HU178532B - Process for producing 1,2,4,5-tetraalkyl-4-aryl-piperidine derivatives - Google Patents
Process for producing 1,2,4,5-tetraalkyl-4-aryl-piperidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU178532B HU178532B HU79EI892A HUEI000892A HU178532B HU 178532 B HU178532 B HU 178532B HU 79EI892 A HU79EI892 A HU 79EI892A HU EI000892 A HUEI000892 A HU EI000892A HU 178532 B HU178532 B HU 178532B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methoxyphenyl
- piperidine
- formula
- propyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A 4-aril-piperidin-származékokról régóta ismeretes, hogy állatok központi idegrendszerére ható értékes vegyületcsoportot alkotnak. Számos 4-fenil-piperidint ismernek, melyekben a pipendingyűrűhöz különböző szubsztituensek kötődnek.
McElvain és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 80, 3915—3923 (1958)] az 1,3,4-trimetil-4-(o-metoxi-fenil)-piperidint írják le (lásd az idézett közlemény 3923. oldalát). E vegyület melléktermékként képződik az l,4-dimetil-4(álfa-metoxi-fenil)-piperidin szintézisénél. Az utóbbi vegyület beletartozik a 2 892 842 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölt l,4-dialkil-4-aril-piperidinek osztályába.
A 3 043 845 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban Zaugg az l-metil-3-benzoil-4-fenil-piperidint és az l-metil-3-(alfa-hidroxi-alfa-metil-benzil)4-fenil-piperidint ismerteti.
Egy másik 1,2,3-trialkil-3-aril-piperidmt a 2 892 842 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban fájdalomcsillapító hatással rendelkező vegyületként írnak le.
A 3 080 372 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban Janssen számos 1-aroü-alkil-3,4-dialkil-4-aril-piperidint a központi idegrendszerre ható depresszív szerként ír le.
A 3 324 139, 3 325 502 és 3 574 219 számú
Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban Kugita és munkatársai több l-szubsztituált-2,3-dialkfl-3-aril-piperidint írnak le. 4-Alkil-4-aril-piperi2 din-származékokról és tetraalkil-4-aril-piperidinekről nem tesznek említést.
A 4 081 450 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban Zimmerman az 5 l,3,4-trialkfl-4-aril-piperidinek egy csoportját írja le, nem említi azonban a jelen szabadalmi leírás tárgyát képező tetraalkil-piperidineket.
Az l,2,3-trialkil-3-aril-piperidinek sorozatát írják le Kugita és munkatársai [J. Med. Chem. 8, 313 0 (1965)] és Jacoby és munkatársai [J. Med. Chem.
17, 453 (1974)], nem tesznek azonban említést tetraalkil-piperidinekről.
Kugita és munkatársai [J. Med. Chem. 7, 298 (1963)] különböző l,3,4-triaIkil-3-aril-piperidineket 5 írnak le, de ők sem közölnek tetraalkil-4-aril-piperidineket.
Yomamoto és munkatársai a 3 936 468 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban különböző l,4-diaIkil-4-aril-piperidineket írnak j le, melyek a 2- vagy a 3-helyzetben további alkil-szubsztituenst viselhetnek. Leírásukban azonban nincs utalás a jelen találmány tárgyát képező vegyületekre.
Újabban felfedezték, hogy a biológiai hatékony; ság szempontjából nem kizárólag a piperidin 3-helyzetu alkilcsoportja jelentős, hanem az optikai izomerek szeparálása útján is narkotikum-agonista és vegyesen agonista-antagonista hatást mutató vegyületek állíthatók elő (lásd a 4 081 450 számú
I Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást).
178332
E találmány tárgyát olyan új 4<ril-i<perfdinek előállítása képezi, melyek a piperidingyűrűben több szubsztituenst tartalmaznak a korábban ismert vegyületeknél.
A találmány eljárás fájdalomcsillapítókként hasz- 5 nálható l,2,4,5-tetraalkil-4-aril-piperidinek előállítására. Közelebbről a találmány szerinti eljárással I általános képletű 4-fenil-piperidineket - ahol
R1 hidroxil- vagy metoxicsoportot, 10
R2 R3, R4 és R5 egymástól függetlenül 1-5 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit állítjuk elő olyan módon; hogy valamely II általános képletű iminiumsót — ahol 15 R1, R2, R3 és Rs jelentése a fenti és X aniont jelent — egy 1-5 szénatomszámú alkilid-reagenssel reagáltatunk.
A II általános képletű tetrahidropiridiniumsó 20 közbenső termékeket úgy állítjuk elő, hogy valamely III általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és R5 jelentése a fenti — egy HX általános képletű sav feleslegben alkalmazott mennyiségével reagáltatunk. 25
A fenti leírásban szereplő „R2, R3, R4 és R5 egymástól függetlenül 1—5 szénatomszámú alkilcsoportot jelent” meghatározásban az alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, 3θ izobutfl-, szek-butil-, η-pentil-, izopentflcsoport lehet. Előnyösek az olyan piperidinek, ahol R2, R3 és R4 normális szénláncú alkilcsoportot, például n-propilcsoportot jelent. Különösen előnyös I általános képletű piperidincsoportot képeznek azok a 35 vegyületek, melyekben R3 metil- vagy etilcsoportot, és R2 és R4 egymástól függetlenül n-alkil-, mint metil-, etil- vagy n-propilcsoportot jelent.
