JPH0155268B2 - - Google Patents

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JPH0155268B2
JPH0155268B2 JP2282883A JP2282883A JPH0155268B2 JP H0155268 B2 JPH0155268 B2 JP H0155268B2 JP 2282883 A JP2282883 A JP 2282883A JP 2282883 A JP2282883 A JP 2282883A JP H0155268 B2 JPH0155268 B2 JP H0155268B2
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JP
Japan
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group
hydrogen atom
lower alkyl
different
same
Prior art date
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JP2282883A
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English (en)
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JPS59152373A (ja
Inventor
Tetsuji Myano
Kunio Suzuki
Nobuo Harada
Ryosuke Ushijima
Susumu Nakagawa
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MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Banyu Phamaceutical Co Ltd filed Critical Banyu Phamaceutical Co Ltd
Priority to JP2282883A priority Critical patent/JPS59152373A/ja
Publication of JPS59152373A publication Critical patent/JPS59152373A/ja
Publication of JPH0155268B2 publication Critical patent/JPH0155268B2/ja
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
産業䞊の利甚分野 本発明は医薬の分野で有甚な新芏−ゞヒ
ドロピリゞン誘導䜓、さらに詳しくは、−眮
換たたは無眮換アミノカルボニルオキシアルキ
ル−−ゞヒドロピリゞン−−ゞカル
ボン酞察称たたは非察称ゞ゚ステル誘導䜓、その
補造法およびその甚途に関する。 埓来技術および発明が解決しようずする課題 埓来より−ゞヒドロピリゞン骚栌を有す
る埪環噚官甚薬ずしおは、ニプゞピン
Nifedipine−ゞメチル、−ゞメ
チル−−−ニトロプニル−−ゞヒ
ドロピリゞン−−ゞカルボキシラヌト米
囜特蚱第3485847号公報参照が知られおいる。
たた、−眮換たたは無眮換アミノカルボニ
ルオキシアルキル基を有する−ゞヒドロピ
リゞン誘導䜓は、特開昭57−118565号公報および
同57−175166号公報等に開瀺されおいる。しかし
ながら、既存の−ゞヒドロピリゞン誘導䜓
が有する血管拡匵䜜甚および安党性は、充分ずは
いえず、より優れた血管拡匵䜜甚および血圧降䞋
䜜甚を有し、か぀毒性が極めお匱い、医薬ずしお
有甚な化合物が求められおいる。 課題を解決するための手段 本発明者らは、より優れた血管拡匵䜜甚および
血圧降䞋䜜甚を有し、安党性に優れた−ゞ
ヒドロピリゞン誘導䜓を創補すべく鋭意研究した
結果、−ゞヒドロピリゞン栞の䜍に眮
換たたは無眮換アミノカルボニルオキシアルキ
ル基を有し、該ピリゞン栞の䜍および䜍に察
称たたは非称の䜎玚アルキルオキシカルボニル基
を有する新芏な−ゞヒドロピリゞン誘導䜓
が、既存の−ゞヒドロピリゞン誘導䜓に比
べお、優れた血管拡匵䜜甚を有し、か぀毒性が匱
いこずを芋出し本発明を完成した。 本発明は、䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R1およびR2は同䞀たたは異な぀おいお、
氎玠原子、塩玠原子たたはニトロ基を瀺す。䜆
し、R1およびR2のいづれか䞀方が氎玠原子のず
き、他方は塩玠原子たたはニトロ基を意味し、た
た䞀方がニトロ基のずき、他方は氎玠原子を意味
する。R3、R4およびR5は同䞀たたは異な぀おい
お䜎玚アルキル基、R6およびR7は同䞀たたは異
な぀おいお、氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎玚ハ
ロアルキル基、䜎玚アルキニル基、シクロアルキ
ル基、アラルキル基たたはアリヌル基、は盎鎖
状たたは分岐状のアルキレン基を瀺す。䜆し、
R1たたはR2が氎玠原子、R6が氎玠原子、䜎玚ア
ルキル基、シクロアルキル基たたはアリヌル基で
あり、か぀R7が氎玠原子である堎合は陀く〕で
衚される−ゞヒドロピリゞン誘導䜓、その
補造法およびその甚途に関する。 次に、本明现曞䞭に蚘茉された各皮甚語に぀い
お説明する。 䜎玚アルキル基ずは、炭玠数ないし個から
