FR2483920A1 - Antihypertensive piperidino quinazoline(s) - prepd. from benzyloxy piperidine and a 2:halo-4:amino 6,7-di:methoxy quinazoline - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne des dérivés de quinazolines, leur préparation et leur application en thérapeutique. The present invention relates to quinazoline derivatives, their preparation and their therapeutic application.
Les brevets américains n 3,511,836, 3,635,979 et 3,663,706 décrivent diverses diamino-2,4 diméthoxy-6,7 quinazolines. U.S. Patent Nos. 3,511,836, 3,635,979 and 3,663,706 disclose various 2,4-diaminodimethoxy-6,7-quinazolines.
L'un de des composés, la g (furoyl-2)-4 pipérazinyl-1 7-2 amino-4 diméthoxy-6, 7 quinazoline ou prazosine est un agent antihypertenseur utilisé en thérapeutique. One of the compounds, 1- (4-piperazinyl) -7-furoyl-4-amino-4-dimethoxy-6,7-quinazoline or prazosin is an antihypertensive agent used therapeutically.
La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés de quinazoline répondant à la formule (1) :
dans laquelle R1, R, R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou alkoxy en C1 -C6, un atome d'halogène, un groupe polyhalométhyle tel que
CF3, CF2H, CCl3, un groupe cyano, nitro, amino, di(alkyl en C1-
C6)amino, un groupe - CONR4R5 ou un groupe -SO2NR4R5 dans lesquels R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C6, ou bien R1 a la signification donnée précédemment, 2 3 et R , R représentent ensemble un radical méthylène dioxy dont les 2 atomes d'oxygène sont fixés sur des atomes de carbone adjacents du noyau phényle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Les sels d'addition peuvent être ceux formés par exemple avec les acides halohydriques sulfurique, nitrique, phosphorique, formique, acétique, maléique, fumarique, méthanesulfonique, lactique, succinique, tartrique et les sels métal liques acides tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique.The present application relates to novel quinazoline derivatives having the formula (1):
in which R 1, R, R 3 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy group, a halogen atom or a polyhalomethyl group such as
CF3, CF2H, CCl3, a cyano, nitro, amino, di (C1-C6) alkyl group
C6) amino, a group - CONR4R5 or a group -SO2NR4R5 in which R4 and R5 represent a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, or R1 has the meaning given above, 2 3 and R, R represent together a methylene dioxy radical, the 2 oxygen atoms of which are attached to adjacent carbon atoms of the phenyl ring, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids. The addition salts may be those formed for example with sulfuric, nitric, phosphoric, formic, acetic, maleic, fumaric, methanesulfonic, lactic, succinic, tartaric and acidic metal salts such as disodium orthophosphate and monopotassium sulfate.
Les composés de formule (I) peuvent 8tre préparés par condensation d'une halogéno-2 quinazoline de formule (II) avec une benzyloxypipéridine de formule (III):
dans lesquelles les radicaux R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment et X désigne un atome dthalogène notamment un atome de chlore ou de brome.The compounds of formula (I) can be prepared by condensation of a halogen-2-quinazoline of formula (II) with a benzyloxypiperidine of formula (III):
in which the radicals R1, R2 and R3 have the meanings given above and X denotes a halogen atom, especially a chlorine or bromine atom.
La synthèse de la chloro-2 amino-4 diméthoxy-6,7 quinazoline est décrite dans la littérature en particulier par Althuis et Hess dans J. Med. Chem. 1977, 20, 146. The synthesis of 4-chloro-4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline is described in the literature in particular by Althuis and Hess in J. Med. Chem. 1977, 20, 146.
Les benzyloxypipéridines de formule (III) sont préparées selon le brevet FR 79 06 070 de la façon suivante-: a) on condense l'hydroxy-4 pipéridine avec le chlorure de p-nitrobenzoyle en présence d'un accepteur d'acide, obtenant ainsi la pnitrobenzoyl-1 hydroxy-4 pipéridine, on on fait réaçir sur le comxtosé obtenu un chlorure de benzyle de formule
en présence d'un agent de condensation et d'un accepteur d'acide
et c) on libère le groupe aminé de la pipéridine.The benzyloxypiperidines of formula (III) are prepared according to patent FR 79 06 070 as follows: a) the 4-hydroxypiperidine is condensed with p-nitrobenzoyl chloride in the presence of an acid acceptor, obtaining Thus the pnitrobenzoyl-1-hydroxy-4-piperidine, it is réacir on the comxtosé obtained a benzyl chloride of formula
in the presence of a condensing agent and an acid acceptor
and c) the amino group is released from the piperidine.
La réaction de condensation des composés de formule (III) avec ceux de formule (il) peut être effectuée par chauffage dans un solvant polaire, d'un mélange des deux réactifs en quantités approximativement stoechiométriques. The condensation reaction of the compounds of formula (III) with those of formula (II) can be carried out by heating in a polar solvent, a mixture of the two reactants in approximately stoichiometric amounts.
Le solvant polaire peut être un alcool tel que l'alcool isoamylique, le butanol, le sec-butanol, le tertbutanol, etc. Habituellement, le solvant est porté à la température correspondant à son point d'ébullition. The polar solvent may be an alcohol such as isoamyl alcohol, butanol, sec-butanol, tertbutanol, etc. Usually, the solvent is brought to the temperature corresponding to its boiling point.