Az I általános képletű vegyületek csoportjába bele tartoznak e vegyületek savaddíciós sói is. E só- 40 kát szokásosan használt szervetlen savakkal, mint hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, perklórsawal, foszforsavval és hasonlókkal állítjuk elő. Szerves savak ugyancsak használhatók az I általános képletű sók képzésére, a szokásosan hasz- 45 nált szerves savak közé tartozik az ecetsav, maleinsav, pikrinsav, benzoesav, borostyánkősav, citromsav, aszkorbinsav és hasonlók. Ezenkívül az I általános képletű piperidinek számos aikilezőszerrel, mint metil-kloriddai, etil-bromiddal, ailil-jodiddal, 50 dimetil-szuifáttal és hasonlókkal kvatemer ammóniumsókat képeznek.
Az I általános képletű tetraalkil-piperidineket az
1. reakcióvádat szerint állítjuk elő. Eszerint egy
1,3,4-triszubsztituált piperidint dehidrogénező oxi- 55 dálószerrel reagáltatva 1,3,5-triszubsztituált-l ,4,5,6-tetrahidropiridint állítunk elő, ezután sóképzés és kettőskötés-átrendeződés útján alkábfám-elkilezőszerrel rikilezhető reakcióképes közbenső terméket kapunk, végül az alkálifém-alkilezőszerrel alkilezést 60 hajtunk végre.
Az 1. reakció vázlat általános képleteiben
R1, R2, R3, R4 és Rs jelentése a fenti,
X aniont és
M kationt, mint alkálifémkationt jelent 65
Az 1 általános képletű tetraszubsztituált piperidinek előállításéhoz szükséges kiindulóanyagok IV általános képletű l,3,4-triszubsztituált4-aril-piperidinek. Ilyen vegyületek a 4 081 450 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. A triszubsztftuált piperidineket a piperidin dehidrogénezésére képes oxidálószenei reagáltatva III általános képletű 1,4,5-triszubsztituált-4-aril-l,4,5,6-tetrahidropiridint állítunk elő. Mivel a piperidin-kiindulóanyag gyűrűs tercier amin, könnyen oxidálható a megfelelő enaminná 4 mólnyi higany(II)-acetáttal 5%-os vizes ecetsavoldatban, Leonard és munkatársai általános módszerével [J. Am. Chem. Soc. 77 , 439 (1955), 78, 3457 (1956) és 78, 3463 (1956)]. Ha a reakciót körülbelül 50-150 °C-on hajtjuk végre, szokásosan
6—10 óra alatt teljesen lezajlik. Az enamin-terméket, azaz a III általános képletű triszubsztituált-4-aril-l,4,5,6-tetrahidropiridint, általában a maradék oxidálószer és melléktermék elbontása útján nyerjük ki, higany(U)-acetát esetében hidrogén-szulfid· -felesleget adunk a reakciókeverékhez, majd a keveréket leszűijük a kivált higany(I)-acetát és hígany(II>szulfid komplex eltávolítása céljából. A szűrletet azután meglúgosítjuk - például bázis, mint nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát hozzáadásával -, és a terméket alkalmas, vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint dietil-éterrel, diklór-metánnal, etil-acetáttal vagy hasonlóval extraháljuk. A kapott tetrahidropiridin kívánt esetben szokásos módszerekkel, mint kromatográfiával vagy desztillációval tovább tisztítható. Ilyen oxidációs eljárással előállított jellemző III általános képletű 1,4,5,6-tetrahidropiridinek a következők:
1.4- dimetil-5-etil-4-fenil-l,4,5,6-
-tetrahidropiridin,
1.4- di-n-propil-5-metil4-(3-metoxi-feniiy -1,4,5,6-tetrahidropiridin, és hasonló enaminok.
A képződött III általános képletű triszubsztituált-4-aril-l,4,5,6-tetrahidropiridint savval reagáltatva sóképződés és ezt kísérő kettőskötés-áthelyeződés következik be és iminiumsó, azaz U általános képletű l,4,5-triszubsztituált-4-aril-3,4,5,6- tetrahidropiridiniumsót kapunk. A sóképzéshez és a kettőskötés-vándodás létrehozásához számos szokványos szervetlen és szerves sav használható, így hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, perklórsav, kénsav, hidrogén-[tetrafluoro-borát(III)], foszforsav, p-tduolszulfonsav és hasonlók
A II általános képletű iminiumsót általában úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő, III általános képletű
1,4,5 -1 riszubsztituált-4-aril-l ,4,5,6-tetrahidropiridint feleslegben vett mennyiségű alkalmas savval reagáltatjuk^ és a reakciókeveréket néhány percig 0—30°C-on állni hagyjuk. Az iminiumsó általában kristályosodik a savas oldatból és szűréssel összegyűjthető. Például egy tetrahidropiridint, mint 1 -metil4-etil-5-n-prapil4-(3-metoxi-fenil)-1,4,5,6-tetrahidropfridint savban, mint hidrogén*[tetrafluoro-borát(IH)}-ban oldhatunk, kívánt esetben megfelelő társcídószert, mint dietfl-étert vagy etil-acetátot használva. Az iminiumsó csaknem azonnal létrejön és az oldatból mintegy 1 órán belül kikristályosodik. A reakciókeveréket leszűrve a megfelelő iminiumsóhoz például l-metil-4-etil-5-n-propil-4-(3 -metoxi-fenil)-3,4,5,6- tetrahidropiridinium-tetrafluoro-boráthoz jutunk. Kívánt esetben a kapott só 5 tovább tisztítható oldószerekből, mint etil-acetátból, etanolból, acetonból és hasonlókból való átkristályosítás útján.
