FI63936C - Analogifoerfarande foer framstaellning av 4-amino-2-(4-(fenylsubstituerad alkoxi)piperidino)kinazoliner anvaendbara saosomantihypertensiva medel - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av 4-amino-2-(4-(fenylsubstituerad alkoxi)piperidino)kinazoliner anvaendbara saosomantihypertensiva medel Download PDFInfo
- Publication number
- FI63936C FI63936C FI800252A FI800252A FI63936C FI 63936 C FI63936 C FI 63936C FI 800252 A FI800252 A FI 800252A FI 800252 A FI800252 A FI 800252A FI 63936 C FI63936 C FI 63936C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- piperidine
- amino
- vacuo
- chloroform
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Tri M1v kuulutusjulkaisu s-io-l t
Ma ^ (11) UTLÄGCNINGSSKMFT 6 3936 \3§£y 1 “ 3 ' 3 C 07 D 401/04 (S1) Kv.lk./IncCI. // c 07 D 239/95 SUOMI —FINLAND (21) Pu.nttlK*k.mu.-PK««ieekmn* 800252 (22) HakemltpUvt —AiwOknlnpdag 29.01.80 ' ' (23) AlkupUvi —GiMghatadag 29·01.80 (41) Tullut |ulklMksl — Bllvlt offmcllg qQ Qq PMMtl· |. r.kl««-lh.llltu.
Patant- och r*gict*rctyr«lMn ' Anukin utlagd och utl.sk rifton publicarad 31.05.83 (32)(33)(31) Pyr^*«y «tuoikeu» —Begird prloriuc 31.01.79
Englanti-England(GB) 7903398 (Tl) Pfizer Corporation, Calle 151/2, Avenida Santa Isabel, Colon,
Panama(PA) (72) Simon Fraser Campbell, Kingsdown, Deal, Kent, John Christopher Danilewicz, Ash, Nr. Canterbury, Kent, Colin William Greengrass, Woodnesborough, Sandwich, Kent, Englanti-England(GB) (7l) Qy Kolster Ab (5*0 Analogiamenetelmä antihypertensiivisinä lääkeaineina käytettävien U-amino-2-/^-(fenyylisubstituoitu alkoksi)piperidinq7kinatsolii-nien valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av l+-ami-no^-^-ifenylsubstituerad alkoxi)piperidino7kinazoliner användbara s&som antihypertensiva medel
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä antihypertensiivisinä lääkeaineina käytettävien, kaavan I mukaisten 4-amino-2-/3-(fenyylisubstituoitu alkoksi)piperidino/kinatsoliinien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi ,
^ — 0—X—OR
c“>°-rr y
CH-jO-Jv. N
nh2 jossa kaavassa X on -CH(fenyyli)CH2~, -CH2CH(fenyyli)- tai 2 63936 -CE^C(CH^)fenyyli-, ja R on vety, metyyli, etyyli tai fenyyli.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, jotka on muodostettu hapoista, joissa on farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti-tai vetysulfaatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti-, sakkaraatti- tai p-tolueenisulfonaattisuolat.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa on yksi tai useampia asymmetriakeskuksia, esiintyvät yhtenä tai useampana enantiomeeri-parina, ja sellaiset parit tai yksityiset enantiomeerit ovat erotettavissa fysikaalisin menetelmin, esim. fraktiokiteyttämällä sopivia suoloja.
Edullisia yhdisteitä ovat esimerkkien 1 ja 3 mukaiset yhdisteet .
Esillä olevan hakemuksen mukaisia yhdisteitä muistuttavia yhdisteitä tunnetaan mm. FI-patenttihakemuksesta 783 477.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että kinatsoliinin, jonka kaava on ch3o — ch3o—(II) nh2 jossa Q on helposti poistuva ryhmä, kuten kloori, bromi, jodi, (Ci-C4-alkyyli) tio tai (C^^-C^-alkyyli) sulfonyyli , annetaan reagoida piperidiinin kanssa, jonka kaava on /"Λ , > HN )- 0-X-OR (III) \_y jossa X ja R ovat edellä määriteltyjä, minkä jälkeen kaavan I mukainen tuote mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi antamalla sen reagoida myrkyttömän hapon kanssa.
6 3 9 3 6 3 Q on edullisesti Cl tai Br.
Tyypillisessä menetelmässä reagoivia aineita lämmitetään yhdessä, esim. lämpötilan ollessa välillä 70-130°C, edullisesti kiehumislämpötilaa vastaava, neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, esim. n-butanolissa enintään noin 48 tunnin ajan. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin menetelmin.
