CS231970B2

CS231970B2 - Manufacturing process of the 4-amino-2-peperidinochinazoline derivatives

Info

Publication number: CS231970B2
Application number: CS80607A
Authority: CS
Inventors: Simon F Campbell; John Ch Danilevitcz; Colin W Grengrass
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1979-01-31
Filing date: 1980-01-29
Publication date: 1985-01-16
Also published as: NL8000571A; GR73626B; FI63936C; AT373595B; SE8000699L; PT70749A; JPS5728711B2; YU22980A; IT1149902B; CS60780A2; PL121890B1; IE800178L; AR222208A1; FI63936B; SU895291A3; CA1131636A; PL221683A1; NZ192744A; DE3003323A1; PH15436A

Description

Vynález se týká přípravy nových derivátů 4-amiino-2-piperidinochinazolinů, zejména takových, které jsou substituovány alkoxyskupinou v poloze 4 piperidiinového kiruihu. Tyto látky jsou terapeuticky účinné jako regulátory kardiovaskulárního systému a zejména jsou účinné při léčení hypertenze.

Tyto nové sloučeniny mají obecný vzorec I

ve kterém

R znamená (Ci — C4) alkyl nebo benzyl, R¹ znamená (Ci — C4) alkyl,

X znamená —CH( fenyl JCH2-, —CH2CH(fenyl) — nebo —CH2C( СНз) fenyl a

R² znamená vodík, (Ci — C4) alkyl nebo fenyl.

a farmaceuticky vhodné adiční soli těchto látek s kyselinami.

Tyto farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami tvořícími netoxické soli obsahují vhodné anionty jako jsou hydrochlorid, hydrobromid, sulfát nebo bisulfát, fosfát nebo hydrogenfosfát, acetát, maleát, laktát, tartrát, citrát, glukonát, sacharát nebo p-toluensulfonát.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahující jedno- nebo více asymetrických center se vyskytují ve formě jednoho nebo více párů einanciomerů a tyto páry nebo jednotlivé enanciomery mohou být odděleny fyzikálními metodami, jako je například frakční krystalizace vhodných solí. Vynález zahrnuje oddělené páry stejně tak, jako jejich směsi, racemické směsi nebo jako oddělené d- a 1-opticky aktivní isomerní formy.

Alkylové a alkoxylové skupiny obsahující 3 až 4 atomy uhlíku mohou být přímé nebo rozvětvené.

R je výhodně СНз, C2H5, benzyl.

R¹ výhodně znamená СНз.

R² výhodně znamená H, СНз, C2H5 nebo fenyl.

Sloučeniny obecného vzorce se připraví reakcí chinazolinu obecného vzorce II

kde

R, R¹ a Q mají výše uvedený význam, s piperidinem obecného vzorce III ^hn^_/~O-X-OR^Z (nn ve kterém

X a R² mají výše uvedený význam.

Jeli to žádoucí, převedou se získané sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

V typickém postupu podle vynálezu se reagující látky společně zahřívají například při teplotě 70 az 130 °C, výhodně pod refluxem v inertním organickém rozpouštědle, například n-butanolu po dobu až asi 48 hodin. Produkt se izoluje a čistí běžnými způsoby.

Meziprodukty obecného vzorce II а III jsou buď známé sloučeniny, nebo mohou být připraveny způsoby obdobnými způsobům známým. Příprava mnoha meziproduktů obecného vzorce III je doložena v dále uvedených přípravách.

Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami mohou být připraveny běžnými způsoby, například smísením volné báze s příslušnou kyselinou ve vhodném rozpouštědle, například isopropanolu, následující filtrací a je-li to nutné rekrystalizací na požadovanou čistotu.

Antihypeirtenzívní účinnost látek podle vynálezu se projevuje jejich schopností snižovat krevní tlak spontánně hypertenzívních krys a renálně hypertenzívních psů při podání dávek do 5 mg/kg.

Látky podle vynálezu mohou být podávány samotné, ale obecně se podávají ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným se zřetelem к zamýšlenému způsobu podání a běžné farmaceutické praxi.

