NL8000571A

NL8000571A - Nieuwe derivaten van 4-amino-2-piperidinochinazoline.

Info

Publication number: NL8000571A
Application number: NL8000571A
Authority: NL
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1979-01-31
Filing date: 1980-01-30
Publication date: 1980-08-04
Also published as: GR73626B; ATA46980A; PT70749A; NO800230L; PL221683A1; HU184233B; FI63936B; AU5502480A; CS231970B2; IT1149902B; YU22980A; AT373595B; LU82115A1; BE881448A; DD148720A5; FR2447919A1; ES8101583A1; CS60780A2; DK540879A; FI800252A

Description

Λ y 'i

Nieuwe derivaten van 4-amino-2-piperidinochinazoline.

De uitvinding heeft betrekking op thera-peutitsche middelen, die nieuwe derivaten van 4-amino-2-piperidinochina-zoline zijn, en in het bijzonder op dergelijke derivaten met een gesubstitueerde alkoxygroep op de 4-plaats van de piperidino-ring.

5 Dergelijke verbindingen zijn bruikbaar als regulatoren van het cardiovasculaire systeem en in het bijzonder voor de behandeling van hypertensie.

De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding bezitten de algemene formule 1, waarin R voorstelt Cj-C^ alkyl,

10 benzyl of (C^-C^ cycloalkyl)methyl, Rj voorstdt Cj-C^ alkyl, X

voorstelt -CE^CI^-, gesubstitueerd door een fenylgroep en eventueel of een of twee methylgroepen, en R2 voorstelt waterstof, Cj-C^ alkyl of fenyl, eventueel gesubstitueerd door een of twee substi-tuenten, gekozen uit Cj-C^ alkyl, Cj-C^ alkoxy, habgeen, CF^, 15 -GONRgR^ en -SO2NR2R4, waarin Ej en R^, elk voorstellen waterstof of Cj-C^ alkyl, terwijl eveneens de farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten daarvan worden omvat.

De farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-zouten zijn de zouten, gevormd uit zuren, die niet-toxische zuur-20 additiezouten, bevattende farmaceutisch aanvaardbare anionen, vormen, zoals het hydrochloride, hydrobromide, sulfaat of hydrogeen-sulfaat, fosofaat of zuurfosfaat, acetaat, maleaat, fumaraat, lac-taat, tartraat, citraat, gluconaat, saccharaat of p-tolueensulfonaat.

De verbindingen volgens de uitvinding, 25 die een of meer asymmetrische centra bevatten, zullen bestaan als een of meer paren van enantiomeren, en dergelijke paren of afzonderlijke enantiomeren kunnen worden gescheiden onder toepassing van 800 0 5 71 < 2 fysische methodes, bijvoorbeeld door gefractioneerde kristallisatie van geschikte zouten. De uitvinding omvat de gescheiden paren zowel als mengsels daarvan, als racemische mengsels of als gescheiden d- en 1-optisch actieve isomere vormen.

5 Onder "halogeen" wordt verstaan fluor, chloor, broom of jodium.

De Cg en alkyl- en alkoxygroepen kunnen een rechte of vertakte keten bezitten.

Volgens een aspect van de uitvinding stelt 10 Ervoor Cj-C^ alkyl.

R is bij voorkeur CH^, C^, benzyl cyclopropylmethyl.

Rj is bij voorkeur CH^.

R2 is bij voorkeur H, methyl, ethyl of 15 fenyl.

X is bij voorkeur -CH(fenyl)CH2~, -CH2CH(fe-nyl)- of -CH2C(CH3)(fenyl)-.

De afzonderlijke verbindingen, die de voorkeur genieten, zijn die van voorbeelden I en III.

20 De verbindingen volgens de uitvinding kun nen op de volgende manieren worden bereid.

(1) De verbindingen volgens de uitvinding, waarin R voorstelt Cj-C^ alkyl of benzyl, kunnen worden bereid volgens reactieschema A. Hierin bezitten R, Rj, R2 en X de boven aan- 25 gegeven betekenissen en is Q een gemakkelijk verwijderbare groep, zoals chloor, broom, jood, (Cj-C^ alkyl)thio of (Cj-C^ alkyl)sulfo-nyl.

Q is bij voorkeur Cl of Br.

Volgens een typische procedure worden de 30 reactiecomponenten samen verhit, bijvoorbeeld op een temperatuur van 70-130°C, bij voorkeur onder terugvloeikoeling, in een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld n-butanol, gedurende periodes van tot ongeveer 48 uren. Het produkt kan onder toepassing van gebruikelijke procedures worden geïsoleerd en gezuiverd.

35 De intermediairen met de formules 2 en 3 zijn ofwel bekende verbindingen of kunnen worden bereid volgens 800 0 5 71 I * l 3 procedures, die analoog zijn aan uit de literatuur bekende procedures.

De bereiding van vele intermediairen met de formule 3 is geïllustreerd in de hieronder beschreven Bereidingen.

(2) De verbindingen, waarin R voorstelt 5 Cj-C4 alkyl of (Cg-Cg cycloalkyl)methyl, kunnen worden bereid volgens reactieschema B.