Kaavan II ja III mukaiset väliyhdisteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa alalla aikaisemmin tunnettujen menetelmien mukaisesti. Eräiden kaavan III mukaisten väli-yhdisteiden valmistus on kuvattu valmistusesimerkeissä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esim. sekoittamalla vapaata emästä sopivan hapon kanssa sopivassa liuottimessa, esim. isopropanolissa, suodattamalla, ja tarvittaessa kiteyttämällä uudelleen näin valmistettu suola puhtaaksi. Tuote on usein jo valmiina happoadditiosuolan muodossa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden korkeaa verenpainetta ehkäisevää vaikutusta osoittaa niiden kyky alentaa verenpainetta tajuissaan olevilla spontaanisesti hypertensiivisillä rotilla ja tajuissaan olevilla koirilla, joilla esiintyy munuaisperäistä hyperten-siivisyyttä, kun yhdisteitä annetaan suun kautta enintään annoksina 5 mg/kg.
Seuraavasta taulukosta ilmenee keksinnön mukaisten yhdisteiden antihypertensiivinen aktiivisuus.
Taulukko I
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antihypertensiiviset aktii- visuusarvot —-1-— --— —
Yhdiste Verenpaineen prosen- Verenpaineen tuaalinen maksimilasku maksimilas-rotilla* (annos 5 mg/kg, kuun kulunut __oraalisesti)__aika (tunteja)
Esimerkin 1 mukainen tuote 93 1 " 2 " " 78 1 " 3 " ” 100 1 " 4 " " 60 1 " 5 " " 81 1 " 6 " ” 62 1
Verenpaineen prosentu- _ Verenpaineen todellinen lasku (mm) x 100 aalinen lasku Verenpaine ennen tutkittavan yhdis- 1 teen antamista (mm) - 130 mm
Oraalisesti annettaessa annoksella 5 mg/kg ei havaittu haitallisia toksisia sivuvaikutuksia.
4 63936
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sellaisenaan, mutta tavallisesti niitä annetaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu huomioimalla aiottu antotapa ja normaali farmaseuttinen käytäntö. Niitä voidaan antaa esimerkiksi suun kautta tablettien muodossa, jotka sisältävät sellaisia täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleissa joko pelkkänä tai seoksena täyteaineiden kanssa, tai eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Niitä voidaan injektoida parenteraalisesti, esimerkiksi, lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalisesti annettaessa niitä käytetään edullisesti steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita liuenneita aineita, esimerkiksi niin paljon suoloja tai glukoosia, että liuos saadaan isotoniseksi.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ihmisille korkean verenpaineen hoitamiseksi joko suun kautta tai parenteraalisesti, ja niitä voidaan antaa suun kautta annosmäärien ollessa suunnilleen rajoissa 1-50 mg/päivä täysikasvuiselle potilaalle (70 kg), joka annetaan yhtenä annoksena tai enintään kolmena jaettuna annoksena. Laskimonsisäisesti annettavat annosmäärät ovat noin 1/5 - 1/10 päivittäisestä suun kautta annettavasta annoksesta. Täten normaalille täysikasvuiselle potilaalle annettavaksi tarkoitettujen tabletin tai kapselin muodossa olevien yksityisten annosten sisältämän aktiivisen yhdisteen määrä on rajoissa 1-50 mg. Poikkeamat voivat olla välttämättömiä riippuen hoidettavan potilaan painosta ja tilasta ja valitusta antotavasta.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 4-amino-6,7-dimetoksi-2-/l-(2-etoksi-l-fenyylietoksi)-piperi- dino_/kinatsoliini-hydrokloridin valmistus ch3°y^y^yci JL ^ N+HN OCH—i \ v_y \ \_/ NHo . CH_0C_H- ch2oc2h5 ch3° x i
II
5 63936 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (2,6 g) ja 4-(2-etoksi-l-fenyylietoksi)piperidiiniä (3,0 g) lämmitettiin keittäen n-butanolissa (100 ml) 22 tuntia. Sitten liuos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös tri-turoitiin dietyylieetterin kanssa ja kiteytettiin kahdesti uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 4-amino-6,7-dimetoksi-2-^4-(2-etoksi-l-fenyylietoksi)piperidino/-kinatsoliini-hydrokloridia (2,0 g), sp. 229-230°.
Analyysi yhdisteelle C25H32N4°4 *HC1, %: saatu: C 61,0 H 6,9 N 11,5 laskettu C 61,4 H 6,8 N 11,5.