Například mohou být podávány ve formě tablet obsahujících takové pomocné látky jako škrob nebo laktózu, nebo ve formě) kapslí obsahujících samotnou účinnou látku nebo její směs s pomocnými látkami, nebo ve formě elixírií nebo suspenzí obsahujících chuťové a barvicí přísady. Mohou být podávány paralelně injekčním způsobem, například intramuskulárně, intravenózně nebo subkutánině. Při parenterálním podání se tyto látky nejlépe použijí ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další rozpuštěné látky, například dostatečné množství solí nebo glukózy pro izotonizaci roztoku.

Vynález tedy poskytuje farmaceutické přípravky obsahující látky obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli spolu s farmaceuticky vhodnými ředidly nebo nosiči.

Látky podíle vynálezu mohou být podávány v humánním lékařství pro léčení hyperten ze buď orální, nebo, peroráliní cestou. Orálně mohou být podávány v dávce přibližně v rozmezí 1 až 50 mg/den pro průměrného dospělého pacienta [70 kg) v jednorázové dávce nebo rozděleně až do 3 dávek. U intravenózních dávek se předpokládá asi ^x/s až Vio denní orální dávky. Tak pro průměrného pacienta (dospělého) budou individuální orální dávky ve formě tablet nebo kapslí obecně v rozmezí od 1 do 50 mg účinné látky. V závislosti na hmotnosti a stavu ošetřovaného pacienta a na způsobu podání se budou vyskytovžat různé odchylky v podávání, které jsou známé odborníkům pracujícím v oboru.

Vynález rovněž popisuje způsob léčení živočichů, včetně lidí, majících hypertenzi, který zahrnuje podávání antihypertenzívního množství látky obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli těmto živočichům tak, jak je definováno výše.

Způsob podle vynálezu je dokreslen následujícími příklady.

Příklad 1

Výroba hydrochloridu 4-.amino-6,7-dimethoxy-2- [ 4- (2-ethoxy-l-f enylethoxy) piperidino ] chinazolinů

2,6 g 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 3,0 g 4-(2-ethoxy-l-fenylethoxy)piperidinu ve 100 ml n-butanolu se vaří pod tref luxem 22 hodin. Roztok se pak ochladí, filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje s diethyletherem a rekrystalizuje dvakrát z isopropanolu za vzniku 2,0 g hydrochloridu 4-amino-6,7-dimethoxy-2- (4- (2-ethoxy-l-feny lethoxy) piperidino ] chinazalinu, teplota tání 229 až 230 °C.

Pro C25H32N4O4 HC1

vypočteno:

61,4 % C, 6,8 % H, 11,5 % N;

nalezeno:

61,0 % C, 6,9 % H, 11, 5 % N.

Příklad 2

Výroba hydrátu hydrochloridu 4-amino-6,7-dimethoxy-2- [ 4- [ 2-f enoxy-l-f einy.lethoxy) piperidino ] chinazolinů

Ηθοοκθ

CH^OPh

1,44 g 4-amino-2-chlor-6,7-dimetho.xychinazolinu a 2,0 g 4-(2-fenoxy-l-fenylet’hoxy)piperidinu ve 100 ml n-butanolu se vaří pod •refluxem 20 hodin. Rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu, zbytek se trituruje -s etherem a krystalizuje z isopropanolu. Pevná látka se rozdělí mezi chloroform a vodný - roztok uhličitanu sodného, chloroformový roztok se suší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se -chromatografuje na kysličníku křemičitém (100 g) elucí chloroformem a pak směsí chloroform/methanol (20 : 1). Frakce obsahující produkt se -spojí, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se převede na hydrochlorldovou -sůl působením roztoku chloroformu -s ethetrickým chlorovodíkem.

Pevný hydrochlorid se - oddělí a rekrystalizuje z isopropanolu za vzniku -0,85 g hydrátu hydrochloridu 4-amino-6,7-dimethoxy-2- [ 4- (2-f enoxy-l-fenylethoxy) piperidino ] chinazolinu, teplota tání 202 až 204 °C.

Pro C29H32N.1O4.HCl.H2O vypočteno:

62,8 0/o C, 6,4 % H, 10,1 - % N;

nalezeno:

62,8 % C, 6,1 % H, 10,1 % N.

