HU178532B - Process for producing 1,2,4,5-tetraalkyl-4-aryl-piperidine derivatives - Google Patents

Process for producing 1,2,4,5-tetraalkyl-4-aryl-piperidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU178532B
HU178532B HU79EI892A HUEI000892A HU178532B HU 178532 B HU178532 B HU 178532B HU 79EI892 A HU79EI892 A HU 79EI892A HU EI000892 A HUEI000892 A HU EI000892A HU 178532 B HU178532 B HU 178532B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methoxyphenyl
piperidine
formula
propyl
acid
Prior art date
Application number
HU79EI892A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis M Zimmermann
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU178532B publication Critical patent/HU178532B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A 4-aril-piperidin-származékokról régóta ismeretes, hogy állatok központi idegrendszerére ható értékes vegyületcsoportot alkotnak. Számos 4-fenil-piperidint ismernek, melyekben a pipendingyűrűhöz különböző szubsztituensek kötődnek.
McElvain és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 80, 3915—3923 (1958)] az 1,3,4-trimetil-4-(o-metoxi-fenil)-piperidint írják le (lásd az idézett közlemény 3923. oldalát). E vegyület melléktermékként képződik az l,4-dimetil-4(álfa-metoxi-fenil)-piperidin szintézisénél. Az utóbbi vegyület beletartozik a 2 892 842 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölt l,4-dialkil-4-aril-piperidinek osztályába.
A 3 043 845 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban Zaugg az l-metil-3-benzoil-4-fenil-piperidint és az l-metil-3-(alfa-hidroxi-alfa-metil-benzil)4-fenil-piperidint ismerteti.
Egy másik 1,2,3-trialkil-3-aril-piperidmt a 2 892 842 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban fájdalomcsillapító hatással rendelkező vegyületként írnak le.
A 3 080 372 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban Janssen számos 1-aroü-alkil-3,4-dialkil-4-aril-piperidint a központi idegrendszerre ható depresszív szerként ír le.
A 3 324 139, 3 325 502 és 3 574 219 számú
Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban Kugita és munkatársai több l-szubsztituált-2,3-dialkfl-3-aril-piperidint írnak le. 4-Alkil-4-aril-piperi2 din-származékokról és tetraalkil-4-aril-piperidinekről nem tesznek említést.
A 4 081 450 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban Zimmerman az 5 l,3,4-trialkfl-4-aril-piperidinek egy csoportját írja le, nem említi azonban a jelen szabadalmi leírás tárgyát képező tetraalkil-piperidineket.
Az l,2,3-trialkil-3-aril-piperidinek sorozatát írják le Kugita és munkatársai [J. Med. Chem. 8, 313 0 (1965)] és Jacoby és munkatársai [J. Med. Chem.
17, 453 (1974)], nem tesznek azonban említést tetraalkil-piperidinekről.
Kugita és munkatársai [J. Med. Chem. 7, 298 (1963)] különböző l,3,4-triaIkil-3-aril-piperidineket 5 írnak le, de ők sem közölnek tetraalkil-4-aril-piperidineket.
Yomamoto és munkatársai a 3 936 468 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban különböző l,4-diaIkil-4-aril-piperidineket írnak j le, melyek a 2- vagy a 3-helyzetben további alkil-szubsztituenst viselhetnek. Leírásukban azonban nincs utalás a jelen találmány tárgyát képező vegyületekre.
Újabban felfedezték, hogy a biológiai hatékony; ság szempontjából nem kizárólag a piperidin 3-helyzetu alkilcsoportja jelentős, hanem az optikai izomerek szeparálása útján is narkotikum-agonista és vegyesen agonista-antagonista hatást mutató vegyületek állíthatók elő (lásd a 4 081 450 számú
I Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást).
178332
E találmány tárgyát olyan új 4<ril-i<perfdinek előállítása képezi, melyek a piperidingyűrűben több szubsztituenst tartalmaznak a korábban ismert vegyületeknél.
A találmány eljárás fájdalomcsillapítókként hasz- 5 nálható l,2,4,5-tetraalkil-4-aril-piperidinek előállítására. Közelebbről a találmány szerinti eljárással I általános képletű 4-fenil-piperidineket - ahol
R1 hidroxil- vagy metoxicsoportot, 10
R2 R3, R4 és R5 egymástól függetlenül 1-5 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit állítjuk elő olyan módon; hogy valamely II általános képletű iminiumsót — ahol 15 R1, R2, R3 és Rs jelentése a fenti és X aniont jelent — egy 1-5 szénatomszámú alkilid-reagenssel reagáltatunk.