Esimerkki 2 4-amino-6,7-dimetoksi-2-/4-(2-fenoksi-l-fenyylietoksi)piperi-dinq7kinatsoliini-hydrokloridi-hydraatin valmistus CH3° n Cl 'li CB,\_/|\-/ J NH2 CH2OPh
V
"VriOrO- . ; N CH„ 1 2
CH?0 > O
“*2 )-V
Ö 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (1,44 g) ja 4-(2-fenoksi-l-fenyylietoksi)piperidiiniä (2,0 g) lämmitettiin keittäen n-butanolissa (100 ml) 20 tuntia. Sitten liuotin haihdutettiin vakuumissa, jäännös trituroitiin eetterin kanssa ja kitey- 6 63936 tettiin isopropanolista. Kiinteä aine jaettiin kloroformiin ja natriumkarbonaatin vesiliuoksen liukeneviin osiin/ kloroformiuute kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin piidioksidilla (100 g) eluoimalla kloroformilla ja sen jälkeen kloroformi/metanoliseoksella (20:1). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin, liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi käsittelemällä kloroformi-liuosta kloorivedyn eetteriliuoksella. Kiinteä hydrokloridisuola koottiin talteen ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 4-amino-6,7-dimetoksi-2-£4-(2-fenoksi-l-fenyylietoksi)-piperidinq7kinatsoliinia, hydrokloridi-hydraattia (0,85 g), sp. 202-204°C.
Analyysi yhdisteelle C29H32N4^4*HC^*H20, %: saatu: C 62,8 H 6,1 N 10,0
Laskettu: C 62,8 H 6,4 N 10,1.
Esimerkit 3-6
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla kuin edellä olevissa esimerkeissä käyttämällä lähtöaineena 4-amino-2-kloori- 6,7-dimetoksikinatsoliinia ja sopivaa piperidiiniä: esimerkin 3 tuotetta valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1, ja esimerkkien 4, 5 ja 6 tuotteita valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2, mutta esimerkin 5 tuotetta ei muutettu hydrokloridisuolaksi .
63936 CH'3(\^VsV^'N^I-^ N_OCH C — OR2 I ' V7 ' o 5 2
Esim. R R Eristysmuoto ja Analyysi, % sp. (°C) (Teoreettiset arvot suluissa)
C H N
3 H H hydrokloridi 241-243 59,7 6,3 12,0 (59,9 6,3 12,2) 4 H C-Hj- hydrokloridi 234-235 61,3 6,7 11,0 ^ S (61,4 6,8 11,5) Έ?
ch3Q . N / \ I
'y ^—? y—°ch2— c or2
JLJL*» w I
ό ς 2
Esim. R R Eristysmuoto ja Analyysi, % sp. (°C) (Teoreettiset arvot suluissa)
C H N
5 CH, H vapaa emäs, monohyd- 63,0 6,8 12,2 J raatti, 146-148 (63,1 7,1 12,3) 6 CH, C,Hr hydrokloridi 231-233 61,9 7,0 11/1 J 1 b (62,1 7,0 11,1) 8 63936
Seuraavat valmistusesimerkit kuvaavat eräiden lähtöaineiden valmistusta:
Valmistusesimerkki A
4-(2-hydroksifenetyylioksi)piperidiinin valmistus Liuos, jossa oli N-asetyyli-4-hydroksipiperidiiniä (5,0 g) tetrahydrofuraanissa (THF) (50 ml), lisättiin sekoitettuun suspen sioon, jossa oli natriumhydridiä (1,84 g, 50-%:ista mineraaliöljy-dispersiota) tetrahydrofuraanissa (THF) (25 ml) typpiatmosfäärin suojaamana. Kiehumisen lakattua lisättiin styreenioksidia (4,6 g) THF:ssa (25 ml); sen jälkeen reaktioseosta laimennettiin dimetyyli-formamidilla (DiMF) (25 ml) ja sekoitettiin 6 0°C:ssa 18 tuntia. Kun jäähtyneeseen liuokseen oli lisätty isopropanolia, liuotin poistettiin vakuumissa, jäännöstä käsiteltiin veden kanssa, pH säädettiin arvoon 4 2-n suolahapolla, ja uutettiin kloroformilla. Kloro-formiuute kuivattiin (Na^SO^) ja liuotin haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin N-asetyyli-4-(2-hydroksifenetyylioksi)piperidiiniä. Tätä tuotetta lämmitettiin keittäen etanolissa (50 ml) ja 5-n nat-riumhydroksidiliuoksessa (100 ml) kolme tuntia. Sitten liuotin poistettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen, uutettiin kloroformilla, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Tuote muutettiin kloroformissa hydrokloridisuolaksi käsittelemällä suolahapon eetteriliuoksella ja haihduttamalla liuotin.