Příklady - 3 až 6

Následující sloučeniny byly připraveny obdobně jako- v předcházejících příkladech, za použití 4-amino-2-chlor-6,7-d.imethoxy-chinazolinu a vhodného piperidinu, s tím, že produkt příkladu 3 byl připraven obdobně jako v příkladu 1 a produkty v příkladech 4, - 5 a 6 byly připraveny obdobně jako v příkladu 2, ale produkt v příkladu 5 nebyl převeden na hydrochlorldovou sůl.

Příklad R5

R² Izolovaná forma a t. t. (°C)

Analýza (%) teoretické hodnoty v závorkách C Η N

3	H	H	hydrochlorid	59,7	6,3	12,0
			241 až 243 °C	(59,9	6,3	12,2)
4	H	C2H5	^;hydrocíilorid	61,3	6.7	11,0
			234 až 235 °C	(61,4	6.8	11,5)

Příklad R5	R2	Izolovaná forma		Analýza (%)
		a -t. t. (°C)	teoretické hodnoty- v závorkách
			C	Η N

5	CHs	H	monohydrát - volné báze,	63,0	6,8	12,2
			146 až 148 °C	(63,1	7,1	12,3
6	CH3	C2H5	hydrochloirid	61,9	7,0	11,1
				(62,1	7,0	11,1)

Příklad 7

Příprava D( + )tartrátu 4-amino-6-cyklopropylmethoxy-2- [ 4- (2-ethoxy-l-f enyleťhoxy) piperidino ] -7-methoxychínazolimi

0,75 g 4-amino-2-[4-(2-ethoxy-l-fenylethoxy) piperidino ]-6-hydroxy-7-methoxychmazolin hydrochloridu v 50 ml dimethylformamidu a 1 ml 5 N hydroxidu sodného se míchá při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou 40 minut ve tmě. Pak se přidá 0,27 g cyklopropylmethylbromidu a roztok se míchá pod dusíkem 20 hodin. Pak se přidá 4 mg jodidu draselného a dalších 0,27 g cyklopropylmethylbromidu a v míchání se pokračuje dvě hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do 50 ml vody, zalkalizuje na pH 12 pomocí 2 N hydroxidu sodného a extrahuje třikrát 100 ml chloroformu. Spojené chloroformové výtřepky se suší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za vzniku poilotuhé látky. Produkt se chromatografuje na 7 g sillkagelu za eluce chloroformem. Frakce obsahující produkt se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede na tartrát působením D( + ) kyseliny vinné v etheru na jeho chloroformový roztok. Vzniklá pevná látka se zfiltruje, promyje etherem a sušením za sníženého tlaku poskytne 115 mg D( + )tartrátu 4-amino-6-cyklopropylmethoxy-2- [ 4- (2-ethoxy-1-f enylethoxy) piperidino ] -7-methoxychinazolinu, teplota tání 142 až 145 °C.

Pro C28H36N4O4.C4H6O6 vypočteno:

59.8 % C, 6,6 % H, 8,7 % N;

nalezeno:

59.8 % C, 6,5 % H, 8,9 % N.

Příklad 8

Příprava 4-amino-6-ethoxy-2- [ 4- (2-ethoxy-l-f enylethoxy) piperidino] -7-methoxychinazolinu

Titulní sloučenina se připraví obdobně jako v příkladu 7 za použití 4-amino-2-[4-(2-ethoxy-l-fenylethoxy) piperidino ]-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu a' ethyljodidu jako výchozích látek za přítomnosti hydroxidu sodného.

Příklad 9

Příprava hydroxidu 4-amino-6-benzyloxy-2-(4-( 2-ethoxy-l-f enylethoxy) piperidino ] -7-methoxychinazolinu

0)72 g 4-amino-6-benzyloxy-2-chlor-7-methoxychinazolinu (J. Med. Chem. 1977,

20, 146) a 0,57 g 4-(2-ethoxy-l-fenylethoxy)piperidinu v 50 ml n-butanolu se vaří pod refluxem 30 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem za vzniku pevné látky, která se rekrystalizuje ze směsi isopropanol/diisopropylether za vzniku 740 mg hydrochloridu 4-amino-6-benzyloxy-2- [4- (2-ethoxy-l-f enylethoxy) piperidino]-7-methoxychinazolinu. Vzorek rekrystalizovaný z ethanolu má teplotu tání 238 až 240 °C.