Le temps de chauffage peut varier de 2 à 10 h selon la nature des composés mis en présence et le solvant utilisé. The heating time can vary from 2 to 10 hours depending on the nature of the compounds and the solvent used.
On obtient généralement par refroidissement du milieu réactionnel un précipité du sel halogéné d'amino-4 diméthoxy-6,7 quinazoline substituée,répondant à la formule I. On cooling of the reaction medium, a precipitate of the substituted 4-amino-dimethoxy-6,7-quinazoline halogenated salt corresponding to formula I is generally obtained.
Les exemples ci-dessous illustrent la préparation des composés selon l'invention. The examples below illustrate the preparation of the compounds according to the invention.
EXEMPLE 1
Chlorhydrate d'amino-4 diméthoxy-6,7 (benzyloxy-4 pipéridino)-2 quinazoline
4-amino-dimethoxy-6,7-benzyloxy-4-piperidinohydrochloride quinazoline
a) (nitro-4 benzoyl)-l.hydroxy-4 pipéridine
Une solution de 30,3 g (0,3 mole) d'hydroxy-4 pipéridine et de 58 g de carbonate de potassium anhydre (0,42 mole) dans 260 ml d'eau est additionnée de 260 ml de chlorororme. Sous agitation 48,4 g (0,26 mole) de chlorure de p-nitrobenzoyle, sont ajoutés par petites fractions en refroidissant.a) (4-nitro-benzoyl) -1,4-hydroxy-piperidine
A solution of 30.3 g (0.3 mol) of 4-hydroxypiperidine and 58 g of anhydrous potassium carbonate (0.42 mol) in 260 ml of water is added 260 ml of chlorororm. While stirring, 48.4 g (0.26 mol) of p-nitrobenzoyl chloride are added in small portions with cooling.
Le milieu hétérogène est agité 30 mn à température ambiante, puis ii est dilué par adjonction de 260 ml d'éther. Apres 15 mn d'agitation, le précipité est essoré, lavé à l'eau par 5 x 50 ml. The heterogeneous medium is stirred for 30 minutes at room temperature and is then diluted by addition of 260 ml of ether. After stirring for 15 minutes, the precipitate is drained and washed with water for 5 × 50 ml.
Le produit jaune pâle est séché sous vide à 40-500C. The pale yellow product is dried under vacuum at 40-500C.
On obtient 52,4 g de produit (Rdt: 80 ). 52.4 g of product are obtained (yield: 80).
F = 205-206 C (banc Kofler). Mp 205-206 ° C (Kofler bench).
b) (nitro-4 benzoyl)-l benzyloxy-4 pipéridine
Une suspension bien agitée de 33,2 g (0,133 mole) de p-nitrobenzoyl-1 hydroxy-4 pipéridine dans 176 ml de chlorure de benyle est additionnée d'une solution de 53,2 g de soude à 50 % en poids (0,66 mole), puis de 2,25 g de TBAS (sulfate acide de tétrabutylammonium), ajouté par petites fractions.b) (4-nitro-benzoyl) -1-benzyloxy-4-piperidine
A well-stirred suspension of 33.2 g (0.133 mol) of p-nitrobenzoyl-1-hydroxy-4-piperidine in 176 ml of benzyl chloride is treated with a solution of 53.2 g of 50% by weight sodium hydroxide (0.degree. , 66 moles), then 2.25 g of TBAS (tetrabutylammonium acid sulfate), added in small portions.
Le milieu bien agité est porté 4 heures à 500C, puis il est dilué avec 350 ml d'eau pour dissoudre le NaCl ayant précipité, puis avec 200 ml de chloroforme. The well-stirred medium is heated for 4 hours at 500 ° C., then diluted with 350 ml of water to dissolve the precipitated NaCl and then with 200 ml of chloroform.
Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml de CHCl et la phase organique totale est lavée
3 avec 3 x 100 ml d'eau et séchée sur MgS04. Après filtration, le chloroforme est chassé sous vide et la solution résiduelle de produit dans le chlorure de benzyle est versée lentement, sous bonne agitation dans 1700 ml de cyclohexane. L'agitation est maintenue pendant 3 heures.After decantation, the aqueous phase is extracted with 100 ml of CHCl 3 and the total organic phase is washed.
3 with 3 x 100 ml of water and dried over MgSO 4. After filtration, the chloroform is removed under vacuum and the residual product solution in benzyl chloride is poured slowly, with good stirring in 1700 ml of cyclohexane. Stirring is maintained for 3 hours.
Le précipité formé, jaune très papale, est filtré, lavé avec du cyclohexane et séché sous vide à 400C. The precipitate formed, very papal yellow, is filtered, washed with cyclohexane and dried under vacuum at 400C.
On obtient 39,24 g de produit (Rdt: 86,5 %). 39.24 g of product are obtained (Yield: 86.5%).
F = 119 C (Kofler). F = 119 ° C (Kofler).
c) Benzyloxy-4 pipéridine
Un mélange de 22,12 g (0,065 mole) de p-nitrobenzoyl-l benzyloxy-4 pipéridine, de 300 ml d'éthanol à 960 et de 97 ml de potasse aqueuse 10 N est agité sous azote et porté 4 heures à 500C.c) Benzyloxy-4 piperidine
A mixture of 22.12 g (0.065 mole) of p-nitrobenzoyl-1-benzyloxy-4-piperidine, 300 ml of ethanol at 960 and 97 ml of 10 N aqueous potassium hydroxide is stirred under nitrogen and heated for 4 hours at 500C.