A képződött II általános képletű iminiumsók fontos közbenső termékek az I általános képletű,10 biológiailag aktív vegyületek előállításához. Ilyen iminiumsók a II általános képletű vegyületek, ahol
R1 hidroxil- vagy metoxicsoportot,
R2, R3 és Rs egymástól függetlenül 1—5 szén-15 atomszámú alkilcsoportot jelent, és
X- alkalmas anion, mint klorid, bromid, jodid, perklorát, tetrafluoro-borát, foszfát, szulfát, p-toluolszulfonát, acetát, nitrát és hasonlók. 20
Ezután a II általános képletű iminiumsó-közbenső terméket 1—5 szénatomszámú alkilid-reagenssel alkilezzük. Az „alkilid-reagens” nukleofil, 1—5 szénatomszámú alkil-karbanion-csoportok forrásául 25 szolgáló reagenst jelent. Ilyen jellemző reagensek az alkálifémül-5 szénatomszámú)-alkil-metalidok, mint butU-lítium, etil-nátrium, metil-títíum, n-propil-kálium, izobutil-lítium, izopentü-nátrium és hasonlók. További alkilidek az 1—5 szénatomszámú 30 Grignard-reagensek, mint metil-magnézium-bromid és n-butfl-magnézium-bromid, valamint di-(l—5 szénatomszámú)alkil-lítium-kuprátok, mint dietil-lítium-kuprát és hasonlók.
Az I általános képletű tetraszubsztituált piperidi- 35 nek előállítására szolgáló aikilező reakciót úgy hajtjuk végre, hogy egy alkalmas 1—5 szénatomszámú alkilid-reagenst valamely l,4,5-triszubsztituált-4-aril-3,4,5,6-tetrahidropiridiniumsóval keverünk össze. Az alkilid-reagenst szokás szerint 1 mólfeleslegnél 40 nagyobb mennyiségben használjuk, például mintegy 1—100 mólfeleslegben az iminiumsóra vonatkoztatva. Az alkilezést számos szerves oldószerben, mint dietil-éterben, tetrahidrofuránban, benzolban, diklór-metánban, dioxánban és hasonlókban hajt- 45 hatjuk végre. A reakció általában 1—10 óra alatt megy végbe 20—40°C-on. A termék, azaz az I képletű tetraszubsztituált-4-aril-piperidin könnyen izolálható a nem reagált alkilezőszer elbontása útján, például a reakciókeveréket vizes ammónium- 50 -kloriddal vagy hasonlóval mosva. Ezután a szerves réteget elválasztjuk 'és az oldószert lepárolva I általános képletű l,2,4,5-tetraszubsztituált-4-aril-piperidint kapunk. A vegyület szükség esetén szokványos módszerekkel, mint kromatográfiával, desztil- 55 lááóval, kristályosítással és hasonlókkal tovább tisztítható.
I k
Mint említettük, az I általános képletű piperidinek báákus vegyületek és mint ilyenek számos 60 savval sókat képeznek. A szervetlen és szerves savakkal képezett, gyógyszerészetileg elfogadható sók is beletartoznak a találmány. körébe. E sók éppen olyan kevéssé mérgezőek, mint a szabad bázisok, melyekből származnak. E sókat úgy 65 állítjuk elő, hogy a tetraszubsztituált-4-aril-piperidint mintegy ekvimoláris vagy feles mennyiségű savval, mint hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, maleinsawal, ecetsavval, citromsawal vagy hasonlóval reagáltatjuk. A kapott sók kristályosak és ezért könnyen tisztíthatok oldószerekből, mint etanolból, vízből, etil-acetátból és hasonlókból való átkristályosítás útján. A piperidiniumsókat bázissal, mint nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal kezelve könnyűszerrel jutunk a szabad bázishoz
A tetraszubsztituált-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin (I általános képlet, ahol R1 hidroxilcsoportot jelent) vegyületeket előnyösen közvetlenül a megfelelő I általános képletű 1,2,4,5-tetraszubsztituált-4-(3-metoxi-fenil)-piperidinekből állítjuk elő. A demetilezést úgy hajtjuk végre, hogy a metoxi-fenil-szubsztituált-piperidineket egyszerűen hidrogén-bromiddal és ecetsavval reagáltatjuk. Az ilyen demetilező reakciók jól ismertek (lásd különösen a
324 139 és a 4 081450 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). Például valamely piperidint, mint az l-metil-2-etil-4-n-propil-5-n-butil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidint fölös mennyiségű 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban és ecetsavban oldhatjuk és a reakciókeveréket mintegy 100°C-on körülbelül 12 óráig melegíthetjük a metil-éter-rész teljes lehasítása céljából. A terméket, például az l-metil-2-etil-4-n-propil-5-n-butil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidint a savas reakciókeverék egyszerű semlegesítése és a termék oldószeres (etil-acetát vagy dietil-éter) kivonása útján izoláljuk. A szerves oldószer lepárlása után a kívánt vegyületet kapjuk, általában kristályos szilárd anyag formájában.