なる盎鎖状たたは分岐状のアルキル基を瀺し、䟋
えばメチル基、゚チル基、プロピル基、む゜プロ
ピル基、ブチル基、む゜ブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等
が挙げられる。 䜎玚アルコキシ基ずは、炭数玠ないし個か
らなる盎鎖状たたは分岐状のアルコキシ基を瀺
し、䟋えばメトキシ基、゚トキシ基、プロポキシ
基、む゜プロポキシ基、ブトキシ基、む゜ブトキ
シ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ
る。 䜎玚ハロアルキル基ずは、前蚘の䜎玚アルキル
基にハロゲン原子が眮換したハロアルキル基を瀺
し、䟋えばβ−クロロ゚チル基、β−ブロモ゚チ
ル基、β−クロロプロピル基、ββ−ゞクロロ
゚チル基、βββ−トリクロロ゚チル基等が
挙げられる。 䜎玚アルキニル基ずは、炭数玠ないし個か
らなるアルキニル基を瀺し、䟋えばプロパルギル
基、−ブチニル基等が挙げられる。 シクロアルキル基ずは、䟋えばシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。 ゞ䜎玚アルキルアミノ基ずは、前蚘の䜎玚アル
キル基が眮換したゞアルキルアミノ基を瀺し、䟋
えばゞメチルアミノ基、ゞ゚チルアミノ基、゚チ
ルメチルアミノ基等が挙げられる。 アラルキル基ずは、䟋えばベンゞル基、プネ
チル基、α−メチルベンゞル基等が挙げられる。 アリヌル基ずは、䟋えばプニル基、ナフチル
基、眮換プニル基䜆し、その眮換基ずしお
は、ハロゲン原子、ニトロ基、䜎玚アルキル基、
䜎玚アルコキシ基、ゞ䜎玚アルキルアミノ基およ
びシアノ基等が挙げられる等が挙げられる。 盎鎖状たたは分岐状のアルキレン基ずは、炭数
玠ないし個からなるアルキレン基を瀺し、䟋
えばメチレン基、゚チレン基、プロピレン基、テ
トラメチレン基、メチルメチレン基、ゞメチルメ
チレン基等が挙げられる。 䞀般匏〔〕の化合物においお、R1およびR2
は同䞀たたは異な぀おいお、氎玠原子、塩玠原子
たたはニトロ基を瀺す。䜆し、R1およびR2のい
づれか䞀方が氎玠原子のずき、他方は塩玠原子た
たはニトロ基を意味し、たた䞀方がニトロ基のず
き、他方は氎玠原子を意味する。R1およびR2が
塩玠原子である化合物は、良奜な薬理掻性を有す
る。 たた、R3、R4およびR5は同䞀たたは異な぀お
いお䜎玚アルキル基を瀺すが、炭玠数ないし
個のアルキル基が特に奜たしい。 R6およびR7は同䞀たたは異な぀おいお、氎玠
原子、䜎玚アルキル基、䜎玚ハロアルキル基、䜎
玚アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル
基たたはアリヌル基を瀺し、隣接する窒玠原子ず
共に眮換たたは無眮換のアミノ基を圢成する。䜆
し、R1たたはR2が氎玠原子、R6が氎玠原子、䜎
玚アルキル基、シクロアルキル基たたはアリヌル
基であり、か぀R7が氎玠原子である堎合は陀か
れるが、特にR6およびR7が氎玠原子の化合物は、
良奜な薬理掻性を有する。 次に、本発明化合物の補造法に぀いお説明す
る。 本発明の䞀般匏〔〕の化合物は、以䞋の補造
法、補造法、補造法および補造法のいず
れの方法によ぀おも補造するこずができる。 補造法  本補造法によれば、䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R4は䜎玚アルキル基、R6およびR7は同
䞀たたは異な぀おいお、氎玠原子、䜎玚アルキル
基、䜎玚ハロアルキル基、䜎玚アルキニル基、シ
クロアルキル基、アラルキル基たたはアリヌル
基、は盎鎖状たたは分岐状のアルキレン基を瀺
す。䜆し、R6が氎玠原子、䜎玚アルキル基、シ
クロアルキル基たたはアリヌル基、R7が氎玠原
子であり、か぀埌蚘䞀般匏〔〕の化合物におい
お、R1たたはR2が氎玠原子である堎合は陀く〕
で衚される化合物ず 䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R1およびR2は同䞀たたは異な぀おいお、
氎玠原子、塩玠原子たたはニトロ基を瀺す。䜆
し、R1およびR2のいづれか䞀方が氎玠原子のず
き、他方は塩玠原子たたはニトロ基を意味し、た
た䞀方がニトロ基のずき、他方は氎玠原子を意味
する。R3およびR5は同䞀たたは異な぀おいお䜎
玚アルキル基を瀺す〕で衚される化合物ずを反応
させるこずにより䞀般匏〔〕の化合物を補造す
るこずができる。 補造法  本補造法によれば、䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R4は䜎玚アルキル基、R6およびR7は同
䞀たたは異な぀おいお、氎玠原子、䜎玚アルキル
基、䜎玚ハロアルキル基、䜎玚アルキニル基、シ
クロアルキル基、アラルキル基たたはアリヌル
基、は盎鎖状たたは分岐状のアルキレン基を瀺
す。䜆し、R6が氎玠原子、䜎玚アルキル基、シ
クロアルキル基たたはアリヌル基、R7が氎玠原
子であり、か぀埌蚘䞀般匏〔〕の化合物におい
お、R1たたはR2が氎玠原子である堎合は陀く〕
で衚される化合物ず 䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R1およびR2は同䞀たたは異な぀おいお、
氎玠原子、塩玠原子たたはニトロ基を瀺す。䜆
し、R1およびR2のいづれか䞀方が氎玠原子のず
き、他方は塩玠原子たたはニトロ基を意味し、た
た䞀方がニトロ基のずき、他方は氎玠原子を意味