Pro C51H36N4O4.HCI vypočteno:

65,9 % C, 6,6 % H, 9,9 0/0 N;

nalezeno:

65.5 % C, 6, % H, 10,0 % N.

Následující přípravy ilustrují přípravu určitých výchozích látek.

Příprava A

Příprava 4- (2-hy droxyf enethy loxy) piperidinu

5,0 g N-acetyl-4-hydroxypiperidimu v 50 ml tetrahydrofuranu (THF) se přidá к míchané suspenzi 1,84 g hydridu sodného (50% disperze v minerálním oleji) ve 25 ml tetrahydrof uranu (THF) pod atmosférou dusíku. Když ustane šumění, přidá se 4,6 g styrenoxidu ve 25 ml THF, pak se reakční směs zředí 25 ml dimethylformamidu (DMF) a míchá se při 60 °C po dobu 18 hodin. Po přidání isopropanolu к ochlazenému roztoku se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, na zbytek se působí vodou, pH se upraví na hodnotu 4 pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se chloroformem. Chloroformový extrakt se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za vzniku N-acety.l-4-(2-hydroxyfenethyloxy) piperidinu. Tento produkt se refluxuje tři hodiny s 50 ml ethanolu a 100 ml 5 N hydroxidu sodného. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu, zbytek se převede do vody, extrahuje chloroformem, suší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt v chloroformu se převede na hydrochlorid působením etherického chlorovodíku a odpařením rozpouštědla.

Zbytek se převede do methanolu, působí se etherem, vysrážená pevná látka se oddělí a rekryistalizuje z isopropanolu za vzniku 0,6 g hydrochloridu 4-(2-hydroxyfenethyloxy)piperidinu, teplota tání 174 až 175 stupňů Celsia.

P;ro C13H19NO2.HCI vypočteno:

60.6 % C, 7,8 % H, 5,4 % N;

nalezeno:

60,1 % С, 7,8 % Η, 5,2 % Ν.

Příprava В

Příprava 4- (2-ethyoxyf enethyloxy)piperidinu

8,0 g N-acetyl-4-(2-hydroxyfenethyloxy )piperidinu, připraveného jako v přípravě A, a 0,3 g 1,2-ďtmethoxyethanu v 50 ml suchého DMF se přidá po kapkách к míchané suspenzi 2,96 g hydridu sodného (50'% disperze v minerálním oleji) v 50 ml suchého DMF. Suspenze se míchá při teplotě místnosti po· dobu 3,5 hodiny, ochladí .se na 0 až 5 °C a po kapkách se přidá 9,6 g roztoku ethyljodidu ve 25 ml DMF. Teplota směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti (23 stupňů Celsia) a pak se při teplotě místnosti míchá po dobu 2 hodin. Přidá se 75 mililitrů isopropanolu, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Chloroformová vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za vzniku 5,2 g N-acetyl-4-(2-ethoxyfenethyloxy) piperidinu.

Tento produkt se v 50 ml ethanolu a 50 ml 5 N hydroxidu sodného vaří pod zpětným chladičem po doňu 3,5 hodiny. Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a vodný zbytek se extrahuje chloroformem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným, odpaří ve vakuu a pak se zbytek rozdělí mezi 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové a ether. Vodná fáze se pak alkalizuje roztokem uhličitanu sodného a extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se vysuší síranem sodným, rozpouštědl-o se odpaří ve vakuu a pak se zbytek převede do etheru a dále do formy oxaláto-vé soli. Rekrystalizací z isopropanolu vzniká 1,6 g oxalátové soli 4-(2-ethoxyf enethyloxy)piperidinu, teplota tání 136 až 137 °C.

Pro C15H23NO2.C2H2O4 vypočteno:

60,2 % C, 7,4 % H, 4,1 % N;

nalezeno:

60, 3 % C, 7,4 % H, 4,1 % N.

Příprava C

Příprava 4- (2-ethoxy-l-fenylethoxy) piperidinu

OH

1. N^H

I

CH^

В rCHCOJ-f

3. EtOH.fl··' q CHC

GChCh^OC^H₅ vr 1. Na-H

H <--

OCHCHjOH

I ^Z

i krát etherem, organické extrakty se odstraní. pH vodné fáze se upraví na hodnotu 12 hydroxidem sodným, extrahuje třikrát 100 mililitrů etheru, etherové vrstvy se spojí, suší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za vzniku 3,55 g 4-(2-fenoxy-l-fenylethoxy )piperidinu jako oleje. Vzorek se převede na oxalátovou sůl, která $е rekrystalizuje z isopropanolu a má teplotu tání 170 až 172 °C.

