JP3053418B2 - 新規の置換アルキルピペリジンとコレステロール合成阻害剤としてのその用途 - Google Patents

新規の置換アルキルピペリジンとコレステロール合成阻害剤としてのその用途

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規の置換アルキルピペリジンであり、か
つ哺乳類および真菌においてコレステロールの合成を抑
止するように作用する一群の化合物に関する。
［従来の技術］ 脈管疾患は、脳、心、腎、四肢その他の生活器官に対
するその作用のゆえに、米国およびほとんどの西側諸国
における羅病率と死亡率の主要な要因となっている。こ
れに関しては、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症およ
び脂血症について、特にコレステロールの関連において
すでに多くのことが知られている。特に、高血清コレス
テロールとアテローム性動脈硬化症の発生率およびその
合併症の発生率との間には逆比関係がある。近年、血清
コレステロール濃度を低下させることに多大の関心が寄
せられている。しかし、いくつかの研究では、食餌のコ
レステロールを減らしても血漿中のコレステロールは10
−15％程度にしか低下できないことが示されている。従
って、血清コレステロールをさらに減らすには、体内で
のコレステロール合成の生理学的抑制を含めた他の治療
手段が必要であるとの認識がなされている。
コレステロールの酵素的生合成は複雑なプロセスであ
り、それには全部で約25の段階（ステップ）が必要であ
る。その経路は３つの段階（ステージ）に大別される。
第１は酢酸のメバロン酸への転化、第２はメバロン酸の
スクアレンへの転化、第３はスクアレンのコレステロー
ルへの転化である。コレステロール生合成の最後の段階
（ステージ）で、スクアレンは酸化によって、スクアレ
ン2,3−エポキシドに転化される。反応はスクアレンモ
ノオキシダーゼ、またスクアレンエポキシダーゼとして
も知られている酵素の触媒作用によって行われる。次に
スクアレン2,3−エポキシドは環化反応によってラノス
テロールとなり、最初のステロール体が形成される。
2,3−オキシドスクアレンの環化によるラノステロー
ルの形成は、動物におけるコレステロール生合成での重
大な反応である。この反応はミクロソール酵素である2,
3−オキシドスクアレンラノステロールサイクラーゼの
触媒作用によって行われる。（一般的にはここに引用し
たテイラー（Taylor）、フレデリック アール．（Fred
erick R.）、カンダッシュ（Kandutsch）、アンドリュ
ー エー．（Andrew A.）、ガイエン（Gayen）、アプル
バ ケー．（Apurba K.）、ネルソン ジェムス エ
ー．、ネルソン シャロン エス．（Nelson,Sharon
S.）、ピルワ（Phirwa）、セロカ（Seloka）、およびス
ペンサー（Spencer）、トーマス エー．（Thomas
A.）、「培養哺乳類細胞中の24,25−エポキシステロー
ル代謝および３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリル−
CoAレダクターゼのリプレッション」The Journal of Bi
ological Chemistry,261,15039−15044（1986）を参照
されたい。） さらに、アリルアミン類のようなある種の化合物が真
菌スクアレンエポキシダーゼの強力な阻害剤として作用
する可能が近年報告されている。真菌感染（真菌症）は
世界じゅうにみられる。わずか数種の化学構造の化合物
が、それらの治療における近代化学療法の要求を満たし
ているのみであり、新しい種類の活性物質の探求が療法
上の重要性を帯びている。（一般的には、スタッツ（St
utz）、アントン（Anton）、アリルアミン誘導体類、抗
菌化学療法での新しい種類の活性物質、Angew.Chem.In
t.Ed.Engl.,26,320−328（1987）を参照されたい。）動
物におけるスクアレンエポキシダーゼの抑止剤として
は、本発明の化合物が、コレステロール合成の抑制を通
じての真菌感染の治療に有用であると考えられる。
［課題を解決する手段］ 本発明は、次の一般式を持つ化合物と、その薬学的に
容認可能な塩に関連する： ここで、Ｙは−Ａ−（Alk1）−Ｄ−（Alk2）−Ｅ−（Al
k3）−CH3であり、 Ａは−CH2−、 または−CH（CF3）−であり、ＤおよびＥはそれぞれ個
別的に または直接結合であり（ただし、Ｄが の群から選ばれる部分であるときはＥはこの同じ群から
選ばれる部分であり得ないこと、およびＤが の群から選ばれる部分であるときはＥはこの同じ群から
選ばれる部分ではありえないことを条件とする）、（Al
k1）、（Alk2）および（Alk3）はそれぞれ別個に、０な
いし５個の炭素原子を含有する直鎖のアルキレン部分で
あり、３個までのメチル基で任意付加的に置換されてい
てもよく、（ただし、Alk2は０個の炭素原子という価を
持ちえない）、または、（Alk1）、（Alk2）および（Al
k3）はそれぞれ個別的に、２ないし６個の炭素原子を含
有し、直鎖アルケニル部分が１〜２個の二重結合を有す
る直鎖のアルケニレン部分であり、３個までのメチル基
で任意付加的に置換されていてもよく、R1は水素、ヒド
ロキシまたはC1-4の低級アルキルであり、Ｒ′、Ｒ″お
よびＲはそれぞれ個別的に、水素またはC1-4の低級ア
ルキルである。
本願に使用されている（ａ）アルキレンという用語
は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペン
チレンおよびヘキシレンを意味し、（ｂ）アルケニレン
という用語は、その鎖に沿って１または２個の二重結合
を持つ上記のアルキレンのいずれかを意味し、（Ｃ）C
1-4の低級アルキルという用語は、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチルおよびter
t−ブチルを意味する。
また、本願で用いられている、R1で示される置換基
は、ピペリジン環の２ないし６のいずれの位置にも位置
することがある。ピペリジン環に３個までの置換基が水
素以外である、独立の置換があることができる。
一般に、本発明の化合物は次のような方法によって調
製される。
反応スキーム１ 式Ａ（ただし、式中のＤは であり、Ａは−CH2−または であり、Alk3は炭素原子０個のアルキレン部分であり、
Alk1、Alk2およびＲ″は式Ａに規定された通りであり、
Ｅは直接結合である）は、次の反応スキームにしたがっ
て作られ、式１の生成物を形成しうる。
第１段階は、構造１で代表されるブロモアルキルエス
テル化合物によるピペリジンのＮ−アルキル化である。
この例における、またこの出願を通じて使用されるBrの
略号は臭素を示すものと理解される。しかし、クロロア
ルキルエステルも使用できる。同様に、この例におけ
る、またこの出願を通じてEtの略号はエチルを示すもの
として理解される。しかしメチル、プロピル、イソプロ
ピルエステルなどのその他のアルキルのエステルも使用
できる。上記に規定し、また構造２に示したように、ピ
ペリジンは任意付加的にR1で置換することができる。
適切な出発化合物は、最終製品に望まれるのと同じ定
