CS231970B2 - Manufacturing process of the 4-amino-2-peperidinochinazoline derivatives - Google Patents
Manufacturing process of the 4-amino-2-peperidinochinazoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS231970B2 CS231970B2 CS80607A CS60780A CS231970B2 CS 231970 B2 CS231970 B2 CS 231970B2 CS 80607 A CS80607 A CS 80607A CS 60780 A CS60780 A CS 60780A CS 231970 B2 CS231970 B2 CS 231970B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- piperidine
- phenyl
- amino
- vacuo
- evaporated
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- -1 (phenyl) - Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IYSAKEZXXWXRBM-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)N1CCCCC1 Chemical class NC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)N1CCCCC1 IYSAKEZXXWXRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- DNKXLUPNIXJUED-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethoxy-1-phenylethoxy)piperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(COCC)OC1CCNCC1 DNKXLUPNIXJUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZPIFQYDCVCSDS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC(O)CC1 KZPIFQYDCVCSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUOXOBUGCOTNBV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-hydroxy-1-phenylethoxy)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1OC(CO)C1=CC=CC=C1 VUOXOBUGCOTNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBFLETFUQPUNHF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2-hydroxyphenyl)ethoxy]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1OCCC1=CC=CC=C1O XBFLETFUQPUNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQEYXSPZCWGXAC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-ethoxy-1-phenylethoxy)piperidin-1-yl]-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C=2N=C3C=C(OC)C(OC)=CC3=C(N)N=2)CCC1OC(COCC)C1=CC=CC=C1 VQEYXSPZCWGXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZYFOOHHZWNYEW-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-piperidin-4-yloxypropan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C)COC1CCNCC1 QZYFOOHHZWNYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHHLUDVQZWAIOV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenoxy-1-phenylethoxy)piperidine Chemical compound C1CNCCC1OC(C=1C=CC=CC=1)COC1=CC=CC=C1 JHHLUDVQZWAIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- BAGJZDKQXIKUEX-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-[4-(2-phenoxy-1-phenylethoxy)piperidin-1-yl]quinazolin-4-amine hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCC1OC(C=1C=CC=CC=1)COC1=CC=CC=C1 BAGJZDKQXIKUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDHADTLPFJMCOI-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclopropylmethoxy)-2-[4-(2-ethoxy-1-phenylethoxy)piperidin-1-yl]-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound NC1=NC(=NC2=CC(=C(C=C12)OCC1CC1)OC)N1CCC(CC1)OC(COCC)C1=CC=CC=C1 GDHADTLPFJMCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCFIFQMXQJMGPV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2-ethoxyphenyl)ethoxy]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CCOC1CCN(C(C)=O)CC1 DCFIFQMXQJMGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOJTPZHHMJMCW-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-4-ol Chemical compound CCN1CCC(O)CC1 AHOJTPZHHMJMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPNFPRWHXVVLKV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperidin-4-yloxyethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1CCOC1CCNCC1 WPNFPRWHXVVLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWAOWNYXRUCNP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperidin-4-yloxyethyl)phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1CCOC1CCNCC1 KNWAOWNYXRUCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VULUOYHJUMCHSH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-methoxy-6-phenylmethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=NC(Cl)=NC(N)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 VULUOYHJUMCHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDGLKMXWHKGENE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical class N=1C2=CC=CC=C2C(N)=NC=1N1CCCCC1 MDGLKMXWHKGENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMHOFFPGKSRDI-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-en-2-ylbenzene Chemical compound BrCC(=C)C1=CC=CC=C1 RMMHOFFPGKSRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHCMRDCUBBBJJO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-ethoxyphenyl)ethoxy]piperidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCOC1=CC=CC=C1CCOC1CCNCC1 OHCMRDCUBBBJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTMVEYKTNQUBRW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[4-(2-ethoxy-1-phenylethoxy)piperidin-1-yl]-7-methoxyquinazolin-6-ol Chemical compound NC1=NC(=NC2=CC(=C(C=C12)O)OC)N1CCC(CC1)OC(COCC)C1=CC=CC=C1 RTMVEYKTNQUBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXMFSSJMZIAGCI-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-2-[4-(2-ethoxy-1-phenylethoxy)piperidin-1-yl]-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound NC1=NC(=NC2=CC(=C(C=C12)OCC)OC)N1CCC(CC1)OC(COCC)C1=CC=CC=C1 YXMFSSJMZIAGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SCENUOUAYLAIEO-UHFFFAOYSA-N Cl.NC1=NC(=NC2=CC(=C(C=C12)OCC1=CC=CC=C1)OC)N1CCC(CC1)OC(COCC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.NC1=NC(=NC2=CC(=C(C=C12)OCC1=CC=CC=C1)OC)N1CCC(CC1)OC(COCC)C1=CC=CC=C1 SCENUOUAYLAIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N Ethyl phenylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 101000956900 Mesobuthus martensii HMG-CoA reductase inhibitor bumarsin Proteins 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPCYSCUMDZEPCT-UHFFFAOYSA-N [SiH4].C(C(=O)O)(=O)O Chemical compound [SiH4].C(C(=O)O)(=O)O NPCYSCUMDZEPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002036 chloroform fraction Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- OFCOQOUNYWWMDJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-hexyl-4-oxoquinazolin-3-yl)-4-hydroxy-1-(2-methylpropyl)-2-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1CCCC(N(CC(C)C)C2=O)=C1C(O)=C2C(=O)NN1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1CCCCCC OFCOQOUNYWWMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká přípravy nových derivátů 4-amiino-2-piperidinochinazolinů, zejména takových, které jsou substituovány alkoxyskupinou v poloze 4 piperidiinového kiruihu. Tyto látky jsou terapeuticky účinné jako regulátory kardiovaskulárního systému a zejména jsou účinné při léčení hypertenze.The invention relates to the preparation of novel 4-amino-2-piperidinoquinazoline derivatives, in particular those substituted with an alkoxy group at the 4-position of the piperidine ring. These agents are therapeutically effective as cardiovascular regulators and, in particular, are effective in the treatment of hypertension.
Tyto nové sloučeniny mají obecný vzorec IThese novel compounds have the general formula I
ve kterémin which
R znamená (Ci — C4) alkyl nebo benzyl, R1 znamená (Ci — C4) alkyl,R is (C 1 -C 4) alkyl or benzyl, R 1 is (C 1 -C 4) alkyl,
X znamená —CH( fenyl JCH2-, —CH2CH(fenyl) — nebo —CH2C( СНз) fenyl aX stands for —CH (phenyl JCH2 -, —CH2CH (phenyl) - or —CH2C (Cnz) phenyl and
R2 znamená vodík, (Ci — C4) alkyl nebo fenyl.R 2 represents hydrogen, (C - C4) alkyl or phenyl.
a farmaceuticky vhodné adiční soli těchto látek s kyselinami.and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
Tyto farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami tvořícími netoxické soli obsahují vhodné anionty jako jsou hydrochlorid, hydrobromid, sulfát nebo bisulfát, fosfát nebo hydrogenfosfát, acetát, maleát, laktát, tartrát, citrát, glukonát, sacharát nebo p-toluensulfonát.The pharmaceutically acceptable acid addition salts of the non-toxic salts include suitable anions such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate or bisulfate, phosphate or hydrogen phosphate, acetate, maleate, lactate, tartrate, citrate, gluconate, saccharate or p-toluenesulfonate.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahující jedno- nebo více asymetrických center se vyskytují ve formě jednoho nebo více párů einanciomerů a tyto páry nebo jednotlivé enanciomery mohou být odděleny fyzikálními metodami, jako je například frakční krystalizace vhodných solí. Vynález zahrnuje oddělené páry stejně tak, jako jejich směsi, racemické směsi nebo jako oddělené d- a 1-opticky aktivní isomerní formy.Compounds of the invention containing one or more asymmetric centers exist in the form of one or more pairs of einantiomers, and these pairs or individual enantiomers may be separated by physical methods such as fractional crystallization of suitable salts. The invention includes separate pairs as well as mixtures thereof, racemic mixtures, or as separate d- and 1-optically active isomeric forms.
