JPH0515704B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Description
本発明はアルキレンアミノアルキレン ヘテロ
原子基部分に３−カルボキシレート基が結合して
いる１，４−ジヒドロピリジン系の複素環状炭素
化合物に関する。これらの化合物は生体に有用な
性質をもつている。 従来４−アリール−１，４−ジヒドロピリジン
類化合物を含む化合物は最近10年間に開発されて
いる。これらはカルシウム拮抗性をもち心臓血管
病治療に有用である。このカルシウム抑制効果は
血管拡張を仲介すると思われ喉疾病や高血圧症に
この化合物を有用とする。このシリーズの標準的
化合物は二フエジピン（式１）： であり、化学的に４−（2′−ニトロフエニル）−
２，６−ジメチル−３，５−ジカルボメトキシ−
１，４−ジヒドロピリジンである。二フエジピン
と関連した４−アリール−１，４−ジヒドロピリ
ジンは1969年12月23日公告の米国特許第3485847
号の主題である。以後他の置換基を化学的結合基
の多様性によりジヒドロピリジンの種々の環位置
に組込んだ１，４−ジヒドロピリジンについて多
くの特許が公告されている。この種の化合物に関
する多数関連特許の多くはジヒドロピリジン核の
カルボキシレート基の１又は両方に比較的僅かな
構造変化によりちがつているのである。 米国特許第3985785号は有用な血管拡張剤、二
カルジピン(2)： とその関連化合物を開示している。 二カルジピンに関係の化合物の他のシリーズは
一般式(3)： で表わされる。上式中R2、R4、R5およびR6は前
に多くのジヒドロピリジン文献に反復説明されて
いる多くの置換基のどれでもよい。しかし１，４
−ジヒドロピリジン環の３−位置に結合している
置換基構造説明に特別の注意が向けられている。
３−位置構造部分はアルキレン鎖によりカルボキ
シレート基に結合している第２級又は第３級アミ
ノ官能基より成る。炭素原子２乃至６のアルキレ
ン基は直鎖でも分岐鎖でもよい。ある場合アリー
ル又はヘタリール基がアルキレン鎖についてい
る。２アミノ窒素置換基に対しR7は水素又はア
ルキルでありR8はアルキル、アラルキル又はア
リールでもよい。次の文献はＣ−３構造部分式(4) をもつ二カルジピン型化合物に関する技術を代表
している。 アラキらの米国特許第4423052号はｍが０であ
りｎが１又は２であり、R7とR8がアルキル又は
アリールアルキルであり、R9が水素でありかつ
R10がアリールである化合物を開示している。 Chem.Abstracts，98、107166i（1983）にｍが
０乃至３であり、ｎが０又は１であり、R7とR8
がアルキル又はアラルキルであり、R9が水素で
あり、かつR10がアリールである同様の化合物が
開示された。 ヨーロツパ特許出願128010号にｍとｎが０乃至
６であり、R7とR9がアルキルであり、R8が置換
アラルキルでありかつR10が水素又はアルキルで
ある化合物が開示されている。 日本の特開JS8157785A（Abstracts No.83−
798692／43）にｍが０でありｎが１又は２であり
R7とR8がアルキルであり、R9が水素でありかつ
R10が複素環状基である化合物が開示された。 特許出願、例えば富山化学(株)のDE3522−579−
Ａ（Abstracts No.86−008339／02）はR7が
原子基部分に３−カルボキシレート基が結合して
いる１，４−ジヒドロピリジン系の複素環状炭素
化合物に関する。これらの化合物は生体に有用な
性質をもつている。 従来４−アリール−１，４−ジヒドロピリジン
類化合物を含む化合物は最近10年間に開発されて
いる。これらはカルシウム拮抗性をもち心臓血管
病治療に有用である。このカルシウム抑制効果は
血管拡張を仲介すると思われ喉疾病や高血圧症に
この化合物を有用とする。このシリーズの標準的
化合物は二フエジピン（式１）： であり、化学的に４−（2′−ニトロフエニル）−
２，６−ジメチル−３，５−ジカルボメトキシ−
１，４−ジヒドロピリジンである。二フエジピン
と関連した４−アリール−１，４−ジヒドロピリ
ジンは1969年12月23日公告の米国特許第3485847
号の主題である。以後他の置換基を化学的結合基
の多様性によりジヒドロピリジンの種々の環位置
に組込んだ１，４−ジヒドロピリジンについて多
くの特許が公告されている。この種の化合物に関
する多数関連特許の多くはジヒドロピリジン核の
カルボキシレート基の１又は両方に比較的僅かな
構造変化によりちがつているのである。 米国特許第3985785号は有用な血管拡張剤、二
カルジピン(2)： とその関連化合物を開示している。 二カルジピンに関係の化合物の他のシリーズは
一般式(3)： で表わされる。上式中R2、R4、R5およびR6は前
に多くのジヒドロピリジン文献に反復説明されて
いる多くの置換基のどれでもよい。しかし１，４
−ジヒドロピリジン環の３−位置に結合している
置換基構造説明に特別の注意が向けられている。
３−位置構造部分はアルキレン鎖によりカルボキ
シレート基に結合している第２級又は第３級アミ
ノ官能基より成る。炭素原子２乃至６のアルキレ
ン基は直鎖でも分岐鎖でもよい。ある場合アリー
ル又はヘタリール基がアルキレン鎖についてい
る。２アミノ窒素置換基に対しR7は水素又はア
ルキルでありR8はアルキル、アラルキル又はア
リールでもよい。次の文献はＣ−３構造部分式(4) をもつ二カルジピン型化合物に関する技術を代表
している。 アラキらの米国特許第4423052号はｍが０であ
りｎが１又は２であり、R7とR8がアルキル又は
アリールアルキルであり、R9が水素でありかつ
R10がアリールである化合物を開示している。 Chem.Abstracts，98、107166i（1983）にｍが
０乃至３であり、ｎが０又は１であり、R7とR8
がアルキル又はアラルキルであり、R9が水素で
あり、かつR10がアリールである同様の化合物が
開示された。 ヨーロツパ特許出願128010号にｍとｎが０乃至
６であり、R7とR9がアルキルであり、R8が置換
アラルキルでありかつR10が水素又はアルキルで
ある化合物が開示されている。 日本の特開JS8157785A（Abstracts No.83−
798692／43）にｍが０でありｎが１又は２であり
R7とR8がアルキルであり、R9が水素でありかつ
R10が複素環状基である化合物が開示された。 特許出願、例えば富山化学(株)のDE3522−579−
Ａ（Abstracts No.86−008339／02）はR7が
【式】（但しＹがＯ、Ｓ又はビニレ
ンであり、ＷはＯ、Ｓ又はアルキレンでありＱは
窒素をもつ複素環である）である化合物を開示し
ている。 一般式(5)： で示される化合物は本発明の化合物との関連性は
薄い。この種の化合物は側鎖アミノ窒素原子が一
般に５−７員をもつ環に入つていることにより区
別される。ある場合環は窒素の様な他のヘテロ原
子をもつ、例えばピペラジン環である。ジヒドロ
ピリジンに似た構造(5)をもつこの型の代表的文献
には次のものがある： ヨーロツパ特許出願88903−Ａ（吉富製薬(株)）、
ヨーロツパ特許出願94159−Ａ（武田薬品(株)）、ヨ
ーロツパ特許出願97821（ピレルSPA）。 本発明の化合物はヘテロ原子と短アルキレン鎖
によつて３−カルボキシレート側鎖のアミノ窒素
原子に結合している追加アリール又はヘタリール
部分をもつ点で当該分野で明瞭に区別される。従
来技術によつて示唆もされず明らかにされなかつ
たこの特殊構造が血管拡張剤として有用な薬理学
的性質をもつ化合物を産んだのである。実際本化
合物は分子構造の基本においてまた生理学的作用
においても両方で従来化合物と区別される。本化
合物は従来化合物と同様カルシウムチヤンネル阻
害性をもつが、本化合物はまた虚血の防止および
血小板凝集抑制に有用な作用をもつことが見出さ
れた。結局本発明の化合物を予測又は示唆する従
来文献は全くなかつたのである。 本発明は式： で示される化合物およびその酸付加塩に関する。
上式中R2、R5、R6、R7、ｎ、ＸおよびＺは次の
意味をもつ。R2、R5およびR6は各無関係に低級
（C1-4）アルキル、ヒドロキシ−低級アルキレン、
低級アルコキシ−低級アルキレン、低級アルキル
−アミノ低級アルキレン、又は低級ジアルキルア
ミノ−低級アルキレンからえらばれた同種又は異
種でもよい。“低級”とは炭素原子１乃至４が基
を成す意味でありアルキル、アルコキシ又はアル
キレン等に用いる。例えば低級アルコキシ−低級
アルキレンとはC1−C4アルキレン鎖および酸素
原子で結合されたC1−C4アルキル基をいう。同
様にアルキルアミノアルキルとジアルキルアミノ
アルキルとは第２級（−NH−）又は第３級（Ｎ
≡）アミノ基により結合された低級アルキル基と
低級アルキレン鎖をいう。R7は水素、低級アル
キル、フエニル−低級アルキレン、又はフエニル
チオ−低級アルキレンからえらばれたものであ
る。ｎは２又は３の整数をあらわす。Ｘは化学結
合、酸素又はいおう原子、スルフオキシド基
窒素をもつ複素環である）である化合物を開示し
ている。 一般式(5)： で示される化合物は本発明の化合物との関連性は
薄い。この種の化合物は側鎖アミノ窒素原子が一
般に５−７員をもつ環に入つていることにより区
別される。ある場合環は窒素の様な他のヘテロ原
子をもつ、例えばピペラジン環である。ジヒドロ
ピリジンに似た構造(5)をもつこの型の代表的文献
には次のものがある： ヨーロツパ特許出願88903−Ａ（吉富製薬(株)）、
ヨーロツパ特許出願94159−Ａ（武田薬品(株)）、ヨ
ーロツパ特許出願97821（ピレルSPA）。 本発明の化合物はヘテロ原子と短アルキレン鎖
によつて３−カルボキシレート側鎖のアミノ窒素
原子に結合している追加アリール又はヘタリール
部分をもつ点で当該分野で明瞭に区別される。従
来技術によつて示唆もされず明らかにされなかつ
たこの特殊構造が血管拡張剤として有用な薬理学
的性質をもつ化合物を産んだのである。実際本化
合物は分子構造の基本においてまた生理学的作用
においても両方で従来化合物と区別される。本化
合物は従来化合物と同様カルシウムチヤンネル阻
害性をもつが、本化合物はまた虚血の防止および
血小板凝集抑制に有用な作用をもつことが見出さ
れた。結局本発明の化合物を予測又は示唆する従
来文献は全くなかつたのである。 本発明は式： で示される化合物およびその酸付加塩に関する。
上式中R2、R5、R6、R7、ｎ、ＸおよびＺは次の
意味をもつ。R2、R5およびR6は各無関係に低級
（C1-4）アルキル、ヒドロキシ−低級アルキレン、
低級アルコキシ−低級アルキレン、低級アルキル
−アミノ低級アルキレン、又は低級ジアルキルア
ミノ−低級アルキレンからえらばれた同種又は異
種でもよい。“低級”とは炭素原子１乃至４が基
を成す意味でありアルキル、アルコキシ又はアル
キレン等に用いる。例えば低級アルコキシ−低級
アルキレンとはC1−C4アルキレン鎖および酸素
原子で結合されたC1−C4アルキル基をいう。同
様にアルキルアミノアルキルとジアルキルアミノ
アルキルとは第２級（−NH−）又は第３級（Ｎ