義をＡとAlk1とが持つようなブロモアルキルエステル、
および、式Ｉに示されるように、最終製品に望まれるの
と同じ定義をR1が持つようなピペリジンとである。
アルキル化反応は当技術分野で周知の技法によって行
うことができる。典型的にはブロモアルキルエステル１
およびピペリジン２をベンゼンのような溶液中で約1:2
のモル比に混合し、反応混合物を窒素雰囲気のもとで例
えば約16時間還流温度で加熱する。次に中間体Ｉを反応
混合物から回収して、当技術分野で既知の技法で精製す
る。例えば、反応混合物を減圧下で濃縮し、次にエーテ
ル中に採り、過して図示したような中間体Ｉを得る。
この反応スキームの次の段階は、中間体Ｉと構造３に
示したような置換アミンとの間のアミド化反応である。
選ばれた置換アミンは、そのＲ″およびAlk2が、式Ｉで
示される最終生成物中のＲ″およびAlk2と同じ定義を持
つような置換アミンである。この置換アミンと中間体Ｉ
とを、２−ヒドロキシピリジンの存在で約2:1モル比の
割合で接触させ、約72時間約60℃に加熱する。溶液を水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下で濃縮する。最終生成物を、フラッシュ
クロマトグラフィーのような、当技術分野で周知のクロ
マトグラフ技法を用いてさらに精製する。
反応スキームII 調製された、前記のように規定された、式Ｉのアミド
は、テトラヒドロフラン（THF）のような非プロトン性
溶剤中で水素化アルミニウムリチウムのような還元剤と
混合することにより、対応するアミン（ただし、ここに
Ｄは であり、Ａは−CH2−または であり、Ｅは直接結合であり、（Alk3）は炭素原子が０
個のアルキレン部分であり、Alk1、Alk2、R1およびＲ′
は式Ａにおいて規定されたものである）に還元して、式
IIの化合物を形成させることができる。
反応スキームＩの方法で作られたアミドをTHFに溶解す
る。溶液を約10℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウ
ム溶液のような還元剤を滴加する。反応混合物を例えば
室温で一夜撹拌し、次に還流加熱する。
次に溶液を室温に冷却し、水で急冷し、硫酸マグネシ
ウムのような乾燥剤上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得
られた油は、当技術分野で周知の技法によって精製する
ことができる。得られた油は、エーテルに溶解し、過
し、無水塩酸で処理することができる。得られた沈殿を
過し、例えば酢酸エチル／イソプロピルアルコール中
で再結晶して、式IIのような最終生成物を得る。
反応スキームIII 代案として、調製された、上記に規定された、式Ｉの
アミドは、まずテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソ
ニウムと反応させ、次に構造RR−NH2のアミンを加え
ることによって、対応するアミジン（ただし、ここにＤ
は である）に転化して、式IIIのようなアミジンを形成さ
せることができる。
アミンは、Ｒが、式IIIで示される最終生成物にお
いて望まれるＲの定義と同じ定義を持つように選ばれ
る。
反応スキームＩによって調製されたアミドを塩化メチ
レンに溶解し、ほぼ等モル量のテトラフルオロホウ酸ト
リエチルオキソニウムで、続いて過剰量の所望の置換ア
ミンで処理する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、続い
て還流加熱する。
次に溶液を室温まで冷却し、水で急冷し、硫酸マグネ
シウムのような乾燥剤上で乾燥し、減圧下で濃縮する。
得られた油は当技術分野で周知の技法によって精製する
ことができる。得られた油をエーテルに溶解し、過
し、無水塩酸で処理する。得られた沈殿を過し、例え
ば酢酸エチル／イソプロピルアルコール中で再結晶し、
式IIIのような最終生成物を得る。
反応スキームIV 式IVのアミジンは次の反応スキームによって調製する
ことができる。式IVは式Ａの代表である。ただし、ここ
に、Ｄは であり、Ａは−CH2−または であり、Alk3は炭素原子数が０であるアルキル部分であ
り、Ｅは直接結合であり、Alk1、Alk2、R1およびＲ″は
式Ａにおけるように定義される。
この反応連鎖の第１の段階は、アルキルニトリル１を
転化させるPinner反応を行うことである。ここでAlk
2は、イミデート３への最終生成物において望まれるの
と同じ定義を持つ。アルキルニトリル１とメタノール２
のような適当なアルコールとを、エチルエーテルのよう
な溶剤中でほぼ等モルの量で混合し、０℃まで冷却し、
次に塩酸で飽和して、室温で一夜撹拌する。イミデート
エステル３は減圧で濃縮して、エーテル中でのトリチュ
レーション、過および空気乾燥のような標準的な技法
によって精製することができる。得られた塩はエーテル
中に採り、冷飽和重炭酸ナトリウムで処理し、層を分離
させて、水層をエーテルで洗浄する。組み合わせられた
有機物を乾燥し、過し、減圧下で濃縮して精製された
中間生成物３を得る。
次にイミデートエステル３を、アミジン形成反応にお
ける中間体IIで代表される適当なＮ−置換アルキルアミ
ンピペリジンと混合する。
中間体IIは次のようにして作ることができる。
アルキルシアノピペリジン1Aは、ＡおよびAlk1が最終
生成分において望まれるのと同じ定義を持つように選ば
れる。アルキルシアノピペリジン1Aは、THF中において
ほぼ等モル量の水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）
粉末と混合され、滴下される。反応混合物は室温で一夜
加熱し、水および水酸化ナトリウムで急冷し、過し、
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し
て中間体IIを得る。
中間体IIとイミデートエステルとをほぼ等モル量で混
合し、室温で一夜放置する。
式Ｖの最終生成物は標準的な技法で精製することがで
きる。すなわち、得られる油をエーテル中に採り、過
しまたは無水塩酸で処理して、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下で濃縮する。得られる油はエーテル中に溶
解させ、過し、無水塩酸で処理することができる。得
られる沈殿を過し、例えば酢酸エチル／イソプロピル
アルコール中で再結晶して、式IVの最終生成物を得る。
反応スキームＶ 調製された、上記に規定された、式IVの上記のアミジ
ンは、塩酸での処理によって加水分解されて、式Ｖのよ
うなアミドを形成することができる。ただし、ここにＤ
は である。
その塩酸塩としての式Ｖの最終生成物は、過および
空気乾燥によって採取することができる。
反応スキームVI 調製された、上記に定義された、式Ｖのアミドは、テ
トラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムのようなア
ルキル化剤で処理することができ、次いで、置換アミン
H2NRの過剰量の導入によって、式VIのような置換アミ
ジンを形成する。ただし、ここにＤは である。アミンH2NRは、Ｒが、最終生成物において
望まれるのと同じ定義を持つように選ばれる。
式VIのような最終生成物は当技術分野において周知の