Alkylové a alkoxylové skupiny obsahující 3 až 4 atomy uhlíku mohou být přímé nebo rozvětvené.The C 3 -C 4 alkyl and alkoxy groups may be straight or branched.
R je výhodně СНз, C2H5, benzyl.R is preferably C, C 2 H 5, benzyl.
R1 výhodně znamená СНз.Preferably R 1 is N 2.
R2 výhodně znamená H, СНз, C2H5 nebo fenyl.Preferably, R 2 is H, N 2, C 2 H 5 or phenyl.
Sloučeniny obecného vzorce se připraví reakcí chinazolinu obecného vzorce IICompounds of formula (II) are prepared by reacting a quinazoline of formula (II)
kdewhere
R, R1 a Q mají výše uvedený význam, s piperidinem obecného vzorce III hn^_/~O-X-ORZ (nn ve kterémR, R 1 and Q are as defined above, with a piperidine of formula III HN ^ _ / ~ OR OX-Z (where nn
X a R2 mají výše uvedený význam.X and R 2 are as defined above.
Jeli to žádoucí, převedou se získané sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.If desired, the compounds of formula (I) obtained are converted into pharmaceutically acceptable acid addition salts.
V typickém postupu podle vynálezu se reagující látky společně zahřívají například při teplotě 70 az 130 °C, výhodně pod refluxem v inertním organickém rozpouštědle, například n-butanolu po dobu až asi 48 hodin. Produkt se izoluje a čistí běžnými způsoby.In a typical process according to the invention, the reactants are heated together for example at a temperature of 70 to 130 ° C, preferably under reflux in an inert organic solvent, for example n-butanol, for up to about 48 hours. The product is isolated and purified by conventional means.
Meziprodukty obecného vzorce II а III jsou buď známé sloučeniny, nebo mohou být připraveny způsoby obdobnými způsobům známým. Příprava mnoha meziproduktů obecného vzorce III je doložena v dále uvedených přípravách.The intermediates of formulas II and III are either known compounds or can be prepared by methods similar to those known in the art. The preparation of many intermediates of formula III is exemplified in the preparations below.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami mohou být připraveny běžnými způsoby, například smísením volné báze s příslušnou kyselinou ve vhodném rozpouštědle, například isopropanolu, následující filtrací a je-li to nutné rekrystalizací na požadovanou čistotu.Pharmaceutically acceptable acid addition salts may be prepared by conventional methods, for example by mixing the free base with the appropriate acid in a suitable solvent, for example isopropanol, followed by filtration and, if necessary, recrystallization to the desired purity.
Antihypeirtenzívní účinnost látek podle vynálezu se projevuje jejich schopností snižovat krevní tlak spontánně hypertenzívních krys a renálně hypertenzívních psů při podání dávek do 5 mg/kg.The antihypertensive activity of the compounds of the invention is demonstrated by their ability to lower the blood pressure of spontaneously hypertensive rats and renally hypertensive dogs at doses up to 5 mg / kg.
Látky podle vynálezu mohou být podávány samotné, ale obecně se podávají ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným se zřetelem к zamýšlenému způsobu podání a běžné farmaceutické praxi.The compounds of the invention may be administered alone, but are generally administered in admixture with a pharmaceutical carrier selected with respect to the intended route of administration and conventional pharmaceutical practice.
Například mohou být podávány ve formě tablet obsahujících takové pomocné látky jako škrob nebo laktózu, nebo ve formě) kapslí obsahujících samotnou účinnou látku nebo její směs s pomocnými látkami, nebo ve formě elixírií nebo suspenzí obsahujících chuťové a barvicí přísady. Mohou být podávány paralelně injekčním způsobem, například intramuskulárně, intravenózně nebo subkutánině. Při parenterálním podání se tyto látky nejlépe použijí ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další rozpuštěné látky, například dostatečné množství solí nebo glukózy pro izotonizaci roztoku.For example, they may be administered in the form of tablets containing such excipients as starch or lactose, or in the form of capsules containing the active ingredient alone or a mixture thereof with the excipients, or in the form of elixirs or suspensions containing flavoring and coloring agents. They may be administered in parallel by an injectable route, for example, intramuscularly, intravenously or subcutaneously. For parenteral administration, these are best used in the form of a sterile aqueous solution which may contain other solutes, for example, sufficient salts or glucose to render the solution isotonic.
Vynález tedy poskytuje farmaceutické přípravky obsahující látky obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodnými ředidly nebo nosiči.Accordingly, the invention provides pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
Látky podíle vynálezu mohou být podávány v humánním lékařství pro léčení hyperten ze buď orální, nebo, peroráliní cestou. Orálně mohou být podávány v dávce přibližně v rozmezí 1 až 50 mg/den pro průměrného dospělého pacienta [70 kg) v jednorázové dávce nebo rozděleně až do 3 dávek. U intravenózních dávek se předpokládá asi x/s až Vio denní orální dávky. Tak pro průměrného pacienta (dospělého) budou individuální orální dávky ve formě tablet nebo kapslí obecně v rozmezí od 1 do 50 mg účinné látky. V závislosti na hmotnosti a stavu ošetřovaného pacienta a na způsobu podání se budou vyskytovžat různé odchylky v podávání, které jsou známé odborníkům pracujícím v oboru.The compounds of the invention may be administered in human medicine for the treatment of hypertens from either the oral or oral route. Orally, they can be administered at a dose ranging from about 1 to 50 mg / day for an average adult patient (70 kg) in a single dose or in divided doses up to 3 doses. Intravenous doses are expected to be about x / sec to V10 of the daily oral dose. Thus, for the average patient (adult), individual oral doses in the form of tablets or capsules will generally range from 1 to 50 mg of the active ingredient. Depending on the weight and condition of the patient to be treated and the route of administration, there will be various variations in administration known to those skilled in the art.
Vynález rovněž popisuje způsob léčení živočichů, včetně lidí, majících hypertenzi, který zahrnuje podávání antihypertenzívního množství látky obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli těmto živočichům tak, jak je definováno výše.The invention also provides a method of treating animals, including humans having hypertension, which comprises administering to said animals an antihypertensive amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as defined above.
Způsob podle vynálezu je dokreslen následujícími příklady.The process according to the invention is illustrated by the following examples.
Příklad 1Example 1
Výroba hydrochloridu 4-.amino-6,7-dimethoxy-2- [ 4- (2-ethoxy-l-f enylethoxy) piperidino ] chinazolinůPreparation of 4-amino-6,7-dimethoxy-2- [4- (2-ethoxy-1-phenylethoxy) piperidino] quinazoline hydrochloride
2,6 g 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 3,0 g 4-(2-ethoxy-l-fenylethoxy)piperidinu ve 100 ml n-butanolu se vaří pod tref luxem 22 hodin. Roztok se pak ochladí, filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s diethyletherem a rekrystalizuje dvakrát z isopropanolu za vzniku 2,0 g hydrochloridu 4-amino-6,7-dimethoxy-2- (4- (2-ethoxy-l-feny lethoxy) piperidino ] chinazalinu, teplota tání 229 až 230 °C.2.6 g of 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline and 3.0 g of 4- (2-ethoxy-1-phenylethoxy) piperidine in 100 ml of n-butanol are boiled under reflux for 22 hours. The solution was then cooled, filtered and the filtrate evaporated in vacuo. The residue was triturated with diethyl ether and recrystallized twice from isopropanol to give 2.0 g of 4-amino-6,7-dimethoxy-2- (4- (2-ethoxy-1-phenylethoxy) piperidino) quinazoline hydrochloride, m.p. 230 DEG.
