plusieurs fois » avec de l'éther diéthylique, on réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par. évaporation sous pression réduite fournit 4,11 g du produit 15 sous forme d'une huile. On distille l'huile et l'on obtient 2,0 g de 1,4,5-triméthyl-4-(3-mêthoxyphényl)-1,4,5,6-tétra-hydropyridine, P.E. 114-118°C à 0,1 torr.'

EXEMPLE B

Tëtrafluoroborate de 1,4,5-triméthyl-4-(3-mêthoxyphényl)-3,4, 20 5,6-tétrahydropyridinium A une solution agitée de 19,6 g de l,4,5-trimêthyl-4-(3-méthoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydropyridine dans 200 ml d'acétate d'éthyle contenant 5 ml d'éthanol, on ajoute en une fois 10 g d'un complexe acide tétrafluoroborique/éther 25 diéthylique. On recueille par filtration le précipité qui se * forme et on le recristallise dans 200 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml d'éthanol et l'on obtient 9,43 g de tëtrafluoroborate de 1,4,5-triméthyl-4-(3-mêthoxyphényl)-3,4,5,6-tétrahydropyridinium, P.F. 126,5-129°C.

30 Analyse calculée pour ^45^22^4^°

Théorie : C, 56,62 ; H, 6,65 ; N, 4,40 ;

Trouvée : C, 56,90 ; H, 6,44 ; N, 4,43 EXEMPLE C

Préparation de la 1,5-diméthyl-4-n-propyl-4-(3-35 méthoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydropyridine

En suivant le mode opératoire de l’Exemple A, on fait réagir 43 g de 1,5-diméthyl-4-n-propyl-4-(3-mêthoxyphényl)-pipéridine avec 276 g d'acétate mercurique dans 717 ml d'acide H * 17 acétique aqueux à 5 % et l’on obtient, après purification par distillation, 30,2 g de 1,5-diraéthyl-4-n-propyl-4-(3-mêthoxy-phényl)-l,4,5,6-tétrahydropyridine, P.E. 126-138°C à 0,15 torr.

Analyse calculée pour C17H25NO 5 Théorie : C, 78,72 H, 9,71 ; N, 5,40 ;

Trouvée : C, 78,51 ; H, 9,55 ; N, 5,33.

EXEMPLE D

Tétrafluoroborate de 1,5-diméthyl-4-n-propyl-4-(3-mêthoxy-phényl) -3,4,5,6-têtrahydropyridinium 10 A une solution agitée de 14 g de 1,5-dimëthyl-4-n- propyl-4-(3-méthoxyphényl)-1,4,5,6-tétrahydropyridine dans 50 ml d'éther diéthylique, on ajoute en une fois 5 g du complexe acide tétrafluoroborique/ëther diéthylique. On agite le mélange réactionnel à 25°C pendant 2 heures et on recueille par 15 filtration le précipité qui s’est formé. On recristallise le produit ainsi obtenu dans 50 ml d’acétate d'éthyle et 50 ml d'éthanol et l'on obtient 14,31 g de tétrafluoroborate de 1,5-diméthyl-4-n-propyl-4-(3-méthoxyphényl)-3,4,5,6-tétrahydro-pyridinium, P.F. 159,5-162°C.

20 Analyse calculée pour C^I^gBF^NO

Théorie : C, 58,80 ; H, 7,54 ; N, 4,03 Trouvée : C, 59,08 ; H, 7,37 ; N, 4,00 PRODUITS FINALS EXEMPLE 1 25 1,2,4,5-Tétramêthyl-4-(3-méthoxyphényl)pipéridine • On agite pendant 2 heures à 25°C une solution de 4,3 g de tétrafluoroborate de 1,4,5-trimëthyl-4-(3-mêthoxy-phényl)-3,4,5,6-tétrahydropyridinium dans 60 ml d’une solution 1,6 M de méthyl-lithium dans l’éther diéthylique. Puis on dilue 30 le mélange réactionnel avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On sépare la couche organique, on la lave plusieurs fois avec de l'eau, on la sèche et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, et l'on obtient 3,2 g de 1,2,4,5-tétraméthyl-4-(3-mëthoxyphényl)-33 pipéridine. On dissout le produit ainsi formé dans 35 ml d’éther diisopropylique contenant 1,5 g d’acide maléique dans 75 ml d'acétate d'éthyle. On recueille le précipité solide qui se forme, on le sèche et on l'identifie comme étant le maléate ί 18 de 1,2,4,5-tétramëthyl-4-(3-mêthoxyphényl) pipéridinium, P.F.

119-121,5°C.