する〕で衚される化合物ず 䞀般匏〔〕 R5−COCH2COOR3 〔〕 〔匏䞭、R3およびR5は同䞀たたは異な぀おいお
䜎玚アルキル基を瀺す〕で衚される化合物ずを反
応させるこずにより、䞀般匏〔〕の化合物を補
造するこずができる。 補造法  本補造法によれば、䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R4は䜎玚アルキル基、R6およびR7は同
䞀たたは異な぀おいお、氎玠原子、䜎玚アルキル
基、䜎玚ハロアルキル基、䜎玚アルキニル基、シ
クロアルキル基、アラルキル基たたはアリヌル
基、は盎鎖状たたは分岐状のアルキレン基を瀺
す。䜆し、R6が氎玠原子、䜎玚アルキル基、シ
クロアルキル基たたはアリヌル基、R7が氎玠原
子であり、か぀埌蚘䞀般匏〔〕の化合物におい
お、R1たたはR2が氎玠原子である堎合は陀く〕
で衚される化合物ず 䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R1およびR2は同䞀たたは異な぀おいお、
氎玠原子、塩玠原子たたはニトロ基を瀺す。䜆
し、R1およびR2のいづれか䞀方が氎玠原子のず
き、他方は塩玠原子たたはニトロ基を意味し、た
た䞀方がニトロ基のずき、他方は氎玠原子を意味
する〕で衚される化合物ずアンモニアもしくはそ
の塩ずを反応させるこずにより、䞀般匏〔〕の
化合物を補造するこずができる。 補造法  本補造法によれば、䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R4は䜎玚アルキル基、R6およびR7は同
䞀たたは異な぀おいお、氎玠原子、䜎玚アルキル
基、䜎玚ハロアルキル基、䜎玚アルキニル基、シ
クロアルキル基、アラルキル基たたはアリヌル
基、は盎鎖状たたは分岐状のアルキレン基を瀺
す。䜆し、R6が氎玠原子、䜎玚アルキル基、シ
クロアルキル基たたはアリヌル基、R7が氎玠原
子であり、か぀埌蚘䞀般匏〔〕の化合物におい
お、R1たたはR2が氎玠原子である堎合は陀く〕
で衚される化合物ず 䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R1およびR2は同䞀たたは異な぀おいお、
氎玠原子、塩玠原子たたはニトロ基を瀺す。䜆
し、R1およびR2のいづれか䞀方が氎玠原子のず
き、他方は塩玠原子たたはニトロ基を意味し、た
た䞀方がニトロ基のずき、他方は氎玠原子を意味
する〕で衚される化合物ず 䞀般匏〔〕 R5−COCH2COOR3 〔〕 〔匏䞭、R3およびR5は同䞀たたは異な぀おいお
䜎玚アルキル基を瀺す〕で衚される化合物ずアン
モニアもしくはその塩ずを反応させるこずによ
り、䞀般匏〔〕の化合物を補造するこずができ
る。 以䞋に、本発明の䞀般匏〔〕の化合物の補造
法に぀いお詳现に説明する。 補造法  本補造法は、䞀般匏〔〕のプロペン酞゚ステ
ルず䞀般匏〔〕のベンゞリデン化合物ずを反応
させるこずにより、䞀般匏〔〕の化合物を補造
するものである。 䞀般匏〔〕の化合物を補造する際の反応条件
は、䜿甚される原料化合物の皮類により適宜遞択
されるが、通垞䞀般匏〔〕のプロペン酞゚ステ
ルに察しお、䞀般匏〔〕のベンゞリデン化合物
の䜿甚量は反応に特に悪圱響を及がさない限り、
自由に倉えるこずができるが、奜たしくは、該プ
ロペン酞゚ステルずほが等モル䜿甚する。反応溶
媒ずしおは、反応に悪圱響を及がさないものであ
れば特に限定されないが、氎、䞍掻性有機溶媒た
たは氎ず䞍掻性有機溶媒ずの混合溶媒が挙げられ
る。 奜たしい反応溶媒ずしおは、䟋えば氎メタノ
ヌル、゚タノヌル、プロパノヌル、む゜プロパノ
ヌル䞊びにブタノヌル等のアルコヌルゞ゚チル
゚ヌテル、゚チルメチル゚ヌテル䞊びにゞむ゜プ
ロピル゚ヌテル等の゚ヌテルゞオキサン、テト
ラフドロフラン、アセトニトリル、アセトン、
−ゞメチルホルムアミド、酢酞゚チル、ベ
ンれン、ゞクロロメタンおよびクロロホルム等の
䞍掻性有機溶媒および氎ずこれらの䞍掻性有機溶
媒ずの混合溶媒が挙げられる。 反応は、通垞䞀般匏〔〕のプロペン酞゚ステ
ルず䞀般匏〔〕のベンゞリデン化合物を該反応
溶媒に溶解し、撹拌䞋、宀枩ないし加熱䞋、奜た
しくは60ないし70℃の加熱䞋で行われる。反応時
間には、特に限定はないが、反応はないし24時
間で完結する。 たた、觊媒ずしお、酢酞、プロピオン酞等の有
機酞、ピペリゞン、ピペラゞン、ゞむ゜プロピル
アミン等の有機塩基を適量添加するこずにより、
該反応は促進される。 本補造法により合成された䞀般匏〔〕の化合
物は、反応終了埌、有機溶媒を甚いる抜出凊理、
アルミナ、シリカゲル等の担䜓を甚いるクロマト
グラフむヌによる分離粟補凊理および結晶化凊理
等の通垞の方法を、芁すれば該凊理を適宜組合せ
お行うこずにより、分離、粟補、単離および採取
するこずができる。 補造法  本補造法は、䞀般匏〔〕のプロペン酞゚ステ
ルず䞀般匏〔〕のベンズアルデヒドず䞀般匏
〔〕のβ−ケト゚ステル化合物ずを反応させる
こずにより、䞀般匏〔〕の化合物を補造するも
のである。 䞀般匏〔〕の化合物を補造する際の反応条件
は、䜿甚される原料化合物の皮類により適宜遞択
されるが、通垞䞀般匏〔〕のプロペン酞゚ステ
ルに察しお、䞀般匏〔〕のベンズアルデヒドお
よび䞀般匏〔〕のβ−ケト゚ステル化合物の䜿
甚量は、反応に特に悪圱響を及がさない限り、自
由に倉えるこずができるが、奜たしくは該プロペ
ン酞゚ステルず倫々ほが等モル量䜿甚する。 本補造法の反応溶媒、反応枩床、反応時間、分
離粟補凊理の操䜜方法は、補造法ず同様に行う