Pro C25H32N4O4 HC1For C 25 H 32 N 4 O 4 HCl
vypočteno:calculated:
61,4 % C, 6,8 % H, 11,5 % N;% C, 61.4;% H, 6.8;% N, 11.5;
nalezeno:found:
61,0 % C, 6,9 % H, 11, 5 % N.% C, 61.0;% H, 6.9;% N, 11.5.
Příklad 2Example 2
Výroba hydrátu hydrochloridu 4-amino-6,7-dimethoxy-2- [ 4- [ 2-f enoxy-l-f einy.lethoxy) piperidino ] chinazolinůProduction of 4-amino-6,7-dimethoxy-2- [4- [2-phenoxy-1-phenylethoxy) piperidino] quinazoline hydrochloride hydrate
ΗθοοκθΗθοοκθ
CH^OPhCH 2 OPh
1,44 g 4-amino-2-chlor-6,7-dimetho.xychinazolinu a 2,0 g 4-(2-fenoxy-l-fenylet’hoxy)piperidinu ve 100 ml n-butanolu se vaří pod •refluxem 20 hodin. Rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu, zbytek se trituruje -s etherem a krystalizuje z isopropanolu. Pevná látka se rozdělí mezi chloroform a vodný - roztok uhličitanu sodného, chloroformový roztok se suší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se -chromatografuje na kysličníku křemičitém (100 g) elucí chloroformem a pak směsí chloroform/methanol (20 : 1). Frakce obsahující produkt se -spojí, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se převede na hydrochlorldovou -sůl působením roztoku chloroformu -s ethetrickým chlorovodíkem.1.44 g of 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline and 2.0 g of 4- (2-phenoxy-1-phenylethoxy) piperidine in 100 ml of n-butanol are boiled under reflux. hours. The solvent was then evaporated in vacuo, the residue triturated with ether and crystallized from isopropanol. The solid was partitioned between chloroform and aqueous sodium carbonate solution, the chloroform solution was dried with magnesium sulfate, and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica (100 g) eluting with chloroform and then with chloroform / methanol (20: 1). The product-containing fractions were combined, the solvent was evaporated in vacuo and the residue converted to the hydrochloride salt by treatment with a chloroform solution with ethereal hydrogen chloride.
Pevný hydrochlorid se - oddělí a rekrystalizuje z isopropanolu za vzniku -0,85 g hydrátu hydrochloridu 4-amino-6,7-dimethoxy-2- [ 4- (2-f enoxy-l-fenylethoxy) piperidino ] chinazolinu, teplota tání 202 až 204 °C.The solid hydrochloride is collected and recrystallized from isopropanol to give -0.85 g of 4-amino-6,7-dimethoxy-2- [4- (2-phenoxy-1-phenylethoxy) piperidino] quinazoline hydrochloride hydrate, m.p. 202 to 204 ° C.
Pro C29H32N.1O4.HCl.H2O vypočteno:For C29H32N.1O4.HCl.H2O calculated:
62,8 0/o C, 6,4 % H, 10,1 - % N;62.8% C, 6.4% H, 10.1% N;
nalezeno:found:
62,8 % C, 6,1 % H, 10,1 % N.% H, 6.1%; N. 10.1%.
Příklady - 3 až 6Examples - 3 to 6
Následující sloučeniny byly připraveny obdobně jako- v předcházejících příkladech, za použití 4-amino-2-chlor-6,7-d.imethoxy-chinazolinu a vhodného piperidinu, s tím, že produkt příkladu 3 byl připraven obdobně jako v příkladu 1 a produkty v příkladech 4, - 5 a 6 byly připraveny obdobně jako v příkladu 2, ale produkt v příkladu 5 nebyl převeden na hydrochlorldovou sůl.The following compounds were prepared analogously to the previous examples using 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline and the appropriate piperidine, with the product of Example 3 being prepared analogously to Example 1 and the products of in Examples 4, -5 and 6 were prepared analogously to Example 2, but the product in Example 5 was not converted to the hydrochloride salt.
Příklad R5Example R5
R2 Izolovaná forma a t. t. (°C)R 2 Isolated form a tt (° C)
Analýza (%) teoretické hodnoty v závorkách C Η NAnalysis (%) of the theoretical value in brackets C Η N
Příklad 7Example 7
Příprava D( + )tartrátu 4-amino-6-cyklopropylmethoxy-2- [ 4- (2-ethoxy-l-f enyleťhoxy) piperidino ] -7-methoxychínazolimiPreparation of 4-Amino-6-cyclopropylmethoxy-2- [4- (2-ethoxy-1-phenyl-ethoxy) -piperidino] -7-methoxy-quinazoline D (+) Tartrate
0,75 g 4-amino-2-[4-(2-ethoxy-l-fenylethoxy) piperidino ]-6-hydroxy-7-methoxychmazolin hydrochloridu v 50 ml dimethylformamidu a 1 ml 5 N hydroxidu sodného se míchá při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou 40 minut ve tmě. Pak se přidá 0,27 g cyklopropylmethylbromidu a roztok se míchá pod dusíkem 20 hodin. Pak se přidá 4 mg jodidu draselného a dalších 0,27 g cyklopropylmethylbromidu a v míchání se pokračuje dvě hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do 50 ml vody, zalkalizuje na pH 12 pomocí 2 N hydroxidu sodného a extrahuje třikrát 100 ml chloroformu. Spojené chloroformové výtřepky se suší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za vzniku poilotuhé látky. Produkt se chromatografuje na 7 g sillkagelu za eluce chloroformem. Frakce obsahující produkt se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede na tartrát působením D( + ) kyseliny vinné v etheru na jeho chloroformový roztok. Vzniklá pevná látka se zfiltruje, promyje etherem a sušením za sníženého tlaku poskytne 115 mg D( + )tartrátu 4-amino-6-cyklopropylmethoxy-2- [ 4- (2-ethoxy-1-f enylethoxy) piperidino ] -7-methoxychinazolinu, teplota tání 142 až 145 °C.0.75 g of 4-amino-2- [4- (2-ethoxy-1-phenylethoxy) piperidino] -6-hydroxy-7-methoxychmazoline hydrochloride in 50 ml of dimethylformamide and 1 ml of 5 N sodium hydroxide is stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 40 minutes in the dark. 0.27 g of cyclopropylmethyl bromide are then added and the solution is stirred under nitrogen for 20 hours. 4 mg of potassium iodide and another 0.27 g of cyclopropylmethyl bromide are then added and stirring is continued for two hours at room temperature. The solvent was evaporated in vacuo, the residue was taken up in 50 ml of water, basified to pH 12 with 2 N sodium hydroxide and extracted three times with 100 ml of chloroform. The combined chloroform fractions were dried with sodium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo to give a semi-solid. The product is chromatographed on 7 g of silica gel, eluting with chloroform. The product containing fractions were combined and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was converted to the tartrate by treating its chloroform solution with D (+) tartaric acid in ether. The resulting solid was filtered, washed with ether and dried under reduced pressure to give 115 mg of 4-amino-6-cyclopropylmethoxy-2- [4- (2-ethoxy-1-phenylethoxy) piperidino] -7-methoxyquinazoline D (+) tartrate mp 142-145 ° C.