L'éthanol est chassé sous vide. Le résidu est repris par 160 ml d'eau, 60 g de NaCl et 160 ml d'éther. Ethanol is removed under vacuum. The residue is taken up in 160 ml of water, 60 g of NaCl and 160 ml of ether.
Après filtration, la phase aqueuse est extraite par 3 x 160 ml d'éther. La phase éthérée est séchée (MgSO4) et évaporée sous vide. De longues aiguilles jaune pâle se forment, à partir de l'huile initiale.After filtration, the aqueous phase is extracted with 3 × 160 ml of ether. The ether phase is dried (MgSO4) and evaporated under vacuum. Long pale yellow needles are formed from the initial oil.
On obtient 12,28 g de produit (98,8 ),
La base est très hygroscopique.12.28 g of product (98.8) are obtained,
The base is very hygroscopic.
d) Chlorhydrate d'amino-4 diméthoxy-6,7 (benzyloxy-4 pipéridino)-2 quinazoline
On chauffe à reflux sous agitation, à l'abri de l'humidité, pendant 7 heures, 2,5 g de chloro-2 amino-4 diméthoxy-6,7 quinazoline et 2,1 g de benzyloxypipéridine dans 85 ml d'alcool isoamylique.d) 4-amino-dimethoxy-6,7-benzyloxy-4-piperidino-quinazoline hydrochloride
2.5 g of 4-chloro-4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline and 2.1 g of benzyloxypiperidine in 85 ml of alcohol are refluxed under stirring and protected from humidity for 7 hours. isoamyl.
Le mélange réactionnel est refroidi et le précipité formé est essoré, lavé avec de l'éther. Le composé est recristallisé dans l'isopropanol. The reaction mixture is cooled and the precipitate formed is filtered off and washed with ether. The compound is recrystallized from isopropanol.
Rendement : 55,7 %,
F = 238-240 C (décomposition)
Le chlorhydrate cristallise avec 1,5 molécule d'eau.Yield: 55.7%,
Mp = 238-240 ° C (decomposition)
The hydrochloride crystallizes with 1.5 molecules of water.
La microanalyse, les spectres IR et RMN confirment la structure. Microanalysis, IR and NMR spectra confirm the structure.
EXEMPLE 2
Chlorhydrate d'amino-4 diméthoxy-6,7 Zttriméthoxy- 3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridinS7-2 quinazoline
4-Amino-4-dimethoxy-6,7-trimetoxy-3,4,5-benzyloxy) -4-piperidine-7-quinazoline hydrochloride
a) (nitro-4 benzoyl)-l (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine
Un mélange de 0,8 g de soude aqueuse à 50 %, de 5 ml de dichlorométhane, de 1 g (0,004 mole) de (nitro-4 benzoyl)-l hydroxy-4 pipéridine, de 1,30 g (0,006 mole) de chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzyle et de 0,08 g (2 x 10-4 mole) d'iodure de tétrabutylammonium est agité 5 heures à 500C. Après dilution par 10 ml d'eau et 15 ml de dichlorométhane, la phase organique est décantée, lavée à l'eau à neutralité, séchée (MgSO4) et évaporée sous vide.L'huile résiduelle obtenue cristallise par agitation dans l'éther. On obtient 1,36 g (79 ?,) d'un produit qui est purifié par dissolution dans 7 ml de DME et reprécipitation lente par 7 ml d'eau. Après lavage à l'eau et séchage sous vide, on obtient 1,14 g (66 %) de (nitro-4 benzoyl)-l (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine.a) (4-nitro-benzoyl) -1 (4,4-trimethoxy-4-benzyloxy) piperidine
A mixture of 0.8 g of 50% aqueous sodium hydroxide, 5 ml of dichloromethane, 1 g (0.004 mole) of (4-nitrobenzoyl) -1-hydroxy-4-piperidine, 1.30 g (0.006 mole) 3,4,5-trimethoxy-benzyl chloride and 0.08 g (2 × 10 -4 mol) of tetrabutylammonium iodide are stirred for 5 hours at 500 ° C. After dilution with 10 ml of water and 15 ml of dichloromethane, the organic phase is decanted, washed with water to neutrality, dried (MgSO 4) and evaporated under vacuum. The residual oil obtained crystallizes by stirring in ether. 1.36 g (79%) of a product which is purified by dissolution in 7 ml of DME and slow reprecipitation with 7 ml of water are obtained. After washing with water and drying under vacuum, 1.14 g (66%) of (4-nitrobenzoyl) -1 (4,4-trimethoxy-4-benzyloxy) piperidine are obtained.
Finst = 124 C. Finst = 124 C.
b) (triméthox-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine
Un mélange de 12 g (0,028 mole) du produit précédent, de 170 ml d'éthanol à 960 et de 48 ml de potasse aqueuse 10 N est agité sous azote et porté 4 heures à 500C. L'alcool est chassé sous vide, le résidu repris par 70 ml d'eau, 25 g de chlorure de sodium et 70 ml de chloroforme. Après filtration, la phase aqueuse est extraite par deux fois 70 ml de chloroforme, la phase organique totale est séchée (MgSO4) et évaporée sous vide.b) (3,4-trimethox-4-benzyloxy) piperidine
A mixture of 12 g (0.028 mol) of the preceding product, 170 ml of 960 ethanol and 48 ml of 10 N aqueous potassium hydroxide is stirred under nitrogen and heated for 4 hours at 500 ° C. The alcohol is removed under vacuum, the residue taken up in 70 ml of water, 25 g of sodium chloride and 70 ml of chloroform. After filtration, the aqueous phase is extracted with twice 70 ml of chloroform, the total organic phase is dried (MgSO4) and evaporated under vacuum.