A II általános képletű tetrahidropiridiniumsó 20 közbenső termékeket úgy állítjuk elő, hogy valamely III általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és R5 jelentése a fenti — egy HX általános képletű sav feleslegben alkalmazott mennyiségével reagáltatunk. 25
A fenti leírásban szereplő „R2, R3, R4 és R5 egymástól függetlenül 1—5 szénatomszámú alkilcsoportot jelent” meghatározásban az alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, 3θ izobutfl-, szek-butil-, η-pentil-, izopentflcsoport lehet. Előnyösek az olyan piperidinek, ahol R2, R3 és R4 normális szénláncú alkilcsoportot, például n-propilcsoportot jelent. Különösen előnyös I általános képletű piperidincsoportot képeznek azok a 35 vegyületek, melyekben R3 metil- vagy etilcsoportot, és R2 és R4 egymástól függetlenül n-alkil-, mint metil-, etil- vagy n-propilcsoportot jelent.
Az I általános képletű vegyületek csoportjába bele tartoznak e vegyületek savaddíciós sói is. E só- 40 kát szokásosan használt szervetlen savakkal, mint hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, perklórsawal, foszforsavval és hasonlókkal állítjuk elő. Szerves savak ugyancsak használhatók az I általános képletű sók képzésére, a szokásosan hasz- 45 nált szerves savak közé tartozik az ecetsav, maleinsav, pikrinsav, benzoesav, borostyánkősav, citromsav, aszkorbinsav és hasonlók. Ezenkívül az I általános képletű piperidinek számos aikilezőszerrel, mint metil-kloriddai, etil-bromiddal, ailil-jodiddal, 50 dimetil-szuifáttal és hasonlókkal kvatemer ammóniumsókat képeznek.
Az I általános képletű tetraalkil-piperidineket az
1. reakcióvádat szerint állítjuk elő. Eszerint egy
1,3,4-triszubsztituált piperidint dehidrogénező oxi- 55 dálószerrel reagáltatva 1,3,5-triszubsztituált-l ,4,5,6-tetrahidropiridint állítunk elő, ezután sóképzés és kettőskötés-átrendeződés útján alkábfám-elkilezőszerrel rikilezhető reakcióképes közbenső terméket kapunk, végül az alkálifém-alkilezőszerrel alkilezést 60 hajtunk végre.
Az 1. reakció vázlat általános képleteiben
R1, R2, R3, R4 és Rs jelentése a fenti,
X aniont és
M kationt, mint alkálifémkationt jelent 65
Az 1 általános képletű tetraszubsztituált piperidinek előállításéhoz szükséges kiindulóanyagok IV általános képletű l,3,4-triszubsztituált4-aril-piperidinek. Ilyen vegyületek a 4 081 450 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. A triszubsztftuált piperidineket a piperidin dehidrogénezésére képes oxidálószenei reagáltatva III általános képletű 1,4,5-triszubsztituált-4-aril-l,4,5,6-tetrahidropiridint állítunk elő. Mivel a piperidin-kiindulóanyag gyűrűs tercier amin, könnyen oxidálható a megfelelő enaminná 4 mólnyi higany(II)-acetáttal 5%-os vizes ecetsavoldatban, Leonard és munkatársai általános módszerével [J. Am. Chem. Soc. 77 , 439 (1955), 78, 3457 (1956) és 78, 3463 (1956)]. Ha a reakciót körülbelül 50-150 °C-on hajtjuk végre, szokásosan
6—10 óra alatt teljesen lezajlik. Az enamin-terméket, azaz a III általános képletű triszubsztituált-4-aril-l,4,5,6-tetrahidropiridint, általában a maradék oxidálószer és melléktermék elbontása útján nyerjük ki, higany(U)-acetát esetében hidrogén-szulfid· -felesleget adunk a reakciókeverékhez, majd a keveréket leszűijük a kivált higany(I)-acetát és hígany(II>szulfid komplex eltávolítása céljából. A szűrletet azután meglúgosítjuk - például bázis, mint nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát hozzáadásával -, és a terméket alkalmas, vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint dietil-éterrel, diklór-metánnal, etil-acetáttal vagy hasonlóval extraháljuk. A kapott tetrahidropiridin kívánt esetben szokásos módszerekkel, mint kromatográfiával vagy desztillációval tovább tisztítható. Ilyen oxidációs eljárással előállított jellemző III általános képletű 1,4,5,6-tetrahidropiridinek a következők:
1.4- dimetil-5-etil-4-fenil-l,4,5,6-
-tetrahidropiridin,
1.4- di-n-propil-5-metil4-(3-metoxi-feniiy -1,4,5,6-tetrahidropiridin, és hasonló enaminok.