De hydrogenering kan worden uitgevoerd onder toepassing van gebruikelijke procedures, bijvoorbeeld door hydrogenering van de verbinding met de formule IA in een geschikt oplosmiddel, 10 bijvoorbeeld ethanol, over een Pd/C katalysator, bijvoorbeeld bij ka-mertemperatuur en een druk van 1,05 kg/cm gedurende enkele uren.

De hydroxyverbinding (4) kan vervolgens in reactie worden gebracht met de verbinding met de formule RQ in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld dimethylformamide, in tegenwoor-15 digheid van een base, bijvoorbeeld natriumhydroxide, en in een stikstof atmosfeer. In het algemeen zijn lange reactietijden noodzakelijk bijvoorbeéLd tot 24 uren. Het produkt kan onder toepassing van gebruikelijke procedures worden geïsoleerd en gezuiverd.

De uitgangsmaterialen met de formule IA kun-20 nen op de boven beschreven wijze (1) worden bereid.

(3) De farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi-tiezouten van de verbindingen met de formule 1 kunnen onder toepassing van gebruikelijke procedures worden bereid, bijvoorbeeld door menging van de vrije base met het geschikte zuur in een ge- 25 schikt oplosmiddel, bijvoorbeeld isopropanol, filtreren en, indien noodzakelijk, herkristallisatie van het aldus gevormde zout teneinde dit te zuiveren. Het produkt van bereidingswijze (1) zal natuurlijk dikwijls in de vorm van een zuuradditiezout zijn.

De anti-hypertensieve activiteit van de ver-30 bindingen volgens de uitvinding blijkt uit hun vermogen om de bloeddruk te verlagen van bij bewustzijn zijnde, spontaan hypertensieve ratten en van bij bewustzijn zijnde renaal hypertensieve honden bij orale toediening daarvan bij doses van tot 5 mg/kg.

De verbindingen volgens de uitvinding kun-35 nen zoals zodanig worden toegediend, maar zullen in het algemeen worden toegediend in een mengsel met een farmaceutische drager, die 4 gekozen wordt in afhankelijkheid van de beoogde toedieningswijze en de farmaceutische standaardpraktijk.

Zij kunnenn bijvoorbeeld oraal worden toegediend in de vorm van tabletten, bevattende excipiëntia, zoals 5 zetmeel of lactose, of in de vorm van capsules, ofwel alleen ofwel in een mengsel met excipiëntia, ofwel in de vorm van elixers of suspensies, die smaak- of kleurmiddelen bevatten. Zij kunnen paren-teraal, bijvoorbeeld intramusculair, intraveneus of subcutaan, worden geïnjecteerd. Voor de parenterale toediening kunnen zij het best 10 worden gebruikt in de vorm van een steriele waterige oplossing, die andere opgeloste stoffen kan bevatten, bijvoorbeeld voldoende zouten of glucose om de oplossing isotonisch te maken.

De uitvinding voorziet dus eveneens in een farmaceutisch preparaat, bevattende een verbinding met de formule 1 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout daarvan, samen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of dragermateriaal.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen aan mensen worden toegediend voor de behandeling· van hypertensie door orale of parenterale toediening en kunnen oraal worden toegediend in doses binnen het 20 traject van 1-50 mg/dag voor een gemiddelde volwassen patiënt (70 kg), waarbij deze hoeveelheid kan worden toegediend in een enkel voudige dosis of in tot drie deeldoses. De intraveneuze doserings-hoeveelheden kunnen worden verwacht ongeveer 1/5 tot 1/10 van de dagelijkse orale dosis te zijn. Zo zullen voor een gemiddelde vol-25 wassen patiënt de afzonderlijke orale doses in tablet- of capsule-vorm in het algemeen liggen binnen het traject van 1-50 mg van de actieve verbinding. Variaties zullen noodzakelijk optreden in afhankelijkheid van het gewicht en de toestand van de te behandelen patiënt en van de gekozen speciale toedieningswijze, zoals aan deskundigen be-30 kend is.

De uitvinding voorziet verder in een werkwijze voor de bereiding van een dier, waaronder een mens, met hypertensie, hierdoor gekenmerkt, dat men aan het dier een anti-hypertensie-ve hoeveelheid van een verbinding met de formule 1 of een farmaceu-35 tisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan of een farmaceutisch preparaat als hierboven gedefinieerd toedient.

800 0 5 71 t r 5

De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende voorbeelden.

Voorbeeld I

Bereiding van 4-amino-6.7-dimethoxy-2-/4-(2-ethoxy-l-fenylethoxy) 5 piperidino/chinazoline-hydrochloride (zie reactieschema C).

4-amino-2-chloor-6.7-dimethoxychinazoline (2,6 g) en 4-(2-ethoxy-l-fenylethoxy)piperidine (3,0 g) in n-butanol (100 ml) werden gedurende 22 uren onder terugvloeikoeling verhit.