≡）アミノ基により結合された低級アルキル基と
低級アルキレン鎖をいう。R7は水素、低級アル
キル、フエニル−低級アルキレン、又はフエニル
チオ−低級アルキレンからえらばれたものであ
る。ｎは２又は３の整数をあらわす。Ｘは化学結
合、酸素又はいおう原子、スルフオキシド基
【式】又は−NR9−（但しR9は水素、低級ア
ルキル、フエニル又はフエニル−低級アルキレン
である。）でもよい。Ｘが化学結合であるときに
限りＺは３−インドリル基であるという条件があ
る。Ｚは無関係に水素、低級アルキル又は低級ア
ルコキシ、フエニル−低級アルキレン又は３−イ
ンドールからえらばれた１乃至３の置換基で置換
されたフエニルより成る群からえらばれる。 本発明の好ましい化合物は式においてR2、
R5、R6およびR7が低級アルキルであり、Ｘがい
おう原子又はNR9であかつＺがフエニルである
様な構造式をもつ。最も好ましい化合物はｎが２
でありR7がメチルがありかつＸがいおう原子又
はNR9である様なものである。 本発明の化合物は光学異性体として存在し、こ
れらの異性体のラセミ混合物並びに個々の光学異
性体自身も本発明の範囲内である。ラセミ混合物
は光学的活性酸で生成されたジエステリオメル塩
を分離した後光学的活性塩基に転化し戻す様な知
られた方法で個々の異性体に分離できる。 上記のとおり本発明はまたこの基本化合物の製
薬上許容される無毒塩にも関する。この塩には有
機と無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、
硫酸、メタンスルフオン酸、酢酸、酒石酸、乳
酸、こはく酸、くえん酸、マレイン酸、ソルビン
酸、アコニツト酸、サリチル酸、フタル酸、エン
ボニツク酸、オナント酸等から誘導された塩があ
るが、これらに限定するものではない。 本発明の化合物は適当な出発物質に応用される
ハンチユ（Hantsch）合成反応変法を用いる次の
方法によつて生成できる。 特に本発明は下記反応工程図により式をもつ
化合物製造にハンチエ修正法を用いる。一般反応
方法と必要な多くの中間化合物は既に米国特許第
4414213号に記載されている。この特許は参考と
して本明細書に加えておく。 式をもつ化合物の一般製造法は工程図１に示
される単一法の変法としてみられる。 前記の製造工程図１に示した一般合成法のR2、
R5、R6、R7、R9、ｎ、ＸおよびＺは式に定義
したとおりである。Ｙは塩素の様なハロゲン、
NHR9又はＮ（R7）（CH2）nXZのいづれでもよ
い。Ｌは有機合成法に知られている様な離脱基、
例えば臭化物の様なハロゲン化物、メシレート又
はトシレート等を示す。 一般合成法による式をもつ化合物の製造は
型および型中間化合物をそのまま又は種々の
反応に不活性な有様溶媒の存在のいづれかで加熱
して式をもつ化合物の製造より成る。適当する
溶媒にはベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、ジブチルエーテル、ブタノール、ヘキサノー
ル、メタノール、ジメトキシエタン、エチレング
リコール、エタノール、プロパノール等がある
が、これらに限定するものではない。適当な反応
温度は約60−150℃である。他の触媒又は縮合剤
は普通必要ない。必要な中間体エナミンエステル
（）は一般にアミノ分解反応条件（NH4
OAc／アルコール）のもとで中間体から生成
される。中間体は普通分離されないが直ちに
適当な中間体化合物と反応させられる。構造式
をもつ中間体アシルシンナメート化合物は一般
に知られたネーベンナーゲル縮合反応条件を用い
て製造される。一般に適当するニトロベンズアル
デヒド（）と１，３−ジカルボニル化合物
（）は縮合されてとなる。 次いで式化合物はサブ構造Ｙによる方法工程
をえらぶことによつて適当する式に転化され
る。ＹがＮ（R7）（CH2）nXZならば（ｃ）に示
すとおり＝である。ＹがClならばは（ａ）
に示すとおり化合物中間体と反応してとな
る。ＹがNHR7であればは（ｂ）に示すとおり
化合物中間体と反応してとなる。最後に
のがいおうであればはアルコール中ナトリウ
ムペリオデートで酸化されて（ｄ）に示すとおり
ズルフオキシト生成物となる。 一般合成法のこれらの変法を下記反応工程図で
詳細に示す。 工程図２に示したとおりクロロアルカノール
（）、フオルムアミド（）又はアミノアルカノ
ール（）のいづれかをジケテン又はメルドラム
の酸のいづれかと処理して生じた中間体１，３−
ジカルボニル化合物（Va−ｃ）をハンチユ縮合
修正条件（アンモニウムアセテート／エタノー
ル）で処理した後ＡとＣにおけるとおりシンナメ
ート中間体（）と反応させ又はの加水分解
によりｂとした後Ｂにおけるとおり中間体
と反応させて望む式をもつ生成物がえられる。
反応工程図２に示す合成法はジケテンの使用を示
ししたがつてR2をメチルとするが、メルドラム
の酸は工程図３に示すとおり使用できる。メルド
ラムの酸はメルクインデツクス10版5635、828ペ
ージ（1983）に記載されている。 化合物のR2はメチル以外のものである。 C3O2シンソンとしてのメルドラムの酸の使用
の更に詳細はY.オイカワらのJ.Org.Chem.43、
2087（1978）にあり。 本発明化合物はカルシウムイオン阻止活性、虚
血による組織傷害抑制および血小板凝集抑制など
の多くの有効な薬理的性質をもつことが見出され
た。この薬理的性質は本発明化合物による心臓血
管病治療における有用性の前兆となると思われ
る。詳述すればカルシウム阻止活性の他に虚血防
止活性および（又は）小板凝集防止性をもつ化合
物は心筋虚血、高血圧、間欠性跛行症および（又
は）うつ血性心臓麻痺の治療に有用な特有の生物
学的プロフイルをもつ。 カルシウムイオン進入遮断はラツトの背面大動
脈、門静脈および気管の様な種々の平滑筋系にお
いて研究された。一般に本発明の好ましい化合物
は関連化合物二カルジピンと同じ又は比較して改
良された効力をもつカルシウム進入遮断活性をも
つ。 本発明のえらばれた化合物は虚血傷害から心臓
組織を保護する薬効を示すため開発されたインビ
トロ及びインビボ試験によつても検べられた。
（ローゼンベルガーらのLife Sci.，34、1379
（1984）参照）この試験は高エネルギーホスフエ
ートの漸進減液法と虚血心筋層の致命的細胞傷害
開始との間の知られた関係を用いる。この試験の
結果は本発明の化合物が抗虚血作用に効力あるこ
とを示している。この活性は虚血によつて生ずる
自己溶解保護ができない関連二カルジピンから本
発明化合物を明瞭に区別する。 結局本発明の化合物は血小板機能の種々の形態
を有効に抑制する。この代表的な効力はコラーゲ
ンによつておこる血小板凝集に対する本化合物の
抑制力である。 要するに前記薬理的試験によつて示された生理
学的活性を考慮すれば本発明化合物は高血圧症と
虚血関連症に使用するに適した心臓血管性をも
つ。したがつて本発明の他の態様は高血圧又は虚
血関連症の治療を要する哺乳動物に式をもつ化
合物又はその製薬上許容された酸付加塩の有効量
を投与することより成る上記哺乳動物の症状改善
法に関する。 一般に本発明化合物は関連薬二フエジピンと同
様の方法で投与され、毎日の経口薬量は約10乃至
約60mg、好ましくは10乃至20mgを毎日１乃至３回
に分けて投与するのである。ある場合より少量で
十分な治療効果がえられるが、より大量が必要な
場合もある。臨床用には薬量と服用法は安全な専
問的判断を用い年令、体重と患者の状態、投与方
法および病気の特性と軽重を考慮して十分調節す
る必要がある。本発明化合物は経口投与が好まし
い。 本明細書で使う“全身的投与”とは経口、直腸
および非経口（即ち筋肉内、静脈内および皮下）
投与法をいう。一般に本発明の化合物を経口投与
するとき、それが好ましい方法であるが、非経口
投与する少量の薬剤と同じ効果を生ずるに多量の
薬剤が必要である。よい臨床法によれば本化合物
を危険な又はめんどうな副作用なしに有効な高血
圧および（又は）阻血防止効果を生ずる濃度で投
与するとよい。 治療的に本化合物は一般に式をもつ化合物又
はその製薬的酸付加塩の有効な高血圧および（又
は）虚血抑制量と製薬上許容される単体より成る
製薬組成物として与えられる。この治療用の製薬
組成物は本発明の少なくとも１化合物95乃至0.5
％を固体、準固体又は液体稀釈剤の１又は２以
上、増量剤、および無毒、不活性製薬上許容され
る調合補助剤より成る担体と共に含む。この製薬
組成物は服用単位形態であるとよい。即ち望む治
療反応を生ずる様計算された薬量の部分又は倍数
に相当する一定薬量を含む物理的個別単位がよ
い。服用単位は単一薬量の１、２、３又はそれ以
上又は単一薬量の1/2、1/3又はそれ以下を含むこ
とができる。単一薬量は一定服用法による１又は
２以上の服用単位の１回使用に普通１日１、２、
３又は４回に投与される日量の全部、1/2、1/3、
又は1/4を投与して望む治療効果を生ずるに十分
な量を含むとよい。他の治療薬も含まれていても
よい。単位薬剤当り活性成分約１乃至50mgを含む
製薬組成物が好ましく、普通錠剤、口腔錠、カプ
セル、粉末、水性又は油性懸濁液、シロツプ、エ
リキシール剤および溶液として製造される。好ま
しい経口用組成物は錠剤又はカプセル形で、結合
剤（例えばシロツプ、アカシア、ゼラチン、ソル
ビトール、トラガカント又はポリビニルピロリド
ン）、増量剤（例えば乳糖、砂糖、コーンスター
チ、りん酸カルシウム、ソルビトール又はグリシ
ン）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、
タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）、
崩壊剤（例えば澱粉）および湿潤剤（例えばラウ
リル硫酸ナトリウム）の様な普通の賦形剤を含ん
でもよい。式化合物と普通の製薬賦形剤との溶
液又は懸濁液は静脈注射用水溶液又は筋肉内注射
用油性懸濁液の様な非経口用組成物に使われる。
望む透明度、安定性および非経口用途に対する適
応性をもつこの組成物は水又はグリセリン、プロ
ピレングリコールおよびポリエチレングリコール
の様な多価脂肪族アルコール又はその混合物より
成る賦形剤中に活性化合物を0.1乃至10重量％と
かしてえられる。ポリエチレングリコールは水と
有機液体の両方に可溶であり約200乃至1500の分
子量をもつ非揮発性普通液体のポリエチレングリ
コール混合物より成る。 実施例 本発明を構成する化合物とその製造法は次の実
施例を知ることによつて十分諒解されるであろ
う。実施例は本発明を単に例証のためのものであ
り、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきで
はない。特に断らない限り温度はすべて摂氏度℃
で示している。核磁気共鳴（NMR）スペクトル
特性は比較標準としてテトラメチルシラン
（TMS）に対するppmであらわされた化学シフト
（δ）をいう。プロトンNMRスペクトルデータ
の種々のシフトにつき報告された面積比は分子中
の特殊官能型の水素原子数に相当する。多数性に
関するシフトの特性は広１重項（bs）、１重項
（ｓ）、多量項（ｍ）、２重項（ｄ）、２重項２重