A képződött III általános képletű triszubsztituált-4-aril-l,4,5,6-tetrahidropiridint savval reagáltatva sóképződés és ezt kísérő kettőskötés-áthelyeződés következik be és iminiumsó, azaz U általános képletű l,4,5-triszubsztituált-4-aril-3,4,5,6- tetrahidropiridiniumsót kapunk. A sóképzéshez és a kettőskötés-vándodás létrehozásához számos szokványos szervetlen és szerves sav használható, így hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, perklórsav, kénsav, hidrogén-[tetrafluoro-borát(III)], foszforsav, p-tduolszulfonsav és hasonlók
A II általános képletű iminiumsót általában úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő, III általános képletű
1,4,5 -1 riszubsztituált-4-aril-l ,4,5,6-tetrahidropiridint feleslegben vett mennyiségű alkalmas savval reagáltatjuk^ és a reakciókeveréket néhány percig 0—30°C-on állni hagyjuk. Az iminiumsó általában kristályosodik a savas oldatból és szűréssel összegyűjthető. Például egy tetrahidropiridint, mint 1 -metil4-etil-5-n-prapil4-(3-metoxi-fenil)-1,4,5,6-tetrahidropfridint savban, mint hidrogén*[tetrafluoro-borát(IH)}-ban oldhatunk, kívánt esetben megfelelő társcídószert, mint dietfl-étert vagy etil-acetátot használva. Az iminiumsó csaknem azonnal létrejön és az oldatból mintegy 1 órán belül kikristályosodik. A reakciókeveréket leszűrve a megfelelő iminiumsóhoz például l-metil-4-etil-5-n-propil-4-(3 -metoxi-fenil)-3,4,5,6- tetrahidropiridinium-tetrafluoro-boráthoz jutunk. Kívánt esetben a kapott só 5 tovább tisztítható oldószerekből, mint etil-acetátból, etanolból, acetonból és hasonlókból való átkristályosítás útján.
A képződött II általános képletű iminiumsók fontos közbenső termékek az I általános képletű,10 biológiailag aktív vegyületek előállításához. Ilyen iminiumsók a II általános képletű vegyületek, ahol
R1 hidroxil- vagy metoxicsoportot,
R2, R3 és Rs egymástól függetlenül 1—5 szén-15 atomszámú alkilcsoportot jelent, és
X- alkalmas anion, mint klorid, bromid, jodid, perklorát, tetrafluoro-borát, foszfát, szulfát, p-toluolszulfonát, acetát, nitrát és hasonlók. 20
Ezután a II általános képletű iminiumsó-közbenső terméket 1—5 szénatomszámú alkilid-reagenssel alkilezzük. Az „alkilid-reagens” nukleofil, 1—5 szénatomszámú alkil-karbanion-csoportok forrásául 25 szolgáló reagenst jelent. Ilyen jellemző reagensek az alkálifémül-5 szénatomszámú)-alkil-metalidok, mint butU-lítium, etil-nátrium, metil-títíum, n-propil-kálium, izobutil-lítium, izopentü-nátrium és hasonlók. További alkilidek az 1—5 szénatomszámú 30 Grignard-reagensek, mint metil-magnézium-bromid és n-butfl-magnézium-bromid, valamint di-(l—5 szénatomszámú)alkil-lítium-kuprátok, mint dietil-lítium-kuprát és hasonlók.
Az I általános képletű tetraszubsztituált piperidi- 35 nek előállítására szolgáló aikilező reakciót úgy hajtjuk végre, hogy egy alkalmas 1—5 szénatomszámú alkilid-reagenst valamely l,4,5-triszubsztituált-4-aril-3,4,5,6-tetrahidropiridiniumsóval keverünk össze. Az alkilid-reagenst szokás szerint 1 mólfeleslegnél 40 nagyobb mennyiségben használjuk, például mintegy 1—100 mólfeleslegben az iminiumsóra vonatkoztatva. Az alkilezést számos szerves oldószerben, mint dietil-éterben, tetrahidrofuránban, benzolban, diklór-metánban, dioxánban és hasonlókban hajt- 45 hatjuk végre. A reakció általában 1—10 óra alatt megy végbe 20—40°C-on. A termék, azaz az I képletű tetraszubsztituált-4-aril-piperidin könnyen izolálható a nem reagált alkilezőszer elbontása útján, például a reakciókeveréket vizes ammónium- 50 -kloriddal vagy hasonlóval mosva. Ezután a szerves réteget elválasztjuk 'és az oldószert lepárolva I általános képletű l,2,4,5-tetraszubsztituált-4-aril-piperidint kapunk. A vegyület szükség esetén szokványos módszerekkel, mint kromatográfiával, desztil- 55 lááóval, kristályosítással és hasonlókkal tovább tisztítható.