Analyse calculée pour C20H29NO5

Théorie : C, 66,09 ; H, 8,04 ; N, 3,85 5 Trouvée : C, 65,88 ; H, 7,82 ; N, 3,72 EXEMPLE 2 1,2,4,5-Tétraméthyl-4-(3-hydroxyphényl)pipéridine On agite à 25 °C pendant 24 heures une solution de 900 mg de 1,2,4,5-tétraméthy 1-4- (3-iriéthoxyphényl) pipéridine 10 dans 10 ml d'acide acétique glacial contenant 10 ml d'acide bromhydriqûe aqueux à 48 %. Puis on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'alcalinise à pH 10 avec de 1'hydroxyde de sodium et l’on extrait la solution alcaline aqueuse avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits 15 éthérés, on les lave avec de l'eau fraîche et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite fournit une huile. L'huile ainsi formée cristallise dans l’acétate d’éthyle. La recristallisation du produit dans 95 ml d'acétate d'éthyle donne 640 mg de l,2,4,5-têtraméthyl-4-(3-20 hydroxyphényl)pipéridine, P.F. 207°C avec décomposition.

Analyse calculée pour C^E^NO

Théorie : C, 77,21 ; H, 9,94 ; N, 6,00 Trouvée : C, 76,94 ; H, 9,76 ; N, 5,89 EXEMPLE 3 25 l,2,5-Triméthyl-4-n-propyl-4-(3-méthoxyphënyl)- pipéridine

On agite à la température ambiante pendant 4 heures une solution de 10 g de tétrafluoroborate de 1,5-diméthyl-4-n-propyl-4-(3-méthoxyphényl)-3,4,5,6-tétrahydropyridinium dans 30 200 ml d'éther diéthylique contenant 100 ml de méthyl-lithium 1,6 M dans de l'éther diéthylique. Puis on lave le mélange réactionnel avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium, plusieurs fois avec de l'eau et on le sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression 35 réduite fournit 9,4 g de 1,2,5-triméthyl-4-n-propyl-4-(3-méthoxyphényl)pipéridine.

On dissout une solution de 790 mg de produit ainsi obtenu dans 20 ml d'acétate d’éthyle et on l’agite tout en 19 ajoutant 340 rag d'acide maléique. On recueille le précipité qui se forme et on le sèche, et on l’identifie comme étant le maléate de 1,2,5-triméthyl-4-n-propyl-4-(3-mêthoxyphényl)*' pipéridinium ; P.F. 114-116°C, 5 Analyse calculée pour C22H33N05

Théorie : C, 67,49 ; H, 8,50 ; N, 3,58

Trouvée : C, 67,29 ; H, 8,24 ; N, 3,88

En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, on fait réagir 1,1 g de 1,2,5-triméthyl-4-n-propyl-4-(3-mëthoxyphënyl)-10 pipéridine avec 25 ml d'acide bromhydrique à 48 % et 25 ml d'acide acétique glacial et l’on obtient, après isolement et purification par recristallisation dans 100 ml d'acétate d'éthyle, 730 mg de 1,2,5-triméthyl-4-n-propyl-4-(3-hydroxy-phényl)pipéridine, P.F. 214-215,5°C.

15 Analyse calculée pour C^ï^gNO

Théorie : C, 78,11 ; H, 10,41 ; N, 5,36

Trouvée : C, 78,07 ; H,10,13 ; N, 5,22 EXEMPLE 4 Dédoublement de la 1,2,4,5-tétra-mêthyl-4-(3-méthoxyphényl)-20 pipéridine

On combine 3,3 g de 1,2,4,5-tétra-méthyl-4-(3-méthoxyphényl) pipéridine racëmique de formule • /\ f »-OCHa 25 | Il

Y

3° 1 |...H

Y *CH3 CHa et 5,03 g d'acide (-)dibenzoyl-d-tartrique monohydratê et on 35 recristallise dans des quantités variables d'éthanol chaud pour obtenir divers isomères dédoublés comme suit : % 20 ETHANOL (ml) Quantité Base libre(utilisant NaOH 1 n) _ obtenue (g) -_ 90 8,64 90 6,95 100 6,06 5 70 4,42 70 3,29 p.f. 80,5-82°C C«]365 29,82°) 1,68 ^365 ^ 2l'74°) 10 Chacune des recristallisations susmentionnées est effectuée par étapes à partir du précipité précédent. Ainsi, t l'opération est une opération de recristallisation successive à partir de chaque précipité,

Le dernier produit nommé ayant un pouvoir rotatoire 15 positif est en outre recristallisé en prenant 1,56 g de produit et 2,37 g d'acide (+) dibenzoyl-d-tartrique monohydratê et en faisant réagir, puis en recristallisant dans 50 ml d'éthanol chaud, pour obtenir 3,23 g d'un isomère différent ayant un point de fusion de 79,5-8l°C, que l'on fait ensuite réagir 20 avec NaOH IN pour obtenir la base libre à raison de 1,18 g, caractérisée par un [a].jg5(+ 29,42°).