技法によって精製することができる。得られる油は、エ
ーテル中に溶解させ、過し、無水塩酸で処理すること
ができる。得られる沈殿は過し、例えば酢酸エチル／
イソプロピルアルコール中で再結晶して、式VIのような
最終生成物を得る。
また、そのアルキル側鎖がアミンとアミド、またはア
ミンとアミジン、またはアミドとアミジンを含み得るよ
うな複合化合物は次の反応スキーム（複数）によって調
製することができる。
反応スキームVII Ａが−CH2−、または であり、Ｄが であり、Ｅが であり、Alk1、Alk2、Alk3、Ｒ″、Ｒ′およびR1が式Ａ
におけるように規定されるような、式VIIの化合物は、
反応スキームVIIによって作ることができる。
中間体Ｉは、反応スキームＩに詳記したようにして調
製される。次に、中間体を、２−ヒドロキシピリジンの
存在で、ほぼ1:2のモル比でジアミノアルキル１と接触
させる。このジアミノアルキル化合物は、Ｒ′、Ｒ″、
Alk2およびAlk3が、式VIIで代表される最終生成物にお
いて望まれるのと同じ定義を持つように選ばれる。次
に、反応体を約60℃に加熱する。
式VIIの、得られる化合物は当技術分野で既知の方法
に従って抽出し精製することができる。得られる油は、
過し、無水塩酸で処理することができる。得られる沈
殿を過し、例えば酢酸エチル／イソプロピルアルコー
ル中で再結晶して、式VIIのような最終生成物を得る。
反応スキームVIII 調製された、上記のように規定された、式VIIの化合
物をさらに、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニ
ウムのようなアルキル化剤で処理し、次いで、過剰量の
置換アミンH2NRを導入すると、下記の式VIIIのような
化合物が得られる。ただし、ここにＤは である。
アミンH2NRは、Ｒが、最終生成物において望まれ
るのと同じ定義を持つように選ばれる。反応スキームVI
Iによって調製されるアミドは、塩化メチレンに溶解さ
せ、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムのほ
ぼ等モル量、次いで、望まれる置換アミンの過剰量で処
理する。式VIIIの最終生成物は当技術分野で周知の技法
によって精製することができる。得られる油は、エーテ
ルに溶解させ、過し、無水塩酸で処理することができ
る。得られる沈殿を過し、例えば酢酸エチル／イソプ
ロピルアルコール中で再結晶して、式VIIIのような最終
生成物を得る。
反応スキームIX 式中においてＡが−CH2−、または であり、 Ｄが であり、Ｅが であり、 Alk1、Alk2、Alk3、Ｒ′、Ｒ″およびR1が式Ａにおける
ように定義されるような、式IXの化合物は次の方法によ
って調製することができる。
反応スキームIXの第１段階は、（反応スキームIVから
の）中間体IIによって代表されるＮ−置換ピペリジン
の、ブロモアルキルエステル１によるＮ−アルキル化で
ある。適当な出発原料は、そのAlk2が、最終生成物およ
び置換ピペリジンにおいて望まれるのと同じ定義を持
ち、かつ、そのＲ′,AおよびAlk1が最終生成物において
望まれるのと同じ定義を持つようなブロモアルキルエス
テルである。
アルキル化反応は当技術分野で周知の技法を利用して
行うことができる。典型的には、ブロモアルキルエステ
ル１と置換ピペリジン中間体IIとをベンゼンのような溶
剤中でほぼ1:2のモル比率で混合し、反応混合物を、例
えば窒素雰囲気のもとでほぼ16時間還流加熱する。次
に、中間体IIIを反応混合物から回収し、当技術分野で
既知の技法によって精製する。例えば、反応混合物を減
圧下に濃縮し、エーテル中に採り、過し、示すような
中間体IIIを得る。
この反応スキームの次の段階は、中間体IIIと、構造
２に示すような置換アミンとの間のアミド化反応であ
る。その置換アミンは、そのＲ″およびAlk3が、式IXに
示される、最終生成物において望まれるＲ″およびAlk3
と同じ定義を持つように選ばれる。置換アミンと中間体
IIIとは、２−ヒドロキシピリジンの存在でほぼ1:2のモ
ル比で接触させられ、ほぼ72時間60℃に加熱される。溶
液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。最終生成物は、フラ
ッシュクロマトグラフィーなどの、当技術分野で周知の
クロマトグラフ技法を用いてさらに精製される。
反応スキームＸ 調製された、前記のように規定された、式IXの化合物
は、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムと反
応させ、次いでＲ−NH2−の構造のアミンによって、
対応するアミジンに転化させて、式Ｖのような化合物を
形成させることができる。ただし、ここにＥは である。
アミンは、そのＲが、最終生成物において望まれる
のと同じの定義を持つように選ばれる。反応スキームIX
によって調製されるアミドは、塩化メチレンに溶解さ
れ、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムのほ
ぼ等モル量、次いで所望の置換アミンの過剰量で処理さ
れる。式Ｘの最終生成物は、前記の反応スキームIXで詳
記したように、当技術分野で周知の技法によって精製す
ることができる。
同様に、本発明によるその他の複合化合物は次の方法
（複数）によって作ることができる。
反応スキームXI 式中で、Ａが または−CH2−であり、Ｄが であり、Ｅが であり、Alk1、Alk2、Alk3、Ｒ′、Ｒ″およびR1が式Ａ
において規定されるような、式XIの化合物は、反応スキ
ームXIの手順によって作ることができる。
この反応シークエンスにおける第１の段階は、適当に
置換されたアミンの、ブロモアルキルエステル１による
Ｎ−アルキル化である。適切な出発原料は、そのAlk2が
最終生成品において望まれるのと同じ定義を持つような
ブロモアルキルエステル、およびそのＲ′およびAlk3が
最終生成物において望まれるのと同じ定義を持つような
置換アルキルアミンである。アルキル化反応は当技術分
野で周知の技法によって行うことができる。典型的に
は、ブロモアルキルエステル１および置換アミン２とを
ベンゼンのような溶剤中でほぼ1:2モル比で混合し、反
応混合物を例えば窒素雰囲気のもとでほぼ16時間還流加
熱する。次にアルキルアミンエステル３を当技術分野で
既知の技法で反応生成物から回収し精製する。例えば反
応生成物を減圧下に濃縮し、次にエーテルに採り、過
して、示すようなアルキルアミンエステル３を得る。
この反応スキームの次の段階は、アルキルアミンエス
テル３と中間体IIとの間のアミド化反応である。（反応
スキームIVからの）選ばれる中間体IIは、そのＲ″およ
びAlk1が、式XIで代表される最終生成物におけるR1、
Ｒ″およびAlk1と同じ定義を持つような化合物である。
中間体IIとアルキルアミンエステル３とは２−ヒドロキ
シピリジンの存在でほぼ2:1のモル比で接触させられ、
ほぼ72時間60℃に加熱されて式XIのような化合物を生成
する。
次に最終生成物は当技術分野で周知の技法によって抽
出し精製することができる。溶液は水中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で