（dd）、３重項（ｔ）又は４重項（ｑ）として報
告している。次の記号を用いた：DMSO−d6（ペ
ルデユテロジメチルズルフオキシド）、CDCl3（デ
ユテロクロロホルム）他は普通のとおり。赤外線
（IR）スペクトル記述は官能基同定値をもつ吸収
Vg波数（cm-1）のみを含む。IR測定は稀釈剤と
して臭化カリウム（KBr）を用いて行なつた。
化合物はすべて十分元素分析をした。 中間体合成 Ａ 式をもつ中間体 実施例 １ メチル２−〔（３−ニトロフエニル）メチレン〕
−３−オクソブタノエート ３−ニトロベンズアルデヒド151g（1.00モル）、
メチルアセトアセテート116g（1.00モル）、氷酢酸
10ml、ピペリジン４mlおよびベンゼン400mlの溶
液を２時間還流させた。その間にデイーンスター
ク管をへて水21mlをとり出した。暗黄色溶液を大
気温に冷すと固化した。過しエーテルで洗つて
黄色固体生成物180gをえた。液から更に23gの
生成物をえて全生成物203g（82％）であつた。融
点145−146℃（文献融点158℃：メーヤーらの
Arzneim−Forsh／Drug Research，31、407
（1981）参照） 実施例 ２ エチル２−〔（３−ニトロフエニル）メチレン〕
−３−オクソブタノエート 本化合物は実施例１の方法によりモルスケール
で製造したが、メチルエステルの代りにエチルア
セトアセテートを用いた。エタノールから再晶出
させて黄色固体生成物182g（69％）をえた。融点
103−106℃（文献融点110℃：ルーエマンのJ.
Chem.Soc，83、717（1903）参照） 上記方法を用い製造した式をもつ中間体の追
加実施例を表１に示している。
である。）でもよい。Ｘが化学結合であるときに
限りＺは３−インドリル基であるという条件があ
る。Ｚは無関係に水素、低級アルキル又は低級ア
ルコキシ、フエニル−低級アルキレン又は３−イ
ンドールからえらばれた１乃至３の置換基で置換
されたフエニルより成る群からえらばれる。 本発明の好ましい化合物は式においてR2、
R5、R6およびR7が低級アルキルであり、Ｘがい
おう原子又はNR9であかつＺがフエニルである
様な構造式をもつ。最も好ましい化合物はｎが２
でありR7がメチルがありかつＸがいおう原子又
はNR9である様なものである。 本発明の化合物は光学異性体として存在し、こ
れらの異性体のラセミ混合物並びに個々の光学異
性体自身も本発明の範囲内である。ラセミ混合物
は光学的活性酸で生成されたジエステリオメル塩
を分離した後光学的活性塩基に転化し戻す様な知
られた方法で個々の異性体に分離できる。 上記のとおり本発明はまたこの基本化合物の製
薬上許容される無毒塩にも関する。この塩には有
機と無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、
硫酸、メタンスルフオン酸、酢酸、酒石酸、乳
酸、こはく酸、くえん酸、マレイン酸、ソルビン
酸、アコニツト酸、サリチル酸、フタル酸、エン
ボニツク酸、オナント酸等から誘導された塩があ
るが、これらに限定するものではない。 本発明の化合物は適当な出発物質に応用される
ハンチユ（Hantsch）合成反応変法を用いる次の
方法によつて生成できる。 特に本発明は下記反応工程図により式をもつ
化合物製造にハンチエ修正法を用いる。一般反応
方法と必要な多くの中間化合物は既に米国特許第
4414213号に記載されている。この特許は参考と
して本明細書に加えておく。 式をもつ化合物の一般製造法は工程図１に示
される単一法の変法としてみられる。 前記の製造工程図１に示した一般合成法のR2、
R5、R6、R7、R9、ｎ、ＸおよびＺは式に定義
したとおりである。Ｙは塩素の様なハロゲン、
NHR9又はＮ（R7）（CH2）nXZのいづれでもよ
い。Ｌは有機合成法に知られている様な離脱基、
例えば臭化物の様なハロゲン化物、メシレート又
はトシレート等を示す。 一般合成法による式をもつ化合物の製造は
型および型中間化合物をそのまま又は種々の
反応に不活性な有様溶媒の存在のいづれかで加熱
して式をもつ化合物の製造より成る。適当する
溶媒にはベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、ジブチルエーテル、ブタノール、ヘキサノー
ル、メタノール、ジメトキシエタン、エチレング
リコール、エタノール、プロパノール等がある
が、これらに限定するものではない。適当な反応
温度は約60−150℃である。他の触媒又は縮合剤
は普通必要ない。必要な中間体エナミンエステル
（）は一般にアミノ分解反応条件（NH4
OAc／アルコール）のもとで中間体から生成
される。中間体は普通分離されないが直ちに
適当な中間体化合物と反応させられる。構造式
をもつ中間体アシルシンナメート化合物は一般
に知られたネーベンナーゲル縮合反応条件を用い
て製造される。一般に適当するニトロベンズアル
デヒド（）と１，３−ジカルボニル化合物
（）は縮合されてとなる。 次いで式化合物はサブ構造Ｙによる方法工程
をえらぶことによつて適当する式に転化され
る。ＹがＮ（R7）（CH2）nXZならば（ｃ）に示
すとおり＝である。ＹがClならばは（ａ）
に示すとおり化合物中間体と反応してとな
る。ＹがNHR7であればは（ｂ）に示すとおり
化合物中間体と反応してとなる。最後に
のがいおうであればはアルコール中ナトリウ
ムペリオデートで酸化されて（ｄ）に示すとおり
ズルフオキシト生成物となる。 一般合成法のこれらの変法を下記反応工程図で
詳細に示す。 工程図２に示したとおりクロロアルカノール
（）、フオルムアミド（）又はアミノアルカノ
ール（）のいづれかをジケテン又はメルドラム
の酸のいづれかと処理して生じた中間体１，３−
ジカルボニル化合物（Va−ｃ）をハンチユ縮合
修正条件（アンモニウムアセテート／エタノー
ル）で処理した後ＡとＣにおけるとおりシンナメ
ート中間体（）と反応させ又はの加水分解
によりｂとした後Ｂにおけるとおり中間体
と反応させて望む式をもつ生成物がえられる。
反応工程図２に示す合成法はジケテンの使用を示
ししたがつてR2をメチルとするが、メルドラム
の酸は工程図３に示すとおり使用できる。メルド
ラムの酸はメルクインデツクス10版5635、828ペ
ージ（1983）に記載されている。 化合物のR2はメチル以外のものである。 C3O2シンソンとしてのメルドラムの酸の使用
の更に詳細はY.オイカワらのJ.Org.Chem.43、
2087（1978）にあり。 本発明化合物はカルシウムイオン阻止活性、虚
血による組織傷害抑制および血小板凝集抑制など
の多くの有効な薬理的性質をもつことが見出され
た。この薬理的性質は本発明化合物による心臓血
管病治療における有用性の前兆となると思われ
る。詳述すればカルシウム阻止活性の他に虚血防
止活性および（又は）小板凝集防止性をもつ化合
物は心筋虚血、高血圧、間欠性跛行症および（又
は）うつ血性心臓麻痺の治療に有用な特有の生物
学的プロフイルをもつ。 カルシウムイオン進入遮断はラツトの背面大動
脈、門静脈および気管の様な種々の平滑筋系にお
いて研究された。一般に本発明の好ましい化合物
は関連化合物二カルジピンと同じ又は比較して改
良された効力をもつカルシウム進入遮断活性をも
つ。 本発明のえらばれた化合物は虚血傷害から心臓
組織を保護する薬効を示すため開発されたインビ
トロ及びインビボ試験によつても検べられた。
（ローゼンベルガーらのLife Sci.，34、1379
（1984）参照）この試験は高エネルギーホスフエ
ートの漸進減液法と虚血心筋層の致命的細胞傷害
開始との間の知られた関係を用いる。この試験の
結果は本発明の化合物が抗虚血作用に効力あるこ
とを示している。この活性は虚血によつて生ずる
自己溶解保護ができない関連二カルジピンから本
発明化合物を明瞭に区別する。 結局本発明の化合物は血小板機能の種々の形態
を有効に抑制する。この代表的な効力はコラーゲ
ンによつておこる血小板凝集に対する本化合物の
抑制力である。 要するに前記薬理的試験によつて示された生理
学的活性を考慮すれば本発明化合物は高血圧症と
虚血関連症に使用するに適した心臓血管性をも
つ。したがつて本発明の他の態様は高血圧又は虚
血関連症の治療を要する哺乳動物に式をもつ化
合物又はその製薬上許容された酸付加塩の有効量
を投与することより成る上記哺乳動物の症状改善
法に関する。 一般に本発明化合物は関連薬二フエジピンと同
様の方法で投与され、毎日の経口薬量は約10乃至
約60mg、好ましくは10乃至20mgを毎日１乃至３回
に分けて投与するのである。ある場合より少量で
十分な治療効果がえられるが、より大量が必要な
場合もある。臨床用には薬量と服用法は安全な専
問的判断を用い年令、体重と患者の状態、投与方
法および病気の特性と軽重を考慮して十分調節す
る必要がある。本発明化合物は経口投与が好まし
い。 本明細書で使う“全身的投与”とは経口、直腸
および非経口（即ち筋肉内、静脈内および皮下）
投与法をいう。一般に本発明の化合物を経口投与
するとき、それが好ましい方法であるが、非経口
投与する少量の薬剤と同じ効果を生ずるに多量の
薬剤が必要である。よい臨床法によれば本化合物
を危険な又はめんどうな副作用なしに有効な高血
圧および（又は）阻血防止効果を生ずる濃度で投
与するとよい。 治療的に本化合物は一般に式をもつ化合物又
はその製薬的酸付加塩の有効な高血圧および（又
は）虚血抑制量と製薬上許容される単体より成る
製薬組成物として与えられる。この治療用の製薬
組成物は本発明の少なくとも１化合物95乃至0.5
％を固体、準固体又は液体稀釈剤の１又は２以
上、増量剤、および無毒、不活性製薬上許容され
る調合補助剤より成る担体と共に含む。この製薬
組成物は服用単位形態であるとよい。即ち望む治
療反応を生ずる様計算された薬量の部分又は倍数
に相当する一定薬量を含む物理的個別単位がよ
い。服用単位は単一薬量の１、２、３又はそれ以
上又は単一薬量の1/2、1/3又はそれ以下を含むこ
とができる。単一薬量は一定服用法による１又は
２以上の服用単位の１回使用に普通１日１、２、
３又は４回に投与される日量の全部、1/2、1/3、
又は1/4を投与して望む治療効果を生ずるに十分
な量を含むとよい。他の治療薬も含まれていても
よい。単位薬剤当り活性成分約１乃至50mgを含む
製薬組成物が好ましく、普通錠剤、口腔錠、カプ
セル、粉末、水性又は油性懸濁液、シロツプ、エ
リキシール剤および溶液として製造される。好ま
しい経口用組成物は錠剤又はカプセル形で、結合
剤（例えばシロツプ、アカシア、ゼラチン、ソル
ビトール、トラガカント又はポリビニルピロリド
ン）、増量剤（例えば乳糖、砂糖、コーンスター
チ、りん酸カルシウム、ソルビトール又はグリシ
ン）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、
タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）、
崩壊剤（例えば澱粉）および湿潤剤（例えばラウ
リル硫酸ナトリウム）の様な普通の賦形剤を含ん
でもよい。式化合物と普通の製薬賦形剤との溶
液又は懸濁液は静脈注射用水溶液又は筋肉内注射