De oplossing werd vervolgens afgekoeld, afgefiltreerd en het fil-10 traat in vacuo ingedampt. Het residu werd samengewreven met diethyl-ether en tweemaal herkristalliseerd uit isopropanol, waarbij men verkreeg 4-amino-6.7-dimethoxy-2-/4-(2-ethoxy-1-fenylethoxy)-piperidino/chinazoline-hydrochloride (2,0 g), smp. = 229-230°C.

Analyse: 15 Gevonden: C 61,0, H 6,9, N 11,5 %

Berekend voor 2^0^.^1: C 61,4, H 6,8, N 11,5 %.

Voorbeeld II

Bereiding van 4-amino-6.7-dimethoxy-2-/4-(2-fenoxy-l-fenylethoxy)-piperidino/chinazoline-hydrochloride-hydraat (zie reactieschema D).

20 4-amino-2-chloor-6.7-dimethoxychinazoline (1,44 g) en 4-(2-fenoxy-l-fenylethoxy)piperidine (2,0 g) in n-butanol (100 ml) werden gedurende 20 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het oplosmiddel werd vervolgens in vacuo afgedampt, het residu samengewreven met ether en gekristalliseerd uit isopropanol.

25 De vaste stof werd verdeeld tussen chloroform en waterige natrium-carbonaat-oplossing, het chloroformextract gedroogd (MgSO^) en het oplosmiddel in vacuo afgedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silica (100 g) onder elutie met chloroform, gevolgd door chloro-form/methanol (20:1). Fracties, bevattende het produkt, werden ge-30 combineerd, het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt en het residu omgezet in het hydrochloride-zout door behandeling van een chloro-form-oplossing met etherisch chloorwaterstof. Het vaste hydrochlo-ride-zout werd verzameld en herkristalliseerd uit isopropanol, waarbij men verkreeg 4-amino-6.7-dimethoxy-2-/4-(2-fenoxy-l-fenyl-35 ethoxy)piperidino/chinazoline-hydrochloride-hydraat, (0,85 g) smp. = 202-204°C.

800 0 5 71 \ 6

Analyse:

Gevonden: C 62,8, H 6,1, N 10,0 %.

Berekend voor .HCL.H2O: C 62,8, H 6,4, N 10,1 %

Voorbeelden III-VI

5 De volgende verbindingen werden op analoge wijze als beschreven in de voorgaande voorbeelden bereid uitgaande van 4-amino-2-chloor-6.7-dimethoxychinazoline en het geschikte piperidine, waarbij het produkt van voorbeeld III analcog aan voorbeeld I en de produkten van voorbeelden IV, V en VI analoog aan 10 voorbeeld II werden bereid, maar het produkt van voorbeeld V werd nfet omgezet in een hydrochloride-zout.

« 80 0 0 5 71 ♦ * 7

/—Ν /Λ /*N

o cm o m cm cn --- 0] A 1« A A ft Λ ft Λ mg N N — — CM <N — — 'J7 ” ” ~ ~ ~ ¢0 Π3 *9 -^ ff

CD

tu co CO CO _ >, 3 cn cn r- co oo — ο o 1_[ { 1 jT* ΛΛ ΛΛ Λ Λ ΛΛ (0 vOcO cO Ό vOI^ Γ» Ö Λ <J O CO •H 4J 0) μ o r^cri cn-cf ο — σι — Q) * * Λ Λ Α Λ ΛΛ ίο ο> ® — — coco — cm Ε-ι m m νο cο νο\ο \ο νο Λƒ

QC

Ο

Β J

I > α> (U ο <u _V Τ3 Τ3 Β Τ3 ι* QJ ·»-Ι *Η I ·Η f ) το μ μ <υ μ ~ μ ο 0 co ο Q 4) ι—ι ι-I Ο C0 Ο ΗΟ I <u^-n ΐο ,ε: m ,α μ οο ,£ co ι-ιυ ο cn u cn co<rocn

JL ΟΟ 0<· Ο CM <U cd — OCM

co ^ · μι μι "-ι μ I μι Γ ι }rt At)— -do· Tl Ό Ό Tl — Ο06 tnO- >ΐ<m μ >ίΌ- Pncn

I J ο Ο) 01 £ CM J3N >J2— ,β CM

7/ Λ χ cm m cn // \ν_2 erf Κ Μ \_I ζΓ1 ο ο/ Ο Τ m cn cn *· ττ οί aa w cc Μ Ο Ο m ^ α Ö t) τ—1 <υ ο f<o μ Ο Η Ο Η > Η > W Η > > 800 0 5 71 8