Pro C19H25NO2.C2H2O4 vypočteno:

65,1 % С, 6,5 %

Η, 3,6 % Ν;

nalezeno:

Η, 3,8 % Ν.

Příprava Ε

Příprava 4-[2-hydroxy-2-fenyl-n-propoxy)piperidmu

Сн_э

(1)

N-acety 1-4-(2-f einylallyloxy ]piperidin

13,6 g N-acetyl-4-hydroxypiperidinu v 50 mililitrech DMF se po kapkách přidá к míchané suspenzi 10 g hydridu sodného (50% disperze v minerálním oleji) v 50 ml DMF pod dusíkem. Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, pak se po kapkách přidá 20 g a-(brommethyl)styrenu v 50 ml DMF. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, pak se zředí vodou a extrahuje 3krát 200 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří ve vakuu a destilací se získá 25 g N-acetyl-4-(2-fenylallyloxy )piperidinu, teplota varu 170 až 180°C/49 Pa s NMR spektrem v souladu s· touto strukturou.

N& Он(СН_ъОн у / 3 _t

(П)

4- (2-Hy dr oxy-2-f enyl-n-propoxy) piperidin

4,0 g N-acetyl-4-(2-fenylallyloxy)piperidiinu v 60 ml suchého THF se po kapkách přidá к míchanému roztoku 6,35 g octanu rtaťnatého v 60 ml vody a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. К míchanému roztoku při 0°C se pak po kapkách přidá 40 ml 3 N roztoku hydroxidu sodného-a 0,75 g natriumborohydrclu ve 40 ml 3 N roztoku hydroxidu sodného. Tato šedá suspenze se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny, přidá se led )vá kyselina octová к úpravě pH na hcdnotu 6, potom se suspenze, zfiltruje a filtrát se extrahuje 3X 150 ml chloroforme. Spojené ehiocof-ormové extrakty se vysuší síianem scdným a odpaří ve vakuu za vzniku 2,1 g N-acetyl-4-(2-hydroxy231970 (i)

Ethylester a-(N-acetyl-4-piperidinoxy)fenyloctové kyseliny

27,5 g N-aOetyM-hydroxypiperidinu 've 100 ml suchého DMF se pomalu přidá k míchané suspenzi 25 g hydridu sodného [50% disperze v minerálním oleji) ve 159 ml DMF a 10 ml 1,2-dimethoxyetha‘nu.

Tato suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Pak se pomalu přidá 45 g a-bbomfenylodové kyseliny ve 250 ml DMF za chlazení ledovou vodou. Směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin, přidá se isopropanol a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do vody, okyselí na pH 1 pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje čtyřikrát 300 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se promyjí vodou a solným roztokem, vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek ve 450 ml bezvodého· ethanolu se zahřívá s 9 ml koncentrované kyseliny sírové pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Ochlazený roztok se opatrně neutralizuje vodným roztokem uhličitanu sodného a organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. pH vodného zbytku se upraví na hodnotu 10 pomocí roztoku uhličitanu sodného a extrahuje dvakrát chloroformem·. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Destilací zbytku vznikne 37,2 g ethyleste.ru a-(N-acetyl-4-piperidn^(^í^y))fenl^loctové kyseliny, teplota varu 190 až 194 °C/26 Pa.

Pro C17H23NO4 vypočteno:

66,9 % C, 7,6 % H, 4,6 % N;

nalezeno:

66,4 % C, 7,8 % H, 4,5 % N.