Jäännös liuotettiin metanoliin, käsiteltiin eetterin kanssa, saostunut kiinteä aine erotettiin ja kiteytettiin uudelleen isopro-panolista, jolloin saatiin 4-(2-hydroksifenetyylioksi)piperidiini-hydrokloridia (0,6 g), sp. 174-175°.
Analyysi yhdisteelle C^H^gNC^-HCl, saatu: C 60,1 H 7,8 N 5,2 laskettu: C 60,6 H 7,8 N 5,4.
Vertailuesimerkki B
4-(2-etoksifenetyylioksi)piperidiinin valmistus N-asetyyli-4-(2-hydroksifenetyylioksi)piperidiiniä (8,0 g) (valmistettu kuten valmistusesimerkissä A) ja 1,2-dimetoksietaania (0,3 g) liuotettuna kuivaan DMF:iin (50 ml) lisättiin tiputtamalla sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (2,96 g, 50-%:ista mineraaliöljydispersiota) kuivassa DMF:ssa (50 ml). Suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia, jäähdytettiin 0-5°C:seen, minkä jälkeen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 9 63936 etyylijodidia (9,6 g) DMF;ssa (25 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan (20°C), minkä jälkeen sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin isopropanolia (75 ml), liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin. Kloroformikerros kuivattiin ja liuotin haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin N-asetyyli-4-(2-etoksifenetyyli-oksi)piperidiiniä (5,2 g).
Tätä tuotetta, joka oli etanolissa (50 ml), ja natriumhydrok-sidiliuosta (50 ml, 5-n) lämmitettiin keittäen 3,5 tuntia. Orgaaninen liuotin poistettiin vakuumissa ja vesipitoinen jäännös uutettiin kloroformilla. Orgaaninen uute kuivattiin (Na2SO^), haihdutettiin kuiviin vakuumissa, minkä jälkeen jäännös jaettiin 2-n suolahappoliuokseen ja eetteriin liukeneviin osiin. Sitten vesi-faasi tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaattiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute kuivattiin (Na2SO^), liuotin haihdutettiin vakuumissa, minkä jälkeen jäännös liuotettiin eetteriin ja muutettiin oksalaattisuolaksi. Kiteyttämällä uudelleen isopropa-nolista saatiin 4-(2-etoksifenetyylioksi)piperidiiniä, oksalaatti-suolaa (1,6 g), sp. 136-137°.
Analyysi yhdisteelle 5^3^2 *C2H2°4 ' saatu: C 60,3 H 7,4 N 4,1 laskettu; C 60,2 H 7,4 N 4,1.
10 63936
Valmistusesimerkki C
4-(2-etoksi-l-fenyylietoksi)piperidiinin valmistus 1. NaH
^ o OH 2‘ ΤΓ l“ ochco2c2h5
BrCKCOjH,_X
3. EtOH, H + \ N / c = 0 i=0 ch3 CHj
LiBH .
4
V
Q 0 OCHCH2OC2H5 ochch2oh 1 · NaH .Ax.
I i 2. C,HKI r A
J <—-
ANA 3. NaOH/CH3OH
H I
C = 0 CH3 (i) α -(N-asetyyli-4-piperidiinioksi)fenyylietikkahappo, etyyliesteri N-asetyyli-4-hydroksipiperidiiniä (27,5 g) , joka oli kuivassa DMFissa (100 ml), lisättiin hitaasti sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (25 g, 50-%:ista mineraaliöljy-dispersiota) DMFtssa (150 ml) ja 1,2-dimetoksietaania (10 ml). Suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Sitten lisättiin hitaasti jää/vesi-seoksella jäähdyttäen o<-bromifenyylietikkahappoa (45 g) 11 63936 DMF:ssa (250 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia, sitten lisättiin isopropanolia ja liuotin haihdutettiin vakuu-missa. Jäännös liuotettiin veteen, tehtiin happameksi pH-arvoon 1 2-n suolahapolla ja uutettiin neljä kertaa kloroformilla (300 ml). Yhdistetyt kloroformiuutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Kuivassa etanolissa (450 ml) olevaa jäännöstä lämmitettiin keittäen väkevän rikkihapon (9 ml) kanssa kahdeksan tuntia. Jäähtynyt liuos neutraloitiin varovaisesti natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja orgaaninen liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Vesipitoisen jäännöksen pH säädettiin arvoon 10 natriumkarbonaattiliuoksella ja uutettiin kaksi kertaa kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Tislaamalla jäännös saatiin o<-(N-asetyyli-4-piperidiinioksi)-fenyyli-etikkahappoa, etyyliesteriä (37,2 g), kp. 190-194°C/0,18 mm.