Pro C28H36N4O4.C4H6O6 vypočteno:For C28H36N4O4.C4H6O6 calculated:
59.8 % C, 6,6 % H, 8,7 % N;% C, 59.8;% H, 6.6;% N;
nalezeno:found:
59.8 % C, 6,5 % H, 8,9 % N.% H, 6.5%; N. 8.9%.
Příklad 8Example 8
Příprava 4-amino-6-ethoxy-2- [ 4- (2-ethoxy-l-f enylethoxy) piperidino] -7-methoxychinazolinuPreparation of 4-amino-6-ethoxy-2- [4- (2-ethoxy-1-phenylethoxy) piperidino] -7-methoxyquinazoline
Titulní sloučenina se připraví obdobně jako v příkladu 7 za použití 4-amino-2-[4-(2-ethoxy-l-fenylethoxy) piperidino ]-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu a' ethyljodidu jako výchozích látek za přítomnosti hydroxidu sodného.The title compound was prepared analogously to Example 7 using 4-amino-2- [4- (2-ethoxy-1-phenylethoxy) piperidino] -6-hydroxy-7-methoxyquinazoline and ethyl iodide as starting materials in the presence of sodium hydroxide.
Příklad 9Example 9
Příprava hydroxidu 4-amino-6-benzyloxy-2-(4-( 2-ethoxy-l-f enylethoxy) piperidino ] -7-methoxychinazolinuPreparation of 4-amino-6-benzyloxy-2- (4- (2-ethoxy-1-phenylethoxy) piperidino) -7-methoxyquinazoline hydroxide
0)72 g 4-amino-6-benzyloxy-2-chlor-7-methoxychinazolinu (J. Med. Chem. 1977,0) 72 g of 4-amino-6-benzyloxy-2-chloro-7-methoxyquinazoline (J. Med. Chem. 1977,
20, 146) a 0,57 g 4-(2-ethoxy-l-fenylethoxy)piperidinu v 50 ml n-butanolu se vaří pod refluxem 30 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem za vzniku pevné látky, která se rekrystalizuje ze směsi isopropanol/diisopropylether za vzniku 740 mg hydrochloridu 4-amino-6-benzyloxy-2- [4- (2-ethoxy-l-f enylethoxy) piperidino]-7-methoxychinazolinu. Vzorek rekrystalizovaný z ethanolu má teplotu tání 238 až 240 °C.20, 146) and 0.57 g of 4- (2-ethoxy-1-phenylethoxy) piperidine in 50 ml of n-butanol are boiled under reflux for 30 hours. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was triturated with ether to give a solid which was recrystallized from isopropanol / diisopropyl ether to give 740 mg of 4-amino-6-benzyloxy-2- [4- (2-ethoxy-1-phenylethoxy) hydrochloride piperidino] -7-methoxyquinazoline. A sample recrystallized from ethanol has a melting point of 238-240 ° C.
Pro C51H36N4O4.HCI vypočteno:For C51H36N4O4.HCl calculated:
65,9 % C, 6,6 % H, 9,9 0/0 N;% C, 65.9;% H, 6.6;% N, 9.9%;
nalezeno:found:
65.5 % C, 6, % H, 10,0 % N.% C, 65.5;% H, 10.0%.
Následující přípravy ilustrují přípravu určitých výchozích látek.The following preparations illustrate the preparation of certain starting materials.
Příprava APreparation
Příprava 4- (2-hy droxyf enethy loxy) piperidinuPreparation of 4- (2-hydroxyphenethyloxy) piperidine
5,0 g N-acetyl-4-hydroxypiperidimu v 50 ml tetrahydrofuranu (THF) se přidá к míchané suspenzi 1,84 g hydridu sodného (50% disperze v minerálním oleji) ve 25 ml tetrahydrof uranu (THF) pod atmosférou dusíku. Když ustane šumění, přidá se 4,6 g styrenoxidu ve 25 ml THF, pak se reakční směs zředí 25 ml dimethylformamidu (DMF) a míchá se při 60 °C po dobu 18 hodin. Po přidání isopropanolu к ochlazenému roztoku se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, na zbytek se působí vodou, pH se upraví na hodnotu 4 pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se chloroformem. Chloroformový extrakt se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za vzniku N-acety.l-4-(2-hydroxyfenethyloxy) piperidinu. Tento produkt se refluxuje tři hodiny s 50 ml ethanolu a 100 ml 5 N hydroxidu sodného. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu, zbytek se převede do vody, extrahuje chloroformem, suší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt v chloroformu se převede na hydrochlorid působením etherického chlorovodíku a odpařením rozpouštědla.5.0 g of N-acetyl-4-hydroxypiperidine in 50 ml of tetrahydrofuran (THF) was added to a stirred suspension of 1.84 g of sodium hydride (50% dispersion in mineral oil) in 25 ml of tetrahydrofuran (THF) under a nitrogen atmosphere. When effervescence has ceased, 4.6 g of styrene oxide in 25 ml of THF are added, then the reaction mixture is diluted with 25 ml of dimethylformamide (DMF) and stirred at 60 ° C for 18 hours. After addition of isopropanol to the cooled solution, the solvent is removed in vacuo, the residue is treated with water, the pH is adjusted to 4 with 2 N hydrochloric acid and extracted with chloroform. The chloroform extract was dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo to give N-acetyl-4- (2-hydroxyphenethyloxy) piperidine. This product was refluxed for three hours with 50 mL of ethanol and 100 mL of 5 N sodium hydroxide. The solvent was then removed in vacuo, the residue taken up in water, extracted with chloroform, dried and the solvent evaporated in vacuo. The product in chloroform was converted to the hydrochloride by treatment with ethereal hydrogen chloride and evaporation of the solvent.
Zbytek se převede do methanolu, působí se etherem, vysrážená pevná látka se oddělí a rekryistalizuje z isopropanolu za vzniku 0,6 g hydrochloridu 4-(2-hydroxyfenethyloxy)piperidinu, teplota tání 174 až 175 stupňů Celsia.The residue was taken up in methanol, treated with ether, and the precipitated solid was collected and recrystallized from isopropanol to give 0.6 g of 4- (2-hydroxyphenethyloxy) piperidine hydrochloride, m.p. 174-175 ° C.
P;ro C13H19NO2.HCI vypočteno:P; C 13 H 19 NO 2 .HCl calculated:
60.6 % C, 7,8 % H, 5,4 % N;H, 7.8; N, 5.4;
nalezeno:found:
60,1 % С, 7,8 % Η, 5,2 % Ν.60.1% С, 7.8% Η, 5.2% Ν.