(ii)

N-Acetyl-4- (2-hndroxn-l-f enyletboxy j piperidin

3,24 g lithiumhorohnoidu se po částech přidá k roztoku 11,2 g ethylesteru a-(N-acetyl-4-piperidinoχy)ffnyloctové kyseliny, ve 200 ml suchého THF. Když ustane vývoj vodíku, vaří se reakční směs pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. K ochlazenému roztoku se přidá voda, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, pak se zbytek převede do 200· ml chloroformu a promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solným roztokem. · Chloroformový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Chromatografie produktu na tenké vrstvě ukázala, že redukce nebyla úplná. Proto bylo na produkt ve 100 ml THF působeno dalšími 3,24 g lithiumborohydridu a zahříváno pod zpětným chladičem 4 hodiny. · Výše uvedeným způsobem vzniká 9,5 g N-acety 1-4- (2-hy-droxy-l-f enylethoxy) piperidinu, jako olej, který stáním tuhne. Vzorek vykrystalizovaný z etheru má teplotu tání 92 až 94 °C.

Pro C15H21NO3 vypočteno:

68,4 % C, 8,1 % H, 5,3 % N;

nalezeno:

68.1 % C, 8,1 % H, 5,7 % N.

(iii)

4- [2-Eťhoxy-l-f enylethoxy) piperidin

Tato sloučenina se připraví obdobně jako v přípravě B, za použití N-acetyl-á-^-hydroxn-l-fennlfthoxy) piperidinu (připraveného jako v části (ii) a ethyljodidu jako· výchozích látek s následující bazickou hydrolýzou N-acetylskupiny. Vzorek byl charakterizován jako oxalátová sůl, teplota tání 137 až 139 stupňů 'Celsia.

Pro C15H23NO2.C2H2O4 vypočteno:

60.2 % C, 7,4 % H, 4,1 % N;

nalezeno:

59,9 % C, 7,4 % H, 4,0 % N.

Příprava D

4- (2-f enoxy-l-f fnnlfthoxn) piperidin

5,25 g N-acftyl-4-(2-hndooxn-l-fenylethoxn)pipfoidinu (připraveného jako v přípravě C (ii), 4,2 g diethylazodikarboxylátu, 6,3 gramu trifenylfosfinu a 2,25 g fenolu se míchá ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu při 0 °C dvě hodiny a pak se ponechá pii teplotě místnosti 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se převede do 59 ml refluxujícího diethyletheru a ponechá přes noc v chladničce. Vysrážené biprodukty se odfiltrují a filtrát se · odpaří do sucha. Na zbytek · se znovu působí etherem, ochladí se a vysrážená pevná látka · se odfiltruje. Etherový filtrát se odpaří do sucha a zbytek se vaří v 50 ml methanolu a 30 ml 5 N hydroxidu sodného· pod refluxem 5 hodin.

Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, vodný zbytek se okyselí :na pH 3 2 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dva

-2-f enyl-n-propoxy) piperidinu. Tento produkt se vaří ve 30 ml methanolu s 20 ml 5 N hydroxidu sodného pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Organické rozpouštědlo se odpaří a vodný roztok se extrahuje 3X 20 ml chloroformu, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se o-dpaří ve vakuu za vzniku 1,8 g 4-(2-hydroxy-2-fenyl-n-propoxyjpiperidinu jako oleje. Vzorek je charakterizován jako oxalátová sůl, která rekrystalizovaná z ethylacetátu má teplotu tání 132 až 134 °C.

roxidu sodného pod zpětným chladičem po dobu 11 hodin. Organické rozpouštědlo· se pak odpaří a vodný roztok se extrahuje 3X 30 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se suší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za vzniku 3,8 g 4- (i2-ethoxy-2-fenyl-n-propoxy) piperidinu jako oleje. Vzorek se převede na oxalátovou síil, která po dvojnásobné rekrystalizaci z ethylacetátu a pak acetonu má teplotu tání 126 až 127 °C.

Pro C14H21NO2. C2H2O4

Pro C16H25NO2 . C2H2O4 . 1/4H2O vypočteno:

59,1 % C, 7,1 % H, 4,3 % N, nalezeno:

58,8 % C, 7,1 % H, 4,8 % N.