On obtient 7,85 g (100 %) de produit. 7.85 g (100%) of product are obtained.
c) Chlorhydrate d'amino-4 diméthoxy-6,7 /rtrimé- thoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridinS7-2 quinazoline
On chauffe à reflux, sous agitation, pendant 5 heures, 2,6 g de chloro-2 amino-4 diméthoxy-6,7 quinazoline et 3,3 g de (triméthoxy-3,4,5 benzyloxy)-4 pipéridine dans 85 ml d'alcool isoamylique.c) 4-Amino-4,6-dimethoxy-3,4,7-trimethoxy-4, 4-benzyloxy) piperidine-7-quinazoline hydrochloride
2.6 g of 4-chloro-4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline and 3.3 g of (4,4-trimethoxy-4-benzyloxy) piperidine are refluxed for 5 hours under reflux for 5 hours. ml of isoamyl alcohol.
Le mélange réactionnel est refroidi et le précipité formé est essoré, lavé avec du chloroforme, puis de l'éther. Le composé est recristallisé dans l'éthanol. The reaction mixture is cooled and the precipitate formed is filtered off, washed with chloroform and then with ether. The compound is recrystallized from ethanol.
Rendement : 3,6 g (64,2 %). Yield: 3.6 g (64.2%).
F = 272-2750C (décomposition)
Le chlorhydrate cristallise avec 0,5 molécule d'eau.F = 272-2750C (decomposition)
The hydrochloride crystallizes with 0.5 molecule of water.
EXEMPLE 3
Chlorhydrate d'amino-4 diméthoxy-6,7 [(méthyl-4 benzyloxy)-4 pipéridinS7-2 quinazoline
4-Amino-4,6-dimethoxyhydrochloride -4- (4-methylbenzyloxy) piperidine-7-quinazoline
I1 est préparé selon l'exemple 1 en utilisant le chlorure de méthyl-4 benzoyle. It is prepared according to Example 1 using 4-methylbenzoyl chloride.
I1 est rec istallisé dans l'éthanol à 960. It is recrystallized from ethanol at 960.
Rendement : 72,2 %. Yield: 72.2%.
F = 242-2440C (décomposition). F = 242-2440C (decomposition).
EXEMPLE 4
Chlorhydrate d'amino-4 diméthoxy-6,7 /méthyl-2 benzyloxy)-4 pipéridinS7-2 quinazoline
4-Amino-4-dimethoxy-6,7-methyl-2-benzyloxy) -4-piperidine-7-quinazoline hydrochloride
I1 est préparé selon l'exemple 1 en utilisant le chlorure de méthyl-2 benzyle. It is prepared according to Example 1 using 2-methylbenzyl chloride.
Il est recristallisé dans l'éthanol à 96 . It is recrystallized in ethanol at 96.
Rendement : 70,4 . Yield: 70.4.
F = 260-2620C (décomposition)
EXEMPLE 5
Chlorhydrate d'amino-4 diméthoxy-6,7 [(méthyl-3 benzyloxy)-4-pipéridion]-2 quinazoline
EXAMPLE 5
4-amino-dimethoxy-6,7 [(methyl-3-benzyloxy) -4-piperidion] -2-quinazoline hydrochloride
Il est préparé selon l'exemple 1 en utilisant le chlorure de méthyl-3 benzyle. It is prepared according to Example 1 using 3-methylbenzyl chloride.
I1 est recristallisé dans le n-propanol. It is recrystallized from n-propanol.
Rendement : 59,3 . Yield: 59.3.
F = 234-236 C (décomposition)
EXEMPLE 6
Chlorhydrate d'amino-4 diméthoxy-6,7 Zttrifluoro méthyl-3 benzyloxy)-4 pipéridino]-2 quinazoline
EXAMPLE 6
4-Amino-4-dimethoxy-6,7-aminotropluoro-3-methylbenzyloxy) -4-piperidino] -2-quinazoline hydrochloride
Il est préparé selon ltexemple 1 en utilisant le chlorure de trifluorométhyl-3 benzoyle. It is prepared according to example 1 using 3-trifluoromethyl benzoyl chloride.
I1 est recristallisé dans l'éthanol. It is recrystallized from ethanol.
Rendement : 50 %
F = 254-2560C (décomposition).Yield: 50%
F = 254-2560C (decomposition).
EXEMPLE 7
Chlorhydrate d'amino-4 diméthoxy-6,7 /tfluoro-4 ben:yloxy)-4 pipéridinn7-2 quinazoline
4-amino-6-dimethoxy-6,7-trifluorobenzyl) -4-piperidin-7-quinazoline hydrochloride
I1 est préparé selon l'exemple 1 en utilisant le chlorure de fluoro-4 benzyle. It is prepared according to Example 1 using 4-fluoro-benzyl chloride.
I1 est recristallisé dans l'éthanol. It is recrystallized from ethanol.