用油性懸濁液の様な非経口用組成物に使われる。
望む透明度、安定性および非経口用途に対する適
応性をもつこの組成物は水又はグリセリン、プロ
ピレングリコールおよびポリエチレングリコール
の様な多価脂肪族アルコール又はその混合物より
成る賦形剤中に活性化合物を0.1乃至10重量％と
かしてえられる。ポリエチレングリコールは水と
有機液体の両方に可溶であり約200乃至1500の分
子量をもつ非揮発性普通液体のポリエチレングリ
コール混合物より成る。 実施例 本発明を構成する化合物とその製造法は次の実
施例を知ることによつて十分諒解されるであろ
う。実施例は本発明を単に例証のためのものであ
り、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきで
はない。特に断らない限り温度はすべて摂氏度℃
で示している。核磁気共鳴（NMR）スペクトル
特性は比較標準としてテトラメチルシラン
（TMS）に対するppmであらわされた化学シフト
（δ）をいう。プロトンNMRスペクトルデータ
の種々のシフトにつき報告された面積比は分子中
の特殊官能型の水素原子数に相当する。多数性に
関するシフトの特性は広１重項（bs）、１重項
（ｓ）、多量項（ｍ）、２重項（ｄ）、２重項２重
（dd）、３重項（ｔ）又は４重項（ｑ）として報
告している。次の記号を用いた：DMSO−d6（ペ
ルデユテロジメチルズルフオキシド）、CDCl3（デ
ユテロクロロホルム）他は普通のとおり。赤外線
（IR）スペクトル記述は官能基同定値をもつ吸収
Vg波数（cm-1）のみを含む。IR測定は稀釈剤と
して臭化カリウム（KBr）を用いて行なつた。
化合物はすべて十分元素分析をした。 中間体合成 Ａ 式をもつ中間体 実施例 １ メチル２−〔（３−ニトロフエニル）メチレン〕
−３−オクソブタノエート ３−ニトロベンズアルデヒド151g（1.00モル）、
メチルアセトアセテート116g（1.00モル）、氷酢酸
10ml、ピペリジン４mlおよびベンゼン400mlの溶
液を２時間還流させた。その間にデイーンスター
ク管をへて水21mlをとり出した。暗黄色溶液を大
気温に冷すと固化した。過しエーテルで洗つて
黄色固体生成物180gをえた。液から更に23gの
生成物をえて全生成物203g（82％）であつた。融
点145−146℃（文献融点158℃：メーヤーらの
Arzneim−Forsh／Drug Research，31、407
（1981）参照） 実施例 ２ エチル２−〔（３−ニトロフエニル）メチレン〕
−３−オクソブタノエート 本化合物は実施例１の方法によりモルスケール
で製造したが、メチルエステルの代りにエチルア
セトアセテートを用いた。エタノールから再晶出
させて黄色固体生成物182g（69％）をえた。融点
103−106℃（文献融点110℃：ルーエマンのJ.
Chem.Soc，83、717（1903）参照） 上記方法を用い製造した式をもつ中間体の追
加実施例を表１に示している。
【表】
エチル
８ 4−ニトロ ジメチル
アミノエ
チル
Ｂ 式をもつ中間体 実施例 ９ ３−クロロプロピルアセトアセテート（Va） ３−クロロプロパノール47.3g（0.50モル）と接
触量のトリエチルアミンに65℃でジケテン42g
（0.50モル）を滴加し完了後反応混合物を65℃で
１時間攪拌した。蒸留して透明液体生成物72.9g
（82％）をえた。150mmにおける沸点78−85℃。 実施例 10 〔３−（ブチルホルムアミド）プロピル〕メチ
ルアセトアセテート（Vb） 乾燥アセトニトリル200ml中の３−アミノプロ
パノール37.6g（Ｘ，0.50モル）の溶液にｎ−ブチ
ルブロマイド69.6g（0.56モル）を加え16時間還流
させた。溶液を真空濃縮して水150mlを加え混合
物を水酸化ナトリウムでアルカリ性とした。塩化
メチレンで抽出し抽出液を濃縮して粗ヒドロキシ
プロピル第２アミン47.2gをえて、これを100mlの
エチルフオーメートにより室温で一夜放置した後
揮発物質を真空除去した。残渣のクーゲルロール
蒸留（沸点126℃／1.2mm）は透明液フオルムアミ
ド中間体（）26.9g（から収率34％）をえた。 フオルムアミドを0.5mlのトリエチルアミンと
混合した後ジケテン14.2g（0.17モル）をしづかに
攪拌反応混合物に加えた。ジケテン反応中は氷浴
を用い反応を冷した。10分後に添加を終り更に30
分室温でオレンジ溶液を攪拌してVbをえて、こ
れは精製せずに次工程に使用した。 実施例 11 ３−〔〔２−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル）アミ
ノ〕エチル〕−N′−（フエニルメチル）アミノ〕
プロピル〕メチルアセトアセテート（Vc） この中間Vc化合物は通常生成物化合物への転
化直前その場で生成された。 Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−Ｎ−フエニルメチ
ル−エチレンジアミン（，103.g，42.9ミリモ
ル）、３−クロロプロパノール4.73g（50.0ミリモ
ル）、微粉砕炭酸カリウム5.9g（43.ミリモル）お
よびよう化ナトリウムの接触量（約25mg）の混合
物を75mlのアセトニトリルにとり６日間還流させ
た。混合物を真空濃縮し残渣を塩化メチレン中に
とり水、10％HCl水溶液（υ／υ）、水、10％
NaOH水溶液（ω／υ）、水および塩溶液で順次
洗つた。炭酸ナトリウム上で乾燥した後溶媒を真
空除去して淡黄色油13.3gをえた。この物質をフ
ラツシユクロマトグラフ（シリカ：５％メタノー
ル／クロロホルム）をして無色油として中間体
化合物5.5g（41％）をえた。中間体油の少部分を
オキザレート塩に転化した。（融点100−102℃） Vc生成物は100℃に加熱した油浴中の生成油
（溶媒使用せず）に当量のジケテンを１滴づつ加
えてその場で生成した。 実施例 12 ３−〔Ｎ−（フエニルメチル）−N′−〔２−（フエ
ニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピルメチルア
セトアセテート（Vc） この中間体は実施例11に記載したと同じ方法を
用いたが、出発物質としてＮ−フエニルメチル−
N′−フエニルチオ−エチレンジアミン（）を
用いてその場で生成した。粗反応油をクーゲルロ
ール蒸留して中間体化合物を収率58％でえた。
沸点0.1mmにおいて170℃。適当するVc生成物は
中間体油をジケテンで処理してその場で生成し
た。 Ｃ 実施例の中間体 実施例 13 （３−クロロプロピル）メチル１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート
（ａ） アンモニウムアセテート3.85g（50.0ミリモル）
を３−クロロプロピルアセトアセテート8.15g（実
施例９、50.0ミリモル）と無水エタノール50mlの
溶液に加え窒素のもとで１時間還流した。次いで
３−ニトロベンズアルデヒドとメチルアセトアセ
テート12.5g（50.0ミリモル）の縮合で製造したメ
チル２−〔（３−ニトロフエニル）メチレン〕−３
−オクソブタノエート（実施例１参照）を加ええ
た黄色溶液を更に12時間還流させた。室温に冷却
し溶媒を真空除去して残渣をエタノールから再晶
出させて望むａ生成物を黄色固体としてえた。
融点125−130°。 NMR（DMSO−d6）：2.04（２，ｍ）：2.35（６，
ｓ）：3.42（２，ｔ，6.5Hz）：3.64（３，ｓ）：4.20
（２，ｑ，6.3Hz）：5.07（１，ｓ）：7.40（２，
ｍ）：7.64（１，ｍ）：8.05（２，ｍ）。 IR（KBr）：705、1100、1120、1215、1350、
1490、1530、1650、1685、1700、3370。 実施例 14 〔３−（ブチルアミノ）プロピル〕メチル１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジカルボ
キシレート（ｂ） ｎ−ブチルホルムアミドプロピルアセトアセテ
ート23.1g（Vb.0.10モル）を250mlの無水エタノー
ルに溶液としこれにアンモニウムアセテート7.7g
（0.10モル）を加ええられた溶液を窒素のもとで
２時間還流させた。メチル２−〔（３−ニトロフエ
ニル）メチレン〕−３−オクソブタノエート24.9g
（0.10モル、）を加え黄色液を17時間還流させ
た。反応混合物を真空濃縮して暗黄色液体粗
57gをえた。この残留液を無水メタノール500ml
中にとりこれに濃HCl8.3ml（0.10モル）を加えた
液を窒素のもとで還流した。24時間後液を室温に
冷し真空濃縮した。えた物質を塩化メチレン中に
とり抽出液を水酸化アンモニウム液、水および塩
溶液で洗つた。塩化メチレン抽出液を併せて
MgSO4で乾燥し過し液を真空濃縮して暗黄
色油45.8gをえた。フラツシユクロマトグラフ
（シリカ：5gメタノール／クロロホルム）により
精製して黄色油生成物b16.9g（38％）をえた。
特性を検べるため油の少量をトシレート塩に変え
アセトニトリルから再結晶して黄色固体をえた。
融点142−146°。 式をもつ中間体 式をもつアミノ化合物の多くは市販されてお
り、殆んどは有機合成関係者によつて知られてい
る公式方法によつて製造できる。米国特許第
4381401号を参照されたい。式をもつ必要な中
間化合物の多くは下記合成法によつて示されてい
る一般式により製造できる。 実施例 15 式をもつ化合物の一般製造法 米国特許第4381401号の様な従来文献にしたが
い適当するオキサゾリジノン（実施例17、18を参
照）の当モル量（50−100ミリモル）、アニリン塩
酸塩および（又は）チオフエノールおよび接触量
の塩化リチウム（反応速度を増し副成物を最少と
するため反応混合物に加えた）を窒素雰囲気のも
とで150−170℃に保つた油浴中で加熱攪拌した。
油浴温度に達した後分解がおこりガスが発生し
た。５−24時間後（ガス発生停止又は粗反応混合
物のTLC分析により決定した）内容物を室温ま
で冷した。Ｘが窒素である生成化合物（ジアミン
塩酸塩化合物）をエタノール／エーテル混合液か
ら再晶出精製した。アミノエチルサルフアイド
（＝Ｓ）は6.5Ｎエタノール性HClと処理してそ
の塩酸塩に変えた後エチルエーテル混合液から再
晶出させた。 実施例 16 Ｎ−メチル−３−（フエニルチオ）プロパンア
ミン塩酸塩 実施例15の方法においてオキサゾリジノンの代
りにオキサジノンを用いてこの化合物を製造し
た。 チオフエノール2.75g（25.0ミリモル）、テトラ
ヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン2.88g（25.0ミリモル）、実施例19）お
よび接触量（約５mg）の塩化リチウムの混合物を
170°の油浴中で窒素のもとで加熱した。約５時間
後黄色液を室温まで冷しクーゲルロール蒸留、
（沸点85°／0.3mm）により精製して透明液体生成
物3.4g（72％）をえた。少量試料をとり塩酸塩に
変えエタノール／エーテルから再晶出させて無色
白色固体をえた。融点119−121℃。 実施例 17 ３−（フエニルメチル）−２−オキサゾリジノン