Megjegyzendő, hogy az I általános képletű tetraszubsztituált piperidinek számos izomer alakban létezhetnek. Például az R4 alkilcsoport a piperidingyűrű síkja felett, míg az R2 és R3 alkilcsoportok a gyűrű síiga alatt helyezkedhetnek el. Vagy pedig az R3 és R4 alkilcsoportok egymáshoz képest cisz-helyzetűek lehetnek és például a piperidingyűrű síkja felett helyezkedhetnek el, míg az R2 csoport a gyűrű síkja alatt helyezkedik el. Minden egyes izomer, valamint racém keverékeik beletartoznak a találmány körébe.
Mint hangsúlyoztuk, az I általános képletű vegyületek előállításának kiindulási anyagai 1,3,4-triszubsztituált-4-aril-piperidinek, melyek maguk a
081 450 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. Az ilyen kiindulási anyagok úgy cisz-, mint transz-formában hozzáférhetők. A cisz-izomemfl a piperidin-gyűrű 3- és 4-helyzetű alkilcsoportjai a gyűrű síkjának azonos oldalán helyezkednek el. A transz-izomernél természetesen a 3-alkilszubsztituens a 4-alkilszubsztitwnshez képest a gyűrű ellentétes oldalán foglal helyet Tiszta ász- vagy tiszta transz-1,3,4-trialkil-4-aril-piperidinből kiindulva két 1,2,4,5-tetraszubsztituált-4-aril-piperidin racém keverékét kapjuk. Kívánt esetben a racemátok szokványos eszközökkel, mint frakcionált kristályosítással és kromatográfiával elkülöníthetők.
Jellemző I általános képletű 1,2,4,5-tetraszubsztituált-4-aril-piperidinek például a következők:
l-etil-2-metil-4-izopropil-5-n-propil-4-fenil-piperidin, 5 l,2-dimetil-4,5-di-n-propil4-fenil-piperidin, l-n-pentil-2,4,5-trimetil-4<3-metoxi-feniiy -piperidinium-klorid, l-etil-2,4-di-n-propil-5-metil-4-(3-hidroxi-
-fenil)-piperidinium-oxalát, 10
A találmány szerinti eljárás teljesebb ismertetése céljából közöljük az alábbi példákat. E példák csak bemutató jellegűek és nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. 15
Kiindulóanyagok
A) példa ?0
1.4.5- Trimetil-4-(3-metoxÍ-fenil)-l,4,5,6-tetrahidropiridin előállítása
43,2 g higany(II)-acetátot tartalmazó 100 ml 5%-os vizes ecetsavoldatban 5,2 g l,4,5-trimetil-4-(3-metoxi-fenilypiperidint oldunk és az oldatot 85 °C-on 8 óráig keverjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és szűrjük. A 30 szűrletet keveijük és fölös mennyiségű hidrogén-szulfiddal 25 percig telítjük, majd a keverést még 30 percig folytatjuk. A reakciókeveréket „Super-flow” szűrőn kétszer átszűrjük és a szűrletet 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A 35 lúgos oldatot többször dietil-éterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 4,11 g olajos terméket kapunk. Az olajat ledesztillálva 2,0 g l,4,5-trimetil-4-(3-metoxi-fenil)- 40 -1,4,5,6-tetrahidropiridint állítunk elő, forráspont 114—118 °C/0,l torr.
B) példa 45
1.4.5- Trimetil-4-(3-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropiridinium-fluoro-borát
C) példa l,5.Dimetil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridin előállítása
Az A) példában leírt eljárással 43 g 1,5-dimetil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidint 276 g higany(II>ace tóttal reagáltatunk 717 ml 5%-os vizes ecetsavoldatban. Desztillálóval tisztítva 30,2 g
1,5-dimetil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-l ,4,5,6-tetrahidropiridint kapunk, fonáspont 126—138 °C/ /0,15 torr.
Elemi analízis C17H25NO-ra:
Számított: | C N | 78,72, 5,40, | H =9,71, |
Talált: | C | 78,51, | H =9,55, |
N | 5,33. |
D) példa
1,5 -Dimetil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropiridinium-tetrafluoro-borát g 1,5 - d i metil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridint 50 ml dietil-éterben oldunk és az oldathoz keverés közben, egy adagban 5 g hidrogén-[tetrafluoro-borát(III)]-dietil-éter komplexet adunk. A reakciókeveréket 25 °C-on keverjük és a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A kapott terméket 50 ml etil-acetótból és 50 ml etanolból átkristályosítva 14,31 g 1,5-dimetiI-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropiridinium-tetrafluoro-borátot kapunk, olvadáspont
159,5-162 °C.