Rendement : 72,5 %. Yield: 72.5%.
F = 248-250 C (décomposition). M.p. 248-250 ° C (decomposition).
Les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes et notamment des propriétés antihypertensives. Ils présentent en outre une toxicité qui n'apparaît qu'à des doses très supérieures aux doses pharelacologiquement actives, ce qui permet leur utilisation en thérapeutique. The compounds of formula I and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids have interesting pharmacological properties and in particular antihypertensive properties. They also have a toxicity which appears only at doses much higher than pharelacologically active doses, which allows their use in therapy.
On donnera ci-après des résultats des études to xicologiques et pharmacologiques qui mettent en évidence ces propriétés. The results of toxicological and pharmacological studies highlighting these properties will be given below.
I - Toxicité aiguë chez la souris
Les composés de formule I sont administrés à doses croissantes en progression géométrique à des lots de 5 souris femelles Swiss, Eops, NMRI/Han provenant de l'élevage Evic Ceba et d'un poids moyen de 25 g.I - Acute toxicity in mice
The compounds of formula I are administered in increasing doses in geometric progression to batches of 5 female Swiss, Eops, NMRI / Han mice from the Evic Ceba breeding and with an average weight of 25 g.
Pour l'administration par voie orale, ils sont mis en suspension dans le soluté de gomme arabique à 10 %. For oral administration, they are suspended in 10% gum arabic solute.
Les DL50 sont calculées par la méthode de BERRENS (B.) et KARBER (C.) (Arch. Exp. Path. Pharmakol. 1935, 177, 379-388). The LD 50 values are calculated by the method of BERRENS (B.) and KARBER (C.) (Arch Exp Path Pharmakol 1935, 177, 379-388).
Le nombre d'animaux survivants dans les différents lots est vérifié définitivement 15 ours après administration des composés. The number of surviving animals in the different batches is definitely checked after administration of the compounds.
Les résultats sont résumés dans le tableau n 1. The results are summarized in Table 1.
TABLEAU n0 1
Toxicité chez la souris après administration
par voie orale
Toxicity in mice after administration
orally
<tb> <SEP> Composés <SEP> DL50 <SEP> en <SEP> mg/kg
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 1 <SEP> > <SEP> 2500
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 2 <SEP> > <SEP> 5000
<tb> Exemple <SEP> 3 <SEP> # <SEP> 2500
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 4 <SEP> ) <SEP> 2000
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 5 <SEP> > <SEP> <SEP> 1000
<tb>
Activité anti-hypertensive chez le rat spontanément Il - hypertendu
On utilise des rats mâles Charles RIVER, COBS, SHR,
NCrL (souche OKAMOTO) âgés de 14 semaines et d'un poids moyen de 250 à 300 g.<tb><SEP> Compounds <SEP> LD50 <SEP> in <SEP> mg / kg
<tb><SEP> Example <SEP> 1 <SEP>><SEP> 2500
<tb><SEP> Example <SEP> 2 <SEP>><SEP> 5000
<tb> Example <SEP> 3 <SEP>#<SEP> 2500
<tb><SEP> Example <SEP> 4 <SEP>) <SEP> 2000
<tb><SEP> Example <SEP> 5 <SEP>><SEP><SEP> 1000
<Tb>
Anti-hypertensive activity in the rat spontaneously Il - hypertensive
Male rats Charles RIVER, COBS, SHR,
NCrL (strain OKAMOTO) aged 14 weeks and an average weight of 250 to 300 g.
La veille de llexpérience, ces rais sont placés deux par deux dans une enceinte thermostatée à 37 C pour être réchauffés; 15 minutes après, ils sont introduits dans des boites à contention disposées également dans l'enceinte thermostatée. Les mesures préliminaires de la pression artérielle sont alors effectuées par une méthode oscillométrique à l'aide d'un manchon à double paroi (l'une est en latex) placé à la base de la queue du rat. The day before the experiment, these spokes are placed two by two in a chamber thermostated at 37 C to be reheated; 15 minutes later, they are introduced into contention boxes also arranged in the thermostatically controlled chamber. Preliminary measurements of blood pressure are then performed by an oscillometric method using a double-walled sleeve (one is made of latex) placed at the base of the rat's tail.
L'appareil de mesure ELECTROMED, PNS 73 à programmateur, permet d'envoyer à l'aide d'un compresseur une contrepression d'air dans le manchon qui se gonfle à vitesse constante, Les pulsations artérielles transmises au manchon sont dirigées vers un capteur différentiel dont lés oscillations sont transformées en impulsions électriques; celles-ci sont amplifiées et dirigées vers le dispositif galvanométrique d'non enregistreur à 4 pistes. The ELECTROMED measuring instrument, PNS 73 with programmer, makes it possible to send with the aid of a compressor an air counterpressure in the sleeve which inflates at a constant speed. The arterial pulsations transmitted to the sleeve are directed towards a sensor. differential whose oscillations are transformed into electrical pulses; these are amplified and directed to the galvanometric 4-track non-recorder device.
Par ailleurs, la contrepression d'air est envoyée, en même temps que sur le manchon, à un dispositif étalonné en cm de mercure qui donne la valeur de la pression à tout instant de l'évolution des pulsations. Cette pression est enregistrée sur l'une des pistes de l'enregistreur. Moreover, the counterpressure of air is sent, at the same time as on the sleeve, to a device calibrated in cm of mercury which gives the value of the pressure at any moment of the evolution of the pulsations. This pressure is recorded on one of the tracks of the recorder.