I k
Mint említettük, az I általános képletű piperidinek báákus vegyületek és mint ilyenek számos 60 savval sókat képeznek. A szervetlen és szerves savakkal képezett, gyógyszerészetileg elfogadható sók is beletartoznak a találmány. körébe. E sók éppen olyan kevéssé mérgezőek, mint a szabad bázisok, melyekből származnak. E sókat úgy 65 állítjuk elő, hogy a tetraszubsztituált-4-aril-piperidint mintegy ekvimoláris vagy feles mennyiségű savval, mint hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, maleinsawal, ecetsavval, citromsawal vagy hasonlóval reagáltatjuk. A kapott sók kristályosak és ezért könnyen tisztíthatok oldószerekből, mint etanolból, vízből, etil-acetátból és hasonlókból való átkristályosítás útján. A piperidiniumsókat bázissal, mint nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal kezelve könnyűszerrel jutunk a szabad bázishoz
A tetraszubsztituált-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin (I általános képlet, ahol R1 hidroxilcsoportot jelent) vegyületeket előnyösen közvetlenül a megfelelő I általános képletű 1,2,4,5-tetraszubsztituált-4-(3-metoxi-fenil)-piperidinekből állítjuk elő. A demetilezést úgy hajtjuk végre, hogy a metoxi-fenil-szubsztituált-piperidineket egyszerűen hidrogén-bromiddal és ecetsavval reagáltatjuk. Az ilyen demetilező reakciók jól ismertek (lásd különösen a
324 139 és a 4 081450 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). Például valamely piperidint, mint az l-metil-2-etil-4-n-propil-5-n-butil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidint fölös mennyiségű 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban és ecetsavban oldhatjuk és a reakciókeveréket mintegy 100°C-on körülbelül 12 óráig melegíthetjük a metil-éter-rész teljes lehasítása céljából. A terméket, például az l-metil-2-etil-4-n-propil-5-n-butil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidint a savas reakciókeverék egyszerű semlegesítése és a termék oldószeres (etil-acetát vagy dietil-éter) kivonása útján izoláljuk. A szerves oldószer lepárlása után a kívánt vegyületet kapjuk, általában kristályos szilárd anyag formájában.
Megjegyzendő, hogy az I általános képletű tetraszubsztituált piperidinek számos izomer alakban létezhetnek. Például az R4 alkilcsoport a piperidingyűrű síkja felett, míg az R2 és R3 alkilcsoportok a gyűrű síiga alatt helyezkedhetnek el. Vagy pedig az R3 és R4 alkilcsoportok egymáshoz képest cisz-helyzetűek lehetnek és például a piperidingyűrű síkja felett helyezkedhetnek el, míg az R2 csoport a gyűrű síkja alatt helyezkedik el. Minden egyes izomer, valamint racém keverékeik beletartoznak a találmány körébe.
Mint hangsúlyoztuk, az I általános képletű vegyületek előállításának kiindulási anyagai 1,3,4-triszubsztituált-4-aril-piperidinek, melyek maguk a
081 450 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. Az ilyen kiindulási anyagok úgy cisz-, mint transz-formában hozzáférhetők. A cisz-izomemfl a piperidin-gyűrű 3- és 4-helyzetű alkilcsoportjai a gyűrű síkjának azonos oldalán helyezkednek el. A transz-izomernél természetesen a 3-alkilszubsztituens a 4-alkilszubsztitwnshez képest a gyűrű ellentétes oldalán foglal helyet Tiszta ász- vagy tiszta transz-1,3,4-trialkil-4-aril-piperidinből kiindulva két 1,2,4,5-tetraszubsztituált-4-aril-piperidin racém keverékét kapjuk. Kívánt esetben a racemátok szokványos eszközökkel, mint frakcionált kristályosítással és kromatográfiával elkülöníthetők.
Jellemző I általános képletű 1,2,4,5-tetraszubsztituált-4-aril-piperidinek például a következők:
l-etil-2-metil-4-izopropil-5-n-propil-4-fenil-piperidin, 5 l,2-dimetil-4,5-di-n-propil4-fenil-piperidin, l-n-pentil-2,4,5-trimetil-4<3-metoxi-feniiy -piperidinium-klorid, l-etil-2,4-di-n-propil-5-metil-4-(3-hidroxi-
-fenil)-piperidinium-oxalát, 10
A találmány szerinti eljárás teljesebb ismertetése céljából közöljük az alábbi példákat. E példák csak bemutató jellegűek és nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. 15
Kiindulóanyagok
A) példa ?0
1.4.5- Trimetil-4-(3-metoxÍ-fenil)-l,4,5,6-tetrahidropiridin előállítása
43,2 g higany(II)-acetátot tartalmazó 100 ml 5%-os vizes ecetsavoldatban 5,2 g l,4,5-trimetil-4-(3-metoxi-fenilypiperidint oldunk és az oldatot 85 °C-on 8 óráig keverjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és szűrjük. A 30 szűrletet keveijük és fölös mennyiségű hidrogén-szulfiddal 25 percig telítjük, majd a keverést még 30 percig folytatjuk. A reakciókeveréket „Super-flow” szűrőn kétszer átszűrjük és a szűrletet 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A 35 lúgos oldatot többször dietil-éterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 4,11 g olajos terméket kapunk. Az olajat ledesztillálva 2,0 g l,4,5-trimetil-4-(3-metoxi-fenil)- 40 -1,4,5,6-tetrahidropiridint állítunk elő, forráspont 114—118 °C/0,l torr.
B) példa 45
1.4.5- Trimetil-4-(3-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropiridinium-fluoro-borát
C) példa l,5.Dimetil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridin előállítása
Az A) példában leírt eljárással 43 g 1,5-dimetil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidint 276 g higany(II>ace tóttal reagáltatunk 717 ml 5%-os vizes ecetsavoldatban. Desztillálóval tisztítva 30,2 g
1,5-dimetil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-l ,4,5,6-tetrahidropiridint kapunk, fonáspont 126—138 °C/ /0,15 torr.