こずができる。 補造法  本補造法は、䞀般匏〔〕のプロペン酞゚ステ
ルず䞀般匏〔〕のベンゞリデン化合物ずアンモ
ニアもしくはその塩ずを反応させるこずにより、
䞀般匏〔〕の化合物を補造するものである。 䞀般匏〔〕の化合物を補造する際の反応条件
は、䜿甚される原料化合物の皮類により適宜遞択
されるが、通垞䞀般匏〔〕のプロピン酞゚ステ
ルに察しお、䞀般匏〔〕のベンゞリデン化合物
の䜿甚量は反応に特に悪圱響を及がさない限り、
自由に倉えるこずができるが、奜たしくは該プロ
ピン酞゚ステルずほが等モル量䜿甚する。たた、
アンモニアもしくはその塩は、該プロピン酞゚ス
テルに察し過剰量䜿甚するこずができるが、反応
に悪圱響を及がさない限り、自由に倉えるこずが
できる。アンモニアもしくはその塩ずしおは、䟋
えばアンモニア蟻酞、酢酞、酒石酞、安息銙
酞、プニル酢酞等の有機酞ずのアンモニりム
塩炭酞、ホり酞等の無機酞ずのアンモニりム塩
等が挙げられる。 本補造法の反応溶媒、反応枩床、反応時間、分
離粟補凊理の操䜜方法は、補造法ず同様に行う
こずができる。 補造法  本補造法は、䞀般匏〔〕のプロピン酞゚ステ
ルず䞀般匏〔〕のベンズアルデヒドず䞀般匏
〔〕のβ−ケト゚ステル化合物ずアンモニアも
しくはその塩ずを反応させるこずにより、䞀般匏
〔〕の化合物を補造するものである。 䞀般匏〔〕の化合物を補造する際の反応条件
は、䜿甚される原料化合物の皮類により適宜遞択
されるが、通垞䞀般匏〔〕のプロピン酞゚ステ
ルに察しお、䞀般匏〔〕のベンズアルデヒドお
よび䞀般匏〔〕のβ−ケト゚ステル化合物の䜿
甚量は反応に特に悪圱響を及がさない限り、自由
に倉えるこずができるが、該プロピン酞゚ステル
ずそれぞれほが等モル量䜿甚するのが奜たしい。
たた、アンモニアもしくはその塩は、該プロピン
酞゚ステルに察し過剰量䜿甚するこずができる
が、反応に悪圱響を及がさない限り、自由に倉え
るこずができる。該アンモニアもしくはその塩
は、補造法で䜿甚するアンモニアもしくはその
塩を甚いるこずができる。 本補造法の反応溶媒、反応枩床、反応時間、分
離粟補凊理の操䜜方法は、補造法ず同様に行う
こずができる。 次に、本発明の䞀般匏〔〕のゞヒドロピリゞ
ン誘導䜓を補造するための有甚な䞭間䜓である䞀
般匏〔〕のプロピン酞゚ステルおよび䞀般匏
〔〕のプロペン酞゚ステルの補造方法に぀いお
説明する。 先ず、䞀般匏〔〕のプロピン酞゚ステルの補
造法に぀いお説明する。 䞀般匏〔〕の化合物は、すでに公知である
か、たたは䟋えばM.Mark MidlandJ.Org.
Chem.、40、2250−22521975、Henne
GreenleeJ.Am.Chem.Soc.、67、4841945等
に蚘茉された公知の方法に準じお合成される。す
なわち、 匏 HO−−≡CH 〔匏䞭、は盎鎖状たたは分岐状のアルキレン基
を瀺す〕で衚わされる化合物ずホスゲンたたはト
リクロロメチルクロロホルメヌトずを反応させ
お、 匏 Cl−COO−−≡CH 〔匏䞭、は前蚘の意味を有する〕で衚わされる
化合物ずし、これず 匏 〔匏䞭、R6およびR7は同䞀たたは異な぀おいお、
氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎玚ハロアルキル
基、䜎玚アルキニル基、シクロアルキル基、アラ
ルキル基たたはアリヌル基を瀺す〕で衚わされる
化合物ずを反応させお、 匏 〔匏䞭、R6、R7およびは前蚘の意味を有する〕
で衚わされる化合物ずし、次いでこれに金属化詊
薬を䜜甚させお有機金属化合物ずし、さらに 匏 ClCOOR4 〔匏䞭、R4は䜎玚アルキル基を瀺す〕で衚わさ
れる化合物を反応させるこずにより、䞀般匏
〔〕の化合物は補造される。 たた䞀般匏〔〕の化合物の第の補造法ずし
お、 匏 HO−−≡−COOR4 〔匏䞭、R4は䜎玚アルキル基、は盎鎖状たた
は分岐状のアルキレン基を瀺す〕で衚わされる化
合物ず 匏 R8NCO 〔匏䞭、R8はクロロスルホニル基、ゞクロロス
ルホニル基、トリクロロアセチル基、䜎玚アルキ
ル基、䜎玚ハロアルキル基、䜎玚アルキニル基、
シクロアルキル基、アラルキル基たたはアリヌル
基を瀺す〕で衚わされるむ゜シアナヌトもしくは
反応条件䞋で該む゜シアナヌトを生成する化合物
ずを反応させ、もし必芁であれば、加氎分解する
こずが挙げられる。 さらには、匏 HO−−≡−COOR4 〔匏䞭、R4およびは前蚘の意味を有する〕で
衚わされる化合物ず 匏 〔匏䞭、R6およびR7は同䞀たたは異な぀おいお、
氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎玚ハロアルキル
基、䜎玚アルキニル基、シクロアルキル基、アラ
ルキル基たたはアリヌル基を瀺す〕で衚わされる
化合物ずを反応させお、䞀般匏〔〕の化合物を
補造するこずができる。 䞀般匏〔〕の化合物は、䟋えば、K.Bowden
et al.“Researchers on “acetylenic
compounds”Vol.、(A)The addition of
amines to ethynyl ketones等に蚘茉の方法に準
じお、䞀般匏〔〕の化合物ずアンモニアもしく
はその塩ずを反応させるこずにより補造するこず
ができる。 次に、本発明の䞀般匏〔〕の化合物の有甚性
を瀺すために、以䞋の薬効薬理詊隓および毒性詊
隓を行぀た。 薬効薬理詊隓  詊隓方法 (a) 冠血管拡匵䜜甚 りサギ摘出心蔵を甚いお、ランゲンドルフ
〔O.LangendorffPfugers arch.ges.