Voorbeeld VII

Bereiding van 4-amino-6-cyclopropylmethoxy-2-/4-(2-ethoxy-1-fenylethoxy)piperidino/-7-methoxychinazo1ine-D(+) tartraat 4-amino-2-/4-(2-ethoxy-1-fenylethoxy)-5 piperidino/-6-hydroxy-7-methoxychinazo1ine-hydrochloride (0,75 g) in dhethylformamide (50 ml) en natriumhydroxyde-oplossing (1 ml. 5N) werd bij kamertemperatuur in een stikstofatmosfeer gedurende 40 minuten in het donker geroerd. Cyclopropylmethylbromide (0,27 g) werd vervolgens toegevoegd en de oplossing werd in een stikstofat-10 mosfeer gedurende 20 uren geroerd. Kaliumjodide (5 mg) gevolgd door een verdere hoeveelheid cyclopropylmethylbromide (0,27 g) werden toegevoegd én het roeren werd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur voortgezet. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt en het residu werd opgenomen in ^0 (50 ml), basisch gemaakt tot een pH van 12 15 met 2N. natriumhydroxyde en geëxtraheerd met chloroform (3 x 100 ml). De gecombineerde chloroform-lagen werden gedroogd (Na2S0^) en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, waarbij een halfvaste stof werd verkregen. Het produkt werd gechromatografeerd over silica (7 g) onder elutie met chloroform. Fra-cties, bevattende het pro-20 dukt, werden gecombineerd en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt. Het residu werd omgezet in het tartraat door behandeling van een chloroform-oplossing met een oplossing van D(+) wijnsteenzuur in ether. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met ether en onder verminderde druk gedroogd, waarbij men verkreeg 25 4-amino-6-cyclopropylmethoxy-2-/4-(2-ethoxy-1-feny1ethoxy)p ipe- ridino/-7-methoxyehinazoline-D(+) tartraat (115 mg, smp. = 142-145°G. Analyse:

Gevonden: C 59,8, H 6,5, N 8,9 %

Berekend voor 0„οΗο,Ν,0.Χ.Ε,Ο,: C 59,8, H 6,6, N 8,7 % 28 36 4 4 4 6 6

30 Voorbeeld VIII

Bereiding van 4-amino-6-ethoxy-2-/4-(2-ethoxy-l-fenylethoxy)-piperidino/-7-methoxychinazoline-hydrojodide

De titelverbinding werd analoog aan voorbeeld VII bereid uitgaande van 4-amino-2-/4-(2-ethoxy-1-fenylethoxy)-35 piperidino/-6-hydroxy-7-methoxychinazoline en ethyljodide in tegen woordigheid van natriumhydroxyde en bezat een smeltpunt van 227-228°C.

800 0 5 71 t ί 9

Analyse:

Gevonden: C 52,1, Η 5,8, N 9,4 %

Berekend voor C^^H^N^O^HJ: C 52,5, H 5,9, N 9,4 %

Voorbeeld IX

5 Bereiding van 4—amino-6-benzyloxy-2-/4-(2-ethoxy-l-fenylethoxy) piperidino/-7-methoxychinazo1ine-hydrochloride.

4-amino-6-benzyloxy-2-chloor-7-methoxy-chinazoline (0,72 g) /J. Med. Chem. 1977, 20, 146_7 en 4-(2-ethoxy-1-fenylethoxy)piperidine (0,57 g) in n-butanol (50 ml) werden ge-10 durende 30 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt en het residu samengewreven met ether, waarbij een vaste stof werd verkregen, die werd herkristalliseerd uit iso-propanol/diïsopropylether, waarbij men verkreeg 4-amino-6-benzyl-oxy-2-/4-(2-ethoxy-1-fenylethoxy)piperidino/-7-methoxychinazoline-15 hydrochloride (740 mg). Een monster, herkristalliseerd uit ethanol, had een smp, van 238-240°C.

Analyse:

Gevonden: C 65,5, H 6,5, N 10,0 %

Berekend voor C^jH^gN^O^.HCl: C 65,9, H 6,6, N 9,9 % 20 He volgende Bereidingen illustreren de bereiding van zekere van de uitgangsmaterialen.

Bereiding A

Bereiiing van 4-(2-hydroxyfenethyloxy)piperidine.

N-Acetyl-4-hydroxypiperidine (5,0 g) in 25 tetrahydrofuran (THF) (50 ml) werd toegevoegd aan een geroerde suspensie van natriumhydride (1,84 g, 50 %'s dispersie in minerale olie) in tetrahydrofuran (THF) (25 ml) in een stikstofatmosfeer.

Nadat het bruisen was beëindigd werd styreenoxyde (4,6 g) in THF (25 ml) toegevoegd en vervolgens werd het reactiemengsel verdund 30 met dimethylformamide (DMF) (25 ml) en gedurende 18 uren bij 60°C

geroerd. Na de toevoeging van isopropanol aan de gekoelde oplossing werd het oplosmiddel in vacuo verwijderd, het residu behandeld met water, ingesteld op een pH van 4 met 2N. chloorwaterstofzuur en geëxtraheerd met chloroform. Het chloroformextract werd gedroogd 35 (Na2S0^) en het oplosmiddel in vacuo afgedampt, waarbij men N-ace- tyl-4“(2-hydroxyfenethyloxy)piperidine verkreeg. Dit produkt in an η π r 71 10 ethanol (50 ml) en 5N. natriumhydroxyde-oplossing (100 ml) werd gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het oplosmiddel werd vervolgens in vacuo verwijderd, het residu opgenomen in water, geëxtraheerd met chloroform, gedroogd en het oplosmiddel in vacuo 5 afgedampt. Het produkt in chloroform werd omgezet in het hydro-chloride-zout door behandeling met etherische chloorwaterstof en afdamping van het oplosmiddel.