濃縮する。最終生成物は、フラッシュクロマトグラフィ
ーのような、当技術分野で周知のクロマトグラフ技法を
用いてさらに精製する。
反応スキームXII 調製された、前記のように規定された、式XIの化合物
は、製造がH2NRのアミンと反応させられて、そのＤが であり、Ｅが であるような、式VIIの化合物を形成することができ
る。
アミンは、Ｒが最終生成物において望まれるのと同
じ定義を持つように選ばれる。反応スキームXIによって
調製されたアミドは塩化メチレンに溶解され、ほぼ等モ
ル量のテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム、
次いで、過剰量の望まれる置換アミンで処理される。反
応混合物は室温で一夜撹拌し、次いで還流加熱する。次
に溶液を室温まで冷却し、水で急冷し、硫酸マグネシウ
ムのような乾燥剤の上で乾燥して、減圧下で濃縮する。
得られる油は当技術分野で周知の技法によって精製す
ることができる。得られる油はエーテルに溶解させ、
過し、無水塩酸で処理する。得られる沈殿を過し、例
えば酢酸エチル／イソプロピルアルコール中で再結晶し
て、式XIIの最終生成物を得る。
式XIIIおよびXIVの化合物は次の反応スキームによっ
て作ることができる。
反応スキームXIII そのＡが−CH2−または であり、Ｄが であり、Ｅが であり、Alk1、Alk2、Alk3、Ｒ′、Ｒ″およびR1が式Ａ
におけるように規定された、式XIIIの混合アミン、アミ
ドは次の方法によって作ることができる。
反応の最初の段階は、ジアミノアルキル２によるアル
キルブロモピペリジンのＮ−アルキル化である。アルキ
ルブロモピペリジン１とジアミノアルキル２とは、R1、
Ａ、Alk1、Ｒ′、Ｒ″およびAlk2が最終生成物において
望まれるのと同じ定義を持つように選ばれる。反応物を
ベンゼンのような溶液中でほぼ1:2のモル比で混合し、
反応混合物を例えば窒素雰囲気のもとでほぼ16時間還流
加熱する。次に、得られる生成物を当技術分野で既知の
技法によって、反応混合物から回収し、精製する。例え
ば、反応混合物を減圧下で濃縮し、次にエーテルに採
り、過して、示すような生成物３を得る。
反応スキームの第２の段階は、アミド化反応を行うこ
とである。生成物３は、そのAlk3が、最終生成物におい
て望まれるAlk3の定義と同じ定義を持つような酸塩化物
４と反応させられ、１当量のトリエチルアミンである。
反応物は、塩化メチレン中で、不活性ガス雰囲気のもと
で０−10℃でほぼ等モル量で混合される。
得られる油は、当技術分野で周知の技法によって精製
することができる。得られる油はエーテルに溶解させ、
過し、無水塩酸で処理することができる。得られる沈
殿を過し、例えば酢酸エチル／イソプロピルアルコー
ル中で再結晶して、式VIIIの最終生成物を得る。
反応スキームXIV 前記に規定された、式XIIIの化合物は、構造がH2NR
のアミンと反応させて、そのＡが−CH2-または であり、Ｄが であり、 Ｅが であるような、式XIVの化合物を形成させることができ
る。アミンH2NRは、Ｒが式XIVによって代表される
最終生成物において望まれるのと同じ定義を持つように
選ばれる。
反応スキームXIIIによって調製されるアミドは塩化メ
チレンに溶解させ、ほぼ等モル量のテトラフルオロホウ
酸トリエチルオキソニウム、次いで過剰量の望まれる置
換アミンで処理される。反応物は室温で一夜撹拌し、次
いで還流加熱する。
次に溶液を室温まで冷却し、水で急冷し、硫酸マグネ
シウムのような乾燥剤上で乾燥し、減圧下で濃縮する。
得られる油は当技術分野で周知の技法によって精製する
ことができる。得られる油はエーテルに溶解させ、過
し、無水塩酸で処理することができる。得られる沈殿を
過し、例えば酢酸エチル／イソプロピルアルコール中
で再結晶して、式XIVのような最終生成物を得る。
反応スキームXV 式XVのような化合物は次の反応スキームによって調製
することができる。
この例において、Ａは であり、ＤとＥはともに直接結合を代表し、したがって
Alk1、Alk2およびAlk3は、そのｘが１から18までの整数
であるようなAlkXによって代表される。
この反応スキームの最初の段階は、シアン化アルキル
１とメタノール２のような適当なアルコールとの間のPi
nner反応を行うことである。適当な出発原料は、そのAl
kXが最終生成物において望まれるのと同じ定義を持つよ
うなシアン化アルキル１である。
Pinner反応は当技術分野で周知の技法を利用して行う
ことができる。典型的には、シアン化アルキル１と適当
なアルコール２とのほぼ等モル量をエーテルのような溶
剤中で接触させる。試薬は混合され、約０℃に冷却さ
れ、次いで、飽和するまで塩酸のような酸を導入させら
れる。反応混合物は一夜撹拌する。
上記の反応を経て生成されるイミデートエステルは当
技術分野で周知の技法によって反応混合物から回収し、
精製することができる。例えば、得られる沈殿は減圧下
で濃縮され、エーテルでトリチュレートされ、過さ
れ、空気乾燥されて、イミデートエステル３が得られ
る。
次に、上記の酸性塩をエーテルに採り、氷冷重炭酸ナ
トリウムで処理し、層を分離させて、水層をエーテルで
抽出して、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、減圧下に濃縮する。
反応スキームの第２の段階は、アミド化反応を行うこ
とである。上記の生成物をメタノール中でほぼ等モル量
のピペリジンと混合し、室温で一夜放置する。
最終生成物は当技術分野で周知の技法によって回収し
精製することができる。例えば反応物を減圧で濃縮し、
エーテルでトリチュレートし、過し、空気乾燥して、
イミデートエステル３を得る。
次に、上記の酸性塩をエーテルに採り、氷冷重炭酸ナ
トリウムで処理し、層を分離させ、水層をエーテルで抽
出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧下で濃縮する。
反応スキームの第２の段階は、アミド化反応を行うこ
とである。上記の生成物をメタノール中でほぼ等モル量
のピペリジンと混合し、室温に一夜放置する。
最終生成物は当技術分野で周知の技法によって回収
し、精製することができる。例えば、反応物を減圧下に
濃縮し、エーテルでトリチュレートし、得られる固状の
生成物を真空過によって収集し、エーテルで洗浄し、
空気乾燥して、式XVのような最終生成物を得る。
反応スキームXVI 式XVIのような化合物は次の方法によって作ることが
できる。式XVIは、そのＡが−CH（CF3）−であり、R1、
Ｒ′、Ｒ″、Ｒ、Ｄ、Ｅ、（Alk1）、（Alk2）および
（Alk3）がすべて、式Ａにおいて規定されているよう
な、式Ａの表示である。
まず、ほぼ置換された塩酸ピペリジン１を２によって
図示されたようなトリフルオロメチルケトンと反応させ
る。トリフルオロメチルケトン２は下記の反応スキーム
XVI Aに示すようにして調製される。
反応スキームXVI A 反応スキームXVI Aにおいて、（Alk1）、（Alk2）、
（Alk3）、ＤおよびＥは、ＤまたはＥが または でない限りにおいて、式Ａに前記のように定義されてい
る。
まず、トリフルオロ酢酸臭化マグネシウム２′は反応
スキームXVI A1によって調製される。無水エーテルのよ