Příprava F

Příprava 4- [ 2-ethoxy-2-fenyl-n-propoxy) piperidinu

7,0 g N-acetyl-4-(2-fenylal'lyloxy)piperidinu (připraveného jako· v přípravě E) v 10 mililitrech ethanolu se přidá к míchané suspenzi 9,2 g octanu rtuťnatého v 50 ml ethanolu při teplotě místnosti. Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, pak se ochladí na 0°C. К míchané suspenzi se přidá 20 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného a pak 1,03 g natriumborohydridu ve 20 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného a po 10 minutách se přidá ledová kyselina octová к úpravě pH na hodnotu 6. Suspenze se zfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Plynovou chromatog-rafií (GLC) byla zjištěna neúplná přeměna požadovaného produktu, proto byl oxymerkuračm proces výše uvedeným způsobeim za vzniku 7,4 g N-acyl-4-(2-ethoxy-2-fenyl-n-propoxy)piperidinu, 84% čistoty zjištěné GLC. Tento produkt se vaří ve 100 mililitrech ethanolu se 30 ml roztoku hydvypočteno:

60,4 % C, 7,3 % H, 3,9 % N, n o ] p v ωγ) Π

60.4 % C, 7,6 % H, 4,1 % N.

Příprava G

Příprava hydrátu hydrochloridu 4-amino-2- [ 4- (2-ethoxy-l-f enylethoxy} piperidino ] -6-hyid.roxy-7-meťhoxychinazolinu

0,9 g hydrochloridu 4-amino-6-be:nzyloxy-2-[ 4- (2-ethoxy-l-fenylethoxy) piperidino ] -7-methoxychinazoii.nu ve 150 ml suchého ethanolu se hydrogenuje na 5% Pd/C při teplotě místmosti a tlaku 105 kPa po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem za vzniku 0,55 g bílé pevné látky. 200 mg vzorku rekrystalizovaného z isopropanolu poskytuje 71 mg hydrochloridu hydrátu 4-amino-2-[4-í 2-ethoxy-l-f eny lethoxy J piperidino ] -6-hydroxy-7-methoxychinazolínu, teplota tání 141 až 144 °C.

Pro C24H30N4O4. HC1. H2O vypočteno:

58.5 % C, 6,8 % H, 11,4 % N,

Пд1р7рлП·

58,0 % C, 6,5 % H, 11,5 % N.

Claims

PRIDMET VYNALEZU

1. Způsob výroby 4-amino-2-pipeiridinochinazolinových derivátů obecného vzorce I

Л/Нд kde

R znamená (Ci — C4)alkyl nebo benzyl, R¹ znamená (Ci — C4) alkyl,

X znamená —CH(fenyl)CH2—, —СНзСН(fenylj— nebo — СНгС(СНз) (feny.1) a

R² .znamená vodík, (Ci — C-jJalkyl nebo fenyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat chinazolin obecného vzorce II kde

R1 a R² mají význam uvedený v bodě 1 a R“ znamená (Ci — C4) alkyl, nebo jejich farmaceuticky .přijatelných adičnícih solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat chinazolin obecného vzorce II‘ kdq

R a R1 mají výše uvedený význam a

Q znamená snadno odštěpitelnou skupinu jako je chlor, hrom, . jod, [ (Ci — C4)alkyl] thioskupinu nebo [ (Ci — C4)alkyljsulfonylovou skupinu, s piperidinem obecného vzorce III

O-X-OR² (lil) kde

X a R2 mají výše uvedený význam, a je-li to žádoucí, převede se sloučenina. obecného vzorce I na svoji farmaceuticky přijatelnou adiční sůl. s kyselinou reakcí s netoxickou kyselinou.
2. Způsob. podle bodu 1, vyznačující .s^<e tím, že se jako výchozí sloučeniny použijí sloučeniny obecného vzorce II a III, kde R iznamená CHs nebo benzyl, R1 znamená CH3, R2 znamená H, methyl, . ethyl nebo. fenyl a X má význam uvedený v bodě 1.
3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu 4-amino-2-piperidiaochinanoliaových derivátů obecného vzorce Γ kde

R1 a R“ mají výše uvedený význam a Q má význam uvedený v bodě 1, s piperidinem. obecného vzorce III, kde obecné symboly mají význam uvedený v bodě 1 a je-li to žádoucí, převede se získaná sloučenina na svoji farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s netoxickou kyselinou.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučeniny použijí sloučeniny . obecného vzorce ΙΓ a III, kde R .a R1 znamenají CHs, X znamená —CH[ fenyl )CH₂, R2 znamená C2H5 a Q znamená Cl.
5. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučeniny použijí sloučeniny obecného vzorce II‘ a III, kde R a R¹ znamená CH3, X znamená —CH2CH(fenyl)—, R2 znamená H a Q znamená Cl.