Elemi analízis C17H26BF4NO-ra:
Számított: | C =58,80, N = 4,03, | H = 7,54, |
Talált: | C =59,08, N = 4,00. | H = 7,37, |
Végtermékek L példa
19,6 g l,4,5-trimetil-4-(3-metoxi-fenil)-l,4,5,6· -tetrahidropiridint 5 ml etanolt tartalmazó 200 ml etü-acetótban oldunk és az oldathoz keverés közben, egy adagban 10 g hidrogén-!tetrafluoro-borátj-dietil-éter komplexet adunk. A képződött csapadékot szűréssel összegyűjtjük és 200 ml etil-acetát és 5 ml etanci elegyéből átkristályosítva 9,43 g
1.4.5- trimetil-4-(3-metoxí-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropiridinium-tetrafluoro-borátot kapunk, olvadáspont
126.5— 129 °C.
Elemi analízis Ct 5H22BF4NO-ra:
Számított: | C =56,62, N = 4,40, | H = 6,65, |
Talált: | C =56,90, | H = 6,44, |
N = 4,43.
1.2.4.5- Tetrametfl-4-(3-metoxi-feniiy -piperidin
4,3 8 1 »4,5-trimetil-4-(3-metoxi-fenil)-3,4,5,6tetiahidropiridinium-tetrafluoro-borátot dietil-éterrel készült 60 ml 1,6 mólos metil-lítium-ddatban oldunk és 2 órán át 25 °C-on keverünk. Utána a reakciókeveréket 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, néhányszor vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 3,2 g
1.2.4.5- tetrametil-4-(3-metoxi-fenil)-p!peridint kapunk. A terméket 75 ml etil-acetátban oldott 1,5 g maleinsavat tartalmazó 35 ml diizopropil-éterben oldjuk. A kivált csapadékot összegyűjtjük, megszárítjuk és l,2,4,5-tetrametil-4-(3-metoxi-fenil> pl· peridinium-maleátként azonosítjuk, olvadáspont 119-121,5 °C.
Elemi analízis C2oH29NOs-re:
Elméleti: C =66,09, H =8,04
N = 3,85,
Talált: C =65,88, H = 7,82,
N = 3,72.
2. példa l,2,4,5-Tetrametil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin
900 mg l,2,4,5-tetrametil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidint 10 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat és 10 ml jégecet elegyében oldunk és az oldatot 25 °C-on 24 óra hosszat keveijük. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk, nátrium-hidroxiddal pH 10-ig meglúgosítjuk és a vizes lúgos oldatot dietil-éterrel 20 extraháljúk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökken* tett nyomáson eltávolítva olajat kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk. A terméket 95 mi etil-acetátból átkristályositva 640 mg 1,2,4,5-tetra- 23 metil-4-(3-hidroxí-fenil)-piperidint kapunk, olvadáspont 207 °C (bomlás).
Elemi analízis C15H23NO-ra:
Elméleti: C =77,21, H=9,94,
N = 6,00,
Talált: C = 76,94, H = 9,76,
N = 5,89.
3. példa 1 >2.4-Trimetil4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil> -piperidin g l,5-dimetil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)· -3,4,5,6-tetrahidropiridinium-tetrafluoro-borátot dietil-éterrel készült 100 ml 1,6 mólos metil-lítium-oldatot tartalmazó 200 ml dietil-éterben oldunk és környezeti hőmérsékleten 4 óra hosszat keveijük. Utána a reakciókeveréket 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal és néhányszor vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 9,4g l,2,5-trimetil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fení).piperidint kapunk.
790 mg kapott terméket 20 ml etil-acetátban oldunk és 340 mg maleinsav hozzáadása közben keveijük. A képződött csapadékot összegyűjtjük, szárítjuk és l,2,5-trimetil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidinium-mdeátként azonosítjuk, olvadás- 55 pont 114—116 °C.
Elemi analízis C21HltNOs-re:
Elméleti: C = 67,49, H = 8,50,
N « 3,58, Talált: C = 67,29, H = 8,24,
N = 3,88.
A 2. példa eljárása szerint 1,1 g l,2^-trimetil-4·
-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-ptperidint 25 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldat és 25 ml jégecet elegyében oldunk. Izolálás és 100 ml etil-acetátból való átkristályosítás után 730 mg 1,2,5-trimetil-4-n-propil-4-(3-hidroxi-fenil}^iperidint kapunk, olvadáspont 5 214-215,5 °C.
Elemi analízis C17H26NO-ra:
Elméleti: C =78,11, H = 10,41,
N = 5,36,
Talált: C =78,07, H = 10,13,
N = 5,22.