A partir des enregistrements sur papier, on peut déterminer la pression artérielle moyenne correspondant au maximum d'am plitude des pulsations et la pression artérielle maximum (ou sys- tolique) correspondant à la disparition des pulsations. Pour un rat, les deux valeurs retenues sont des moyennes établies sur 5 mesures répétées. From the paper recordings, the average arterial pressure corresponding to the maximum amplitude of the pulsations and the maximum arterial pressure (or systolic) corresponding to the disappearance of the pulsations can be determined. For a rat, the two values used are averages based on 5 repeated measurements.
Le jour de l'ezpérience les produits à étudier sont adminis- trés par voie orale en suspension dans le scl--té de gomme arabl- que à 10 % sous un volume de 0,5 ml pour 100 g de poids corporel 2 heures et/ou 5 heures avant les mesures de pression artérielle effectuées dans des conditions identiques à celles mentionnées précédemment. Un lot d'animaux témoins ne reçoit que le véhicule d'administration. On the day of the experiment, the products to be studied are administered orally in suspension in the 10% arable gum seed in a volume of 0.5 ml per 100 g of body weight 2 hours and or 5 hours before blood pressure measurements performed under conditions identical to those mentioned above. A batch of control animals receives only the administration vehicle.
Pour les différents lots d'animaux, on calcule les valeurs moyennes des pressions artérielles moyennes et systoliques avant et 2 ou 5 heures après traitement. For the different batches of animals, the average values of the mean arterial and systolic pressures are calculated before and 2 or 5 hours after treatment.
Les résultats sont donnés dans les tableaux nO 2 et 2 bis ci-après. Ils montrent que l'activité antihypertensive des composés de l'invention est particulièrement intéressante. The results are given in Tables 2 and 2a below. They show that the antihypertensive activity of the compounds of the invention is particularly interesting.
TABLEAU n 2
Activité antihypertensive chez le rat
spontanément hypertendu (souche Okamoto) 2 heures après administration des composés
Antihypertensive activity in rats
spontaneously hypertensive (Okamoto strain) 2 hours after administration of the compounds
<tb> <SEP> Doses <SEP> Pression <SEP> artérielle <SEP> Pression <SEP> artérielle
<tb> Composés <SEP> mg/kg <SEP> moyenne <SEP> en <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> systolique <SEP> en <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> <SEP> P.O.<SEP> Avant <SEP> 2 <SEP> h <SEP> après <SEP> Avant <SEP> 2 <SEP> h <SEP> après
<tb> <SEP> administration <SEP> administration
<tb> <SEP> Temoins <SEP> (11)* <SEP> - <SEP> 143 <SEP> + <SEP> 6 <SEP> 132 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> 221 <SEP> t <SEP> 8 <SEP> 208 <SEP> + <SEP> 5
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 1 <SEP> (10) <SEP> 5 <SEP> 142 <SEP> t <SEP> 5 <SEP> 114 <SEP> t- <SEP> 4 <SEP> 227 <SEP> t <SEP> 6 <SEP> 180 <SEP> t <SEP> 6
<tb> <SEP> (- <SEP> 13 <SEP> %) <SEP> ( <SEP> - <SEP> 13 <SEP> Z)
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 2 <SEP> (9) <SEP> 5 <SEP> 137 <SEP> t <SEP> 5 <SEP> , <SEP> 101 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 217 <SEP> t <SEP> 6 <SEP> 164 <SEP> t <SEP> 6
<tb> <SEP> ( <SEP> ( <SEP> - <SEP> 23 <SEP> z <SEP> ) <SEP> ( <SEP> <SEP> - <SEP> 21 <SEP> Z <SEP> )
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 3 <SEP> (10) <SEP> 5 <SEP> 141 <SEP> t <SEP> 7 <SEP> 115 <SEP> t <SEP> 9 <SEP> 220 <SEP> t <SEP> 9 <SEP> 186 <SEP> t <SEP> 12
<tb> <SEP> ( <SEP> - <SEP> 13 <SEP> Z <SEP> ) <SEP> ( <SEP> - <SEP> 10 <SEP> Z <SEP> )
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 4 <SEP> (10) <SEP> 5 <SEP> 129 <SEP> 4 <SEP> 103 <SEP> <SEP> 8 <SEP> 210 <SEP> <SEP> 6 <SEP> 167 <SEP> <SEP> 8
<tb> <SEP> (- <SEP> 22 <SEP> Z) <SEP> (- <SEP> 20 <SEP> Z)
<tb> <SEP> Témoins <SEP> (6) <SEP> - <SEP> 115 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> 123 <SEP> # <SEP> <SEP> 7 <SEP> 201 <SEP> # <SEP> 9 <SEP> 209 <SEP> # <SEP> 8