Elemi analízis C17H25NO-ra:
Számított: C N 78,72, 5,40, H =9,71,
Talált: C 78,51, H =9,55,
N 5,33.
D) példa
1,5 -Dimetil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropiridinium-tetrafluoro-borát g 1,5 - d i metil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridint 50 ml dietil-éterben oldunk és az oldathoz keverés közben, egy adagban 5 g hidrogén-[tetrafluoro-borát(III)]-dietil-éter komplexet adunk. A reakciókeveréket 25 °C-on keverjük és a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A kapott terméket 50 ml etil-acetótból és 50 ml etanolból átkristályosítva 14,31 g 1,5-dimetiI-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropiridinium-tetrafluoro-borátot kapunk, olvadáspont
159,5-162 °C.
Elemi analízis C17H26BF4NO-ra:
Számított: C =58,80, N = 4,03, H = 7,54,
Talált: C =59,08, N = 4,00. H = 7,37,
Végtermékek L példa
19,6 g l,4,5-trimetil-4-(3-metoxi-fenil)-l,4,5,6· -tetrahidropiridint 5 ml etanolt tartalmazó 200 ml etü-acetótban oldunk és az oldathoz keverés közben, egy adagban 10 g hidrogén-!tetrafluoro-borátj-dietil-éter komplexet adunk. A képződött csapadékot szűréssel összegyűjtjük és 200 ml etil-acetát és 5 ml etanci elegyéből átkristályosítva 9,43 g
1.4.5- trimetil-4-(3-metoxí-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropiridinium-tetrafluoro-borátot kapunk, olvadáspont
126.5— 129 °C.
Elemi analízis Ct 5H22BF4NO-ra:
Számított: C =56,62, N = 4,40, H = 6,65,
Talált: C =56,90, H = 6,44,
N = 4,43.
1.2.4.5- Tetrametfl-4-(3-metoxi-feniiy -piperidin
4,3 8 1 »4,5-trimetil-4-(3-metoxi-fenil)-3,4,5,6tetiahidropiridinium-tetrafluoro-borátot dietil-éterrel készült 60 ml 1,6 mólos metil-lítium-ddatban oldunk és 2 órán át 25 °C-on keverünk. Utána a reakciókeveréket 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, néhányszor vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 3,2 g
1.2.4.5- tetrametil-4-(3-metoxi-fenil)-p!peridint kapunk. A terméket 75 ml etil-acetátban oldott 1,5 g maleinsavat tartalmazó 35 ml diizopropil-éterben oldjuk. A kivált csapadékot összegyűjtjük, megszárítjuk és l,2,4,5-tetrametil-4-(3-metoxi-fenil> pl· peridinium-maleátként azonosítjuk, olvadáspont 119-121,5 °C.
Elemi analízis C2oH29NOs-re:
Elméleti: C =66,09, H =8,04
N = 3,85,
Talált: C =65,88, H = 7,82,
N = 3,72.
2. példa l,2,4,5-Tetrametil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin
900 mg l,2,4,5-tetrametil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidint 10 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat és 10 ml jégecet elegyében oldunk és az oldatot 25 °C-on 24 óra hosszat keveijük. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk, nátrium-hidroxiddal pH 10-ig meglúgosítjuk és a vizes lúgos oldatot dietil-éterrel 20 extraháljúk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökken* tett nyomáson eltávolítva olajat kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk. A terméket 95 mi etil-acetátból átkristályositva 640 mg 1,2,4,5-tetra- 23 metil-4-(3-hidroxí-fenil)-piperidint kapunk, olvadáspont 207 °C (bomlás).
Elemi analízis C15H23NO-ra:
Elméleti: C =77,21, H=9,94,
N = 6,00,
Talált: C = 76,94, H = 9,76,
N = 5,89.
3. példa 1 >2.4-Trimetil4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil> -piperidin g l,5-dimetil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)· -3,4,5,6-tetrahidropiridinium-tetrafluoro-borátot dietil-éterrel készült 100 ml 1,6 mólos metil-lítium-oldatot tartalmazó 200 ml dietil-éterben oldunk és környezeti hőmérsékleten 4 óra hosszat keveijük. Utána a reakciókeveréket 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal és néhányszor vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 9,4g l,2,5-trimetil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fení).piperidint kapunk.
790 mg kapott terméket 20 ml etil-acetátban oldunk és 340 mg maleinsav hozzáadása közben keveijük. A képződött csapadékot összegyűjtjük, szárítjuk és l,2,5-trimetil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidinium-mdeátként azonosítjuk, olvadás- 55 pont 114—116 °C.
Elemi analízis C21HltNOs-re:
Elméleti: C = 67,49, H = 8,50,
N « 3,58, Talált: C = 67,29, H = 8,24,
N = 3,88.
A 2. példa eljárása szerint 1,1 g l,2^-trimetil-4·
-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-ptperidint 25 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldat és 25 ml jégecet elegyében oldunk. Izolálás és 100 ml etil-acetátból való átkristályosítás után 730 mg 1,2,5-trimetil-4-n-propil-4-(3-hidroxi-fenil}^iperidint kapunk, olvadáspont 5 214-215,5 °C.