うな適当な有機溶剤に溶解されたトリフルオロ酢酸１′
の溶液に、臭化エチルマグネシウム（EtMgBr）のような
Grignard試薬のほぼ等モル量を、窒素雰囲気のもとで低
温（−５℃）で、無水エーテル溶液中で加える。次の反
応物を放置して室温に戻す。
次に、望まれる臭化アルキルマグネシウム４′は反応
スキームXVI A2によって調製される。適当な臭化アルキ
ル３′は、（Alk1）、（Alk2）、（Alk3）、ＤおよびＥ
がすべて生成物４′において望まれるのと同じに規定さ
れるように選ばれる。臭化アルキル３′は当技術分野で
既知であるか、当技術分野で一般的に既知の方法で調製
されるものである。無水エーテルによる溶液中の臭化ア
ルキル３′が、無水エーテル中のマグネシウムに加えら
れる（臭化アルキル３′とマグネシウムは等モル量）。
反応物を、マグネシウムが溶解するまで、室温で撹拌す
る。
窒素雰囲気のもとで低温（−５℃）で、トリフルオロ
酢酸臭化マグネシウム２′を入れたフラスコに、臭化ア
ルキルマグネシウム４′を加える。反応物を室温で約１
時間撹拌し、数時間還流加熱し、ほぼ０℃まで冷却して
から、例えば5N HClを滴加して加水分解させる。次に
層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有
機抽出物を冷飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥す
る。蒸発によって得られる油を蒸留して精製することに
よって、反応スキームXVI Aのようなトリフルオロメチ
ルアルキルケトン３が産生する。
さて反応スキームXVIに関連して、トルフルオロメチ
ルアルキルケトン２と置換ピペリジン塩酸塩１とは、窒
素雰囲気のもとで約10℃に、過剰量のトリエチルアミン
と無水塩化メチレンの存在で、ほぼ等モル量で混合され
る。トリフルオロメチルアルキルケトン２のモル量のそ
れのほぼ半分のモル量において、約10分間にわたって、
四塩化チタンを滴加する。反応物をほぼ48時間室温で撹
拌し、次いで、過剰のシアノボロ水素化ナトリウムのメ
タノール溶液で注意深く急冷する。反応物を、例えば5N
HClで酸性にし、次いで5N NaOHで塩基性にする。所
望の生成物は酢酸エチルで抽出され、硫酸マグネシウム
上で乾燥され、蒸発に付され、トリフルオロメチルアル
キル置換ピペリジン３を与える。
本発明の化合物を例示すれば； 1.N−（３−メチルブチル）−１−ピペリジン・プロパ
ンアミド塩酸塩 2.4−（３−メチルブチルアミノ）−１−ピペリジノブ
タン二塩酸塩 3.N−（３−ピペリジノプロピル）−４−メチルバレリ
ルアミジン 4.N−ブチル−Ｎ−メチル−１−ピペリジンブチラミド 5.N−（４−ピペリジノブチル）−４−メチルバレリル
アミジン 6.ピペリジン・オクチルアミジン・塩酸塩 7.N−（１−トリフルオロメチル−ウンデカン）−ピペ
リジン などである。
次のアッセーは、化合物の、2,3−オキシドスクアレ
ン・ラノステロールシクラーゼまたはエポキシダーゼを
抑止する能力のテストに用いられる。ミクロソームは、
ラット肝ホモジネートの限外過によって調製され、37
℃で45分間、60μＭ 3H−スクアレン、2.0 mM NADPH、
0.01mM FAD、およびミクロソームプロパレーションから
の高速度上澄フラクションの存在でインキュベートされ
る。そのNADPHを欠くブランクを、被験化合物と同時に
テストする。化合物は、＞0.0から100.0μＭの濃度で試
験する。
方法１ インキュベーションに続いて、サンプルを鹸化し、標
準品を各サンプルに加え、次に反応生成物をヘキサン中
に抽出する。ヘキサン抽出物を乾燥させ、乾燥抽出物を
クロロホルムに再溶解させる。抽出物に含有される反応
生成物を薄層クロマトグラフ法（TLC）によって分離さ
せる。反応生成物を含有するスポットをTLCプレートか
らかき取り、シンチレーション計数器の放射能を知る。
最終的にIC50を算出する。
方法２ インキュベーション後に、クロロホルム：メタノール
を添加することによって反応を中止させ、標準を添加
し、次に反応生成物と標準とをクロロホルム中に抽出す
る。クロロホルム抽出物を乾燥し、残渣をトルエン：メ
タノール中に溶かす。溶解残渣中に含有される反応生成
物と標準とを高性能液体クロマトグラフィ−（HPLC）に
よって分離する。反応生成物を含むクロマトグラフのピ
ークをモニターして、HPLCとシリーズに連結されたフロ
ースルー・シンチレーション計数器での放射能を求め
る。コントロールとサンプルとの放射能によってIC50を
算定する。
2,3−オキシドスクアレン・ラノステロール−シクラー
ゼ・インヒビターの薬学的製剤 本発明の化合物は、遊離塩基の形でも酸付加塩の形で
も有用である。酸付加塩は単に、利用のための、実際に
は、遊離塩基の使用への塩の量の利用のためのより便利
な形である。“薬学的に容認可能な酸付加塩”という表
現は、上記の化合物の基礎化合物のいかなる無毒な有機
または無機の酸付加塩への適用をも意図されている。適
切な塩を形成する例証的無機酸としては塩酸、臭酸、硫
酸、リン酸、ならびにオルソリン酸一水素ナトリウムお
よび硫酸水素カリウムのような酸性金属塩がある。適切
な塩を形成する例証的な有機酸としてはｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタ
ンスルホン酸のようなスルホン酸がある。一酸性塩も二
酸性塩も形成されることができ、そのような塩は、水和
化された形または実質的に無水の形で存在しうる。酸性
塩は、遊離塩基を水溶液または水−アルコール溶液、ま
たは適当な酸を含み、かつ溶液を蒸発させることによっ
て単離するその他の適切な溶剤に溶かすこと、または、
その場合は塩が直接分離し、または溶液の濃縮によって
得られ得るような有機溶剤中で遊離塩基を反応させるこ
となどの標準的な技法によって調製される。
投与の好ましい経路は経口投与である。経口投与のた
めには、化合物はカプセル、ピル、錠剤、トローチ、ハ
ッカドロップ、メルト、粉剤、溶液、懸濁液、乳液など
の固状または液状の製剤に仕立てることができる。固状
のユニット投薬の形は、例えば界面活性剤、滑剤、およ
びラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、コーン
スターチなどの不活性な充てん剤を含有する通常の硬い
または軟らかい殻のゼラチンタイプでありうるカプセル
であり得る。別の具体例では、本発明の化合物は、アカ
シア、コーンスターチまたはゼラチンのようなバインダ
ー；ポテトスターチ、アルギン酸、コーンスターチ、グ
アールガムのような、投与後の錠剤の崩壊や溶解を助け
ることを意図した崩壊剤；錠剤グラニュレーションの流
れを向上させ、また錠剤材料の錠剤ダイやパンチの表面
への付着を防止することを意図した滑剤、例えばタル
ク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、カルシ
ウムまたは亜鉛；ならびに、錠剤の審美的品質を高め、
錠剤を患者により容認しやすくすることを意図した染
料、着色剤、着香剤などとの組み合わせにおいて、ラク
トース、スクロース、コーンスターチなどの在来の錠剤
ベースで錠剤化することができる。経口液状投与の形で
の使用される適切な佐剤としては、水、アルコール（例