4. példa >2,4,5-Tetrametil-4-(3-metoxi-fenil)-piperídin rezolváiása
3,3 g 1 képletű racém l,2,4,5-tetrametil-4-(3-metoxi-fenüj-piperidint reagáltatunk 5,03 g (—)-dibenzoil-d-borkősav-monohidráttal, melynek során a megfelelő (+) (—) és (—) (—) só elegyét kapjuk. Az elegyet etanolban végzett frakcionált kristályosítással elválasztjuk, és a (-)-piperidinbázist a kivált sóból 1 n nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk. A 4,49 g szőriét túlnyomórészt a (+)(-) sót tartalmazza. Ezt 1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük a (+)-piperidin-bázis felszabadítására, majd (+) dibenzoil-d-borkősav-monohidráttal kezelve, majd etanol30 hói történő frakcionált kristályosítással és In nátrium-hidroxiddal történő semlegesítéssel tovább tisztítjuk. Végső tisztítás után 1,18 g (+)-enantiomert és 1,15 g (-)-enantiomert kapunk, melyek forgatóképessége [a]365 =+29,82°, illetve [aj365 = 35 =-29,74°.
Az I általános képletű 1,2,4,5-tetraszubsztituált4-aril-piperidinek állatoknál hasznos fájdalomcsillapító szerekként alkalmazhatók. A vegyületek fájdalomcsillapító hatékonysága összemérhető a meperi40 dinével, ami például az egér standard vonaglási próbájával mutatható ki, A vegyületek azonban egéren vizsgálva nem „morfmjellegűek” és narkotikum-agonista tulajdonságokat mutatnak.
Számos I általános képletű vegyület fájdalom45 csillapító hatását a patkányon végzett standard farok-elrántási próbával és az egéren végzett vonaglási próbával határoztuk meg. A következő I. táblázat a feltüntetett vegyületekkel kapott jellemző' kísérleti eredményeket mutatja. Az egér-vonaglási próbában kapott eredményeket a vizsgált vegyület hatásos dózisaként adjuk meg mg/kg-ban, amely a kísérleti állatok indukált vonaglásainak 50%-os gátlásához szükséges (ED5<>). Az {.oszlopban feltüntetett vizsgált vegyülettel kapott eredményeket szubkután (s. c.) és orális (p.o.) alkalmazás esetére a II. oszlopban közöljük.
A III. oszlop a feltüntetett vegyületeknek a patkányok hőérzetére gyakorolt hatását mutatja. Az I. oszlopban szereplő vegyületeket szubkután adjuk a kísérleti állatoknak. A kísérteti eredményeket a vegyület minimális hatásos dózisaként (MED) adjuk meg mg/kg-ban, amely a fájdalomátvivő ideg ingerlésére való reagálást 1 másodperccel tudja késleltetni, összehasonlítva a kontroll állatok reagá65 lásával.
1. táblázat
I. oszlop | II. oszlop Egér-vonatás próba EDS0 | III. oszlop Patkány -faiokelrántási próba MEDj sec. | 5 10 | |
S.C. | p.o. | |||
Meperidin | 2,8 | 21 | 3,0 | |
1,2,4,5-tetrametil-4(3-metoxi-fenil)-piperidin | 19,0 | 16,0 | 10 | 15 |
1 ,2 ,4,5-tetrametil-4-(3-hidroxi-fenil)· ípiperidin | 1,25 | 9,2 | 1 | |
1,2,5-tri metil -4-(n-propil)-4-(3-metoxi-fenil)-pi peridin | 4 | 11,5 | 2 | 20 |
l^^-trimetil-4-(n-propil}4<3-hidroxi-fenil)-piperidin | 29,0 | 16,0 | 20 | 25 |
A találmány további tárgyát képezi az I általá- 30 nos képletű l,2,4,5-tetraszubsztituált-4-aril-piperidin hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. E készítmények embernél és állatnál fájdalomcsillapításra használhatók. A készítmények az I általános képletű piperidin hatásos fájdalom- 35 csillapító dózisát tartalmazzák valamely gyógyszerészeti hígítóval, kötő- és hordozóanyaggal kombinálva. Az ilyen készítményekhez szokásosan használt jellemző hígítóanyagok közé tartozik a laktóz, szacharóz, keményítő, mikrokristályos cellulóz, kai- 40 cium-szulfát, nátrium-benzoát és hasonlók. A jellemző készítmények körülbelül 1—30 súly% hatóanyagot tartalmaznak. A készítmények tablettákká sajtolhatok vagy zselatinkapszulákba tölthetők orális alkalmazás céljaira. De a készítmények steril 45 vízben vagy sóoldatban is oldhatók és ampullába töltve intravénásán vagy intramuszkulárisan adagolhatok.
Az I általános képletű tetraszubsztituált-4-aril-piperidinek értékes fájdalomcsillapító hatással rendel- 50 keznek és így fájdalom kezelésére használhatók. A szokásosan alkalmazott dózisok körülbelül 0,5-150 mg/testsúly-kg tartományba esnek. Előnyös dózisokként mintegy 1,0- 50 mg/kg-ot alkalmazunk. A kezeiést az I általános képletű ható- 55 anyagot tartalmazó készítmény orális vagy parente rális adagolása útján hajtjuk végre. Előnyös alkalmazási mód az orális és az intramuszkuláris adagolás. Kívánt esetben a megfelelő összetételű készítmény szubkután is adható. A kezelést példaképpen úgy hajtjuk végre, hogy a mintegy 1 ml konyhasóoldatban oldott körülbelül 50 mg
1,2,5- tr i me til-4-n-propÜ-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidinium-kloridot tartalmazó készítményt a fájdalomcsillapításra szoruló egyénnek napi 1-4 alkalommal adjuk be.