Analyysi yhdisteelle c;l7H23N04' %: saatu: C 66,4 H 7,8 N 4,5 laskettu: C 66,9 H 7,6 N 4,6.
(ii) N-asetyyli-4-(2-hydroksi-l-fenyylietoksi)piperidiini Litiumboorihydridiä (3,24 g) lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli c<-(N-asetyyli-4-piperidiinioksi)fenyylietikka-happoa, etyyliesteriä (11,2 g) kuivassa THF:ssa (200 ml). Vedyn kehittymisen päätyttyä reaktioseosta lämmitettiin keittäen neljä tuntia. Jäähtyneeseen liuokseen lisättiin vettä, liuotin haihdutettiin vakuumissa, sitten jäännös liuotettiin kloroformiin (200 ml) ja pestiin laimealla suolahapolla, vedellä ja suolaliuoksella. Kloroformiuute kuivattiin (MgS04> ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Tuotteen ohutkerroskromatografinen analyysi osoitti, että pelkistyminen oli epätäydellinen, minkä vuoksi tuotetta käsiteltiin THF:ssa (100 ml) lisätyn litiumboorihydridi-erän (3,24 g) kanssa ja lämmitettiin keittäen neljä tuntia. Reaktioseosta käsiteltiin kuten edellä, jolloin saatiin N-asetyyli-4-(2-hydroksi-l-fenyyli-etoksi)piperidiiniä (9,5 g) öljynä, joka muuttui vähitellen kiinteäksi. Eetteristä kiteytetyn näytteen sp. oli 92-94°C.
Analyysi yhdisteelle ci5H2iN03' saatu: C 68,1 H 8,1 N 5,7 laskettu: C 68,4 H 8,1 N 5,3.
12 $39 3 6 (iii) 4-(2-etoksi-l-fenyylietoksi)piperidiini Tätä yhdistettä valmistettiin samalla tavalla kuin valmistus-esimerkissä B käyttämällä lähtöaineina N-asetyyli-4-(2-hydroksi-l-fenyylietoksi) piperidiiniä /valmistettu kuten edellä osassa (ii)_7 ja etyylijodidia, sekä hydrolysoimalla sen jälkeen N-asetyyliryhmä emäksellä. Näytettä karakterisoi sen oksalaattisuola, sp. 137-139°.
Analyysi yhdisteelle ci5H23N®2 "C2H2°4 ' saatu: C 59,9 H 7,4 N 4,0 laskettu: C 60,2 H 7,4 N 4,1.
Valmistusesimerkki D
4-(2-fenoksi-l-fenyylietoksi) piperidiini
Seosta, jossa oli N-asetyyli-4-(2-hydroksi-l-fenyylietoksi)-piperidiiniä (5,29 g) /valmistettu kuten valmistusesimerkissä C (ii/7, dietyyliatsodikarboksylaattia (4,2 g), trifenyylifosfiinia (6,3 g) ja fenolia (2,25 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml), sekoitettiin 0°C:ssa kaksi tuntia ja jätettiin sitten huoneen lämpötilaan 48 tunniksi. Liuotin haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin kiehuvaan dietyylieetteriin (50 ml) ja jätettiin jääkaappiin yön ajaksi. Saostuneet sivutuotteet poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin uudelleen eetteriin, jäähdytettiin ja kiinteä sakka suodatettiin erilleen. Eetterisuodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös lämmitettiin metano-lissa (50 ml) ja natriumhydroksidiliuoksessa (30 ml, 5-n) viisi tuntia keittäen. Orgaaninen liuotin poistettiin vakuumissa, vesipitoinen jäännös tehtiin happameksi pH-arvoon 3 2-n suolahapolla ja uutettiin kahdesti eetterillä; orgaaniset uutteet hävitettiin. Vesifaasin pH säädettiin natriumhydroksidiliuoksella arvoon 12, uutettiin eetterillä (3 x 100 ml), eetteriuutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^), ja liuotin haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 4-(2-fenoksi-l-fenyylietoksi)piperidiiniä (3,55 g) öljynä. Siitä otettu näyte muutettiin oksalaattisuolaksi, joka kiteytettiin uudelleen isopropanolista ja sen sp. oli 170-172°.