えばエタノール、ベンジルアルコール、ポリエチレンア
ルコール）のような稀釈剤があり、これらは、薬学的に
容認可能な界面活性剤、懸濁液、または乳化剤の添加ま
たは無添加のもとに適用される。
また、本発明の化合物は非経口的に、すなわち、皮
下、静脈内、筋肉内、腹腔内に注射投与してもよく、そ
の場合は、化合物は、水；食塩水；デキストロースおよ
び関連する糖の水溶液；アルコール（例えばエタノー
ル、イソプロパノール、ヘキサデシルアルコール）；グ
リコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール）；グリセロールケタール（例えばポリ（エ
チレングリコール）400;油；脂肪酸；脂肪酸エステルま
たはグリセライド；アセチル脂肪酸グリセライドなどの
無菌の液体または液体混合物であり、石けん；合成洗
剤；懸濁剤（例えばペクチン、カルボマー、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース）；乳化剤；その他の薬学的補薬
の添加または無添加のもとに使用される薬学的なキャリ
アーとの生理学的に容認可能な稀釈剤中において注射投
与される。本発明の非経口的配合で使用しうる例証的な
油は、石油、動物、植物または合成的な起源のもの、例
えば落花生油、大豆油、ごま油、棉実油、コーン油、オ
リーブ油、ワセリン、鉱油などである。適切な脂肪酸と
してはオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸な
どがある。適切な脂肪酸エチルは例えばオレイン酸エス
テルとミリスチン酸イソプロピルである。適切な石けん
には、脂肪族アルカリ金属塩、アンモニウムおよびトリ
エタノールアミン塩があり、適切な合成洗剤には陽イオ
ン洗剤（例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニ
ウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム、酢酸アルキル
アミン）、陰イオン洗剤（例えばスルホン酸アルキル、
アリールおよびオレフィン；硫酸モノグリセライド、ス
ルホコハク酸塩、非イオン洗剤（例えば脂肪族アミンオ
キシド、脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシエチレ
ンポリプロピレンコポリマー）、両性洗剤（例えばβ−
アミノプロピオン酸アルキル、２−アルキルイミダゾリ
ン四級アンモニウム塩）、およびそれらの混合物があ
る。
本発明の非経口的組成は典型的には、溶液中に約0.5
重量％から約25重量％の活性成分を含有することができ
る。防腐剤や緩衝剤も有利に利用してよい。注射局所の
刺激を排除しまたは最低限にとどめるためには、そのよ
うな組成はHLBが約12から約17の非イオン界面活性剤を
含有するのがよい。このような配合における界面活性剤
の量は約５重量％から約15重量％である。界面活性剤
は、HLBが上記のようである単一の構成分であり、また
は好ましいHLBを持つ２種または３種以上の構成分の混
合物であることもできる。非経口的配合に用いられる界
面活性剤の例証は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エス
テルの類（例えばモノオレイン酸ソルビタン；酸化プロ
ピレンとプロピレングリコールとの縮合で形成される、
酸化エチレンと疎水性塩基との高分子量の付加物）など
である。
使用されるべき化合物またはそれらの混合物の正確な
量、すなわち、所望の効果をもたらすのに十分な主題化
合物またはそれらの混合物の量は、使用する化合物；投
与の方式；投与量；動物の齢および種；投与の経路、時
間および頻度；望まれる生理学的効果によって異なる。
特殊の場合には、投与すべき量は、在来の範囲を見出す
技法によって確定することができる。
化合物は好ましくは、薬学的に容認可能なキャリア
ー、すなわち、活性化合物に対して化学的に不活性であ
り、かつ、使用条件のもとでなんらの有害な副作用や毒
性を示さないキャリアーとの混合物中に化合物を含有す
るような組成の形で投与される。このような組成は、薬
学的に容認可能なキャリアーとの組み合わせにおける活
性化合物の約99重量％に対して、キャリアーのml当た
り、約0.1μｇまたは500mg活性化合物を含有することが
できる。
また、化合物はいかなる不活性のキャリアーにも組み
入れて、当技術分野で周知の技法によって、ルーチンの
血清アッセー、血液レベル、尿レベルなどに利用するこ
ともできよう。
組成物は、無菌的に注射しうる懸濁液、経口的投与さ
れる懸濁液または溶液のほか、錠剤；カプセル；顆粒
剤；飼料用の添加物、濃縮物、顆などの固状の形態であ
りうる。薬学的に容認可能なキャリアーには、界面活性
的分散剤、懸濁剤、錠剤バインダー、滑剤、香料、着色
料などの佐薬がある。適切な佐薬は、例えば、Remingto
n's Pharmaceutical Manufacturing,13Ed.（Mack Publi
shing Co.,Easton,Pennsylvania（1965））のような原
書に開示されている。
次に示す実施例は本発明を例証するために提示される
ものであり、それらは本発明の適用をなんら限定するも
のでないと解釈すべきである。
実施例１ 10.0g（0.0513mmol）の４−ブロモ酪酸エチルと9.37g
（0.110mmol）のピペリジンとを25mlのベンゼン中で混
合し、窒素雰囲気のもとで一夜還流加熱した。
反応物を減圧下で濃縮し、エーテルに採取して過し
た。液を飽和重炭酸ナトリウムと振盪し、層を分離さ
せて、水層をエチルエーテルで抽出した（50mlで２
回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧下で濃縮して、8.68g（85％）の黄色の油を得た。
次に、4.0g（0.02mmol）の上記生成物を、1.4g（0.01
5mmol）の２−ヒドロキシピリジンの存在で、4.4g（0.0
5mmol）のイソペンチルアミンと混合し、閉管（スクリ
ューキャップ）中で60℃に加熱してから、ガスクロマト
グラフィーに付した。72時間後に、溶液を200mlの水中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（75mlで３回）、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、4.21gの黄色
の油を得た（収率50％）。フラッシュクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン、次いで10％のメタノール／塩化メチ
レン）により、3.1gのオレンジ色の油が得られた。
上記の生成物（2.08mmol）をエーテルに溶解させ、ガ
ス状の塩酸で処理して、淡オレンジ色の固形物を得た。
酢酸エチル／イソプロピルアルコールでの再結晶によっ
て、296 mgのＮ−（３−メチルブチル）−１−ピペリジ
ンプロパナミド塩酸塩（融点77−82℃）の白色結晶が得
られた。
C14H28N2O・HCl・1.3H2Oの分析値： C 56.00、H 10.61、N 9.53;実測値:C 56.17.H 10.28、N
9.36）。