Příprava ВPreparation В
Příprava 4- (2-ethyoxyf enethyloxy)piperidinuPreparation of 4- (2-ethyoxyphenethyloxy) piperidine
8,0 g N-acetyl-4-(2-hydroxyfenethyloxy )piperidinu, připraveného jako v přípravě A, a 0,3 g 1,2-ďtmethoxyethanu v 50 ml suchého DMF se přidá po kapkách к míchané suspenzi 2,96 g hydridu sodného (50'% disperze v minerálním oleji) v 50 ml suchého DMF. Suspenze se míchá při teplotě místnosti po· dobu 3,5 hodiny, ochladí .se na 0 až 5 °C a po kapkách se přidá 9,6 g roztoku ethyljodidu ve 25 ml DMF. Teplota směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti (23 stupňů Celsia) a pak se při teplotě místnosti míchá po dobu 2 hodin. Přidá se 75 mililitrů isopropanolu, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Chloroformová vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za vzniku 5,2 g N-acetyl-4-(2-ethoxyfenethyloxy) piperidinu.8.0 g of N-acetyl-4- (2-hydroxyphenethyloxy) piperidine, prepared as in Preparation A, and 0.3 g of 1,2-dimethoxyethane in 50 ml of dry DMF are added dropwise to a stirred suspension of 2.96 g of hydride sodium (50% dispersion in mineral oil) in 50 ml dry DMF. The suspension was stirred at room temperature for 3.5 hours, cooled to 0-5 ° C, and 9.6 g of a solution of ethyl iodide in 25 mL of DMF was added dropwise. The temperature of the mixture was allowed to rise to room temperature (23 degrees Celsius) and then stirred at room temperature for 2 hours. 75 ml of isopropanol are added, the solvent is removed in vacuo and the residue is partitioned between chloroform and water. The chloroform layer was dried and the solvent was evaporated in vacuo to give 5.2 g of N-acetyl-4- (2-ethoxyphenethyloxy) piperidine.
Tento produkt se v 50 ml ethanolu a 50 ml 5 N hydroxidu sodného vaří pod zpětným chladičem po doňu 3,5 hodiny. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vodný zbytek se extrahuje chloroformem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným, odpaří ve vakuu a pak se zbytek rozdělí mezi 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové a ether. Vodná fáze se pak alkalizuje roztokem uhličitanu sodného a extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se vysuší síranem sodným, rozpouštědl-o se odpaří ve vakuu a pak se zbytek převede do etheru a dále do formy oxaláto-vé soli. Rekrystalizací z isopropanolu vzniká 1,6 g oxalátové soli 4-(2-ethoxyf enethyloxy)piperidinu, teplota tání 136 až 137 °C.This product was refluxed in 50 mL of ethanol and 50 mL of 5 N sodium hydroxide for 3.5 hours. The organic solvent was removed in vacuo and the aqueous residue was extracted with chloroform. The organic extract was dried over sodium sulfate, evaporated in vacuo and then partitioned between 2N hydrochloric acid and ether. The aqueous phase was then basified with sodium carbonate solution and extracted with chloroform. The chloroform extract is dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated off under vacuum and then the residue is taken up in ether and further in the form of the oxalate salt. Recrystallization from isopropanol gave 1.6 g of 4- (2-ethoxyphenethyloxy) piperidine oxalate salt, m.p. 136-137 ° C.
Pro C15H23NO2.C2H2O4 vypočteno:For C15H23NO2.C2H2O4 calculated:
60,2 % C, 7,4 % H, 4,1 % N;H, 7.4; N, 4.1;
nalezeno:found:
60, 3 % C, 7,4 % H, 4,1 % N.60.3% C, 7.4% H, 4.1% N.
Příprava CPreparation C
Příprava 4- (2-ethoxy-l-fenylethoxy) piperidinuPreparation of 4- (2-ethoxy-1-phenylethoxy) piperidine
OHOH
1. N^H1. N ^ H
IAND
IAND
CH^CH 2
В rCHCOJ-fВ rCHCOJ-f
3. EtOH.fl··' q CHC3. EtOH · CHC
GChCh^OC^H5 vr 1. Na-HGChCh ^ OC ^ H 1. 5 VR-H
H <--H <-
OCHCHjOHOCHCH3OH
I Z I Z
i krát etherem, organické extrakty se odstraní. pH vodné fáze se upraví na hodnotu 12 hydroxidem sodným, extrahuje třikrát 100 mililitrů etheru, etherové vrstvy se spojí, suší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za vzniku 3,55 g 4-(2-fenoxy-l-fenylethoxy )piperidinu jako oleje. Vzorek se převede na oxalátovou sůl, která $е rekrystalizuje z isopropanolu a má teplotu tání 170 až 172 °C.The organic extracts were removed. The pH of the aqueous phase was adjusted to 12 with sodium hydroxide, extracted three times with 100 ml of ether, the ether layers were combined, dried with magnesium sulfate and the solvent evaporated in vacuo to give 3.55 g of 4- (2-phenoxy-1-phenylethoxy) piperidine as oils. The sample is converted to the oxalate salt, which is recrystallized from isopropanol and has a melting point of 170-172 ° C.
Pro C19H25NO2.C2H2O4 vypočteno:For C19H25NO2.C2H2O4 calculated:
65,1 % С, 6,5 %65.1% С, 6.5%
Η, 3,6 % Ν;3,6, 3.6% Ν;
nalezeno:found:
Η, 3,8 % Ν.3,8, 3.8% Ν.
Příprava ΕPreparation Ε
Příprava 4-[2-hydroxy-2-fenyl-n-propoxy)piperidmuPreparation of 4- [2-hydroxy-2-phenyl-n-propoxy) piperidine
Снэ Сн э
(1)(1)
N-acety 1-4-(2-f einylallyloxy ]piperidinN-acetyl-4- (2-phenylallyloxy) piperidine
13,6 g N-acetyl-4-hydroxypiperidinu v 50 mililitrech DMF se po kapkách přidá к míchané suspenzi 10 g hydridu sodného (50% disperze v minerálním oleji) v 50 ml DMF pod dusíkem. Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, pak se po kapkách přidá 20 g a-(brommethyl)styrenu v 50 ml DMF. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, pak se zředí vodou a extrahuje 3krát 200 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří ve vakuu a destilací se získá 25 g N-acetyl-4-(2-fenylallyloxy )piperidinu, teplota varu 170 až 180°C/49 Pa s NMR spektrem v souladu s· touto strukturou.13.6 g of N-acetyl-4-hydroxypiperidine in 50 ml of DMF is added dropwise to a stirred suspension of 10 g of sodium hydride (50% dispersion in mineral oil) in 50 ml of DMF under nitrogen. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then 20 g of α- (bromomethyl) styrene in 50 ml of DMF was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then diluted with water and extracted 3 times with 200 ml of chloroform. The combined chloroform extracts were dried over sodium sulfate, evaporated in vacuo and distilled to give 25 g of N-acetyl-4- (2-phenylallyloxy) piperidine, bp 170-180 ° C / 49 Pa with NMR spectrum consistent with this structure.
N& Он(СНъОн у / 3 t N & Он (СН ъ Он у / 3 t
(П)(П)
4- (2-Hy dr oxy-2-f enyl-n-propoxy) piperidin4- (2-Hydroxy-2-phenyl-n-propoxy) piperidine
4,0 g N-acetyl-4-(2-fenylallyloxy)piperidiinu v 60 ml suchého THF se po kapkách přidá к míchanému roztoku 6,35 g octanu rtaťnatého v 60 ml vody a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. К míchanému roztoku při 0°C se pak po kapkách přidá 40 ml 3 N roztoku hydroxidu sodného-a 0,75 g natriumborohydrclu ve 40 ml 3 N roztoku hydroxidu sodného. Tato šedá suspenze se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny, přidá se led )vá kyselina octová к úpravě pH na hcdnotu 6, potom se suspenze, zfiltruje a filtrát se extrahuje 3X 150 ml chloroforme. Spojené ehiocof-ormové extrakty se vysuší síianem scdným a odpaří ve vakuu za vzniku 2,1 g N-acetyl-4-(2-hydroxy231970 (i)4.0 g of N-acetyl-4- (2-phenylallyloxy) piperidine in 60 ml of dry THF was added dropwise to a stirred solution of 6.35 g of mercuric acetate in 60 ml of water and the solution was stirred at room temperature for 1 hour. 40 ml of 3 N sodium hydroxide solution and 0.75 g of sodium borohydride in 40 ml of 3 N sodium hydroxide solution are then added dropwise to the stirred solution at 0 ° C. The gray suspension was stirred at 0 ° C for 1 hour, ice-acetic acid was added to adjust the pH to 6, then the suspension was filtered and the filtrate was extracted with 3X 150 mL chloroform. The combined organic extracts were dried with copper sulfate and evaporated in vacuo to give 2.1 g of N-acetyl-4- (2-hydroxy231970 (i)).