phisiol.、61、291−3221895〕法により冠
動脈拡匵䜜甚を調べた。冠血管拡匵䜜甚の匷
さは冠動脈血流量を50増加させるサンプル
投䞎量即ちpl50により評䟡した。 (b) 抗高血圧䜜甚 生埌15ないし16過霢、䜓重300g前埌の雄
性高血圧症ラツトspontaneous
hypertensive ratSHRを甚いた。血圧
の枬定は、SHRを予め45ないし50℃で10な
いし20分間加枩埌、自動血圧蚘録蚈を甚い、
tail plethysmograph法により尟動脈の収瞮
期血圧を非芳血的に枬定した。䞀矀ないし
匹甚いた。薬物は、ポリ゚チレングリコヌ
ル−300に溶解し、10ないし100mgKg盞圓
量を経口投䞎した。抗高血圧䜜甚は薬物投䞎
前の血圧に察しお、各薬物を投䞎埌各時間の
血圧の枛少を抑圧ずしお衚した。蚈算匏
は、次の通りである。 抑圧投䞎前血圧−投䞎埌各時間の血圧
投䞎前血圧×100 (c) 急性毒性 DM系マりス18ないし22gを甚い、静
脈内投䞎によりアツプ・アンド・ダりン法に
埓぀おID50倀を求めた。 (2) 詊隓結果 ランゲンドルフ法によるりサギに察する冠血
管拡匵䜜甚䞊びにマりスに察する急性毒性は次
の衚−に瀺す通りであ぀た。
【衚】 衚−から明らかなように、本発明の化合物
は冠血管に䜜甚しお匷力な冠状動脈拡匵効果を
瀺しおいる。たた急性毒性はニプゞピンにく
らべお明らかに軜枛されおいる。 高血圧症ラツトSHRに察する抗高血圧
䜜甚は、衚−に瀺す通りであ぀た。
【衚】 衚−から明らかのように、本発明の化合物
は、高血圧症ラツトSHRに察し経口投䞎
で匷力な抗高血圧䜜甚を瀺しおいる。たた、投
䞎埌時間においおも本発明の化合物は顕著な
抗高血圧䜜甚を瀺しおおり、䜜甚の持続性を瀺
唆しおいる。 以䞊に瀺した薬理効果詊隓䞊びに毒性詊隓の
結果から、本発明の化合物は、血管拡匵
䜜甚䞊びに抗高血圧䜜甚を有しおおり、特に抗
高血圧䜜甚が匷く䞔぀毒性が匱いので、高血圧
症、心機胜䞍党、狭心症、心筋梗塞䞊びに脳血
管障害などの埪環噚系疟病の治療剀ずしお期埅
される医薬品である。 本発明の化合物の投䞎圢態ずしおは、
䞀般に静脈内、皮䞋たたは筋肉内泚射、たたは
盎腞投䞎などの非経口投䞎、あるいは錠剀、散
剀、顆粒剀、カプセル剀、舌䞋錠たたはシロツ
プ剀などの経口投䞎などが挙げられる投䞎量ず
しおは、患者の症状、幎什、䜓重䞊びに投䞎圢
態によ぀お異るが、通垞は成人に察しお日量
0.1ないし1000mg、奜たしくはない100mgであ
る。䞊蚘の各補剀は、それぞれ呚知の方法によ
り補造するこずができる。 次に本発明の補造法を実斜䟋を挙げお詳しく説
明するが、本発明はこれにより特に限定されるも
のではない。 本発明方法 実斜䟋  −カルバモむルオキシ−−アミノクロトン
酞゚チル9.4g50ミリモルおよび−−
ゞクロルベンゞリデンアセト酢酞゚チル14.4g
50ミリモルを゚タノヌル200mlに溶解し、
60〜70℃においお16時間撹拌しお反応する。反応
混合物を枛圧濃瞮し、残枣を酢酞゚チル−ヘキサ
ンから結晶化するず結晶状の−−ゞク
ロルプニル−−カルバモむルオキシメチル
−−メチル−−ゞヒドロピリゞン−
−ゞカルボン酞ゞ゚チル゚ステル13.3g収率
58.2を埗る。 mp168−169.5℃ UVλMeOH nax、236、360nm IRKBr3340、3000、1675、1640、1600、
1480、1400、1385、1365、1330、1275、1200、
1120、1100、1075、1040、795、780、735cm-1。 NMR90MHz、DMSO−d6Ύ1.08、
Hz、6H、227、3H、4.0、
Hz、4H、4.83、12Hz、1H、5.07、
12Hz、1H、5.38、1H、6.66、
2H、7.04〜7.54、3H、8.83、1H。 実斜䟋 〜19 実斜䟋に蚘茉の方法に準拠しお衚−に蚘茉
された化合物が埗られる。
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】 実斜䟋 20 −−メチルカルバモむルオキシ−−アミ
ノクロトン酞゚チル10.1g50ミリモルおよび
−−ゞクロルベンゞリデンアセト酢酞
゚チル14.4g50ミリモルを゚タノヌル200ml
に溶解し、60〜70℃においお16時間撹拌しお反応
する。反応混合物を枛圧濃瞮し、残枣をゞむ゜プ
ロピル゚ヌテル−ヘキサンから結晶化するず結晶
状の−−ゞクロルプニル−−−
メチルカルバモむルオキシメチル−−メチル−
−ゞヒドロピリゞン−−ゞカルボン
酞ゞ゚チル゚ステル14.4g収率61.1が埗られ
る。 mp110℃ UVλMeOH nax、237、360nm IRKBr3375、3325、3000、1680、1640、
1550、1480、1420、1280、1250、1200、1120、
1100、1050、865、780、740cm-1。 NMR90MHz、DMSO−d6Ύ1.08、
Hz、6H、228、3H、26、4.5
Hz、3H、4.0、Hz、4H、4.9、
13Hz、1H、5.05、13Hz、1H、
5.38、1H、6.92〜7.28、1H、7.15、
3H、8.83、1H。 実斜䟋 21〜28 実斜䟋20に蚘茉の方法に準拠しお衚−に蚘茉
された化合物が埗られる。
【衚】
【衚】
【衚】 実斜䟋 29 −−ゞメチルカルバモむルオキシ−
−アミノクロトン酞゚チル10.8g50ミリモルお
よび−−ニトロペンゞリデンアセト酢酞
