JPS59152373A - １，４―ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ルバモイルオキシアルキル−１．４−ジヒドロビリジン
−　３．　５−ジカルボン酸対称葦たは非対称ジエステ
ル誘導体およびその製造法に関する。

更に詳しくは，本発明は一般式山 〔式中　Ｒ１とＲ２は同−または異っていて水素原子。

塩素原子または二トロ基を意味する。但し，一方が水素
原子のとき他方は塩素原子ぼたはニトロ基を意味し．ま
た一方が二トロ基のとき他方は水素原子を意味する。Ｒ
３とＲ４は同−または異っていて低級アルキル基を　Ｒ
５とＲ６は同−または異っていて水素原子，低級アルキ
ル基，低級ノ・ロアルキル基，低級アルキニル基，シク
ロアルキル基，アラルキル基１にはアリール基を，Ａは
直鎖１には分岐状のアルキレン基をそれぞｒし意味する
〕で示される新規な２−Ｎ−置換または非置換カルバモ
イルオキシアルキル−１．４−ジヒドロピリジン−３、
５−ジカルボン酸対称壕タハ非対称ジエステル誘導体お
よびその製造法に関する。

本発明の化合物は抗高血圧作用並びに血管拡張作用を有
し循環器用剤として期待される有用な化合物である。

本発明者らは鋭意研究の結果，前記一般式（Ｉ）で表わ
される化合物が従来より知られているニフェジピン（　
Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ　；　４　−　（　０　−　＝ト
ロフェニル）＝２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル、米国
％ｉ第３４８５．８４７号参照〕よりも血管拡張作用が
強く、抗高血圧作用を有し、且つ毒性が極めて弱く、医
薬として有用な化合物であることを発見し本発明を完成
した。

以下１本発明の詳細な説明する。

一般式山に含１れるＲ１と１（２は同一または異ってい
て水素原子、塩素原子１にはニド０基であり、但し、一
方が水素原子のとき他方は塩素原子１女は二１・口塞で
あり、葦た一方が二１・口塞のとき他方は水素原子であ
る。

一般式ｔＩＪに含１ｆ１．るＲ３．几４．Ｒ５およびＲ
６の低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル。

イングロビル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第
二級ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどが挙けられる
。

一般式ｔｘｔに含１れるＲ５および几６の低級ハロアル
キル基としては、β−クロロエチル、β−）Ｏモエチル
、β−クロロプロピル、γ−クロログロビ、ル、β、β
−ジクロロエチルおよびβ、β、β−（・＝リクロロエ
チルなどが挙げられ、低級アルキニル基としては、プロ
パルギルおよび２−ブチニルなどが挙げられ、シクロア
ルキル基としては、シクロプロ′ピル、シクロブチル、
シクロペンチル。

シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどが挙けらｉ、
’ｙラルキル基としてはベンジル、フェネチル、および
α−メチルベンジルなどが挙げられ。

アリール基としてはフェニルおよび置換フェニル（置換
基としてはハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、
低級アルコキ７基、ジ低級アルキルアミノ基、およびシ
アノ基など）などが挙げられる。

Ａとしてはメチレン、エチレン、トリメチレンおよびテ
トラメチレンなどのアルキレン基が挙げら九る。

本発明は （イン一般式（１Ｏ Ｈ２ １式中、　ｒｔ’、　Ｒ７，ｔおよびＡは前記と同じを
意味する〕で示されるエナミン化合物を一般式（ＨＤ〔
式中　Ｒ＋　、　１ｃ２および妃は前記と同じを意味す
る〕で示されるベンジリデン化合物と反応させるか。