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 5 <SEP> (5) <SEP> 5 <SEP> 107 <SEP> t <SEP> 2 <SEP> 102 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> 188 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> 177 <SEP> + <SEP> 6
<tb> <SEP> ( <SEP> - <SEP> - <SEP> 17 <SEP> Z <SEP> ) <SEP> ( <SEP> - <SEP> 15 <SEP> Z <SEP> )I <SEP>
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 6 <SEP> (6) <SEP> 5 <SEP> 118 <SEP> <SEP> 5 <SEP> 107 <SEP> 7 <SEP> 198 <SEP> <SEP> 6 <SEP> 181 <SEP> <SEP> 6
<tb> <SEP> ( <SEP> - <SEP> 13 <SEP> %) <SEP> (- <SEP> 13 <SEP> Z)
<tb> <SEP> Témoins <SEP> (8) <SEP> - <SEP> 143 <SEP> # <SEP> <SEP> 4 <SEP> 144 <SEP> # <SEP> 7 <SEP> 216 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> 216 <SEP> # <SEP> <SEP> 5
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 2 <SEP> (7) <SEP> 10 <SEP> 143 <SEP> # <SEP> <SEP> 2 <SEP> 119 <SEP> # <SEP> 4 <SEP> 220 <SEP> # <SEP> <SEP> 5 <SEP> 177 <SEP> # <SEP> 7
<tb> <SEP> (- <SEP> 17 <SEP> %) <SEP> (- <SEP> 18 <SEP> %)
<tb> ( ) = nombre d'animaux en expérience
TABLEAU n0 2 bis
Activité antihypertensive chez le rat
spontanément hypertendu (Souche Okamoto) heures après administration des composés
<tb> Compounds <SEP> mg / kg <SEP> average <SEP> in <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> systolic <SEP> in <SEP> mm <SEP> Hg
<tb><SEP> PO <SEP> Before <SEP> 2 <SEP> h <SEP> After <SEP> Before <SEP> 2 <SEP> h <SEP> After
<tb><SEP> administration <SEP> administration
<tb><SEP> Witnesses <SEP> (11) * <SEP> - <SEP> 143 <SEP> + <SEP> 6 <SEP> 132 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> 221 <SEP> t <SEP> 8 <SEP> 208 <SEP> + <SEP> 5
<tb><SEP> Example <SEP> 1 <SEP> (10) <SEP> 5 <SEP> 142 <SEP> t <SEP> 5 <SEP> 114 <SEP> t- <SEP> 4 <SEP> 227 <SEP> t <SEP> 6 <SEP> 180 <SEP> t <SEP> 6
<tb><SEP> (- <SEP> 13 <SEP>%) <SEP>(<SEP> - <SEP> 13 <SEP> Z)
<tb><SEP> Example <SEP> 2 <SEP> (9) <SEP> 5 <SEP> 137 <SEP> t <SEP> 5 <SEP>, <SEP> 101 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 217 <SEP> t <SEP> 6 <SEP> 164 <SEP> t <SEP> 6
<tb><SEP>(<SEP>(<SEP> - <SEP> 23 <SEP> z <SEP>) <SEP>(<SEP><SEP> - <SEP> 21 <SEP> Z <SEP>)
<tb><SEP> Example <SEP> 3 <SEP> (10) <SEP> 5 <SEP> 141 <SEP> t <SEP> 7 <SEP> 115 <SEP> t <SEP> 9 <SEP> 220 <SEP> t <SEP> 9 <SEP> 186 <SEP> t <SEP> 12
<tb><SEP>(<SEP> - <SEP> 13 <SEP> Z <SEP>) <SEP>(<SEP> - <SEP> 10 <SEP> Z <SEP>)
<tb><SEP> Example <SEP> 4 <SEP> (10) <SEP> 5 <SEP> 129 <SEP> 4 <SEP> 103 <SEP><SEP> 8 <SEP> 210 <SEP><SEP> 6 <SEP> 167 <SEP><SEP> 8
<tb><SEP> (- <SEP> 22 <SEP> Z) <SEP> (- <SEP> 20 <SEP> Z)
<tb><SEP> Indicators <SEP> (6) <SEP> - <SEP> 115 <SEP>#<SEP> 5 <SEP> 123 <SEP>#<SEP><SEP> 7 <SEP> 201 <SEP >#<SEP> 9 <SEP> 209 <SEP>#<SEP> 8
<tb><SEP> Example <SEP> 5 <SEP> (5) <SEP> 5 <SEP> 107 <SEP> t <SEP> 2 <SEP> 102 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> 188 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> 177 <SEP> + <SEP> 6
<tb><SEP>(<SEP> - <SEP> - <SEP> 17 <SEP> Z <SEP>) <SEP>(<SEP> - <SEP> 15 <SEP> Z <SEP>) I <SEP >
<tb><SEP> Example <SEP> 6 <SEP> (6) <SEP> 5 <SEP> 118 <SEP><SEP> 5 <SEP> 107 <SEP> 7 <SEP> 198 <SEP><SEP> 6 <SEP> 181 <SEP><SEP> 6
<tb><SEP>(<SEP> - <SEP> 13 <SEP>%) <SEP> (- <SEP> 13 <SEP> Z)
<tb><SEP> Controls <SEP> (8) <SEP> - <SEP> 143 <SEP>#<SEP><SEP> 4 <SEP> 144 <SEP>#<SEP> 7 <SEP> 216 <SEP >#<SEP> 5 <SEP> 216 <SEP>#<SEP><SEP> 5
<tb><SEP> Example <SEP> 2 <SEP> (7) <SEP> 10 <SEP> 143 <SEP>#<SEP><SEP> 2 <SEP> 119 <SEP>#<SEP> 4 <SEP > 220 <SEP>#<SEP><SEP> 5 <SEP> 177 <SEP>#<SEP> 7
<tb><SEP> (- <SEP> 17 <SEP>%) <SEP> (- <SEP> 18 <SEP>%)
<tb> () = number of animals in experience
TABLE n0 2 bis
Antihypertensive activity in rats
spontaneously hypertensive (Okamoto strain) hours after administration of the compounds
<tb> <SEP> Doses <SEP> Pression <SEP> artérielle <SEP> Pression <SEP> artérielle
<tb> <SEP> moyenne <SEP> en <SEP> mmHg <SEP> systalique <SEP> en <SEP> mmHg
<tb> <SEP> Composés <SEP> mglkg <SEP>
<tb> <SEP> P.P. <SEP> Avant <SEP> 5 <SEP> h <SEP> après <SEP> Avant <SEP> 5 <SEP> h <SEP> après
<tb> <SEP> administration <SEP> administration
<tb> Témoins <SEP> (9)* <SEP> - <SEP> 156 <SEP> # <SEP> <SEP> 5 <SEP> 158 <SEP> # <SEP> 4 <SEP> 220 <SEP> # <SEP> <SEP> 6 <SEP> 216 <SEP> # <SEP> <SEP> 11