Het residu werd opgenomen in methanol, behandeld met ether, de geprecipiteerde vaste stof afgescheiden en 10 herkristalliseerd uit isopropanol, waarbij men verkreeg 4-(2-hy- droxyfenethyloxy)piperidine-hydrochliride (0,6 g), smp. = 174-175°C. Analyse;

Gevonden: C 60,1, H 7,8, N 5,2 %

Berekend voor Ο^Η^ΕΚ^.ΗΟΙ: C 60,6, H 7,8, N 5,4 %

15 Bereiding B

Bereiding van 4-(2-ethoxyfenethyloxy)piperidine.

N-Acetyl-4-(2-hydroxyfenethyloxy)piperidine (8,0 g) bereid als in Bereiding A, en 1.2-dimethoxyethaan (0,3 g) in droge DMF (50 ml) werden druppelsgewijze toegevoegd aan een ge-20 roerde suspensie van natriumhydride (2,96 g, 50 %’s dispersie in minerale olie) in droge DMF (50 ml). De suspensie werd gedurende 3,5 uren bij kamertemperatuur geroerd, afgekoeld tot 0-5°C, en vervolgens werd een oplossing van ethyljodide (9,6 g) in DMF (25 ml) druppelsgewijze toegevoegd. Men liet de temperatuur van het mengsel 25 oplopen tot kamertemperatuur (20°C) en vervolgens werd het gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Isopropanol (75 ml) werd toegevoegd, het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het residu verdeeld tussen chloroform en water. De chlonformlaag werd gedroogd en het oplosmiddel in vacuo afgedampt, waarbij men N-acetyl-4-30 ( 2- e thoxy f ene thy 1 oxy) p ip eril ine (5,2 g) verkreeg.

Dit produkt in ethanol (50 ml) en natrium^ hydroxyde-oplossing (50 ml, 5N) werd gedurende 3,5 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het organische oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het waterige residu geëxtraheerd met chloroform. Het 35 organische extract werd gedroogd (Na^SO^) en in vacuo ingedampt en vervolgens werd het residu verdeeld tussen 2N chloorwaterstofzuur- 80 0 0 5 71 « * 11 oplossing en ether. De waterige fase werd vervolgens basisch gemaakt met natriumcarbonaatoplossing en geëxtraheerd met chloroform. Het chloroformextract werd gedroogd (Na^SO^), het oplosmiddel in vacuo afgedampt, het residu vervolgens opgenomen in ether en omgezet in het 5 oxalaat-zout. Door herkristallisatie uit isopropanol verkreeg ten 4-(2-ethoxyfenethyloxy)piperidine-oxalaatzout (1,6 g), smp. = 136-137°G.

Analyse:

Gevonden: C 60,3, H 7,4, N 4,1 % 10 Berekend voor Cj ^23^2 ^2^2^41 G 60,2, H 7,4, N 4,1 %

Bereiding C

Bereiding van 4-(2-ethoxy-l-fenylethoxy)piperidine (zie reactie-schema E).

(i) a-(N-acetyl-4-piperidinoxy)£enylazijnzuur-ethylester.

15 N-acetyl-4-hydroxypiperidine (27,5 g) in droge DMF (100 ml) werd langzaam toegevoegd aan een geroerde suspensie van natriumhydride (25 g, 50 %Ts dispersie in minerale olie) in DMF (150 ml) en 1.2-dimethoxyethaan (10 ml).

De suspensie werd gedurende 3 uren bij ka-20 mertemperatuur geroerd, a-broomfenylazijnzuur (45 g) in DMF (250 ml) werd vervolgens langzaam toegevoegd onder koeling met ijs/water.

Het mengsel werd gedurende 20 uren bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens werd isopropanol toegevoegd en het oplosmiddel in vacuo afgedampt. Het residu werd opgenomen in water, aangezuurd tot een 25 pH van 1 met 2N. ehloorwaterstofzuur en viermaal geëxtraheerd met chloroform (300 ml). De gecombineerde chloroformextracten werden gewassen met water en keukenzoutoplossing, gedroogd (MgSO^) en het oplosmiddel in vacuo afgedampt. Het residu in watervrije ethanol (450 ml) met geconcentreerd zwavelzuur (9 ml) werd gedurende 8 uren 30 onder terugvloeikoeling verhit. De gekoelde oplossing werd voorzichtig geneutraliseerd met waterige natriumcarbonaatoplossing en het organische oplosmiddel in vacuo afgedampt. Het waterige residu werd ingesteld op een pH van 10 met natriumcarbonaatoplossing en tweemaal geëxtraheerd met chloroform. De gecombineerde chloroform-35 extracten werden gedroogd (MgSO^) en in vacuo ingedampt. Door destillatie van het residu verkreeg nen a-(N-acetyl-4-piperidinoxy)- 800 0 5 71 12 fenylazijnzuur-ethylester (37,2 g), kp. = 190-194oC/0,18 mm.