Ethylester a-(N-acetyl-4-piperidinoxy)fenyloctové kyselinyΑ- (N-Acetyl-4-piperidinoxy) phenylacetic acid ethyl ester
27,5 g N-aOetyM-hydroxypiperidinu 've 100 ml suchého DMF se pomalu přidá k míchané suspenzi 25 g hydridu sodného [50% disperze v minerálním oleji) ve 159 ml DMF a 10 ml 1,2-dimethoxyetha‘nu.27.5 g of N-α-ethyl-4-hydroxypiperidine in 100 ml of dry DMF are slowly added to a stirred suspension of 25 g of sodium hydride (50% dispersion in mineral oil) in 159 ml of DMF and 10 ml of 1,2-dimethoxyethane.
Tato suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Pak se pomalu přidá 45 g a-bbomfenylodové kyseliny ve 250 ml DMF za chlazení ledovou vodou. Směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin, přidá se isopropanol a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do vody, okyselí na pH 1 pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje čtyřikrát 300 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se promyjí vodou a solným roztokem, vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek ve 450 ml bezvodého· ethanolu se zahřívá s 9 ml koncentrované kyseliny sírové pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Ochlazený roztok se opatrně neutralizuje vodným roztokem uhličitanu sodného a organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. pH vodného zbytku se upraví na hodnotu 10 pomocí roztoku uhličitanu sodného a extrahuje dvakrát chloroformem·. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Destilací zbytku vznikne 37,2 g ethyleste.ru a-(N-acetyl-4-piperidn^(^í^y))fenl^loctové kyseliny, teplota varu 190 až 194 °C/26 Pa.The suspension was stirred at room temperature for 3 hours. Subsequently, 45 g of .alpha.-bbomphenylodic acid in 250 ml of DMF are slowly added under cooling with ice water. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours, isopropanol was added and the solvent was evaporated in vacuo. The residue is taken up in water, acidified to pH 1 with 2N hydrochloric acid and extracted four times with 300 ml of chloroform. The combined chloroform extracts were washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated in vacuo. The residue in 450 ml of anhydrous ethanol was refluxed with 9 ml of concentrated sulfuric acid for 8 hours. The cooled solution was carefully neutralized with aqueous sodium carbonate solution and the organic solvent was evaporated in vacuo. The aqueous residue is adjusted to pH 10 with sodium carbonate solution and extracted twice with chloroform. The combined chloroform extracts were dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. Distillation of the residue gave 37.2 g of ethyl [alpha] - (N-acetyl-4-piperidino [4- (4-yl)] phenyl] acetic acid, b.p. 190 DEG-194 DEG C./0.2 mbar.
Pro C17H23NO4 vypočteno:For C17H23NO4 calculated:
66,9 % C, 7,6 % H, 4,6 % N;% C, 66.9;% H, 7.6;% N;
nalezeno:found:
66,4 % C, 7,8 % H, 4,5 % N.66.4% C, 7.8% H, 4.5% N.
(ii)(ii)
N-Acetyl-4- (2-hndroxn-l-f enyletboxy j piperidinN-Acetyl-4- (2-hydroxy-1-phenylethoxy) piperidine
3,24 g lithiumhorohnoidu se po částech přidá k roztoku 11,2 g ethylesteru a-(N-acetyl-4-piperidinoχy)ffnyloctové kyseliny, ve 200 ml suchého THF. Když ustane vývoj vodíku, vaří se reakční směs pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. K ochlazenému roztoku se přidá voda, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, pak se zbytek převede do 200· ml chloroformu a promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solným roztokem. · Chloroformový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Chromatografie produktu na tenké vrstvě ukázala, že redukce nebyla úplná. Proto bylo na produkt ve 100 ml THF působeno dalšími 3,24 g lithiumborohydridu a zahříváno pod zpětným chladičem 4 hodiny. · Výše uvedeným způsobem vzniká 9,5 g N-acety 1-4- (2-hy-droxy-l-f enylethoxy) piperidinu, jako olej, který stáním tuhne. Vzorek vykrystalizovaný z etheru má teplotu tání 92 až 94 °C.3.24 g of lithium horohnoid are added portionwise to a solution of 11.2 g of α- (N-acetyl-4-piperidino) phenylacetic acid ethyl ester in 200 ml of dry THF. When the evolution of hydrogen ceased, the reaction mixture was refluxed for 4 hours. Water was added to the cooled solution, the solvent was evaporated in vacuo, then the residue was taken up in 200 ml of chloroform and washed with dilute hydrochloric acid, water and brine. The chloroform extract was dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo. Thin layer chromatography showed that the reduction was incomplete. Therefore, the product was treated with an additional 3.24 g of lithium borohydride in 100 mL of THF and refluxed for 4 hours. 9.5 g of N-acetyl-4- (2-hydroxy-1-phenylethoxy) piperidine are obtained as an oil which solidifies on standing. A sample crystallized from ether has a melting point of 92-94 ° C.
Pro C15H21NO3 vypočteno:For C15H21NO3 calculated:
68,4 % C, 8,1 % H, 5,3 % N;C 68.4%, H 8.1%, N 5.3%;
nalezeno:found:
68.1 % C, 8,1 % H, 5,7 % N.68.1% C, 8.1% H, 5.7% N.
(iii)(iii)
4- [2-Eťhoxy-l-f enylethoxy) piperidin4- [2-Ethoxy-1-phenylethoxy) piperidine
Tato sloučenina se připraví obdobně jako v přípravě B, za použití N-acetyl-á-^-hydroxn-l-fennlfthoxy) piperidinu (připraveného jako v části (ii) a ethyljodidu jako· výchozích látek s následující bazickou hydrolýzou N-acetylskupiny. Vzorek byl charakterizován jako oxalátová sůl, teplota tání 137 až 139 stupňů 'Celsia.This compound was prepared in analogy to Preparation B using N-acetyl-.alpha.-hydroxy-1-phenolphhoxy) piperidine (prepared as in part (ii)) and ethyl iodide as starting materials followed by basic hydrolysis of the N-acetyl group. was characterized as the oxalate salt, m.p. 137-139 ° C.
Pro C15H23NO2.C2H2O4 vypočteno:For C15H23NO2.C2H2O4 calculated:
60.2 % C, 7,4 % H, 4,1 % N;% C, 60.2;% H, 7.4;% N;
nalezeno:found:
59,9 % C, 7,4 % H, 4,0 % N.% H, 7.4%; N. 4.0%.