Claims (5)
1. Eljárás I általános képletű vegyületek - ahol R1 hidroxil- vagy metoxicsoportot,
R2,R3, R4 és R5 egymástól függetlenül 1-5 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű iminiumsót - ahol R*. R2, R3 és Rs jelentése a fenti és X aniont jelent — egy 1—5 szénatomszámú alkilid-reagenssel reagáltatunk, majd kívánt esetben, ha R1 metoxicsoportot jelent, adott esetben éterhasítással olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R1 hidroxilcsoportot jelent, majd kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1,2,4,5-tetrametil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin előállítására, azzal jellemezve, hogy l,4,5-trimetil-4• ( 3 - me 10 x i - f enil)-3,4,5,6-te tr ahidropiridinium-tetrafluoro-borátot metil-lítiummal reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1,2,4,5-tetrametil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin előállítására, azzal jellemezve, hogy l,4,5-trimetil-4- (3 - me t o x i - f enil)-3,4,5,6-tetrahidropiridÍnium-tetrafluoro-borátot jégecettel és vizes hidrogén-bromid-oldattal reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1,2,5-trimetil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,5-dimetil-4-n-propfl-4-(3-metoxi-fenil>3,4,5,6- tetrahi dropiridinium-tetrafl uoro-borátot metfl-lí tiummal reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti élj írás foganatosítási módja l,2,5-trimetil-4-n-propil-4-(3-hidroxi-fenil)-pi· peridin előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,5-dimetil4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropiridiniiún-tet ráfi uoro-borátot metil-lítiummal, majd jégecettel és vizes hidrogén-bromid-oldattal reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/965,137 US4284635A (en) | 1978-11-29 | 1978-11-29 | Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU178532B true HU178532B (en) | 1982-05-28 |
Family
ID=25509504
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU79EI892A HU178532B (en) | 1978-11-29 | 1979-11-27 | Process for producing 1,2,4,5-tetraalkyl-4-aryl-piperidine derivatives |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4284635A (hu) |
EP (1) | EP0013078A3 (hu) |
JP (1) | JPS5573657A (hu) |
KR (1) | KR830001214A (hu) |
AR (1) | AR224138A1 (hu) |
AT (1) | ATA750879A (hu) |
AU (1) | AU529136B2 (hu) |
BE (1) | BE880220A (hu) |
CA (1) | CA1121357A (hu) |
DD (1) | DD147537A5 (hu) |
DK (1) | DK504979A (hu) |
EG (1) | EG14137A (hu) |
ES (2) | ES486425A0 (hu) |
FI (1) | FI793663A (hu) |
FR (2) | FR2442836A1 (hu) |
GB (1) | GB2038812B (hu) |
GR (1) | GR72292B (hu) |
HU (1) | HU178532B (hu) |
IL (1) | IL58793A0 (hu) |
IT (1) | IT1126406B (hu) |
LU (1) | LU81923A1 (hu) |
PH (1) | PH15420A (hu) |
PL (1) | PL123672B1 (hu) |
PT (1) | PT70486A (hu) |
SU (1) | SU967275A3 (hu) |
ZA (1) | ZA796336B (hu) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5212183A (en) * | 1981-11-14 | 1993-05-18 | Basf Aktiengesellschaft | 4-(p-tert.-butylphenyl)-3-methylpiperidines substituted at the nitrogen, their quaternary salts and their use as fungicides |
US4485109A (en) * | 1982-05-07 | 1984-11-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-Aryl-4-piperidinecarbinols |
US4581456A (en) * | 1983-09-21 | 1986-04-08 | Eli Lilly And Company | Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates thereof |
ZW10287A1 (en) * | 1986-07-15 | 1988-01-13 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives |
EP0299549A3 (en) * | 1987-07-09 | 1989-02-08 | Duphar International Research B.V | Tertiary 2,5-dialkyl-3-phenyl-piperidine derivatives having opiate-antagonistic activity |
CA1337418C (en) * | 1988-03-28 | 1995-10-24 | Engelbert Ciganek | 4-aryl-4-piperiding (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof |
US5136040A (en) * | 1991-02-26 | 1992-08-04 | Eli Lilly And Company | Preparation of substituted tetrahydropyridines |
US5159081A (en) * | 1991-03-29 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists |
US5250542A (en) * | 1991-03-29 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists |
US5270328A (en) * | 1991-03-29 | 1993-12-14 | Eli Lilly And Company | Peripherally selective piperidine opioid antagonists |
GB9912411D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
GB9912410D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
GB9912417D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
GB9912415D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
GB9912416D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
GB9912413D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2892842A (en) * | 1959-06-30 | Their preparation | ||