Analyse;

Gevonden: C 66,4, H 7,8, N 4,5 %

Berekend voor C 66,9, H 7,6, N 4,6 Z

5 (ü) N-Acetyl-4- (2-hydroxy-l-fenylethoxy)piperidine

Lithiumboorhydride (3,24 g) werd in kleine porties toegevoegd aan een oplossing van a-(N-acetyl-4-piperidin-oxy)fenylazijnzuur-ethylester (11,2 g) in droge THF (200 ml). Nadat de waterstof-ontwikkeling was teëindigd werd het reactiemengsel ge-10 durende 4 uren onder terugvloeikoeling verhit. Water werd toegevoegd aan de afgekoelde oplossing, het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt en vervolgens werd het residu opgenomen in chloroform (200 ml) en gewassen met verdund chloorwaterstofzuur, water en keukenzoutoplossing. Het chloroformextract werd gedroogd (MgSO^) en 15 het oplosmiddel in vacuo afgedampt. Bij de dunnelaagchromatografi-sche analyse van het produkt bleek dat de reductie onvolledig was en daarom werd het produkt in THF (100 ml) behandeld met een verdere hoeveelheid lithiumboorhydride (3,24 g) en gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd op de hier-20 boven beschreven wijze behandeld, waarbij men N-acetyl-4-(2-hydroxy-1-fenylethoxy)piperidine (9,5 g) verkreeg in de vorm van een olie, die bij staan vast werd. Een monster, gekristalliseerd uit ether, bezat een smeltpunt van 92-94°C.

Analyse; 25 Gevonden: C 68,1, H 8,1, N 5,7 %

Berekend voor C]5H2]N03: C 68,4, H 8,1,’ N 5,3 % (iii) 4-(2-ethoxy-l-fenylethoxy)piperidine

Deze verbinding werd analoog aan Bereiding B bereid uitgaande van N-acetyl-4-(2-hydroxy-l-fenylethoxy)piperidine 30 (bereid als in deel (ii)) en ethyljodide, gevolgd door basische hydrolyse van de N-acetylgroep. Een monster werd gekarakteriseerd als het oxalaat-zout; smeltpunt = 137-139°C.

Analyse;

Gevonden: C 59,9, H 7,4, N 4,0 % 35 Berekend voor Cj5^23^02*^2^2^4: C 60,2, H 7,4, N 4,1 %

Bereiding D

0 800 0 5 71 13 4- (2-f enoxy-1 -f enyl ethoxy) piper idine N-Acety1-4-(2-hydroxy-1-fenylethoxy)piperidine (5,25 g) (bereid als in Bereiding C (ii), diethylazodicarboxy-laat (4,2 g), trifenylfosfine (6,3 g) en fenol (2,25 g) in droge 5 tetrahydrofuran (100 ml) werden gedurende 2 uren bij 0°C geroerd, waarbij men het reactiemengsel gedurende 48 uren bij kamertempera tuur liet staan. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, het residu opgenomen in onder terugvloeikoeling kokende diethylether (50 ml) en vervolgens gedurende de nacht in een ijskast gekoeld.

10 De geprecipiteerde bijprodukten werden door filtratie verwijderd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd weer opgenomen in ether en vervolgens liet men het mengsel ter afkoeling staan, waarbij de geprecipiteerde vaste stof werd afgefiltreerd. Het ether-filtraat werd drooggedampt en het residu in methanol (50 ml) en 15 natriumhydroxyde-oplossing (30 ml, 5N) werd gedurende 5 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het organische oplosmiddel werd in vacuo verwijderd, het waterige residu aangezuurd tot een pH van 3 met 2N. chloorwaterstofzuur en tweemaal geëxtraheerd met ether, waarbij de organische extracten werden verworpen. De waterige fase werd in-20 gesteld op een pH van 12 met natriumhydroxyde-oplossing, geëxtraheerd met ether (3 x 100 ml), de etherextracten werden gecombineerd, gedroogd (MgSO^) en het oplosmiddel in vacuo afgedampt, waarbij 4-(2-fenoxy-l-fenylethoxy)piperidine (3,55 g) verkreeg in de vorm van een olie. Een monster werd omgezet in het oxalaat-zout, dat 25 werd herkristalliseerd uit isopropanol, en het herkristalliseerde zout bezat een smeltpunt van 170-172°C.

Analyse:

Gevonden: C 64,9, H 6,6, N 3,8 %

Berekend voor ^jg^^NO 2^2^0^: C 65,1, H 6,5, N 3,6 %

30 Bereiding E

Bereiding van 4-(2-hydroxy-2-fenyl-n-propoxy)piperidine_ (zie reactieschema F) (i) N-Acetyl-4-(2-fenylallyloxy)piperidine.

N-acetyl-4-hydroxypiperidine (13,6 g) in 35 DMF (50 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde suspensie van natriumhydride (10 g, 50 %’s dispersie in minerale olie) 800 0 5 71 14 in DMF (50 ml) in een stikstofatmosfeer. Het mengsel werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens werd a-(broom-methyl)styreen (20 g) in DMF (50 ml) druppelsgewijze toegevoegd.