Elemi analízis C17H26NO-ra:
Elméleti: C =78,11, H = 10,41,
N = 5,36,
Talált: C =78,07, H = 10,13,
N = 5,22.
4. példa >2,4,5-Tetrametil-4-(3-metoxi-fenil)-piperídin rezolváiása
3,3 g 1 képletű racém l,2,4,5-tetrametil-4-(3-metoxi-fenüj-piperidint reagáltatunk 5,03 g (—)-dibenzoil-d-borkősav-monohidráttal, melynek során a megfelelő (+) (—) és (—) (—) só elegyét kapjuk. Az elegyet etanolban végzett frakcionált kristályosítással elválasztjuk, és a (-)-piperidinbázist a kivált sóból 1 n nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk. A 4,49 g szőriét túlnyomórészt a (+)(-) sót tartalmazza. Ezt 1 n nátrium-hidroxiddal kezeljük a (+)-piperidin-bázis felszabadítására, majd (+) dibenzoil-d-borkősav-monohidráttal kezelve, majd etanol30 hói történő frakcionált kristályosítással és In nátrium-hidroxiddal történő semlegesítéssel tovább tisztítjuk. Végső tisztítás után 1,18 g (+)-enantiomert és 1,15 g (-)-enantiomert kapunk, melyek forgatóképessége [a]365 =+29,82°, illetve [aj365 = 35 =-29,74°.
Az I általános képletű 1,2,4,5-tetraszubsztituált4-aril-piperidinek állatoknál hasznos fájdalomcsillapító szerekként alkalmazhatók. A vegyületek fájdalomcsillapító hatékonysága összemérhető a meperi40 dinével, ami például az egér standard vonaglási próbájával mutatható ki, A vegyületek azonban egéren vizsgálva nem „morfmjellegűek” és narkotikum-agonista tulajdonságokat mutatnak.
Számos I általános képletű vegyület fájdalom45 csillapító hatását a patkányon végzett standard farok-elrántási próbával és az egéren végzett vonaglási próbával határoztuk meg. A következő I. táblázat a feltüntetett vegyületekkel kapott jellemző' kísérleti eredményeket mutatja. Az egér-vonaglási próbában kapott eredményeket a vizsgált vegyület hatásos dózisaként adjuk meg mg/kg-ban, amely a kísérleti állatok indukált vonaglásainak 50%-os gátlásához szükséges (ED5<>). Az {.oszlopban feltüntetett vizsgált vegyülettel kapott eredményeket szubkután (s. c.) és orális (p.o.) alkalmazás esetére a II. oszlopban közöljük.
A III. oszlop a feltüntetett vegyületeknek a patkányok hőérzetére gyakorolt hatását mutatja. Az I. oszlopban szereplő vegyületeket szubkután adjuk a kísérleti állatoknak. A kísérteti eredményeket a vegyület minimális hatásos dózisaként (MED) adjuk meg mg/kg-ban, amely a fájdalomátvivő ideg ingerlésére való reagálást 1 másodperccel tudja késleltetni, összehasonlítva a kontroll állatok reagá65 lásával.
1. táblázat
I. oszlop II. oszlop Egér-vonatás próba EDS0 III. oszlop Patkány -faiokelrántási próba MEDj sec. 5 10
S.C. p.o.
Meperidin 2,8 21 3,0
1,2,4,5-tetrametil-4(3-metoxi-fenil)-piperidin 19,0 16,0 10 15
1 ,2 ,4,5-tetrametil-4-(3-hidroxi-fenil)· ípiperidin 1,25 9,2 1
1,2,5-tri metil -4-(n-propil)-4-(3-metoxi-fenil)-pi peridin 4 11,5 2 20
l^^-trimetil-4-(n-propil}4<3-hidroxi-fenil)-piperidin 29,0 16,0 20 25
A találmány további tárgyát képezi az I általá- 30 nos képletű l,2,4,5-tetraszubsztituált-4-aril-piperidin hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. E készítmények embernél és állatnál fájdalomcsillapításra használhatók. A készítmények az I általános képletű piperidin hatásos fájdalom- 35 csillapító dózisát tartalmazzák valamely gyógyszerészeti hígítóval, kötő- és hordozóanyaggal kombinálva. Az ilyen készítményekhez szokásosan használt jellemző hígítóanyagok közé tartozik a laktóz, szacharóz, keményítő, mikrokristályos cellulóz, kai- 40 cium-szulfát, nátrium-benzoát és hasonlók. A jellemző készítmények körülbelül 1—30 súly% hatóanyagot tartalmaznak. A készítmények tablettákká sajtolhatok vagy zselatinkapszulákba tölthetők orális alkalmazás céljaira. De a készítmények steril 45 vízben vagy sóoldatban is oldhatók és ampullába töltve intravénásán vagy intramuszkulárisan adagolhatok.