Analyysi yhdisteelle ci9H23N02 saatu: C 64,9 H 6,6 N 3,8 laskettu: C 65,1 H 6,5 N 3,6.
li 13 63936
Valmistusesimerkki E
4-(2-hydroksi-2-fenyyli-n-propoksi)piperidiinin valmistus οϊ3 OH 1' ““ 'if \ <χά2/- oh , 2. BrCH, c A Λ 2 'vi'' ^ l.Hg(Cec), I 2 f J -» Y_/ ^ CH3ce
c = 0 c = 0 H
(i) N-asetyyli-4-(2-fenyyliallyylioksi)piperidiini
Liuos, jossa oli N-asetyyli-4-hydroksipiperidiiniä (13,6 g) DMFrssa (50 ml), lisättiin tiputtamalla sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (10 g, 50-%:ista mineraaliöljy-dispersiota) DMF:ssa (50 ml) typen suojaamana. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia, minkä jälkeen lisättiin tiputtamalla c*-(bromimetyyli)styreeniä (20 g) DMFrssa (50 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia, sitten laimennettiin vedellä ja uutettiin kloroformilla (3 x 200 ml). Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (Na2S04), haihdutettiin kuiviin vakuumissa, ja tislattiin, jolloin saatiin N-asetyyli-4-(2-fenyyliallyylioksi)piperidiiniä (25 g), kp. 170-180°C/0,3 mm, NMR-spektrin ollessa tämän rakenteen mukainen.
(ii) 4-(2-hydroksi-2-fenyyli-n-propoksi)piperidiini
Liuos, jossa oli N-asetyyli-4-(2-fenyyliallyylioksi)piperi- diiniä (4,0 g) kuivassa THFrssa (60 ml), lisättiin tiputtamalla sekoitettuun liuokseen, jossa oli merkuriasetaattia (6,35 g) vedessä (60 ml) ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. 0°C:ssa sekoitettuun liuokseen lisättiin sitten tiputtamalla natrium-hydroksidi liuosta (40 ml, 3-n) ja natriumboorihydridiä (0,75 g) natriumhydroksidiliuoksessa (40 ml, 3-n). Harmaata suspensiota sekoitettiin 0°C:ssa tunnin ajan, lisättiin jääetikkaa, kunnes pH oli 6, sitten suspensio suodatettiin ja suodos uutettiin kloroformilla i4 63936 (3 x 150 ml). Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (Na^SO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin N-asetyyli-4-(2-hydroksi-2-fenyyli-n-propoksi)piperidiiniä (2,1 g). Tätä tuotetta, liuotettuna metanoliin (30 ml), ja natriumhydroksidiliuosta (20 ml, 5-n) lämmitettiin keittäen neljä tuntia. Orgaaninen liuotin haihdutettiin, ja vesiliuos uutettiin kloroformilla (3 x 20 ml), kuivattiin (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin öljynä 4-(2-hydroksi-2-fenyyli-n-propoksi)piperidiiniä (1,8 g). Näytteen ominaisuuksia karakterisoi oksalaattisuola, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja sen sp. oli 132-134°C. Analyysi yhdisteelle C]_4H21N02 * 02^0^ , % saatu: C 58,8 H 7,1 N 4,8 laskettu: C 59,1 H 7,1 N 4,3.
Valmistusesimerkki F
4-(2-etoksi-2-fenyyli-n-propoksi)piperidiinin valmistus Liuos, jossa oli N-asetyyli-4-(2-fenyyliallyylioksi)piperidiiniä (7,0 g) (valmistettu kuten valmistusesimerkissä E) etanolissa (10 ml), lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli merkuri-asetaattia (9,2 g) etanolissa (50 ml) huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja sen jälkeen jäähdytettiin 0°C:seen. Sekoitettuun suspensioon lisättiin natriumhydroksidiliuosta (20 ml, 5-n) ja sen jälkeen natriumboorihydridiä (1,03 g) natriumhydroksidiliuoksessa (20 ml, 5-n), ja 10 minuutin kuluttua lisättiin jääetikkaa, kunnes pH oli 6. Suspensio suodatettiin, suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Tuotteen kaasuneste-kromatografinen (GLC) analyysi osoitti konversion halutuksi tuotteeksi olleen epätäydellinen, minkä vuoksi oksimerkurointimenettely uusittiin, kuten edellä, jolloin saatiin N-asetyyli-4-(2-etoksi-2-fenyyli-n-propoksi)piperidiiniä (7,4 g); GLC:n perusteella puhtaus: 84 %. Tuotteen liuosta etanolissa (100 ml) ja natriumhydroksidiliuosta (30 ml) lämmitettiin keittäen 11 tuntia. Orgaaninen liuotin haihdutettiin ja vesiliuos uutettiin kloroformilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (Na2S04) ja liuotin haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 4-(2-etoksi-2-fenyyli-n-propok-si)piperidiiniä öljynä (3,8 g). Tästä otettu näyte muutettiin oksa-laattisuolaksi, joka kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa etyyliase- is 6 3 9 3 6 taatista ja sitten asetonista ja sen sp. oli 126-127°C.