実施例２ 1.0g（0.00416 mmol）の上記の生成物を25mlのテトラ
ヒドロフランに、オーブンで乾燥した、三頸の、100ml
の丸底フラスコ（撹拌棒、温度計、N2−ラインおよび補
足ファンネル（ゴム隔壁）を装備）中で溶解させた。こ
れを10℃まで冷却し、5ml（エチルエーテル中1.0M、0.0
05 mmol）の水素化アルミニウムリチウム（LAH）を滴加
した。反応物は室温で一夜撹拌してから、還流加熱し
た。補足的に5mlのLAHを加え、反応物の還流加熱を続け
た。溶液を室温まで冷却し、400 mlの水で急冷し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮して、740 mgの
低融点、油状の固形物を得た（収率79％）。油をエーテ
ルに溶かし、過し、無水塩酸で処理した。得られた沈
殿を過し、酢酸エチル／イソプロピルアルコールで再
結晶して、白色固状（融点261−264℃）の４−（３−メ
チルブチルアミノ）−１−ピペリジノブタン二塩酸塩を
得た。C14H30N2・2HClの分析計算値:C 52.99、H 10.8
0、N 8.83;実測値:C 53.34、H 10.82、N 8.93。
実施例３ 10.0g（0.103 mmol）の４−メチルバレロニトリルと1
00 mlのエチルエーテルとを3.5g（0.110mmol）のメタノ
ール中で混合し、０℃に冷却し、次に塩酸で飽和し、室
温で一夜撹拌した。
少量の白色沈殿を含む反応物を減圧下で濃縮し、エー
テルで粉砕し、過し、風乾して10.0gの白色のふわふ
わした固形分（融点105−105.5℃）を得た。
次に、1.0 gの上記の塩酸塩をエーテル中に採取し、
冷飽和重炭酸ナトリウムで処理し、層を分離させて、水
層をエーテルで洗浄し（10ml×２回）、合わせた有機層
を乾燥し、過し、減圧下で濃縮して、460 mgの澄明な
油を得た（収率60.3％）。
9.5 g（0.0573mmol）の上記の生成物を8.16g（0.0573
mmol）の３−ピペリジノ−１−プロピルアミンと混合
し、（CaCl2管を付けて）室温に一夜放置した。反応物
を減圧下で濃縮して、16.5gのオレンジ色の油を得た。
油を50mlのメタノールに再溶解し、脱色用炭素で処理
し、過し、減圧下で濃縮して、15.4gの黄色の油を得
た。油を飽和重炭酸ナトリウム、次に5N水酸化ナトリウ
ムで処理し、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウ
ム／炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、6.0
gの澄明な油を得た。その油を無水エーテル中に採取
し、過し、無水塩酸で処理した。次にそれを5N水酸化
ナトリウムで処理し、エーテルで抽出し（50ml×３
回）、硫酸マグネシウム／炭酸カリウム上で乾燥し、減
圧下で濃縮して、澄明な油としての4.8gのＮ−（３−ピ
ペリジノプロピル）−４−メチルバレリルアミジンを得
た。
実施例４ 先ず、10.0g（0.05mmol）の４−ブロモ酪酸エチルと
9.37g（0.110 mmol）のピペリジンとを、100 mlの一頸
丸底フラスコ中の50mlのベンゼン中で混合し、N2雰囲気
のもとで一夜還流加熱した。
白色の沈殿を含む反応物を飽和重炭酸ナトリウムで処
理し、層を分離させて、水層を酢酸エチルで洗浄し（30
ml×２回）、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧下で濃縮して、8.57gの黄色の油を得た（収
率83.8％）。
次に、2.4 ml（20mmol）のＮ−メチルブチルアミンと
50mlの無水塩化メチレンとを、オーブンで乾燥した三頸
の100ml丸底フラスコ（撹拌棒、温度計、追加用ロート
（ゴム隔壁）、およびN2ライン付き）に入れた。10ml
（20mmol、トルエン中2.0M）のトリメチルアルミニウム
を室温で滴加し、反応物を15分間撹拌した。15mlの無水
塩化メチレン中の4.0g（20mmol）の前記の油を滴加し、
反応物をガスクロマトグラフィーによってモニターし
た。
反応物を1N HClで注意深く急冷し、5N水酸化ナトリ
ウムで塩基性にして、層を分離させ、水層を塩化メチレ
ンで抽出し（50ml×２回）、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下で濃縮して、4.12gの生成物を得た（収率86
％）。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン、
次に10％メタノール／塩化メチレン）によって1.95gの
黄色、低融点固体のＮ−ブチル−Ｎ−メチル−１−ピペ
リジンブチルアミドを得た。
実施例５ 2.5 g（0.068 mmol、粉状）の水素化アルミニウムリ
チウムを、オーブン乾燥した三頸丸底フラスコ（撹拌
棒、温度計、追加ロート（ゴム隔壁）、およびN2ライン
付き）中に入れた。50mlのテトラヒドロフラン（THF）
を加え、次いで、50mlのTHF中の10.0g（0.0658mmol）の
４−（Ｎ−ピペリジノ）−ブチロニトリルを滴加した。
反応物を室温に一夜放置した。溶液を、2.5mlの水、
2.5mlの水酸化ナトリウム、さらに9mlの追加の水を注意
深く加えることによって急冷し、過し、塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、
7.7 gのオレンジ色の油を得た。
次に、10.0g（0.103mmol）の４−メチルバレロニトリ
ルをエーテルに溶解し、3.5 g（0.111mmol）のメタノー
ルで処理し、０℃に冷却した。無水塩酸を飽和するまで
導入し、N2雰囲気下で室温で一夜撹拌した。
オレンジ・ピンク色の反応物を減圧下で濃縮し、エー
テルで粉砕し、得られた帯灰白色の固形物を真空過に
より採取し、風乾して、4.3 gの生成物を得た。
次に、2.12g（0.0128mmol）の４−メチルバレリルイ
ミデートと、2.0 g（0.0128mmol）の４−ピペリジノ−
１−ブチルアミンとを25mlの無水メタノール中で混合
し、窒素雰囲気下で一夜撹拌した。
反応物を5N水酸化ナトリウムで処理し、エーテルで抽
出し（25ml×３回）、硫酸マグネシウム／炭酸カリウム
上で乾燥し、次に減圧下で濃縮して、黄色の油としての
1.0gのＮ−（４−ピペリジノブチル）−４−メチルバレ
リルアミジンを得た。
実施例６ 10.0g（0.0718mmol）のシアン化オクチルと50mlのエ
チルエーテルとを2.56g（0.08mmol）のメタノール中で
混合し、０℃に冷却し、次いで塩酸で飽和させて、一夜
撹拌した。
少量の沈殿を含む反応物を減圧下で濃縮し、エーテル
で粉砕し、過し、風乾して、9.44gの白色のふわふわ
した固形物を得た（融点90−92℃、収率63.6％）。
8.44g（0.0406mmol）の上記の生成物メチルオクチル
イミデート塩酸塩を50mlのメタノール中で3.5g（0.0406
mmol）のピペリジンと混合し、（CaCl2チューブ付き
で）室温に一夜放置した。反応物を減圧下で濃縮し、エ
ーテルで粉砕し、得られた白色の固形物を真空過によ
って採取し、エーテルで洗浄し、風乾して、8.54gの白
色の油状固形物を得た（収率85.2％）。
酢酸エチルによる再結晶で3.4gのピペリジンオクチル