<tb> Exemple <SEP> 2 <SEP> (10) <SEP> 10 <SEP> 161 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 140 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 219 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 190 <SEP> + <SEP> 6
<tb> <SEP> (- <SEP> 11 <SEP> %) <SEP> (- <SEP> 12 <SEP> %)
<tb> X @ ) = nombre d'animaux en expérience
Les composés de formule I èt leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables sont utilisables en thérapeutique humaine notamment dans le traitement de toutes les formes d'hypertension essentielle ou secondaire. Ils peuvent être administrés à l'homme par voie orale notamment sous forme de comprimés ou de gélules dosés à 1 ou 5 mg, sous forme de suppositoires ou de solutés injectables.<tb><SEP> Doses <SEP> Arterial Pressure <SEP><SEP> Arterial Pressure <SEP>
<tb><SEP> average <SEP> in <SEP> mmHg <SEP> systolic <SEP> in <SEP> mmHg
<tb><SEP> Compounds <SEP> mglkg <SEP>
<tb><SEP> PP <SEP> Before <SEP> 5 <SEP> h <SEP> After <SEP> Before <SEP> 5 <SEP> h <SEP> After
<tb><SEP> administration <SEP> administration
<tb> Witnesses <SEP> (9) * <SEP> - <SEP> 156 <SEP>#<SEP><SEP> 5 <SEP> 158 <SEP>#<SEP> 4 <SEP> 220 <SEP>#<SEP><SEP> 6 <SEP> 216 <SEP>#<SEP><SEP> 11
<tb> Example <SEP> 2 <SEP> (10) <SEP> 10 <SEP> 161 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 140 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 219 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 190 <SEP> + <SEP> 6
<tb><SEP> (- <SEP> 11 <SEP>%) <SEP> (- <SEP> 12 <SEP>%)
<tb> X @) = number of animals in experience
The compounds of formula I and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids can be used in human therapy, in particular in the treatment of all forms of essential or secondary hypertension. They can be administered to humans orally, especially in the form of tablets or capsules dosed at 1 or 5 mg, in the form of suppositories or injectable solutions.
La dose journalière efficace par voie orale est généralement comprise entre 1 et 30 mg. The effective daily oral dose is generally between 1 and 30 mg.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8012745A FR2483920A1 (en) | 1980-06-09 | 1980-06-09 | Antihypertensive piperidino quinazoline(s) - prepd. from benzyloxy piperidine and a 2:halo-4:amino 6,7-di:methoxy quinazoline |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| FR8012745A FR2483920A1 (en) | 1980-06-09 | 1980-06-09 | Antihypertensive piperidino quinazoline(s) - prepd. from benzyloxy piperidine and a 2:halo-4:amino 6,7-di:methoxy quinazoline |
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| FR2483920A1 true FR2483920A1 (en) | 1981-12-11 |
| FR2483920B1 FR2483920B1 (en) | 1983-07-22 |
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ID=9242854
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|---|---|---|---|
| FR8012745A Granted FR2483920A1 (en) | 1980-06-09 | 1980-06-09 | Antihypertensive piperidino quinazoline(s) - prepd. from benzyloxy piperidine and a 2:halo-4:amino 6,7-di:methoxy quinazoline |
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| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2483920A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4539323A (en) * | 1982-09-25 | 1985-09-03 | Boehringer Ingelheim Kg | N-[1-(4-Amino-6,7-dialkoxy-2-quinazolinyl)-4-piperidyl]-oxazolidine-2,4-diones |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU82115A1 (en) * | 1979-01-31 | 1980-04-23 | Pfizer | NOVEL ANTI-HYPERTENSIVE QUINAZOLINES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM |
-
1980
- 1980-06-09 FR FR8012745A patent/FR2483920A1/en active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU82115A1 (en) * | 1979-01-31 | 1980-04-23 | Pfizer | NOVEL ANTI-HYPERTENSIVE QUINAZOLINES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4539323A (en) * | 1982-09-25 | 1985-09-03 | Boehringer Ingelheim Kg | N-[1-(4-Amino-6,7-dialkoxy-2-quinazolinyl)-4-piperidyl]-oxazolidine-2,4-diones |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2483920B1 (en) | 1983-07-22 |
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