゚チル13.2g50ミリモルを゚タノヌル200ml
に溶解し、70〜80℃においお16時間撹拌しお反応
する。反応混合物を枛圧濃瞮し、残枣をゞむ゜プ
ロピル゚ヌテル−ヘキサンから結晶化するず結晶
状の−−ニトロプニル−−−ゞ
メチルカルバモむルオキシメチル−−メチル−
−ゞヒドロピリゞン−ゞカルボン酞ゞ゚チ
ル゚ステル16.4g収率71.1が埗られる。 mp131〜131.5℃ UVλMeOH nax237、356nm IRKBr3220、2990、1680、1495、1445、
1345、1280、1200、1100、1060、1120、905、
760、715cm-1。 NMR90MHz、DMSO−d60.98〜1.33、
6H、233、3H、288、6H、4.06、
Hz、4H、5.0、12Hz、1H、
5.07、1H、5.14、12Hz、1H、
7.46〜8.18、4H、9.15、1H。 実斜䟋 30〜44 実斜䟋29に蚘茉の方法に準拠しお、衚−に蚘
茉された化合物が埗られる。
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】 実斜䟋 45 −カルバモむルオキシ−−アミノクロトン
酞゚チル9.4g50ミリモル、−ゞクロルベ
ンズアルデヒド8.75g50ミリモル䞊びにアセト
酢酞゚チル6.5g50ミリモルを゚タノヌル200
mlに溶解し、60〜70℃、16時間撹拌しお反応す
る。反応混合物を枛圧濃瞮し、残枣を酢酞゚チル
−ヘキサンから結晶化するず結晶状の−
−ゞクロルプニル−−カルバモむルオキ
シメチル−−メチル−−ゞヒドロピリゞ
ン−−ゞカルボン酞ゞ゚チル゚ステル8.7g
収率38.0を埗る。 mp168〜169.5℃ このもののUV、IR䞊びにNMRの機噚分析デ
ヌタは実斜䟋の生成物のそれずよい䞀臎を瀺し
た。 実斜䟋 46 −カルバモむルオキシテトロヌル酞゚チル
8.6g50ミリモル、−−ゞクロルベン
ゞリデンアセト酢酞゚チル14.4g50ミリモル
䞊びに酢酞アンモニりム10g125ミリモルを゚
タノヌル200mlに溶解し、60〜70℃、16時間
撹拌しお反応する。反応混合物を枛圧濃瞮し、油
状残枣を酢酞゚チル200mlで抜出凊理する。
酢酞゚チル抜出液を無氎硫酞マグネシりムで脱氎
凊理し、枛圧濃瞮する。残枣を分取液䜓クロマト
グラフ装眮りオヌタヌズ瀟、システム500A
によりPrep PAk−500SILICAのカラムを甚い
酢酞゚チル−ヘキサンを展開しお分離
粟補凊理する。有効画分を集め枛圧濃瞮し、残枣
をゞむ゜プロピル゚ヌテル−ヘキサンから結晶化
するず結晶状の−−ゞクロルプニル
−−カルバモむルオキシメチル−−メチル−
−ゞヒドロピリゞン−−ゞカルボン
酞ゞ゚チル゚ステル5.6g収率24.5を埗る。 mp168〜169.5℃ このもののUV、IR䞊びにNMRの機噚分析デ
ヌタは実斜䟋の生成物のそれずよい䞀臎を瀺し
た。 実斜䟋 47 −カルバモむルオキシテトロヌル酞゚チル
8.6g50ミリモル、−ゞクロルベンゞリデ
ンアルデヒド8.75g50ミリモル、アセト酢酞゚
チル6.4g50ミリモル䞊びに酢酞アンモニりム
10g125ミリモルを゚タノヌル200mlに溶
解し、60〜70℃、16時間撹拌しお反応する。反応
混合物を枛圧濃瞮し、残枣を酢酞゚チル200ml
で抜出凊理する。抜出液を無氎硫酞マグネシりム
で脱氎凊理したあず枛圧濃瞮する。残枣を分取液
䜓クロマトグラフ装眮りオヌタヌズ瀟、システ
ム500AによりPrep PAk−500SILICAのカ
ラム䞊、酢酞゚チル−ヘキサンを展開
しお、分離粟補凊理する。有効画分を集め枛圧濃
瞮し、残枣をゞむ゜プロピル゚ヌテル−ヘキサン
から結晶化するず結晶状の−−ゞクロ
ルプニル−−カルバモむルオキシメチル−
−メチル−−ゞヒドロピリゞン−
−ゞカルボン酞ゞ゚チル゚ステル4.8g収率21.0
を埗る。 mp168〜169.5℃ このもののUV、IR䞊びにNMRの機噚分析デ
ヌタは実斜䟋の生成物のそれずよい䞀臎を瀺し
た。 発明の効果 本発明の䞀般匏〔〕の化合物は血管拡匵䜜甚
および血圧降䞋䜜甚を有し、特に冠血管拡匵䜜甚
が匷く、か぀毒性が極めお匱いので、高血圧症、
心機胜䞍党、狭心症および心筋梗塞等の埪環噚系
疟柄の治療に有甚であるず期埅される。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R1およびR2は同䞀たたは異な぀おいお、
    氎玠原子、塩玠原子たたはニトロ基を瀺す。䜆
    し、R1およびR2のいづれか䞀方が氎玠原子のず
    き、他方は塩玠原子たたはニトロ基を意味し、た
    た䞀方がニトロ基のずき、他方は氎玠原子を意味
    する。R3、R4およびR5は同䞀たたは異な぀おい
    お䜎玚アルキル基、R6およびR7は同䞀たたは異
    な぀おいお、氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎玚ハ
    ロアルキル基、䜎玚アルキニル基、シクロアルキ
    ル基、アラルキル基たたはアリヌル基、は盎鎖
    状たたは分岐状のアルキレン基を瀺す。䜆し、
    R1たたはR2が氎玠原子、R6が氎玠原子、䜎玚ア
    ルキル基、シクロアルキル基たたはアリヌル基で
    あり、か぀R7が氎玠原子である堎合は陀く〕で
    衚される−ゞヒドロピリゞン誘導䜓。  䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R4は䜎玚アルキル基、R6およびR7は同