アミジン塩酸塩を白色結晶として得た（融点123−125
℃）。C13H20N2としての高分解能質量分光分析計算値:2
10.2096、実測値:210.2087。
実施例７ Ｎ−（１−トリフルオロメチル−ウンデカン）−ピペリ
ジンの調製 臭化マグネシウムトリフルオロアセテート（１）の調製 15g（0.132 mmol）のトリフルオロ酢酸と50mlの無水
エーテルを入れた、乾燥したフラスコに、窒素雰囲気の
もとで−５℃で、（テトラヒドロフラン中16mlの2M溶
液、0.132 mmol）の、50mlの無水エーテル中の臭化エチ
ルマグネシウムの溶液を加えた。反応物を放置して室温
に戻した。
臭化デカニルマグネシウム（２）の調製 2.64g（0.11mmol）のマグネシウムと50mlの無水エー
テルとを入れた、乾燥したフラスコに、窒素雰囲気のも
とで、50mlの無水エーテル中24.3g（0.11mmol）の１−
ブロモデカンの溶液を加えた。反応物を、マグネシウム
が溶解するまで、室温で撹拌した。
トリフルオロメチル−２−ドデカノン（３）の調製 臭化マグネシウムトリフルオロアセテート（１）を入
れたフラスコに、窒素雰囲気のもとで−５℃で臭化デカ
ニルマグネシウム（２）の溶液を加えた。反応物を室温
で１時間撹拌し、０℃まで冷却し、50mlの5N塩酸を滴加
することによって加水分解させた。層を分離させ、水層
を酢酸エチルで抽出し（20ml×２回）、合わせた有機層
を冷飽和重炭酸ナトリウム、次いで塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させた。蒸発により14.1gの黄色
の油を得、これを蒸留によって精製して、澄明な油とし
てトリフルオロメチル−２−ドデカノン（３）を得た
（10.1g、収率38％、0.1mmHgでの沸点125℃）。1H−NMR
（300 MHz、CDCl3）80.85（3H,t）、1.30（14H,br
s）、1.65（2H,m）、2.70（2H,t）;19F−NMR（CDCl3）
δ−80.02（ｓ）;MS（CI/CH4）239（Ｍ＋Ｈ）、169（Ｍ
＋Ｈ−HCF3）。
Ｎ−（１−トリフルオロメチル−ウンデカン）−ピペリ
ジン（４）の調製 窒素雰囲気のもとで10℃で、4.0g（16.8mmol）のトリ
フルオロメチル−２−ドデカノン（３）、1.84g（15.1m
mol）のピペリジン塩酸塩、5g（50.4mmol）のトリエチ
ルアミン、および80mlの無水塩化メチレンを入れた。乾
燥したフラスコに、（塩化メチレン中、8.4mlの1M溶液
の）四塩化チタンを10分間にわたって滴加した。反応物
を室温で48時間撹拌してから、3.4g（50.4mmol）の、20
mlのメタノール中のシアノボロ水素化ナトリウムのメタ
ノール性溶液で注意深く急冷した。反応物を１時間撹拌
し、5N塩酸で注意深くpH1にし、30分間撹拌してから、5
N水酸化ナトリウムでpH13にした。所望の生成物を酢酸
エチルで抽出し（75ml×３回）、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、蒸発に付して、4.5gのオレンジ色の油を得
た。油をエーテルに溶解し、過し、無水塩酸で処理し
た。白色の固形物を収集し、（酢酸エチル／イソプロピ
ルアルコールで）再結晶して、白色、結晶状の固形物と
して、740mgのＮ−（１−トリフルオロメチル−ウンデ
カン）−ピペリジン（４）を得た。融点124−125℃、1H
−NMR（300 MHz、DMSO−d6、90℃）80.85（3H,t）、1.3
0（14H,br s）、1.4−1.9（10H,m）、2.5（1H,m）、2.7
5（1H,m）、2.95（1H,m）;19F−NMR（DMSO−d6、120
℃）８−67（br s）;MS（CI/CH4）308（Ｍ＋Ｈ）、306
（Ｍ−Ｈ）、288（Ｍ＋Ｈ−HF）、高分解能MS（FT）分
析（C17H32F3Nとして）：計算値:307.249、実測値:307.
246。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 (72)発明者 マリオン ウッズ ワンナマカー アメリカ合衆国 45215 オハイオ州 シンシナチ キングスウェイ コート ウエスト 5601 (72)発明者 シャーロット ルイス バーネイ アメリカ合衆国 45212 オハイオ州 シンシナチ フェアウェイ ドライブ 6152 (56)参考文献 特開 昭60−140340（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−103348（ＪＰ，Ａ) 米国特許3917618（ＵＳ，Ａ) 米国特許4897423（ＵＳ，Ａ) 英国特許1420758（ＧＢ，Ａ) 仏国特許出願公開2116244（ＦＲ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式の化合物、およびその製薬学的に容
    認可能な塩類 ［式中、 Ｙは−Ａ−（Alk1）−Ｄ−（Alk2）−CH3であり、 Ａは−CH2−、 または−CH（CF3）−であり、 Ｄはそれぞれ別個に または直接結合であり、（Alk1）および（Alk2）はそれ
    ぞれ別個に、１ないし５個の炭素原子を含有する直鎖ア
    ルキレン部分であり、任意付加的に３個迄のメチル基で
    置換されていてもよく、 R1は水素、ヒドロキシまたはC1-4の低級アルキルであ
    り、 Ｒ′、Ｒ″およびＲはそれぞれ別個に水素、またはC
    1-4の低級アルキルであるが、但し、 ＡがCH2であり且つＤが でないときは、Ａ−Alk1の炭素数が３以下であり、且
    つ、Ｄは直接結合ではなく、且つ、Alk2がメチル基で置
    換されていてもよい−（CH2）３−基であることを条件
    とする］。
  2. 【請求項２】Ｎ−（３−メチルブチル）−１−ピペリジ
    ンプロパナミドである請求項１に記載の化合物、および
    その製薬学的に容認可能な塩。
  3. 【請求項３】４−（３−メチルブチルアミノ）−１−ピ
    ペリジノブタンである請求項１に記載の化合物、および
    その製薬学的に容認可能な塩。
  4. 【請求項４】Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）４−メチ
    ルバレリルアミジンである請求項１に記載の化合物、お
    よびその製薬学的に容認可能な塩。
  5. 【請求項５】Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１−ピペリジン
    ブチラミドである請求項１に記載の化合物、およびその
    製薬学的に容認可能な塩。
  6. 【請求項６】Ｎ−（４−ピペリジノブチル）−４−メチ
    ルバレリルアミジンである請求項１に記載の化合物、お
    よびその製薬学的に容認可能な塩。
  7. 【請求項７】ピペリジンオクチルアミジンである請求項
    １に記載の化合物、およびその製薬学的に容認可能な
    塩。
  8. 【請求項８】Ｎ−（１−トリフルオロメチル−ウンデカ
    ン）−ピペリジンである請求項１に記載の化合物。
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