US2956058A (en) * | 1957-08-19 | 1960-10-11 | Lilly Co Eli | Novel substituted piperidines and pyrrolidines |
US3043845A (en) * | 1958-12-29 | 1962-07-10 | Abbott Lab | Phenylmethylpiperidine derivatives |
US3080372A (en) * | 1960-03-25 | 1963-03-05 | Res Lab Dr C Janssen | 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives |
NL123743C (hu) * | 1963-09-18 | |||
BE720927A (hu) * | 1967-09-27 | 1969-03-03 | ||
US3936468A (en) * | 1969-10-27 | 1976-02-03 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Phenylbutanol derivatives |
GB1403942A (en) * | 1973-04-05 | 1975-08-28 | Ciba Geigy Ag | Piperidine derivatives |
AR206937A1 (es) * | 1974-09-06 | 1976-08-31 | Lilly Co Eli | Procedimiento para preparar compuestos de 1-sustituido-4-alquil-4-fenil-piperidina |
US4115400A (en) * | 1976-05-27 | 1978-09-19 | Eli Lilly And Company | 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexanes |
ZA777356B (en) * | 1976-12-17 | 1979-01-31 | Rohm & Haas | Arthropod repellents |
-
1978
- 1978-11-29 US US05/965,137 patent/US4284635A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-11-22 GB GB7940422A patent/GB2038812B/en not_active Expired
- 1979-11-22 ZA ZA00796336A patent/ZA796336B/xx unknown
- 1979-11-22 EP EP79302674A patent/EP0013078A3/en not_active Ceased
- 1979-11-22 PT PT70486A patent/PT70486A/pt unknown
- 1979-11-22 FI FI793663A patent/FI793663A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-11-22 CA CA000340379A patent/CA1121357A/en not_active Expired
- 1979-11-22 AU AU53100/79A patent/AU529136B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1979-11-23 IL IL58793A patent/IL58793A0/xx unknown
- 1979-11-23 BE BE1/9621A patent/BE880220A/fr unknown
- 1979-11-23 PH PH23322A patent/PH15420A/en unknown
- 1979-11-23 FR FR7928977A patent/FR2442836A1/fr active Granted
- 1979-11-26 PL PL1979219885A patent/PL123672B1/pl unknown
- 1979-11-26 JP JP15349279A patent/JPS5573657A/ja active Pending
- 1979-11-26 LU LU81923A patent/LU81923A1/fr unknown
- 1979-11-27 HU HU79EI892A patent/HU178532B/hu unknown
- 1979-11-27 AT AT0750879A patent/ATA750879A/de not_active Application Discontinuation
- 1979-11-27 IT IT27614/79A patent/IT1126406B/it active
- 1979-11-27 AR AR279039A patent/AR224138A1/es active
- 1979-11-27 GR GR60608A patent/GR72292B/el unknown
- 1979-11-27 EG EG708/79A patent/EG14137A/xx active
- 1979-11-28 KR KR1019790004179A patent/KR830001214A/ko unknown
- 1979-11-28 SU SU792847573A patent/SU967275A3/ru active
- 1979-11-28 DK DK504979A patent/DK504979A/da unknown
- 1979-11-28 ES ES486425A patent/ES486425A0/es active Granted
- 1979-11-29 DD DD79217246A patent/DD147537A5/de unknown
-
1980
- 1980-05-13 FR FR8010755A patent/FR2453154A1/fr active Granted
- 1980-07-31 ES ES493915A patent/ES493915A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4721723A (en) | Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
HU178532B (en) | Process for producing 1,2,4,5-tetraalkyl-4-aryl-piperidine derivatives | |
IE56057B1 (en) | Dihydropyridine derivatives,their production and use | |
DE2458176A1 (de) | Substituierte 1,3-dihydrospiro eckige klammer auf isobenzofurane eckige klammer zu | |
WO1992002502A1 (en) | N-hydrocarbyl-4-substituted piperidines, their preparation and use as calcium blocking agents | |
JPS6012350B2 (ja) | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 | |
US4072686A (en) | 1-(3,3,3-Triarylalkyl)-4-phenyl-piperidinealkanols | |
US4166855A (en) | 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid ester, and its use as a peripheral vasodilator | |
US4228288A (en) | Certain substituted 3,4,5,6-tetrahydropyridinium salt intermediates | |
US4839348A (en) | 1,4-dihydropyridines | |
EP0220653A2 (en) | 3-Aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
US4031223A (en) | Trifluoromethylthio derivatives of cyproheptadine | |
WO1995011240A1 (en) | Amine derivatives as calcium channel antagonists | |
US4626542A (en) | 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds, pharmaceutical compositions and methods | |
EP0157399A2 (en) | 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl) piperidine compounds | |
US4303663A (en) | Butyrophenone compounds | |
US4769373A (en) | Anti-arrhythmic azabicyclic compounds | |
NO131172B (hu) | ||
US4022902A (en) | 10,11-Dihydro-3-carboxycyproheptadien-N-oxide | |
GB1566846A (en) | Benzothiophene derivatives | |
US4675329A (en) | Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators | |
US3951984A (en) | 3-Benzazocine compounds | |
CS231970B2 (en) | Manufacturing process of the 4-amino-2-peperidinochinazoline derivatives | |
JPH11506131A (ja) | ヒンダードアミン光安定剤 | |
US3462427A (en) | Novel 1-(cycloalkylidene-ethyl-4-phenyl-piperidines |