（R7＝CH2Ph）（式化合物製造用中間体） 乾燥THF100ml中に水素化ナトリウム（0.55モ
ル、ヘキサン洗浄した）冷（氷浴）懸濁液を窒素
雰囲気のもとで攪拌しながら10：1THF：
DMF500mlを滴加した。えた灰色懸濁液を室温に
あたため24時間攪拌し、えた白色懸濁液にベンジ
ルブロマイド66ml（0.056モル）を加え室温で24
時間攪拌した。反応混合物に注意して26mlの水を
加えた混合物を濃縮し500mlの水中に注入した。
塩化メチレンで抽出し抽出液を併せ水と塩溶液で
洗いMgSO4上で乾燥し真空濃縮して黄色油104g
をえた。これをクーゲルロール蒸留（沸点100°／
0.1mm）で精製し無色液体生成物81g（収率92％）
をえた。これを室温で放置すると無色固体となつ
た。融点76−78℃。 実施例 18 ３−〔２−（フエニルチオ）エチル〕−２−オキ
サゾリジノン（R7＝CH2CH2SPh） 実施例17と同様の方法を反復したが、ベンジル
ブロマイドの代りにブロモエチルフエニルサルフ
アイドを用いた。クロマトグラフ（シリカ：
CHCl3）により黄色油生成物オキサゾリジノン
（17％）をえた。 実施例 19 テトラヒドロ−３−メチル−2H−１，３−オ
キサジン−２−オン（R7＝CH3） 乾燥THF50ml中にヘキサン洗浄後の水素化ナ
トリウム（0.10モル）の懸濁液を窒素のもとで攪
拌しながらTHF50ml中にテトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン8.20g（0.0812モ
ル）の溶液をしづかに加えた。えた懸濁液を室温
で５時間攪拌後よう化メチル28g（0.02モル）を加
え混合物を一夜攪拌した。反応混合物に水５mlを
加え液を塩溶液500mlに注入した。液を連続６日
間塩化メチレンで抽出し有機部分を濃縮して粗生
成物7.8gをえた。クーゲルロール蒸留（沸点
101°／0.4mm）により精製して透明液体生成物6.7g
（72％）をえた。この中間体を応用し上記方法に
よつて製造した式をもつ中間の追加例を表２に
示す。
８ 4−ニトロ ジメチル
アミノエ
チル
Ｂ 式をもつ中間体 実施例 ９ ３−クロロプロピルアセトアセテート（Va） ３−クロロプロパノール47.3g（0.50モル）と接
触量のトリエチルアミンに65℃でジケテン42g
（0.50モル）を滴加し完了後反応混合物を65℃で
１時間攪拌した。蒸留して透明液体生成物72.9g
（82％）をえた。150mmにおける沸点78−85℃。 実施例 10 〔３−（ブチルホルムアミド）プロピル〕メチ
ルアセトアセテート（Vb） 乾燥アセトニトリル200ml中の３−アミノプロ
パノール37.6g（Ｘ，0.50モル）の溶液にｎ−ブチ
ルブロマイド69.6g（0.56モル）を加え16時間還流
させた。溶液を真空濃縮して水150mlを加え混合
物を水酸化ナトリウムでアルカリ性とした。塩化
メチレンで抽出し抽出液を濃縮して粗ヒドロキシ
プロピル第２アミン47.2gをえて、これを100mlの
エチルフオーメートにより室温で一夜放置した後
揮発物質を真空除去した。残渣のクーゲルロール
蒸留（沸点126℃／1.2mm）は透明液フオルムアミ
ド中間体（）26.9g（から収率34％）をえた。 フオルムアミドを0.5mlのトリエチルアミンと
混合した後ジケテン14.2g（0.17モル）をしづかに
攪拌反応混合物に加えた。ジケテン反応中は氷浴
を用い反応を冷した。10分後に添加を終り更に30
分室温でオレンジ溶液を攪拌してVbをえて、こ
れは精製せずに次工程に使用した。 実施例 11 ３−〔〔２−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル）アミ
ノ〕エチル〕−N′−（フエニルメチル）アミノ〕
プロピル〕メチルアセトアセテート（Vc） この中間Vc化合物は通常生成物化合物への転
化直前その場で生成された。 Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル−Ｎ−フエニルメチ
ル−エチレンジアミン（，103.g，42.9ミリモ
ル）、３−クロロプロパノール4.73g（50.0ミリモ
ル）、微粉砕炭酸カリウム5.9g（43.ミリモル）お
よびよう化ナトリウムの接触量（約25mg）の混合
物を75mlのアセトニトリルにとり６日間還流させ
た。混合物を真空濃縮し残渣を塩化メチレン中に
とり水、10％HCl水溶液（υ／υ）、水、10％
NaOH水溶液（ω／υ）、水および塩溶液で順次
洗つた。炭酸ナトリウム上で乾燥した後溶媒を真
空除去して淡黄色油13.3gをえた。この物質をフ
ラツシユクロマトグラフ（シリカ：５％メタノー
ル／クロロホルム）をして無色油として中間体
化合物5.5g（41％）をえた。中間体油の少部分を
オキザレート塩に転化した。（融点100−102℃） Vc生成物は100℃に加熱した油浴中の生成油
（溶媒使用せず）に当量のジケテンを１滴づつ加
えてその場で生成した。 実施例 12 ３−〔Ｎ−（フエニルメチル）−N′−〔２−（フエ
ニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピルメチルア
セトアセテート（Vc） この中間体は実施例11に記載したと同じ方法を
用いたが、出発物質としてＮ−フエニルメチル−
N′−フエニルチオ−エチレンジアミン（）を
用いてその場で生成した。粗反応油をクーゲルロ
ール蒸留して中間体化合物を収率58％でえた。
沸点0.1mmにおいて170℃。適当するVc生成物は
中間体油をジケテンで処理してその場で生成し
た。 Ｃ 実施例の中間体 実施例 13 （３−クロロプロピル）メチル１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート
（ａ） アンモニウムアセテート3.85g（50.0ミリモル）
を３−クロロプロピルアセトアセテート8.15g（実
施例９、50.0ミリモル）と無水エタノール50mlの
溶液に加え窒素のもとで１時間還流した。次いで
３−ニトロベンズアルデヒドとメチルアセトアセ
テート12.5g（50.0ミリモル）の縮合で製造したメ
チル２−〔（３−ニトロフエニル）メチレン〕−３
−オクソブタノエート（実施例１参照）を加ええ
た黄色溶液を更に12時間還流させた。室温に冷却
し溶媒を真空除去して残渣をエタノールから再晶
出させて望むａ生成物を黄色固体としてえた。
融点125−130°。 NMR（DMSO−d6）：2.04（２，ｍ）：2.35（６，
ｓ）：3.42（２，ｔ，6.5Hz）：3.64（３，ｓ）：4.20
（２，ｑ，6.3Hz）：5.07（１，ｓ）：7.40（２，
ｍ）：7.64（１，ｍ）：8.05（２，ｍ）。 IR（KBr）：705、1100、1120、1215、1350、
1490、1530、1650、1685、1700、3370。 実施例 14 〔３−（ブチルアミノ）プロピル〕メチル１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジカルボ
キシレート（ｂ） ｎ−ブチルホルムアミドプロピルアセトアセテ
ート23.1g（Vb.0.10モル）を250mlの無水エタノー
ルに溶液としこれにアンモニウムアセテート7.7g
（0.10モル）を加ええられた溶液を窒素のもとで
２時間還流させた。メチル２−〔（３−ニトロフエ
ニル）メチレン〕−３−オクソブタノエート24.9g
（0.10モル、）を加え黄色液を17時間還流させ
た。反応混合物を真空濃縮して暗黄色液体粗
57gをえた。この残留液を無水メタノール500ml
中にとりこれに濃HCl8.3ml（0.10モル）を加えた
液を窒素のもとで還流した。24時間後液を室温に
冷し真空濃縮した。えた物質を塩化メチレン中に
とり抽出液を水酸化アンモニウム液、水および塩
溶液で洗つた。塩化メチレン抽出液を併せて
MgSO4で乾燥し過し液を真空濃縮して暗黄
色油45.8gをえた。フラツシユクロマトグラフ
（シリカ：5gメタノール／クロロホルム）により
精製して黄色油生成物b16.9g（38％）をえた。
特性を検べるため油の少量をトシレート塩に変え
アセトニトリルから再結晶して黄色固体をえた。
融点142−146°。 式をもつ中間体 式をもつアミノ化合物の多くは市販されてお
り、殆んどは有機合成関係者によつて知られてい
る公式方法によつて製造できる。米国特許第
4381401号を参照されたい。式をもつ必要な中
間化合物の多くは下記合成法によつて示されてい
る一般式により製造できる。 実施例 15 式をもつ化合物の一般製造法 米国特許第4381401号の様な従来文献にしたが
い適当するオキサゾリジノン（実施例17、18を参
照）の当モル量（50−100ミリモル）、アニリン塩
酸塩および（又は）チオフエノールおよび接触量
の塩化リチウム（反応速度を増し副成物を最少と
するため反応混合物に加えた）を窒素雰囲気のも
とで150−170℃に保つた油浴中で加熱攪拌した。
油浴温度に達した後分解がおこりガスが発生し
た。５−24時間後（ガス発生停止又は粗反応混合
物のTLC分析により決定した）内容物を室温ま
で冷した。Ｘが窒素である生成化合物（ジアミン
塩酸塩化合物）をエタノール／エーテル混合液か
ら再晶出精製した。アミノエチルサルフアイド
（＝Ｓ）は6.5Ｎエタノール性HClと処理してそ
の塩酸塩に変えた後エチルエーテル混合液から再
晶出させた。 実施例 16 Ｎ−メチル−３−（フエニルチオ）プロパンア
ミン塩酸塩 実施例15の方法においてオキサゾリジノンの代
りにオキサジノンを用いてこの化合物を製造し
た。 チオフエノール2.75g（25.0ミリモル）、テトラ
ヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン2.88g（25.0ミリモル）、実施例19）お
よび接触量（約５mg）の塩化リチウムの混合物を
170°の油浴中で窒素のもとで加熱した。約５時間
後黄色液を室温まで冷しクーゲルロール蒸留、
（沸点85°／0.3mm）により精製して透明液体生成
物3.4g（72％）をえた。少量試料をとり塩酸塩に
変えエタノール／エーテルから再晶出させて無色
白色固体をえた。融点119−121℃。 実施例 17 ３−（フエニルメチル）−２−オキサゾリジノン
（R7＝CH2Ph）（式化合物製造用中間体） 乾燥THF100ml中に水素化ナトリウム（0.55モ
ル、ヘキサン洗浄した）冷（氷浴）懸濁液を窒素
雰囲気のもとで攪拌しながら10：1THF：
DMF500mlを滴加した。えた灰色懸濁液を室温に
あたため24時間攪拌し、えた白色懸濁液にベンジ
ルブロマイド66ml（0.056モル）を加え室温で24
時間攪拌した。反応混合物に注意して26mlの水を
加えた混合物を濃縮し500mlの水中に注入した。
塩化メチレンで抽出し抽出液を併せ水と塩溶液で
洗いMgSO4上で乾燥し真空濃縮して黄色油104g
をえた。これをクーゲルロール蒸留（沸点100°／
0.1mm）で精製し無色液体生成物81g（収率92％）
をえた。これを室温で放置すると無色固体となつ
た。融点76−78℃。 実施例 18 ３−〔２−（フエニルチオ）エチル〕−２−オキ