    䞀たたは異な぀おいお、氎玠原子、䜎玚アルキル
    基、䜎玚ハロアルキル基、䜎玚アルキニル基、シ
    クロアルキル基、アラルキル基たたはアリヌル
    基、は盎鎖状たたは分岐状のアルキレン基を瀺
    す。䜆し、R6が氎玠原子、䜎玚アルキル基、シ
    クロアルキル基たたはアリヌル基、R7が氎玠原
    子であり、か぀埌蚘䞀般匏〔〕の化合物におい
    お、R1たたはR2が氎玠原子である堎合は陀く〕
    で衚される化合物ず 䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R1およびR2は同䞀たたは異な぀おいお、
    氎玠原子、塩玠原子たたはニトロ基を瀺す。䜆
    し、R1およびR2のいづれか䞀方が氎玠原子のず
    き、他方は塩玠原子たたはニトロ基を意味し、た
    た䞀方がニトロ基のずき、他方は氎玠原子を意味
    する。R3およびR5は同䞀たたは異な぀おいお䜎
    玚アルキル基を瀺す〕で衚される化合物ずを反応
    させるこずを特城ずする、 䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R1およびR2は同䞀たたは異な぀おいお、
    氎玠原子、塩玠原子たたはニトロ基を瀺す。䜆
    し、R1およびR2のいづれか䞀方が氎玠原子のず
    き、他方は塩玠原子たたはニトロ基を意味し、た
    た䞀方がニトロ基のずき、他方は氎玠原子を意味
    する。R3、R4およびR5は同䞀たたは異な぀おい
    お䜎玚アルキル基、R6およびR7は同䞀たたは異
    な぀おいお、氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎玚ハ
    ロアルキル基、䜎玚アルキニル基、シクロアルキ
    ル基、アラルキル基たたはアリヌル基、は盎鎖
    状たたは分岐状のアルキレン基を瀺す。䜆し、
    R1たたはR2が氎玠原子、R6が氎玠原子、䜎玚ア
    ルキル基、シクロアルキル基たたはアリヌル基で
    あり、か぀R7が氎玠原子である堎合は陀く〕で
    衚される−ゞヒドロピリゞン誘導䜓の補造
    法。  䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R4は䜎玚アルキル基、R6およびR7は同
    䞀たたは異な぀おいお、氎玠原子、䜎玚アルキル
    基、䜎玚ハロアルキル基、䜎玚アルキニル基、シ
    クロアルキル基、アラルキル基たたはアリヌル
    基、は盎鎖状たたは分岐状のアルキレン基を瀺
    す。䜆し、R6が氎玠原子、䜎玚アルキル基、シ
    クロアルキル基たたはアリヌル基、R7が氎玠原
    子であり、か぀埌蚘䞀般匏〔〕の化合物におい
    お、R1たたはR2が氎玠原子である堎合は陀く〕
    で衚される化合物ず 䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R1およびR2は同䞀たたは異な぀おいお、
    氎玠原子、塩玠原子たたはニトロ基を瀺す。䜆
    し、R1およびR2のいづれか䞀方が氎玠原子のず
    き、他方は塩玠原子たたはニトロ基を意味し、た
    た䞀方がニトロ基のずき、他方は氎玠原子を意味
    する〕で衚される化合物ず 䞀般匏〔〕 R5−COCH2COOR3 〔〕 〔匏䞭、R3およびR5は同䞀たたは異な぀おいお
    䜎玚アルキル基を瀺す〕で衚される化合物ずを反
    応させるこずを特城ずする、 䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R1およびR2は同䞀たたは異な぀おいお、
    氎玠原子、塩玠原子たたはニトロ基を瀺す。䜆
    し、R1およびR2のいづれか䞀方が氎玠原子のず
    き、他方は塩玠原子たたはニトロ基を意味し、た
    た䞀方がニトロ基のずき、他方は氎玠原子を意味
    する。R3、R4およびR5は同䞀たたは異な぀おい
    お䜎玚アルキル基、R6およびR7は同䞀たたは異
    な぀おいお、氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎玚ハ
    ロアルキル基、䜎玚アルキニル基、シクロアルキ
    ル基、アラルキル基たたはアリヌル基、は盎鎖
    状たたは分岐状のアルキレン基を瀺す。䜆し、
    R1たたはR2が氎玠原子、R6が氎玠原子、䜎玚ア
    ルキル基、シクロアルキル基たたはアリヌル基で
    あり、か぀R7が氎玠原子である堎合は陀く〕で
    衚される−ゞヒドロピリゞン誘導䜓の補造
    法。  䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R4は䜎玚アルキル基、R6およびR7は同
    䞀たたは異な぀おいお、氎玠原子、䜎玚アルキル
    基、䜎玚ハロアルキル基、䜎玚アルキニル基、シ
    クロアルキル基、アラルキル基たたはアリヌル
    基、は盎鎖状たたは分岐状のアルキレン基を瀺
    す。䜆し、R6が氎玠原子、䜎玚アルキル基、シ
    クロアルキル基たたはアリヌル基、R7が氎玠原
    子であり、か぀埌蚘䞀般匏〔〕の化合物におい
    お、R1たたはR2が氎玠原子である堎合は陀く〕