または （ロフ」二記一般式＋ＪＪ）のエナミン化合物を一般式
■〔式中、　１ｉ　、　１ｆは前記と同じを意味する〕
で示されるアルデヒド化合物並びに一般式（■ＯＨＣ０
ＯＨ０ＯＯＲ３ ３。　　　　　　　　　　　　　（■ 〔式中、Ｙｒ！は前記と同じを意味する〕で示されるβ
−ケトエステル化合物と反応させるか、または（／１一
般式（■ 〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＡは前記と同じを意味
する〕で示されるアセチレン化合物を上記一般式（ＩＩ
Ｄのベンジリデン化合物並びにアンモニヤまたはその塩
と反応させるか、または に）上記一般式（■のアセチレン化合物を上記一般式（
■のアルデヒド化合物、上記一般式（Ｖ）のβ−ケトエ
ステル化合物並びにアンモニヤまたはその塩と反応させ
ることを特徴とする一般式ｔｘｔの２−力ルバモイルオ
キシアルキル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造
法に関する。

本発明に使用する一般式（ｆｉｌのエナミン化合物並び
に一般式（■のアセチレン化合物は文献未載の新規物質
であり１次に示す方法により製造される。

方法（イ）および（ロ）で使用する原料物質（ＩＩ）は
１次の反応式で示すように、３−カルバモイルオキンア
ルキルグロピオール酸エステル（■をアンモニヤ１には
その塩と反応させて製造できる。

〔参考文献：　Ｋ、　Ｂｏｗｄｅｎ　ｅｔａｌ、’、　
”Ｒｅ５ｅａｒｃｈｅｓ　ｏｎａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ　
ｃｃｍｐｏｕｎｄｓ。

ＩＩ　−（Ａ）　Ｔｈｅ　ａｄｄ目ｉｏｎ　ｏｆ　ａＩ
ｎｉｎｅｓ　ｔ。

ｅｌｈｙｎｙｌ　　ｋｅｔｏｎｅｓ。

、、Ｔ、　Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　１９４６．４５
＋−５２，（１９４６）　〕Ｈ２ （ＶＤ　　　　　　　　　　　　　　　（ｆＪｌ〔式中
、Ｒ４，几５．几６およびＡは前記と同じを意味する〕 方法（ハ）および（ニ）で使用する原料物質（■は。

〔式中、ＡおよびＲ４ｕ前記と同じを意味する〕で示さ
れる化合物を一般式：　Ｒ’ＮＣＯＣ式中、　Ｒ７１−
ｊ：クロロスルホニル基、ジクロロホスホリル基、トリ
クロロアセチル基、低級アルキル基、シクロアルキル基
、低級アルケニル基、アラルキル基、アリ一ル基または
水素原子を意味する〕で示されるイソ７アナー１・もし
くは反応条牛下で該イノシアナート生成する化合物と反
応さき１次いで所望によ〔式中、几５．几６は前記と同
じを意味する〕で示されるカルバミン酸クロライドと反
応させて合成するか、一般式■で示される化合物をホス
ゲンまたにトリクロロメチルクロロホルメートと反応さ
せて一般式■） ＣＪＯＯＯ−Ａ−０三０ＯＯＯＲ４（■）〔式中、Ａお
よびＲ４は前記と同じを意味する〕で示されるクロロギ
酸エステル誘導体とし１次いで一般式：１′５＼ＮＨ［
：式中　Ｒ５およびＲ６は前記と同じＲ６／ を意味する〕で示されるアミン化合物を反応させて合成
する力・。

一般式（■） １１″゛＼Ｎ０ＯＯＡ　−Ｃ＝＝　ＯＨ（ＩＸＩ几６／ 〔式中、几５．Ｒ６およびＡは前記と同じを意味する〕
で示されるカルバメート誘導体を、金属化試薬と作用さ
せて有機金属化合物を合成し２次に一般式：　ＣＪＣＯ
ＯＲ’　　（式中　ｒｔ４は前記と同じを意味する〕で
示されるクロロホルメートを反応させて合成することが
できる。

本発明の製造法について以下に詳細に説明する。

方法（イ）および（ロ）はエナミン化合物（ｍｌとベン
ジリデン化合物（叩寸だけアルデヒド化合物０１／）並
びにβ−ケトエステル化合物（■との反応による化合物
（Ｉ）の製造法に関する。