Příprava DPreparation D
4- (2-f enoxy-l-f fnnlfthoxn) piperidin4- (2-Phenoxy-1-phenylphenyl) piperidine
5,25 g N-acftyl-4-(2-hndooxn-l-fenylethoxn)pipfoidinu (připraveného jako v přípravě C (ii), 4,2 g diethylazodikarboxylátu, 6,3 gramu trifenylfosfinu a 2,25 g fenolu se míchá ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu při 0 °C dvě hodiny a pak se ponechá pii teplotě místnosti 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do 59 ml refluxujícího diethyletheru a ponechá přes noc v chladničce. Vysrážené biprodukty se odfiltrují a filtrát se · odpaří do sucha. Na zbytek · se znovu působí etherem, ochladí se a vysrážená pevná látka · se odfiltruje. Etherový filtrát se odpaří do sucha a zbytek se vaří v 50 ml methanolu a 30 ml 5 N hydroxidu sodného· pod refluxem 5 hodin.5.25 g of N-acphyl-4- (2-indoxin-1-phenylethoxine) pipfoidine (prepared as in Preparation C (ii), 4.2 g of diethyl azodicarboxylate, 6.3 g of triphenylphosphine and 2.25 g of phenol are stirred in 100 ml of dry tetrahydrofuran at 0 ° C for two hours and then left at room temperature for 48 hours The solvent is evaporated off in vacuo, the residue is taken up in 59 ml of refluxing diethyl ether and left in the refrigerator overnight The precipitated biproducts are filtered off and the filtrate is evaporated The residue is treated again with ether, cooled and the precipitated solid is filtered off, the ether filtrate is evaporated to dryness and the residue is boiled in 50 ml of methanol and 30 ml of 5 N sodium hydroxide at reflux for 5 hours.
Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, vodný zbytek se okyselí :na pH 3 2 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dvaThe organic solvent is removed in vacuo, the aqueous residue is acidified: to pH 3 with 2 N hydrochloric acid and extracted with two
-2-f enyl-n-propoxy) piperidinu. Tento produkt se vaří ve 30 ml methanolu s 20 ml 5 N hydroxidu sodného pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Organické rozpouštědlo se odpaří a vodný roztok se extrahuje 3X 20 ml chloroformu, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se o-dpaří ve vakuu za vzniku 1,8 g 4-(2-hydroxy-2-fenyl-n-propoxyjpiperidinu jako oleje. Vzorek je charakterizován jako oxalátová sůl, která rekrystalizovaná z ethylacetátu má teplotu tání 132 až 134 °C.-2-phenyl-n-propoxy) piperidine. This product was refluxed in 30 ml of methanol with 20 ml of 5 N sodium hydroxide for 4 hours. The organic solvent was evaporated and the aqueous solution was extracted with 3X 20 mL of chloroform, dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo to give 1.8 g of 4- (2-hydroxy-2-phenyl-n-propoxy) piperidine as an oil. characterized as the oxalate salt which recrystallized from ethyl acetate has a melting point of 132-134 ° C.
roxidu sodného pod zpětným chladičem po dobu 11 hodin. Organické rozpouštědlo· se pak odpaří a vodný roztok se extrahuje 3X 30 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se suší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za vzniku 3,8 g 4- (i2-ethoxy-2-fenyl-n-propoxy) piperidinu jako oleje. Vzorek se převede na oxalátovou síil, která po dvojnásobné rekrystalizaci z ethylacetátu a pak acetonu má teplotu tání 126 až 127 °C.of sodium hydroxide under reflux for 11 hours. The organic solvent was then evaporated and the aqueous solution was extracted with chloroform (3.times.30 ml). The combined chloroform extracts were dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo to give 3.8 g of 4- (12-ethoxy-2-phenyl-n-propoxy) piperidine as an oil. The sample was converted to the oxalate silane, which after recrystallization twice from ethyl acetate and then acetone had a melting point of 126-127 ° C.
Pro C14H21NO2. C2H2O4For C 14 H 21 NO 2. C2H2O4
Pro C16H25NO2 . C2H2O4 . 1/4H2O vypočteno:For C 16 H 25 NO 2. C2H2O4. 1 / 4H2O calculated:
59,1 % C, 7,1 % H, 4,3 % N, nalezeno:% C, 59.1;% H; 7.1;% N;
58,8 % C, 7,1 % H, 4,8 % N.% H, 7.1%; N. 4.8%.
Příprava FPreparation F
Příprava 4- [ 2-ethoxy-2-fenyl-n-propoxy) piperidinuPreparation of 4- [2-ethoxy-2-phenyl-n-propoxy) piperidine
7,0 g N-acetyl-4-(2-fenylal'lyloxy)piperidinu (připraveného jako· v přípravě E) v 10 mililitrech ethanolu se přidá к míchané suspenzi 9,2 g octanu rtuťnatého v 50 ml ethanolu při teplotě místnosti. Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, pak se ochladí na 0°C. К míchané suspenzi se přidá 20 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného a pak 1,03 g natriumborohydridu ve 20 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného a po 10 minutách se přidá ledová kyselina octová к úpravě pH na hodnotu 6. Suspenze se zfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Plynovou chromatog-rafií (GLC) byla zjištěna neúplná přeměna požadovaného produktu, proto byl oxymerkuračm proces výše uvedeným způsobeim za vzniku 7,4 g N-acyl-4-(2-ethoxy-2-fenyl-n-propoxy)piperidinu, 84% čistoty zjištěné GLC. Tento produkt se vaří ve 100 mililitrech ethanolu se 30 ml roztoku hydvypočteno:7.0 g of N-acetyl-4- (2-phenylallyloxy) piperidine (prepared as in Preparation E) in 10 ml of ethanol are added to a stirred suspension of 9.2 g of mercuric acetate in 50 ml of ethanol at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then cooled to 0 ° C. To the stirred suspension is added 20 ml of 5 N sodium hydroxide solution and then 1.03 g of sodium borohydride in 20 ml of 5 N sodium hydroxide solution, and after 10 minutes glacial acetic acid is added to adjust the pH to 6. The suspension is filtered, the filtrate is concentrated and the residue was partitioned between chloroform and water. The organic layer was dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo. GLC indicated incomplete conversion of the desired product, therefore, the oxymercuration process was as described above to give 7.4 g of N-acyl-4- (2-ethoxy-2-phenyl-n-propoxy) piperidine, 84%. purity determined by GLC. This product is boiled in 100 ml of ethanol with 30 ml of the solution calculated:
60,4 % C, 7,3 % H, 3,9 % N, n o ] p v ωγ) Π60.4% C, 7.3% H, 3.9% N, n o] p in ωγ) Π
60.4 % C, 7,6 % H, 4,1 % N.H, 7.6; N, 4.1%.
Příprava GPreparation G
Příprava hydrátu hydrochloridu 4-amino-2- [ 4- (2-ethoxy-l-f enylethoxy} piperidino ] -6-hyid.roxy-7-meťhoxychinazolinuPreparation of 4-amino-2- [4- (2-ethoxy-1-phenylethoxy} piperidino] -6-hydroxy-7-methoxyquinazoline hydrochloride hydrate
0,9 g hydrochloridu 4-amino-6-be:nzyloxy-2-[ 4- (2-ethoxy-l-fenylethoxy) piperidino ] -7-methoxychinazoii.nu ve 150 ml suchého ethanolu se hydrogenuje na 5% Pd/C při teplotě místmosti a tlaku 105 kPa po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem za vzniku 0,55 g bílé pevné látky. 200 mg vzorku rekrystalizovaného z isopropanolu poskytuje 71 mg hydrochloridu hydrátu 4-amino-2-[4-í 2-ethoxy-l-f eny lethoxy J piperidino ] -6-hydroxy-7-methoxychinazolínu, teplota tání 141 až 144 °C.0.9 g of 4-amino-6-benzyloxy-2- [4- (2-ethoxy-1-phenylethoxy) piperidino] -7-methoxyquinazoline hydrochloride in 150 ml of dry ethanol is hydrogenated to 5% Pd / C at room temperature and a pressure of 105 kPa for 2 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The residue was triturated with ether to give 0.55 g of a white solid. A 200 mg sample recrystallized from isopropanol provides 71 mg of 4-amino-2- [4- (2-ethoxy-1-phenylethoxy) piperidino] -6-hydroxy-7-methoxyquinazoline hydrate hydrochloride, m.p. 141-144 ° C.