サゾリジノン（R7＝CH2CH2SPh） 実施例17と同様の方法を反復したが、ベンジル
ブロマイドの代りにブロモエチルフエニルサルフ
アイドを用いた。クロマトグラフ（シリカ：
CHCl3）により黄色油生成物オキサゾリジノン
（17％）をえた。 実施例 19 テトラヒドロ−３−メチル−2H−１，３−オ
キサジン−２−オン（R7＝CH3） 乾燥THF50ml中にヘキサン洗浄後の水素化ナ
トリウム（0.10モル）の懸濁液を窒素のもとで攪
拌しながらTHF50ml中にテトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン8.20g（0.0812モ
ル）の溶液をしづかに加えた。えた懸濁液を室温
で５時間攪拌後よう化メチル28g（0.02モル）を加
え混合物を一夜攪拌した。反応混合物に水５mlを
加え液を塩溶液500mlに注入した。液を連続６日
間塩化メチレンで抽出し有機部分を濃縮して粗生
成物7.8gをえた。クーゲルロール蒸留（沸点
101°／0.4mm）により精製して透明液体生成物6.7g
（72％）をえた。この中間体を応用し上記方法に
よつて製造した式をもつ中間の追加例を表２に
示す。
【表】
【表】
生成物の合成
下記は反応工程図１の合成法（ａ）を用いる式
をもつ生成物の一般製法である。 実施例 30 式をもつ化合物合成物（ａ）の一般法 アセトニトリル35−50ml中のクロロプロピルジ
ヒドロピリジン4.09g（10.0ミリモル、ａ）、式
中間体アミノ化合物（20−30ミリモル）、トリ
エチルアミン2.1g（20ミリモル）およびよう化ナ
トリウム10−20mgの溶液を、窒素のもとで数日間
又はTLC分析がａ不存在を示すまで還流した。
液を真空濃縮し残渣を塩化メチレン中にとり水、
10％HCl水溶液（Ｖ／Ｖ）、水、５％HaOH水溶
液（Ｗ／Ｖ）水および塩溶液で順次洗つた。液を
炭酸カリウム上で乾かし過し真空濃縮して粗黄
色油をえた。油状生成物をフラツシユクロマト
グラフ（シリカ：メタノール／クロロホルム溶離
液）で精製した後その塩酸塩に変えた。殆んどの
場合この生成物は無定形黄色固体ではつきりした
融点を示さなかつた。化合物の十分な分析結果が
えられた、（Ｃ、Ｈ、Ｎにつき±0.4％、下記表４
参照）またその示された構造と一致するスペクト
ル特性（IR、MS、プロトン−NMR）を示した。 実施例 31 メチル〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（フエニ
ルチオ）エチル〕−アミノ〕プロピル〕１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）３，５−ピリジンジカルボキシ
レート塩酸塩 乾燥アセトニトリル50ml中のジヒドロピリジン
a4.08g（10.0ミリモル、実施例13）、アミノサル
フアイド3.10g（20.0ミリモル、実施例25）、ト
リエチルアミン2.1g（20ミリモル）および接触量
のよう化ナトリウムの溶液を３日間還流させた。
混合物を真空濃縮し残渣を塩化メチレン100mlに
とつた。これを５％HCl水溶液、水、５％NaOH
水溶液、水および塩溶液で洗つた後炭酸カリウム
上で乾かし過した。揮発分を真空除去して黄色
油粗生成物5.4gをえた。フラツシユクロマトグラ
フ（シリカ：CHCl3：後2.5％と５％メタノー
ル／CHCl3溶離液）で精製して黄色油生成物2.9
％（収率54％）をえた。6.5Ｎエタノール性HCl
で処理して塩酸塩に変えた。生成物をエタノール
から再晶出させて黄色固体をえた。融点137−140
℃。 この方法で製造した生成物の代表的例を表３
に示している。
をもつ生成物の一般製法である。 実施例 30 式をもつ化合物合成物（ａ）の一般法 アセトニトリル35−50ml中のクロロプロピルジ
ヒドロピリジン4.09g（10.0ミリモル、ａ）、式
中間体アミノ化合物（20−30ミリモル）、トリ
エチルアミン2.1g（20ミリモル）およびよう化ナ
トリウム10−20mgの溶液を、窒素のもとで数日間
又はTLC分析がａ不存在を示すまで還流した。
液を真空濃縮し残渣を塩化メチレン中にとり水、
10％HCl水溶液（Ｖ／Ｖ）、水、５％HaOH水溶
液（Ｗ／Ｖ）水および塩溶液で順次洗つた。液を
炭酸カリウム上で乾かし過し真空濃縮して粗黄
色油をえた。油状生成物をフラツシユクロマト
グラフ（シリカ：メタノール／クロロホルム溶離
液）で精製した後その塩酸塩に変えた。殆んどの
場合この生成物は無定形黄色固体ではつきりした
融点を示さなかつた。化合物の十分な分析結果が
えられた、（Ｃ、Ｈ、Ｎにつき±0.4％、下記表４
参照）またその示された構造と一致するスペクト
ル特性（IR、MS、プロトン−NMR）を示した。 実施例 31 メチル〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（フエニ
ルチオ）エチル〕−アミノ〕プロピル〕１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）３，５−ピリジンジカルボキシ
レート塩酸塩 乾燥アセトニトリル50ml中のジヒドロピリジン
a4.08g（10.0ミリモル、実施例13）、アミノサル
フアイド3.10g（20.0ミリモル、実施例25）、ト
リエチルアミン2.1g（20ミリモル）および接触量
のよう化ナトリウムの溶液を３日間還流させた。
混合物を真空濃縮し残渣を塩化メチレン100mlに
とつた。これを５％HCl水溶液、水、５％NaOH
水溶液、水および塩溶液で洗つた後炭酸カリウム
上で乾かし過した。揮発分を真空除去して黄色
油粗生成物5.4gをえた。フラツシユクロマトグラ
フ（シリカ：CHCl3：後2.5％と５％メタノー
ル／CHCl3溶離液）で精製して黄色油生成物2.9
％（収率54％）をえた。6.5Ｎエタノール性HCl
で処理して塩酸塩に変えた。生成物をエタノール
から再晶出させて黄色固体をえた。融点137−140
℃。 この方法で製造した生成物の代表的例を表３
に示している。
【表】
【表】
次の実施例は反応工程図１の合成法（ｂ）を用
いる式をもつ生成物の一般製造法を示すもので
ある。 実施例 44 〔３−〔〔Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−フエノキシエ
チル）〕アミノ〕プロピル〕メチル１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ート塩酸塩半水化物 〔３−（ブチルアミノ）プロピル〕メチル１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−３，５−ピリジンジカルボキシ
レート4.26g（9.57ミリモル、ｂ）、β−ブロモ
フエノトール2.01g（10ミリモル）、トリエチルア
ミン10ミリモルおよびアセトニトリル50mlの混合
溶液を窒素のもとで24時間還流させた。混合物を
真空濃縮し塩化メチレン中にとり水と塩溶液で洗
つた。炭酸カリウム上で乾かした後塩化メチレン
液を過し液を真空濃縮して暗黄色液体として
粗生成物6.1gをえた。これをフラツシユクロマト
グラフ（シリカ：１％メタノール／クロロホル
ム）で精製し塩基形生成物黄色油3.0g（57％）を
えた。これを6.5Ｎエタノール性HClと処理して
塩酸塩とし黄色フオームとして分離した。 （融点不明瞭） 次の実施例は反応工程図１の合成法（ｃ）を使
う式をもつ化合物の一般製造法を示すものであ
る。 実施例 45 〔３−〔〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル）ア
ミノ〕エチル〕−N′−フエニルメチル〕プロピ
ル〕メチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）３，５−ピリ
ジン−ジカルボキシレート２塩酸塩セスキ水化
物 実施例11に記載のとおり中間体4.47g（150ミリ
モル）を100℃油浴中で熱しながらジケテン1.25g
（15.0ミリモル）を滴加してその場で３−〔〔２−
〔（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル）アミノ〕エチル〕
−N′−フエニルメチル）アミノ〕プロピル〕メ
チルアセトアセテート（Vc）を生成した。添加
完了後エタノール50mlと酢酸アンモニウム1.15g
（14.9ミリモル）を加え、えた溶液を４時間還流
させた。メチル２−〔〔３−ニトロフエニル）メチ
レン〕−３−オクソブタノエート3.7g（14.9ミリモ
ル、）を加えて更に18時間還流させた。反応混
合物を真空濃縮し残渣をフラツシユクロマトグラ
フ（シリカ：メタノール／クロロホルム溶液）で
精製して生成物黄色油2.3g（25％）をえた。こ
の物質をエタノール性HClと処理して２塩酸塩に
変え黄色フオームをえた。融点75−85℃。 1HNMR（DMSO−d6）：δ2.36（ｓ，６）：2.28
（ｍ，２）、2.91（ｓ，３）、3.20（ｍ，４）、3.60
（ｓ，３）、4.00（ｍ，４）、4.42（ｓ，２）、5.00
（ｓ，１）、6.78（ｍ，２）、7.20（ｍ，２）、7.50
（ｍ，８）、8.02（ｍ，２）、9.30（bs，１）、11.60
（bs，１）。 IR（KBr）：3100、2600、1695、1530、1490、
1350、1215、1120、1100、750および750cm-1。 実施例 46 メチル〔３−〔Ｎ−（フエニルメチル）−Ｎ−〔２
−（フエニルチオ）−エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジ
カルボキシレート塩酸塩 上記実施例45と同じ方法を用いて３−〔Ｎ−（フ
エニルメチル）−N′−〔２−（フエニルチオ）エチ
ル〕アミノ〕プロピル〕メチルアセトアセテート
（Vc）から出発して対応する式をもつ生成物を
収率60％で製造した。生成物を黄色無定形塩酸塩
の形で分離したがこの融点は不明瞭であつた。 次の実施例は反応工程図１の合成法（ｄ）を用
いる式をもつ生成物の一般製造法を示すもので
ある。 実施例 47 メチル〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−フエニル
スルフイニル）エチル〕−アミノ〕プロピル〕
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジカ
ルボキシレート塩酸塩水化物 レオナードとジヨンソンのJ.Org.Chem.27，
282（1961）に記載の一般酸化法によつてメタノー
ル50ml中のメチル〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
フエニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピル〕１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）３，５−ピリジンジカルボキシレ
ート2.32g（3.99ミリモル、実施例34）の溶液を水