方法（イ）および（ロ）において化合物ｔｒｉ製造する
際の反応条件は使用さｎる原料物質の種類により適当に
選択されるが、一般的にエナミン化合物（ＩＤ　１モル
に対してベンジリデン化合物（■）１だにアルデヒド化
合物ｑ■並びにβ−ケトエステル化合物ｔｖ＋’を好葦
しくに各々はぼ当モル量で使用する。モル比は結果に悪
影響を及ぼすことなく広範囲に変えることができる。

反応塩度は通常冷却下、室温葦たは加温乃至加熱下で実
施される。

反応溶媒としては水、不活性有機溶媒または水と不活性
有機溶媒との混合溶媒を用いることができ、不活性有機
溶媒としてはメタノール、エタノール、グロパノール、
インプロパツールおよびブタノールなどのアルコール、
ジエチルエーテル、ジオキザン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル。

アセトン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル。

ベンゼン、およびクロロホルムなどが使用される。

反応は酢酸のような酸、ピペリジンのような塩基または
酸と塩基との塩などの触媒を用いて反応全促進させるこ
とができる。

方法ｋｌおよびに））はアセチレン化合物（■とベンジ
リデン化合物（叩並びにアンモニヤ壕だはその塩。

或いはアルデヒド化合物（ＩＶ）　、β−ケトエステル
化合物（■並びにアンモニヤ葦たはその塩との反応にの
反応条件は使用される原料物質の種類により適当に選択
されるが、一般的に反応に関与するアセチレン化合物Ｍ
、ベンジリデン化合物（ＩＩＤ　、アルデヒド化合物■
並びにβ−ケトエステル化合物（■は各々はぼ等モル量
で使用し、アンモニヤ丑たけその塩は過剰量で使用する
。モル比は結果に悪影響を及ばずことなく広範囲に変え
ることができる。

アンモニヤの塩としては酢酸、義酸、酒石酸。

安息香酸およびフェニル酢酸などの有機酸のアンモニウ
ム塩、炭酸およびホウ酸などの無機酸のアンモニウム塩
などが使用される。

反応温度は通常冷却下、室温’！　７ｊは加温乃至加熱
下で実施される。

反応溶媒としては水、不活性有機溶媒またけ水と不活性
１１機溶媒との混合溶媒を用いることができる。不活性
有機溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパツー
ル、イソプロパツール、およびブクノールなどのアノ１
２コール、ジエチルエーテル、ジオキザン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルム
アミド、酢酸エチル、ベンゼンおよびクロロホルムなど
が使用される。

反応は酸、塩基葦たは酸と塩基との塩などの触媒を用い
て反応を促進させることができる。

本発明の方法により合成さｆｉｌだ化合物＋１１は有機
溶媒を用いる抽出処理、シリカゲル葦りはアルミナなど
の担体を用いるクロマトグラフィーによる分離精製、並
びに結晶化処理などの常用の操作により精製、単離し採
取することができる。

また塩形成能を有する化合物の場合には塩酸などの無機
酸、１斤はクエン酸などの有機酸の付加塩とすることが
できる。

本発明の方法により得られる化合物＋１）は血管拡張作
用並びに血圧降下作用を有し、特に冠血管拡張作用が強
く且つ毒性が極めて弱いので高血圧症心機能不全、狭心
症、心筋梗塞並びに脳血管障害などの循環器系疾病の治
療に期待される医薬品である。

薬　　　　　　　　理 本発明の化合物＋１）について薬効薬理試験並びに拷性
試験を行った。

ｌ）試験方法 ｔａｌ冠血管拡張作用 ウサギ摘出心臓を用いてランゲンドルフ♂により冠動脈
拡張作用を調べた。冠血管拡張作用の強さは冠動脈血流
量を５０％増７Ｊｌ］させるザンプル投与量即ちＩＣＤ
、。（、！７／ｍ）により評価した。