Het mengsel werd gedurende 4 uren bij kamertemperatuur geroerd, ver-5 volgens verdund met water en geëxtraheerd met chloroform (3 x 200 ml). De gecombineerde chloroformextracten werden gedroogd (^£80^), in vacuo ingedampt en gedestilleerd, waarbij men N-acetyl-4-(2-fenylallyloxy)piperidine (25 g), kpt. 170-180°C/0,3 mm, verkreeg, waarbij het NMR-spectrum daarvan in overeenstemming was met de 10 genoemde structuur.

(ii)4-(2-hydroxy-2-fenyl-n-propoxy)piperidine.

N-acetyl-4-(2-fenylallyloxy)piperidine (4,0 g) in droge THF (60 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van mercuriacetaat (6,35 g) in water (60 ml) en 15 de oplossing werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd.

Natriumhydroxyde-oplossing (40 ml, 3N) en natriumboorhydride (0,75 g) in natriumhydroxyde-oplossing (40 ml, 3N) werden vervolgens druppelsgewijze toegevoegd aan de geroerde oplossing bij 0°C. De grijze suspensie werd gedurende 1 uur bij 0°C geroerd, ijsazijn 20 werd toegevoegd tot een pH van 6 en vervolgens werd de suspensie afgefiltreerd en het filtraat geëxtraheerd met chloroform (3 x 150 ml). De gecombineerde chloroformextracten werden gedroogd (Na2SO^) en in vacuo ingedampt, waarbij men N-acetyl-4-(2-hydroxy-2-fenyl-n-propoxy)piperidine (2,1 g) verkreeg. Dit produkt in methanol (30 25 ml) en natriumhydroxyde-oplossing (20 ml, 5N) werd gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het organische oplosmiddel werd afgedampt en de waterige oplossing geëxtraheerd met chloroform (3 x 20ml), gedroogd (Na2S0^) en het oplosmiddel in vacuo afgedampt, waarbij men 4-(2-hydroxy-2-fenyl-n-propoxy)piperidine (1,8 30 g) verkreeg in de vorm van een olie. Een monster werd gekarakteriseerd als het oxalaat-zout en dit bezat na herkristallisatie uit ethylacetaat een smeltpunt van 132-134°C.

Analyse:

Gevonden: C 58,8, H 7,1, N 4,8 %.

35 Berekend voor C 59,1, H 7,1, » 4,3 Z

800 0 5 71 15

Bereiding F

Bereiding van 4-(2-ethoxy-2-fenyl-n-propoxy)piperidine N-ace ty 1-4-( 2-f enyl al ly 10297·) p ip er idine (7)0 g) (bereid als in Bereiding E) in ethanol (10 ml) werd toege-5 voegd aan een geroerde suspensie van mercuri-acetaat (9,2 g) in ethanol (50 ml) bij kamertemperatuur. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens afgekoeld tot 0°C. Natriumhydroxyde-oplossing (20 ml, 5N), gevolgd door natrium-boorhydride (1,03 g) in natriumhydroxyde-oplossing (20 ml, 5N) 10 werden toegevoegd aan de geroerde suspensie en na 10 minuten werd ijsazijn toegevoegd tot een pH van 6. De suspensie werd afgefiltreerd, het filtraat geconcentreerd en het residu verdeeld tussen chloroform en water. De organische laag werd gedroogd (Na^SO^) en het oplosmiddel in vacuo afgedampt. Gas-vloeistof-chromatografische 15 (GLC) analyse van het produkt toonde aan dat de omzetting in let gewenste produkt onvolledig was en daarom werd het oxymercurerings-proces op de hierboven beschreven wijze herhaald, waarbij men N-acetyl-4-(2-ethoxy-2-fenyl-n-propoxy)piperidine (7,4 g) (zuiverheid 84 % blijkens GLC) verkreeg. Het produkt in ethanol (100 ml) 20 en natriumhydroxyde-oplossing (30 ml) werd gedurende 11 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het organische oplosmiddel werd afgedampt en de waterige oplossing werd geëxtraheerd met chloroform (3 x 30 ml). De gecombineerde chloroformextraeten werden gedroogd (l^SO^) en het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt, waarbij men 4-(2-ethoxy-25 2-fenyl-n-propoxy)piperidine verkreeg in de vorm van een olie (3,8 g). Een monster werd omgezet in het oxalaat-zout en dit werd tweemaal herkristalliseerd uit ethylacetaat en vervolgens aceton, waarbij het een smeltpunt van 126-I27°C bezat.

Analyse: 30 Gevonden: C 60,4, H 7,6, N 4,1 %

Berekend voor i^O: C 60,4, H 7,3, N 3,9 %

Bereiding G

Bereiding van 4-amino-2-/4-(2-ethoxy-l-fenylethoxy)piperidino/-6-hydroxy-7-methoxychinazoline-hydrochloride-hydraat 35 4-amino-6-benzyloxy-2-/4-(2-ethoxy-1-fenyl- ethoxy)piperidino/-7-methoxychinazolinelhydrochloride (0,9 g) in 800 0 5 71 16 droge ethanol (150 ml) werd gehydrogeneerd over 5 %'s Pd/C bij kamertemperatuur en 1,05 kg/cm gedurende 2 uren. De katalysator werd door filtratie verwijderd en het filtraat in vacuo droogge-dampt. Het residu werd samengewreven met ether, waarbij een witte 5 vaste stof (0,55 g) werd verkregen. Een monster (200 mg) werd her-kristalliseerd uit isopropanol, waarbij men verkreeg 4-amino-2-/4-(2-ethoxy-1-fenylethoxy)p iperidino/-6-hydroxy-7-methoxychinazo1ine-hydrochliride-hydraat (71 mg); smp. = 141-144°C.