Pro C24H30N4O4. HC1. H2O vypočteno:For C 24 H 30 N 4 O 4. HCl. H2O calculated:
58.5 % C, 6,8 % H, 11,4 % N,58.5% C, 6.8% H, 11.4% N,
Пд1р7рлП·Пд1р7рлП ·
58,0 % C, 6,5 % H, 11,5 % N.% H, 6.5%; N. 11.5%.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7903398 | 1979-01-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS60780A2 CS60780A2 (en) | 1984-01-16 |
CS231970B2 true CS231970B2 (en) | 1985-01-16 |
Family
ID=10502852
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS80607A CS231970B2 (en) | 1979-01-31 | 1980-01-29 | Manufacturing process of the 4-amino-2-peperidinochinazoline derivatives |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS55104278A (en) |
AR (1) | AR222208A1 (en) |
AT (1) | AT373595B (en) |
BE (1) | BE881448A (en) |
CA (1) | CA1131636A (en) |
CS (1) | CS231970B2 (en) |
DD (1) | DD148720A5 (en) |
DE (1) | DE3003323A1 (en) |
DK (1) | DK540879A (en) |
ES (1) | ES8101583A1 (en) |
FI (1) | FI63936C (en) |
FR (1) | FR2447919A1 (en) |
GR (1) | GR73626B (en) |
HU (1) | HU184233B (en) |
IE (1) | IE800178L (en) |
IL (1) | IL59252A (en) |
IT (1) | IT1149902B (en) |
LU (1) | LU82115A1 (en) |
NL (1) | NL8000571A (en) |
NO (1) | NO800230L (en) |
NZ (1) | NZ192744A (en) |
PH (1) | PH15436A (en) |
PL (1) | PL121890B1 (en) |
PT (1) | PT70749A (en) |
SE (1) | SE8000699L (en) |
SU (1) | SU895291A3 (en) |
YU (1) | YU22980A (en) |
ZA (1) | ZA80557B (en) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2483920A1 (en) * | 1980-06-09 | 1981-12-11 | Synthelabo | Antihypertensive piperidino quinazoline(s) - prepd. from benzyloxy piperidine and a 2:halo-4:amino 6,7-di:methoxy quinazoline |
ES8405389A1 (en) * | 1981-09-09 | 1983-11-01 | Orion Yhtymae Oy | Substituted piperidinyl quinazolines. |
US5280032A (en) * | 1989-02-14 | 1994-01-18 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same |
US9458131B2 (en) * | 2011-11-08 | 2016-10-04 | Emory University | Compounds and compositions used to epigenetically transform cells and methods related thereto |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1088068A (en) * | 1977-11-16 | 1980-10-21 | Simon F. Campbell | Piperidino-quinazolines |
GB2021108B (en) * | 1978-05-18 | 1982-07-21 | Pfizer Ltd | 6,7 - di - 4 - amino - 2 - quinazolines |
-
1979
- 1979-01-30 IE IE800178A patent/IE800178L/en unknown
- 1979-12-18 DK DK540879A patent/DK540879A/en not_active Application Discontinuation
-
1980
- 1980-01-28 PH PH23559A patent/PH15436A/en unknown
- 1980-01-29 AT AT0046980A patent/AT373595B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-29 SE SE8000699A patent/SE8000699L/en not_active Application Discontinuation
- 1980-01-29 YU YU00229/80A patent/YU22980A/en unknown
- 1980-01-29 FI FI800252A patent/FI63936C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-29 IT IT19537/80A patent/IT1149902B/en active
- 1980-01-29 NZ NZ192744A patent/NZ192744A/en unknown
- 1980-01-29 CS CS80607A patent/CS231970B2/en unknown
- 1980-01-29 IL IL59252A patent/IL59252A/en unknown
- 1980-01-30 JP JP990580A patent/JPS55104278A/en active Granted
- 1980-01-30 PT PT70749A patent/PT70749A/en unknown
- 1980-01-30 CA CA344,714A patent/CA1131636A/en not_active Expired
- 1980-01-30 ZA ZA00800557A patent/ZA80557B/en unknown
- 1980-01-30 HU HU80202A patent/HU184233B/en unknown
- 1980-01-30 BE BE0/199187A patent/BE881448A/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-30 AR AR279793A patent/AR222208A1/en active
- 1980-01-30 NO NO800230A patent/NO800230L/en unknown
- 1980-01-30 NL NL8000571A patent/NL8000571A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-01-30 SU SU802877159A patent/SU895291A3/en active
- 1980-01-30 DE DE19803003323 patent/DE3003323A1/en not_active Ceased
- 1980-01-30 PL PL1980221683A patent/PL121890B1/en unknown
- 1980-01-30 FR FR8002012A patent/FR2447919A1/en active Granted
- 1980-01-31 LU LU82115A patent/LU82115A1/en unknown
- 1980-01-31 DD DD80218769A patent/DD148720A5/en unknown
- 1980-01-31 ES ES488129A patent/ES8101583A1/en not_active Expired
- 1980-02-11 GR GR61081A patent/GR73626B/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0100200B1 (en) | 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines | |
JP4493503B2 (en) | Heterocyclic compounds and antitumor agents containing the same as active ingredients | |
EP0974583B1 (en) | Phenylpiperidine derivatives | |
US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
US4814343A (en) | Substituted 1H-imidazoles | |
KR20030081458A (en) | Method for Producing Non-hydrated Fexofenadine Hydrochloride and a Novel Crystalline Form Obtained Thereby | |
HU178302B (en) | Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides | |
CZ217495A3 (en) | 2,3-cyclically condensed 1,4-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which said substances are comprised and their use | |
CS231970B2 (en) | Manufacturing process of the 4-amino-2-peperidinochinazoline derivatives | |
CZ177892A3 (en) | AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS | |
HUT70486A (en) | 3-quinolyl-substituted dihydropyridine derivatives, process for producing them and their use for producing pharmaceutical compositions | |
JPH05186459A (en) | 2-Amino-5-cyano-4-quinoline-1,4-dihydropyridines | |
GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
CA1270251A (en) | 2-(heteroalkyl)-1,4-dihydropyridines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4576953A (en) | Quinoline derivatives | |
DK158944B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR PREPARING SUBSTITUTED METHYLIMIDAZOLE COMPOUNDS | |
US4237138A (en) | Antihypertensive 4-amino-2-[4-(substituted-alkoxy)piperidino)]quinazolines | |
CA1088068A (en) | Piperidino-quinazolines | |
CZ357190A3 (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
US4558048A (en) | Method of treating diarrhoea using indole compounds | |
PT86890B (en) | Process for the preparation of 1- (1-ARYL-2-HYDROXY-ETHYL) - IMIDAZOES AND THEIR SALTS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
GB2041373A (en) | Quinazoline antihypertensives | |
JPS6391366A (en) | 1,4-dihydropyridine derivative | |
KR820001449B1 (en) | Process for preparing quinazoline derivatives | |
IE47510B1 (en) | 4-amino-6,7-dialkoxy-2-substituted quinazolines |