50ml中の過よう素酸ナトリウム0.96g（4.4ミリモ
ル）の溶液で処理し、えた液を室温で18時間攪拌
した後水を加えた。塩化メチレンで抽出し併せた
有機部分を硫酸ナトリウム上で乾かし過し真空
濃縮して黄色フオーム1.8gをえた。これをフラツ
シユクロマトグラフ（シリカ：メタノール／クロ
ロホルム）精製してＸがズルフオキシドである
生成物1.24g（50％）を黄色油としてえた。遊離塩
基性油を塩酸塩に変えて黄色フオームをえた。融
点80−95°。 上記のとおり式生成物は殆んど一般に粘い油
で塩酸塩とする無定形黄色固体になる。殆んどこ
の場合この塩酸塩ははつきりした融点を示さない
が、これらは十分な分析結果を与えた。これらの
例は下表４に示している。
いる式をもつ生成物の一般製造法を示すもので
ある。 実施例 44 〔３−〔〔Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−フエノキシエ
チル）〕アミノ〕プロピル〕メチル１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ート塩酸塩半水化物 〔３−（ブチルアミノ）プロピル〕メチル１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−３，５−ピリジンジカルボキシ
レート4.26g（9.57ミリモル、ｂ）、β−ブロモ
フエノトール2.01g（10ミリモル）、トリエチルア
ミン10ミリモルおよびアセトニトリル50mlの混合
溶液を窒素のもとで24時間還流させた。混合物を
真空濃縮し塩化メチレン中にとり水と塩溶液で洗
つた。炭酸カリウム上で乾かした後塩化メチレン
液を過し液を真空濃縮して暗黄色液体として
粗生成物6.1gをえた。これをフラツシユクロマト
グラフ（シリカ：１％メタノール／クロロホル
ム）で精製し塩基形生成物黄色油3.0g（57％）を
えた。これを6.5Ｎエタノール性HClと処理して
塩酸塩とし黄色フオームとして分離した。 （融点不明瞭） 次の実施例は反応工程図１の合成法（ｃ）を使
う式をもつ化合物の一般製造法を示すものであ
る。 実施例 45 〔３−〔〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル）ア
ミノ〕エチル〕−N′−フエニルメチル〕プロピ
ル〕メチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）３，５−ピリ
ジン−ジカルボキシレート２塩酸塩セスキ水化
物 実施例11に記載のとおり中間体4.47g（150ミリ
モル）を100℃油浴中で熱しながらジケテン1.25g
（15.0ミリモル）を滴加してその場で３−〔〔２−
〔（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル）アミノ〕エチル〕
−N′−フエニルメチル）アミノ〕プロピル〕メ
チルアセトアセテート（Vc）を生成した。添加
完了後エタノール50mlと酢酸アンモニウム1.15g
（14.9ミリモル）を加え、えた溶液を４時間還流
させた。メチル２−〔〔３−ニトロフエニル）メチ
レン〕−３−オクソブタノエート3.7g（14.9ミリモ
ル、）を加えて更に18時間還流させた。反応混
合物を真空濃縮し残渣をフラツシユクロマトグラ
フ（シリカ：メタノール／クロロホルム溶液）で
精製して生成物黄色油2.3g（25％）をえた。こ
の物質をエタノール性HClと処理して２塩酸塩に
変え黄色フオームをえた。融点75−85℃。 1HNMR（DMSO−d6）：δ2.36（ｓ，６）：2.28
（ｍ，２）、2.91（ｓ，３）、3.20（ｍ，４）、3.60
（ｓ，３）、4.00（ｍ，４）、4.42（ｓ，２）、5.00
（ｓ，１）、6.78（ｍ，２）、7.20（ｍ，２）、7.50
（ｍ，８）、8.02（ｍ，２）、9.30（bs，１）、11.60
（bs，１）。 IR（KBr）：3100、2600、1695、1530、1490、
1350、1215、1120、1100、750および750cm-1。 実施例 46 メチル〔３−〔Ｎ−（フエニルメチル）−Ｎ−〔２
−（フエニルチオ）−エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジ
カルボキシレート塩酸塩 上記実施例45と同じ方法を用いて３−〔Ｎ−（フ
エニルメチル）−N′−〔２−（フエニルチオ）エチ
ル〕アミノ〕プロピル〕メチルアセトアセテート
（Vc）から出発して対応する式をもつ生成物を
収率60％で製造した。生成物を黄色無定形塩酸塩
の形で分離したがこの融点は不明瞭であつた。 次の実施例は反応工程図１の合成法（ｄ）を用
いる式をもつ生成物の一般製造法を示すもので
ある。 実施例 47 メチル〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−フエニル
スルフイニル）エチル〕−アミノ〕プロピル〕
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジカ
ルボキシレート塩酸塩水化物 レオナードとジヨンソンのJ.Org.Chem.27，
282（1961）に記載の一般酸化法によつてメタノー
ル50ml中のメチル〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
フエニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピル〕１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）３，５−ピリジンジカルボキシレ
ート2.32g（3.99ミリモル、実施例34）の溶液を水
50ml中の過よう素酸ナトリウム0.96g（4.4ミリモ
ル）の溶液で処理し、えた液を室温で18時間攪拌
した後水を加えた。塩化メチレンで抽出し併せた
有機部分を硫酸ナトリウム上で乾かし過し真空
濃縮して黄色フオーム1.8gをえた。これをフラツ
シユクロマトグラフ（シリカ：メタノール／クロ
ロホルム）精製してＸがズルフオキシドである
生成物1.24g（50％）を黄色油としてえた。遊離塩
基性油を塩酸塩に変えて黄色フオームをえた。融
点80−95°。 上記のとおり式生成物は殆んど一般に粘い油
で塩酸塩とする無定形黄色固体になる。殆んどこ
の場合この塩酸塩ははつきりした融点を示さない
が、これらは十分な分析結果を与えた。これらの
例は下表４に示している。
【表】
式をもつ化合物の生物学的活性
本シリーズの式化合物のより適切な生物学的
活性はカルシウム抑制、抗−阻血性活性および小
板凝集抑制性である。この活性をあらわす生物学
的試験データは表５に本シリーズのえらんだ化合
物例について示している。
活性はカルシウム抑制、抗−阻血性活性および小
板凝集抑制性である。この活性をあらわす生物学
的試験データは表５に本シリーズのえらんだ化合
物例について示している。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： （上式中R2、R5、R6は各無関係に低級（C1−
C4）アルキル、ヒドロキシ低級アレキレン、低
級アルコキシ−低級アルキレン、低級アルキルア
ミノ−低級アルキレン又は低級ジアルキルアミノ
−低級アルキレンからえらばれた基をあらわし、
R7は水素、低級アルキル、フエニル−低級アル
キレン又はフエニルチオ−低級アルキレンからえ
らばれた基をあらわし、ｎは２又は３の整数と
し、Ｘは化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−、【式】又 はNR9をあらわし、但しR9は水素、低級アルキ
ル、フエニル、又はフエニル−低級アルキレンを
あらわす、但しＸが化学結合であるときはＺは３
−インドリル環をあらわし、かつＺは水素、低級
アルキル又は低級アルコキシから無関係にえらば
れた１乃至３の置換基で置換されたフエニル、フ
エニル−低級アルキレン又は３−インドリルより
成る群からえらばれた基をあらわす。）で示され
ることを特徴とする化合物およびその製薬上許容
される酸付加塩。 ２ R2、R5、R6がともに低級アルキルである特
許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ R7が低級アルキルである特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 ４ Ｘが−Ｓ−又は−NR9である特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 ５ Ｚがフエニルである特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 ６ メチル〔３−〔〔２−Ｎ−フエニルアミノ）エ
チル〕アミノ〕プロピル〕１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
３，５−ピリジンジカルボキシレートである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 〔３−〔〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
エチル〕アミノ〕プロピル〕メチル１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ メチル〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（フエ
ニルチオエチル）アミノ〕プロピル〕１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート
である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９ メチル〔３−〔Ｎ−（２−フエノキシエチル）
アミノ〕プロピル〕１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−３，５−
ピリジンジカルボキシレートである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 １０ メチル〔３−〔Ｎ−〔２−（N′−メチル−
N′−フエニルアミノ）エチル〕−N′−メチルアミ
ノ〕プロピル〕１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボキシレートである特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 １１ メチル〔３−〔Ｎ−〔２−（フエニルアミノ）
エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ートである特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 １２ メチル〔３−〔Ｎ−〔２−〔N′−フエニル−
N′−（フエニルメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−