Analyse: 10 Gevonden: C 58,0, H 6,5, N 11,5 %.

Berekend voor C^H^N^.HCl.H^: C 58,5, H 6,8, N 11,4 % 800 0 5 71

Claims

1. Verbindingen met de algemene formule 1, waarin R voorstelt Cj-C^ alkyl, benzyl of (C^-Cg cycloalkyl)methyl, Rj voorstelt Cj-C^ alkyl, X voorstelt -CH2CH2~, gesubstitueerd door 5 een fenylgroep en eventueel door een of twee methylgroepen, R2 voorstelt waterstof, Cj-C^ alkyl, of fenyl, eventueel gesubstitueerd door een of twee substituenten, gekozen uit Cj-C^ alkyl, Cj-C^ alkoxy, halogeen, -CF^, -CONR^R^ en -802Μ^^» waarin R^ en R^ elk waterstof of C j-C^ alkyl voorstellen, en de farmaceutisch aanvaard-10 bare zuuradditiezouten daarvan.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R voorstelt CH^, CgH^, benzyl cyclopropylmethyl, Rj voorstelt CBL^, X voorstelt -CH(fenyl)CH2”, -CI^CH(fenyl)- of -CI^CiCHg)(fenyl)-, en R2 voorstelt H, methyl, ethyl of fenyl. 15 3. 4-amino-6.7-dimethoxy-2-/4-(2-ethoxy-l- fenylethoxy)piperidino/chinazoline. 4. 4-amino-6.7-dimethoxy-2-/4-(2-hydroxy-2-fenylethoxy)piperidino/chinazoline.

5. Verbindingen volgens conclusie 1, met het 20 kenmerk, dat R voorstelt Cj-C^ alkyl.

6. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1, waarin R voorstelt Cj-C^ alkyl of benzyl, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 2, waarin R de boven aangegeven betekenissen 25 bezit, Rj de boven aangegeven betekenissen bezit en Q een gemakkelijk verwijderbare groep is, in reactie brengt met een piperidine met de formule 3, waarin R2 en X de in conclusie 1 aangegeven betekenissen bezitten.

7. Werkwijze ter bereiding van een verbin-30 ding met de algemene formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1, waarin R voorstelt Cj-C^ alkyl of (C^-Cg cycloalkyl)methyl, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 4, waarin Rj, R2 en X de in conclusie 1 aangegeven betekenissen bezitten, in reactie brengt met een verbinding met de formule RQ in tegenwoordigheid van 35 een base, waarin R de boven aangegeven betekenissen bezit en Q een gemakkelijk verwijderbare groep is. 80 0 0 5 71

8. Farmaceutische preparaten, bevattende een verbinding met de algemene formule 1 als gedefinieerd in conclusies 1-5, eventueel in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of dragermateriaal.

9. Farmaceutische preparaten volgens con clusie 8 in de vorm van farmaceutische voorwerpen, zoals tabletten of dergelijke.

10. Verbindingen, farmaceutische preparaten en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 10 ^ 80 0 0 5 71 c5 C· ^ 0-X —0¾ BjOA a Ri° ιΓ^-0-x-ORj )0ϋ+h0-°-x-°r* ^XXf* +h^ RO I NH> NH*

3 I 2 ¥yV/ O" °'X_0Ri LjlA Ph ΟΗεΟ I NH« 1A hydrogenering Pd/C V R,0\ ^ w i \— 0-X-OR* VYV ^ nh2

4 R.Q,(a is «*" 9ernakke.uk J ) „base V- o-x—or2 R1°\ ^ „xxY A « *b CH'3° N a CH*° n^Aoch-ΑΛ ΗΓ. Ν^γ γ __ ΑγΝγ \_f \ ΛΑ. /^ΛγΝ + Η N_y-0C^ ~\_/ AxJv CHj Ο CjHj CHi° NHe CH.OCiHs CH.0 NHj, 80 0 0 R 71 CHS° NHj CH^OPh CHjO NH2 V-, -E- (1) NaH „„ » a 9 j OCHCO^CiHi- f J BrCHCOgH (Λ I * (3i FtOH; H@ * ^nT C=0 I | C=0 CHa I • CH* Li ΒΗΛ 9 (?

0 CHCH20C2Hs· o CH CH20H (1) Na H l· o *-*“*- 0 u. H (3) NaOH/CH’aDH £=0 CHx -F— (1) NaH /Hi nru OH (2)BrCHzC-/3 «"•'yN '·Φ4 Λ _;’Λ ο γ Υ 3-Na0H/ U C=0 c=0 CH3OH μ ch> 800 0 5 71 CHS