Analyysi yhdisteelle C]_gH25N02 *C2H2°4 ’ H20/ saatu: C 60,4 H 7,6 N 4,1 laskettu: C 60,4 H 7,3 N 3,9.
Claims (3)
1. Analogiamenetelmä antihypertensiivisinä lääkeaineina käytettävien, kaavan I mukaisten 4-amino-2-/4-(fenyylisubstituoitu alkoksi)piperidinq7kinatsoliinien tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ,^γνΟ™· NHj jossa kaavassa X on -CH(fenyyli)CH2~, -CH2CH(fenyyli)- tai -CH2C(CH3)(fenyyli)-, ja R on vety, metyyli, etyyli tai fenyyli, tunnettu siitä, että kinatsoliinin, jonka kaava on CH 0- L 1 N (II) ch3 cr— nh2 jossa Q on helposti poistuva ryhmä, kuten kloori, bromi, jodi, (C^-C^-alkyyli)tio tai (C^-C^-alkyyli)sulfonyyli, annetaan reagoida piperidiinin kanssa, jonka kaava on Hl/ ^ O-X-OR (III) jossa X ja R ovat edellä määriteltyjä, minkä jälkeen kaavan I mukainen tuote mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi antamalla sen reagoida myrkyttömän hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on -CH (fenyyli)CH2~, R on C2H,- ja Q on Cl.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on -CH2CH(fenyyli)-, R on H ja Q on Cl. Il
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7903398 | 1979-01-31 | ||
| GB7903398 | 1979-01-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800252A FI800252A (fi) | 1980-08-01 |
| FI63936B FI63936B (fi) | 1983-05-31 |
| FI63936C true FI63936C (fi) | 1983-09-12 |
Family
ID=10502852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800252A FI63936C (fi) | 1979-01-31 | 1980-01-29 | Analogifoerfarande foer framstaellning av 4-amino-2-(4-(fenylsubstituerad alkoxi)piperidino)kinazoliner anvaendbara saosomantihypertensiva medel |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55104278A (fi) |
| AR (1) | AR222208A1 (fi) |
| AT (1) | AT373595B (fi) |
| BE (1) | BE881448A (fi) |
| CA (1) | CA1131636A (fi) |
| CS (1) | CS231970B2 (fi) |
| DD (1) | DD148720A5 (fi) |
| DE (1) | DE3003323A1 (fi) |
| DK (1) | DK540879A (fi) |
| ES (1) | ES488129A0 (fi) |
| FI (1) | FI63936C (fi) |
| FR (1) | FR2447919A1 (fi) |
| GR (1) | GR73626B (fi) |
| HU (1) | HU184233B (fi) |
| IE (1) | IE800178L (fi) |
| IL (1) | IL59252A (fi) |
| IT (1) | IT1149902B (fi) |
| LU (1) | LU82115A1 (fi) |
| NL (1) | NL8000571A (fi) |
| NO (1) | NO800230L (fi) |
| NZ (1) | NZ192744A (fi) |
| PH (1) | PH15436A (fi) |
| PL (1) | PL121890B1 (fi) |
| PT (1) | PT70749A (fi) |
| SE (1) | SE8000699L (fi) |
| SU (1) | SU895291A3 (fi) |
| YU (1) | YU22980A (fi) |
| ZA (1) | ZA80557B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2483920A1 (fr) * | 1980-06-09 | 1981-12-11 | Synthelabo | Nouveaux derives de quinazoline, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| ES515338A0 (es) * | 1981-09-09 | 1983-11-01 | Orion Yhtymae Oy | "metodo para la preparacion de piperidinilquinazolidinas substituidas". |
| US5280032A (en) * | 1989-02-14 | 1994-01-18 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same |
| WO2013070852A2 (en) * | 2011-11-08 | 2013-05-16 | Emory University | Compounds and compositions used to epigenetically transform cells and methods related thereto |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1088068A (en) * | 1977-11-16 | 1980-10-21 | Simon F. Campbell | Piperidino-quinazolines |
| GB2021108B (en) * | 1978-05-18 | 1982-07-21 | Pfizer Ltd | 6,7 - di - 4 - amino - 2 - quinazolines |
-
1979
- 1979-01-30 IE IE800178A patent/IE800178L/xx unknown
- 1979-12-18 DK DK540879A patent/DK540879A/da not_active Application Discontinuation
-
1980
- 1980-01-28 PH PH23559A patent/PH15436A/en unknown
- 1980-01-29 YU YU00229/80A patent/YU22980A/xx unknown
- 1980-01-29 NZ NZ192744A patent/NZ192744A/en unknown
- 1980-01-29 IL IL59252A patent/IL59252A/xx unknown
- 1980-01-29 CS CS80607A patent/CS231970B2/cs unknown