メチルアミノ〕プロピル〕１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
３，５−ピリジンジカルボキシレートである特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 １３ メチル〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔〔２
−メチル−４−（１，１−ジメチルエチル）フエ
ニル〕チオ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ートである特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 １４ メチル〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（フ
エニルチオ）プロピル〕アミノ〕プロピル〕１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−３，５−ピリジンジカルボキシ
レートである特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 １５ 〔３−〔Ｎ−〔２−〔（２−メトキシフエニ
ル）チオ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕プロピ
ル〕メチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジン
ジカルボキシレートである特許請求の範囲第１項
に記載の化合物。 １６ メチル〔３−〔Ｎ−〔２−（フエニルチオ）
エチル〕アミノ〕プロピル〕１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
３，５−ピリジンジカルボキシレートである特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 １７ メチル〔３−〔Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−（フエ
ニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピル〕１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト塩酸塩である特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。 １８ 〔３−〔〔Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−フエノキ
シエチル）アミノ〕プロピル〕メチル１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート
である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １９ 〔３−〔〔２−（メチルフエニルアミノ）エ
チル〕（フエニルメチル）アミノ〕プロピル〕メ
チル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジカル
ボキシレートである特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 ２０ メチル〔３−〔Ｎ−（フエニルメチル）−Ｎ
−〔２−（フエニルチオ）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジカル
ボキシレートである特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 ２１ メチル〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（フ
エニルスルフイニル）エチル〕アミノ〕プロピ
ル〕１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−３，５−ピリジンジカル
ボキシレートである特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 ２２ 式： （上式中R2、R5、R6は各無関係に低級（C1−
C4）アルキル、ヒドロキシ低級アルキレン、低
級アルコキシ−低級アルキレン、低級アルキルア
ミノ−低級アルキレン又は低級ジアルキルアミノ
−低級アルキレンからえらばれた基をあらわし、
R7は水素、低級アルキル、フエニル−低級アル
キレン又はフエニルチオ−低級アルキレンからえ
らばれた基をあらわし、ｎは２又は３の整数と
し、Ｘは化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−、【式】又 はNR9をあらわし、但しR9は水素、低級アルキ
ル、フエニル、又はフエニル−低級アルキレンを
あらわす、但しＸが化学結合であるときはＺは３
−インドリル環をあらわし、かつＺは水素、低級
アルキル又は低級アルコキシから無関係にえらば
れた１乃至３の置換基で置換されたフエニル、フ
エニル−低級アルキレン又は３−インドリルより
成る群からえらばれた基をあらわす。）で示され
る化合物又はその製薬上許容される酸付加塩を有
効成分とする高血圧症治療剤。 ２３ 式： （上式中R2、R5、R6は各無関係に低級（C1−
C4）アルキル、ヒドロキシ低級アルキレン、低
級アルコキシ−低級アルキレン、低級アルキルア
ミノ−低級アルキレン又は低級ジアルキルアミノ
−低級アルキレンからえらばれた基をあらわし、
R7は水素、低級アルキル、フエニル−低級アル
キレン又はフエニルチオ−低級アルキレンからえ
らばれた基をあらわし、ｎは２又は３の整数と
し、Ｘは化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−、【式】又 はNR9をあらわし、但しR9は水素、低級アルキ
ル、フエニル、又はフエニル−低級アルキレンを
あらわす、但しＸが化学結合であるときはＺは３
−インドリル環をあらわし、かつＺは水素、低級
アルキル又は低級アルコキシから無関係にえらば
れた１乃至３の置換基で置換されたフエニル、フ
エニル−低級アルキレン又は３−インドリルより
成る群からえらばれた基をあらわす。）で示され
る化合物又はその製薬上許容される酸付加塩を有
効成分とする虚血症治療剤。 ２４ 式： （上式中R2、R5、R6は各無関係に低級（C1−
C4）アルキル、ヒドロキシ低級アルキレン、低
級アルコキシ−低級アルキレン、低級アルキルア
ミノ−低級アルキレン又は低級ジアルキルアミノ
−低級アルキレンからえらばれた基をあらわし、
R7は水素、低級アルキル、フエニル−低級アル
キレン又はフエニルチオ−低級アルキレンからえ
らばれた基をあらわし、ｎは２又は３の整数と
し、Ｘは化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−、【式】又 はNR9をあらわし、但しR9は水素、低級アルキ
ル、フエニル、又はフエニル−低級アルキレンを
あらわす、但しＸが化学結合であるときはＺは３
−インドリル環をあらわし、かつＺは水素、低級
アルキル又は低級アルコキシから無関係にえらば
れた１乃至３の置換基で置換されたフエニル、フ
エニル−低級アルキレン又は３−インドリルより
成る群からえらばれた基をあらわす。）で示され
る化合物又はその製薬上許容される酸付加塩を有
効成分とする血小板機能抑制治療剤。 ２５ 式： （上式中R2、R5、R6は各無関係に低級（C1−
C4）アルキル、ヒドロキシ低級アルキレン、低
級アルコキシ−低級アルキレン、低級アルキルア
ミノ−低級アルキレン又は低級ジアルキルアミノ
−低級アルキレンからえらばれた基をあらわし、
R7は水素、低級アルキル、フエニル−低級アル
キレン又はフエニルチオ−低級アルキレンからえ
らばれた基をあらわし、ｎは２又は３の整数と
し、Ｘは化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−、【式】又 はNR9をあらわし、但しR9は水素、低級アルキ
ル、フエニル、又はフエニル−低級アルキレンを
あらわす、但しＸが化学結合であるときはＺは３
−インドリル環をあらわし、かつＺは水素、低級
アルキル又は低級アルコキシから無関係にえらば
れた１乃至３の置換基で置換されたフエニル、フ
エニル−低級アルキレン又は３−インドリルより
成る群からえらばれた基をあらわす。）で示され
る化合物又はその製薬上許容される酸付加塩５乃
至50mgと製薬上許容される無毒不活性担体より成
る高血圧症又は虚血関連症よりおこる心臓血管病
治療剤。 ２６ 式： 但しR2、R5、R6は独立に低級（C1-4）アルキ
ル、ヒドロキシ−低級アルキレン、低級アルコキ
シ−低級アルキレン、低級アルキルアミノ−低級
アルキレン又は低級ジアルキルアミノ−低級アル
キレンから選ばれ； Ｙはハロゲン、NHR7又はＮ（R7）（CH2）nXZ
であり；R7は水素、低級アルキル、フエニル−
低級アルキレン又はフエニルチオ−低級アルキレ
ンから選ばれ； ｎは２又は３であり； Ｘは化学結合、−Ｏ−、−Ｓ−、【式】又は −NR9−であり、R9は水素、低級アルキル、フ
エニル又はフエニル−低級アルキレンであるが、
Ｘが化学結合であるときはＺは３−インドリル環
である；そして Ｚは水素、低級アルキル又は低級アルコキシの
中から独立に選ばれた１〜３置換基をもつフエニ
ル、フエニル−低級アルキレン、又は３−インド
リルから選ばれる； で示される化合物を製造し； Ｙがハロゲンである式の化合物を式 但しR7、ｎ、Ｘ及びＺは前記定義のとおりで
ある；で示される化合物と反応させ； ＹがNHR7である式の化合物を式 Ｌ−（CH2）ｎ−XZ （） 但しＬは脱離する基であり、ｎ、Ｘ及びＺは前
記定義のとおりである；で示される化合物と反応
させ； ＹがＮ（R7）（CH2）nXZでＸが硫黄である式
の化合物を酸化して後記式の対応スルホキシ
ドにするか；又は 式 但しR5とR6は前記定義のとおりである；で示
される化合物を式 但しR2は前記定義のとおりであり、ＹはＮ
（R7）−（CH2）nXZである；で示される化合物と
反応させ；そして所望により後記式の化合物を
製薬上許容される酸付加塩に変換することを特徴
とする式 で示される化合物又は製薬上許容される酸付加塩
の製造法。
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|---|---|---|---|
| US06/852,856 US4814455A (en) | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Dihydro-3,5-dicarboxylates |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPS62281860A (ja) |
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