Les 4-arylpipéridines 1,2,4,5-tétrasubstituées de formule (I) sont des analgésiques intéressants permettant de traiter les animaux souffrant de douleurs. Les composés sont 25 comparables à la mëpéridine en ce qui concerne la puissance . analgésique, comme le montre par exemple l'essai de convulsions sur souris classique . Les composés ne sont pas cependant de type morphine quand on les essaie chez les souris, et présentent des propriétés de type antagoniste de narcotique.

30 L'activité analgésique d'un certain nombre de composés de formule (I) a été déterminée par l'essai de • tressaillement de la queue du rat et l'essai de convulsions chez les souris classiques. Le Tableau I suivant donne les résultats d'essais types obtenus avec les composés de la demande. Les 35 résultats dans l'essai de convulsions chez la souris sont donnés comme étant la dose efficace en mg/kg de composé testé nécessaire pour inhiber de 50 % les convulsions induites chez les animaux d'essai (DE^q). Les résultats sont donnés dans la a » 21 colonne II pour l'administration par voie sous-cutanée (S.C.) et par voie orale (p.o.) du composé d'essai indiqué dans la colonne I.

La colonne III donne les effets des composés de la 5 demande sur les rats soumis à une sensation de chaleur. Les composés indiqués dans la colonne I sont administrés par voie sous-cutanée aux animaux d'essai. Les résultats sont indiqués comme la dose efficace minimale (DEM) de composé en mg/kg nécessaire pour retarder la réaction au stimulus de douleur 10 d'une seconde par rapport aux animaux témoins.

r

. I V

22 cd

rH

0) JJ

Π 10 rt Η 43 * „ Π Μ m Ο α> φ ,2 , ΓΟΟί-ICMO Ο Η » g Μ 01

Η Η g Q

0 -Η 2 U <β Ξ, m υ Cß Ο) Μ Εη ω •Η Ο CM LD ο

Μ · s ». s S

Ρ 0 ι—I VD θ'1) ι—I VQ

0 · 0·] ιΗ ιΗ Η Μ ft β Η ι—I Η Η Ν (1) 0) Ο D fl ί! m < fi ϋ Η W 0 Ρ tfi Η en m ο fi <tj ο ο Εμ ·Η ω m HO οο Ο CN Ο fi · * * V κ > en cm er, r-t ^ en

C H CM

0

U

I 0) I (D

. — fi — fi

H -fi H -H

>ιΌ

I I P4 H ft-H

COOcoflJ 0 fi 0 fi

^ fi -- fi fi \(D fi \0J

I H I H Ou a a p4

^ TJ . H Ό I Η I -H

I Η | -H fifl, fi| fl, ι—I fi ι—1 fi * *—. — -—^

>i'd) >,\<D I H I H

-P -H -P -fi I fi I fi

'CD Çu \ω ft H 'CD H \(D

ε ~ ε — >uc >ifi iô H (Ö H fi ft fi O, fi fi Dm -P kfi -P î>i

-P fi -P fi \<D X 'CD X

(D '0)« «ΙΜΦ go Ê 0 H fi -fi,fi -Prfi Hffi -H fi H I Cfi I a fi+J fi <a 0) τι Ln^m^pKü +j>, fi H - X * X I g I ,fi fi fi ^ O O Ln ι Ln ι o O)**t£j^fi,»nK{,ô H CLiCM+JCM'ÜCM'-'CM'-' O \(U \<1) *. K I ^ | U S rtfi hm1 23

Un autre aspect de l'invention comprend des compositions pharmaceutiques contenant les 4-arylpipéridines 1,2,4,5-tétra-substituées analgésiques de formule (I). Ces compositions sont utiles pour le traitement de la douleur chez 5 les animaux et l'homme. Les compositions envisagées comprennent une dose efficace sur le plan analgésique d'une pipéridine de formule (I) en combinaison avec l’un quelconque d'un certain nombre de diluants, excipients et supports pharmaceutiques.