- 1980-01-29 FI FI800252A patent/FI63936C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-01-29 IT IT19537/80A patent/IT1149902B/it active
- 1980-01-29 SE SE8000699A patent/SE8000699L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-01-29 AT AT0046980A patent/AT373595B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-30 NO NO800230A patent/NO800230L/no unknown
- 1980-01-30 ZA ZA00800557A patent/ZA80557B/xx unknown
- 1980-01-30 PL PL1980221683A patent/PL121890B1/pl unknown
- 1980-01-30 FR FR8002012A patent/FR2447919A1/fr active Granted
- 1980-01-30 SU SU802877159A patent/SU895291A3/ru active
- 1980-01-30 NL NL8000571A patent/NL8000571A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-01-30 CA CA344,714A patent/CA1131636A/en not_active Expired
- 1980-01-30 PT PT70749A patent/PT70749A/pt unknown
- 1980-01-30 BE BE0/199187A patent/BE881448A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-30 JP JP990580A patent/JPS55104278A/ja active Granted
- 1980-01-30 DE DE19803003323 patent/DE3003323A1/de not_active Ceased
- 1980-01-30 AR AR279793A patent/AR222208A1/es active
- 1980-01-30 HU HU80202A patent/HU184233B/hu unknown
- 1980-01-31 ES ES488129A patent/ES488129A0/es active Granted
- 1980-01-31 DD DD80218769A patent/DD148720A5/de unknown
- 1980-01-31 LU LU82115A patent/LU82115A1/fr unknown
- 1980-02-11 GR GR61081A patent/GR73626B/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4076820A (en) | Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them | |
| US4140793A (en) | Guanidine derivatives | |
| IE46278B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| EP0176956A2 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
| US4618622A (en) | Sulfonates of hydroxycoumarins | |
| US4404384A (en) | O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines | |
| CA1263652A (en) | Substituted benzylphthalazinone derivatives | |
| EP0167121B1 (de) | Neue substituierte Phenylpiperazinyl-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Vewendung sowei diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
| US4035367A (en) | Hydroxyalkyl-substituted-amino-quinolines | |
| US4341893A (en) | Quinazoline derivatives | |
| FI63936C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av 4-amino-2-(4-(fenylsubstituerad alkoxi)piperidino)kinazoliner anvaendbara saosomantihypertensiva medel | |
| EP0297380A2 (de) | Indolylpropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie die Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
| FI63226B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-difenylmetyl-3-metyl-3-bensylpiperazinderivat | |
| EP0056866B1 (de) | Phenylpiperazinderivate von Hetarylphenolen und Hetarylanilinen, ihre Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
| SU1662349A3 (ru) | Способ получени замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединени нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот | |
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5017586A (en) | 5-dialkylaminomethyl-2-furanomethanol derivatives having anti-hypertensive properties | |
| US3957791A (en) | Hydroxyalkyl-piperazino-quinoline nitrates | |
| US4587254A (en) | 1,3,4-thiadiazole derivatives, process for the production thereof and use thereof as antiulcer agent | |
| US4560696A (en) | Analgesic, antipyretic or anti-inflammatory imidazole compounds | |
| FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
| NZ206696A (en) | 1,2,3-triazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| US4254128A (en) | 2-Adamantyl hydrazines and biocidal compositions thereof | |
| US4237138A (en) | Antihypertensive 4-amino-2-[4-(substituted-alkoxy)piperidino)]quinazolines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER CORPORATION |