    で衚される化合物ず 䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R1およびR2は同䞀たたは異な぀おいお、
    氎玠原子、塩玠原子たたはニトロ基を瀺す。䜆
    し、R1およびR2のいづれか䞀方が氎玠原子のず
    き、他方は塩玠原子たたはニトロ基を意味し、た
    た䞀方がニトロ基のずき、他方は氎玠原子を意味
    する〕で衚される化合物ずアンモニアもしくはそ
    の塩ずを反応させるこずを特城ずする、 䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R1およびR2は同䞀たたは異な぀おいお、
    氎玠原子、塩玠原子たたはニトロ基を瀺す。䜆
    し、R1およびR2のいづれか䞀方が氎玠原子のず
    き、他方は塩玠原子たたはニトロ基を意味し、た
    た䞀方がニトロ基のずき、他方は氎玠原子を意味
    する。R3、R4およびR5は同䞀たたは異な぀おい
    お䜎玚アルキル基、R6およびR7は同䞀たたは異
    な぀おいお、氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎玚ハ
    ロアルキル基、䜎玚アルキニル基、シクロアルキ
    ル基、アラルキル基たたはアリヌル基、は盎鎖
    状たたは分岐状のアルキレン基を瀺す。䜆し、
    R1たたはR2が氎玠原子、R6が氎玠原子、䜎玚ア
    ルキル基、シクロアルキル基たたはアリヌル基で
    あり、か぀R7が氎玠原子である堎合は陀く〕で
    衚される−ゞヒドロピリゞン誘導䜓の補造
    法。  䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R4は䜎玚アルキル基、R6およびR7は同
    䞀たたは異な぀おいお、氎玠原子、䜎玚アルキル
    基、䜎玚ハロアルキル基、䜎玚アルキニル基、シ
    クロアルキル基、アラルキル基たたはアリヌル
    基、は盎鎖状たたは分岐状のアルキレン基を瀺
    す。䜆し、R6が氎玠原子、䜎玚アルキル基、シ
    クロアルキル基たたはアリヌル基、R7が氎玠原
    子であり、か぀埌蚘䞀般匏〔〕の化合物におい
    お、R1およびR2が氎玠原子である堎合は陀く〕
    で衚される化合物ず 䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R1およびR2は同䞀たたは異な぀おいお、
    氎玠原子、塩玠原子たたはニトロ基を瀺す。䜆
    し、R1およびR2のいづれか䞀方が氎玠原子のず
    き、他方は塩玠原子たたはニトロ基を意味し、た
    た䞀方がニトロ基のずき、他方は氎玠原子を意味
    する〕で衚される化合物ず 䞀般匏〔〕 R5−COCH2COOR3 〔〕 〔匏䞭、R3およびR5は同䞀たたは異な぀おいお
    䜎玚アルキル基を瀺す〕で衚される化合物ずアン
    モニアもしくはその塩ずを反応させるこずを特城
    ずする、 䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R1およびR2は同䞀たたは異な぀おいお、
    氎玠原子、塩玠原子たたはニトロ基を瀺す。䜆
    し、R1およびR2のいづれか䞀方が氎玠原子のず
    き、他方は塩玠原子たたはニトロ基を意味し、た
    た䞀方がニトロ基のずき、他方は氎玠原子を意味
    する。R3、R4およびR5は同䞀たたは異な぀おい
    お䜎玚アルキル基、R6およびR7は同䞀たたは異
    な぀おいお、氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎玚ハ
    ロアルキル基、䜎玚アルキニル基、シクロアルキ
    ル基、アラルキル基たたはアリヌル基、は盎鎖
    状たたは分岐状のアルキレン基を瀺す。䜆し、
    R1たたはR2が氎玠原子、R6が氎玠原子、䜎玚ア
    ルキル基、シクロアルキル基たたはアリヌル基で
    あり、か぀R7が氎玠原子である堎合は陀く〕で
    衚される−ゞヒドロピリゞン誘導䜓の補造
    法。  䞀般匏〔〕 〔匏䞭、R1およびR2は同䞀たたは異な぀おいお、
    氎玠原子、塩玠原子たたはニトロ基を瀺す。䜆
    し、R1およびR2のいづれか䞀方が氎玠原子のず
    き、他方は塩玠原子たたはニトロ基を意味し、た
    た䞀方がニトロ基のずき、他方は氎玠原子を意味
    する。R3、R4およびR5は同䞀たたは異な぀おい
    お䜎玚アルキル基、R6およびR7は同䞀たたは異
    な぀おいお、氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎玚ハ
    ロアルキル基、䜎玚アルキニル基、シクロアルキ
    ル基、アラルキル基たたはアリヌル基、は盎鎖
    状たたは分岐状のアルキレン基を瀺す。䜆し、
    R1たたはR2が氎玠原子、R6が氎玠原子、䜎玚ア
    ルキル基、シクロアルキル基たたはアリヌル基で
    あり、か぀R7が氎玠原子である堎合は陀く〕で
    衚される−ゞヒドロピリゞン誘導䜓を有効
    成分ずする血圧降䞋剀。
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