Les diluants types couramment utilisés dans de telles 10 compositions comprennent le lactose, le saccharose, l'amidon, la cellulose microcristalline, le sulfate de calcium, le benzoate de sodium, etc. Les compositions types contiendront d’environ 1 à environ 30 % en poids d'ingrédient actif. Les compositions peuvent être transformées en comprimés ou 15 encapsulées dans des capsules de gélatine pour une administration orale commode. Ou bien, les compositions peuvent être dissoutes dans de l'eau ou du sérum physiologique stériles et placées dans une ampoule appropriée pour une administration intraveineuse ou intramusculaire.

20 Les 4-arylpipéridines tétrasubstituées de formule (I) présentent une activité analgésique intéressante et sont donc utiles pour le traitement de la douleur. L'invention fournit donc une méthode d'utilisation des composés de formule (I) pour apporter une analgésie à un animal, qui consiste à administrer 25 une dose efficace sur. le plan analgésique d’un de ces composés.

* Les doses types couramment administrées varient entre environ 0,5 et environ 150 mg/kg de poids corporel. Une dose préférée sera d'environ 0,1 à environ 50 mg/kg. Le traitement peut être effectué en administrant un composé analgésique de formule (I) 30 par voie orale ou parentérale. Les voies d'administration préférées comprennent les voies orale et intramusculaire. L'administration sous-cutanée des composés actifs préparés de façon appropriée peut également être utilisée si on le désire.

A titre d'exemple des traitements envisagés, on administre une 35 composition comprenant environ 50 mg de chlorure de 1,2,5-trimëthyl-4-n-propyl-4-(3-hydroxyphênyl)pipéridinium dissous dans environ 1 ml de sérum physiologique, de 1 à 4 fois par jour à un sujet souffrant de douleurs et nécessitant un traitement analgésique.

Claims (18)

1. 24
2. 1. Composé de formule
3. 5 A , il î • -· \/ (I) U io \ . a A5 dans laquelle :
4. 15 R·*· est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou méthoxy ; 2 3 4 R , R et R sont indépendamment des groupements alkyle en C^-C^ ; r5 est un groupement alkyle en C]AiO' kenzyle ou 20 Œ^R où R^ est un groupement alcényle en C2~Cj ou cycloalkyle en C^-Cg ; et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. C
5. 2. Composé selon la revendication 1, où R est un groupement méthyle. 2
6. 3. Composé selon la revendication 1, où R est un groupement méthyle, éthyle ou n-propyle.
7. 4. Composé selon la revendication 1, où R"*- est un groupement méthoxy. 2 3 4
8. 5. Composé selon la revendication 1, où R , R , R et 5 30. sont des groupements méthyle. 2
9. 6. Composé selon la revendication 1, où R est un * 3 4 5 groupement n-propyle et R , R et R sont des groupements méthyle. -, * * 25 7. 1,2,4,5-Tétraméthyl-4-(3-mêthoxyphényl)- pipëridine. 8. 1,2,4,5-Tétramêthyl-4-(3~hydroxyphényl)- pipéridine. 5 9. 1,2,4,5-Trimêthyl-4-n-propyl-4-(3-mëthoxy- phényl)pipéridine. 10. 1,2,5-Triméthyl-4-n-propyl-4-(3-hydroxyphényl) pipéridine.
10. 11. Procédé de préparation d'un composé selon • 10 la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un sel d'iminium de formule /\ , i rR \/'
11. 15 I_R2 HD /V v- î 1 \ + ^ 20 12 3 5 dans laquelle R , R , R et R sont tels que définis précédemment et X est un anion, avec un réactif alkylure en C1~C5·
12. 12. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule
13. 30. I V/ T (IA) •—R2 Y 7 ,, Y"’- h - * * 26 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, avec un agent d'alkylation.
14. 13. Composition pharmaceutique utile pour le traitement de la douleur chez les animaux, comprenant comme 5 ingrédient actif un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, et un support pharmaceutiquement acceptable.
15. 14. Méthode d'induction d'analgésie chez les animaux, qui consiste à administrer un composé de formule (I) selon 10 l’une quelconque des revendications 1 ä 10 audit animal. 15. sel de tétrahydropyridinium de formule / \-R' I II (ii)
16. 15 V‘ i-R2 X Y 20dans laquelle : R° R·1" est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou mêthoxy ; 2 3 R et R sont indépendamment des groupements alkyle en CrC5 ; ^ 25. est un groupement alkyle en C..-C..-, benzyle " 6 6 J- lu J ou CB^R où R est un groupement alcényle en ou cyclo- alkyle en C^-Cg ; et X“ est un anion approprié.
17. 16. Composé de formule 30 : fy v »,
18. 35 I—Rs ' *-/ \ U V V ; *' > *· 27 dans laquelle : R·*" est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou mêthoxy ; 23 4 R , R et R sont indépendamment des groupements * 5 alkyle en C^-C^. A m