Az I általános képletű tetraszubsztituált-4-aril-piperidinek értékes fájdalomcsillapító hatással rendel- 50 keznek és így fájdalom kezelésére használhatók. A szokásosan alkalmazott dózisok körülbelül 0,5-150 mg/testsúly-kg tartományba esnek. Előnyös dózisokként mintegy 1,0- 50 mg/kg-ot alkalmazunk. A kezeiést az I általános képletű ható- 55 anyagot tartalmazó készítmény orális vagy parente rális adagolása útján hajtjuk végre. Előnyös alkalmazási mód az orális és az intramuszkuláris adagolás. Kívánt esetben a megfelelő összetételű készítmény szubkután is adható. A kezelést példaképpen úgy hajtjuk végre, hogy a mintegy 1 ml konyhasóoldatban oldott körülbelül 50 mg
1,2,5- tr i me til-4-n-propÜ-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidinium-kloridot tartalmazó készítményt a fájdalomcsillapításra szoruló egyénnek napi 1-4 alkalommal adjuk be.

Claims (5)

Szabadalmi igénypontok:
1. Eljárás I általános képletű vegyületek - ahol R1 hidroxil- vagy metoxicsoportot,
R2,R3, R4 és R5 egymástól függetlenül 1-5 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű iminiumsót - ahol R*. R2, R3 és Rs jelentése a fenti és X aniont jelent — egy 1—5 szénatomszámú alkilid-reagenssel reagáltatunk, majd kívánt esetben, ha R1 metoxicsoportot jelent, adott esetben éterhasítással olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R1 hidroxilcsoportot jelent, majd kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1,2,4,5-tetrametil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin előállítására, azzal jellemezve, hogy l,4,5-trimetil-4• ( 3 - me 10 x i - f enil)-3,4,5,6-te tr ahidropiridinium-tetrafluoro-borátot metil-lítiummal reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1,2,4,5-tetrametil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin előállítására, azzal jellemezve, hogy l,4,5-trimetil-4- (3 - me t o x i - f enil)-3,4,5,6-tetrahidropiridÍnium-tetrafluoro-borátot jégecettel és vizes hidrogén-bromid-oldattal reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1,2,5-trimetil-4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,5-dimetil-4-n-propfl-4-(3-metoxi-fenil>3,4,5,6- tetrahi dropiridinium-tetrafl uoro-borátot metfl-lí tiummal reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti élj írás foganatosítási módja l,2,5-trimetil-4-n-propil-4-(3-hidroxi-fenil)-pi· peridin előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,5-dimetil4-n-propil-4-(3-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidropiridiniiún-tet ráfi uoro-borátot metil-lítiummal, majd jégecettel és vizes hidrogén-bromid-oldattal reagáltatunk.
HU79EI892A 1978-11-29 1979-11-27 Process for producing 1,2,4,5-tetraalkyl-4-aryl-piperidine derivatives HU178532B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/965,137 US4284635A (en) 1978-11-29 1978-11-29 Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU178532B true HU178532B (en) 1982-05-28

Family

ID=25509504

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79EI892A HU178532B (en) 1978-11-29 1979-11-27 Process for producing 1,2,4,5-tetraalkyl-4-aryl-piperidine derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4284635A (hu)
EP (1) EP0013078A3 (hu)
JP (1) JPS5573657A (hu)
KR (1) KR830001214A (hu)
AR (1) AR224138A1 (hu)
AT (1) ATA750879A (hu)
AU (1) AU529136B2 (hu)
BE (1) BE880220A (hu)
CA (1) CA1121357A (hu)
DD (1) DD147537A5 (hu)
DK (1) DK504979A (hu)
EG (1) EG14137A (hu)
ES (2) ES486425A0 (hu)
FI (1) FI793663A (hu)
FR (2) FR2442836A1 (hu)
GB (1) GB2038812B (hu)
GR (1) GR72292B (hu)
HU (1) HU178532B (hu)
IL (1) IL58793A0 (hu)
IT (1) IT1126406B (hu)
LU (1) LU81923A1 (hu)
PH (1) PH15420A (hu)
PL (1) PL123672B1 (hu)
PT (1) PT70486A (hu)
SU (1) SU967275A3 (hu)
ZA (1) ZA796336B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5212183A (en) * 1981-11-14 1993-05-18 Basf Aktiengesellschaft 4-(p-tert.-butylphenyl)-3-methylpiperidines substituted at the nitrogen, their quaternary salts and their use as fungicides
US4485109A (en) * 1982-05-07 1984-11-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-Aryl-4-piperidinecarbinols
US4581456A (en) * 1983-09-21 1986-04-08 Eli Lilly And Company Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates thereof
ZW10287A1 (en) * 1986-07-15 1988-01-13 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
EP0299549A3 (en) * 1987-07-09 1989-02-08 Duphar International Research B.V Tertiary 2,5-dialkyl-3-phenyl-piperidine derivatives having opiate-antagonistic activity
CA1337418C (en) * 1988-03-28 1995-10-24 Engelbert Ciganek 4-aryl-4-piperiding (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
US5136040A (en) * 1991-02-26 1992-08-04 Eli Lilly And Company Preparation of substituted tetrahydropyridines
US5159081A (en) * 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
US5250542A (en) * 1991-03-29 1993-10-05 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
US5270328A (en) * 1991-03-29 1993-12-14 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine opioid antagonists
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912410D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912417D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912415D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912416D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912413D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2892842A (en) * 1959-06-30 Their preparation
US2956058A (en) * 1957-08-19 1960-10-11 Lilly Co Eli Novel substituted piperidines and pyrrolidines
US3043845A (en) * 1958-12-29 1962-07-10 Abbott Lab Phenylmethylpiperidine derivatives
US3080372A (en) * 1960-03-25 1963-03-05 Res Lab Dr C Janssen 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives
NL123743C (hu) * 1963-09-18
BE720927A (hu) * 1967-09-27 1969-03-03
US3936468A (en) * 1969-10-27 1976-02-03 Sumitomo Chemical Company, Ltd. Phenylbutanol derivatives
GB1403942A (en) * 1973-04-05 1975-08-28 Ciba Geigy Ag Piperidine derivatives
AR206937A1 (es) * 1974-09-06 1976-08-31 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar compuestos de 1-sustituido-4-alquil-4-fenil-piperidina
US4115400A (en) * 1976-05-27 1978-09-19 Eli Lilly And Company 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexanes
ZA777356B (en) * 1976-12-17 1979-01-31 Rohm & Haas Arthropod repellents

Also Published As

Publication number Publication date
ZA796336B (en) 1981-06-24
EG14137A (en) 1983-09-30
BE880220A (fr) 1980-05-23
EP0013078A3 (en) 1980-10-01
FR2442836A1 (fr) 1980-06-27
GB2038812B (en) 1983-01-06
PT70486A (en) 1979-12-01
EP0013078A2 (en) 1980-07-09
ES8101551A1 (es) 1980-12-16
GR72292B (hu) 1983-10-17
PL123672B1 (en) 1982-11-30
AU5310079A (en) 1980-05-29
IT7927614A0 (it) 1979-11-27
JPS5573657A (en) 1980-06-03
LU81923A1 (fr) 1980-04-22
AR224138A1 (es) 1981-10-30
PH15420A (en) 1983-01-07
IL58793A0 (en) 1980-02-29
CA1121357A (en) 1982-04-06
ATA750879A (de) 1983-03-15
FR2442836B1 (hu) 1983-07-29
KR830001214A (ko) 1983-04-29
IT1126406B (it) 1986-05-21
ES8200664A1 (es) 1981-11-16
FI793663A (fi) 1980-05-30
FR2453154A1 (fr) 1980-10-31
PL219885A1 (hu) 1980-12-01
DD147537A5 (de) 1981-04-08
FR2453154B1 (hu) 1983-05-27
SU967275A3 (ru) 1982-10-15
ES486425A0 (es) 1980-12-16
US4284635A (en) 1981-08-18
ES493915A0 (es) 1981-11-16
DK504979A (da) 1980-05-30
AU529136B2 (en) 1983-05-26
GB2038812A (en) 1980-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4721723A (en) Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate
HU178532B (en) Process for producing 1,2,4,5-tetraalkyl-4-aryl-piperidine derivatives
IE56057B1 (en) Dihydropyridine derivatives,their production and use
DE2458176A1 (de) Substituierte 1,3-dihydrospiro eckige klammer auf isobenzofurane eckige klammer zu
WO1992002502A1 (en) N-hydrocarbyl-4-substituted piperidines, their preparation and use as calcium blocking agents
JPS6012350B2 (ja) 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法
US4072686A (en) 1-(3,3,3-Triarylalkyl)-4-phenyl-piperidinealkanols
US4166855A (en) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid ester, and its use as a peripheral vasodilator
US4228288A (en) Certain substituted 3,4,5,6-tetrahydropyridinium salt intermediates
US4839348A (en) 1,4-dihydropyridines
EP0220653A2 (en) 3-Aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US4031223A (en) Trifluoromethylthio derivatives of cyproheptadine
WO1995011240A1 (en) Amine derivatives as calcium channel antagonists
US4626542A (en) 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds, pharmaceutical compositions and methods
EP0157399A2 (en) 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl) piperidine compounds
US4303663A (en) Butyrophenone compounds
US4769373A (en) Anti-arrhythmic azabicyclic compounds
NO131172B (hu)
US4022902A (en) 10,11-Dihydro-3-carboxycyproheptadien-N-oxide
GB1566846A (en) Benzothiophene derivatives
US4675329A (en) Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators
US3951984A (en) 3-Benzazocine compounds
CS231970B2 (en) Manufacturing process of the 4-amino-2-peperidinochinazoline derivatives
JPH11506131A (ja) ヒンダードアミン光安定剤
US3462427A (en) Novel 1-(cycloalkylidene-ethyl-4-phenyl-piperidines