（Ｉ））抗高血圧作用 生後コ５〜１６週令２体重３００Ｉ前後の雄性高血圧症
ラット（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　ｈｙｐｅｒ＋ｅｎｓ
ｉｖｅ　ｒａｔ：５ＩＩＩＬ）を用いた。血圧の測定は
、ＳＨ］％をあら力・しめ４５〜５０℃で１０〜２０分
間加幅後、自動血圧記録計を用い、　ｔａｉｌ　ｐｌｅ
ｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ法により尾動脈の収縮期血圧を
非観血的に測定した。１群３または５匹用いた。薬物は
ポリエテレングリコールＣ−３ｎｏに溶解し。

１０〜」−ｎ　（１ｍり／Ｋｑ相当相当縁口投与した。

抗高血圧作用は、薬物投与前の血圧に対して。

各薬物を投与後者時間の血圧の減少を抑圧％として表わ
した。計算は次の辿りである。

ｔｃ＋急性毒性試験 １）　Ｍ系雄マウス（１８〜２２ｇ）を用い。

静脈内投与によりアップ・アンド・ダウン法に従ってＬ
ｌ）５ｏ値を求めた。

２）試験結果 ランゲンドルフ法によるウサギに対する冠血管拡張作用
並びにマウスに対する急性毒性は次の表−１に示す通り
であった。

表−１（続） 表−１（続） 表−１から明らかのように１本発明の化合物は冠血管に
作用して強力な冠状動脈拡張効果を示している。′ｆ、
７（急性毒性はニフェジピンにくらべて明らかに軽減さ
れている。

高血圧症ラツ）　（ＳＨＬ）に対する抗高血圧作用に９
表−２に示す通りでめった。

表＝２．高（佃ＢＭ−ラット（Ｓｌ（Ｒ）に対する抗高
血圧作用衣−２（続） 表−２から明らかのように９本発明の化合物は、高血圧
症ラット（ＳＨｌｔ）に対し経口投与で強力な抗高血圧
作用全庁している。

また、投与後６時間においても本発明の化合物は顕著な
抗高血圧作用を示しており１作用の持続性全示唆してい
る。

以上に示した薬理薬効試験並びに毒性試験の結果力・ら
１本発明の化合物ｆｌＪは、血管拡張作用並びに抗高血
圧作用を有しており１％に抗高血圧作用が強く且つ毒性
が弱いので、高血圧症、心機能不全、狭心症、心筋梗塞
並びに脳血管障害などの循環器系疾病の治療剤として期
待される医薬品である。

本発明の化合物ｔ？）の投与形態としてハ、一般に静脈
内、皮下または筋肉内注射、’２ｒｔは直腸投与などの
非経口投与、あるいは錠剤。

散剤、顆粒剤、カプセル剤、舌下錠１にはプロップ剤な
どの経口投与などが挙げられる。

投−ｒｊＲとしては、患者の症状９年令１体重並びに投
与形態によって異るが１通常に成人に対して１日量α１
ないし１，０ＯＯ９，好葦しくは］、ないし１００グで
ある。上記の各製剤は、それぞれ周知の方法により製造
することができる。

次に本発明の製造法を実施例を挙げて詳しく説明するが
、不発明はこ扛により特に限定されるものではない。

本発明方法 実施例１ ４−カルバモイルオキシ−３−アミノクロトン酸エチル
９．４ｇ（５ｏミリモル）および２−（２，３−ジクロ
ルベンジリデン）アセト酢酸エチル１４．４．９　（５
０ミリモル）ヲエタノール（２（１０７）に溶解し、６
０〜７０℃において１６時間攪拌して反応する。反応混
合物を減圧濃縮し、残査を酢酸エチル−ヘキサンから結
晶化すると結晶状の４−（２，３−ジクロルフェニル）
−２−カルバモイルオキシメチル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル１ａ３！９（収率５ａ２％）ｆ！：得る。

ｍｐ：　　１６　Ｂ−１６９，５℃ ＵＶ；λＭｅ０Ｈ２３６，３６０ｎｍ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３３４０．３０００．１６’ｉ’
５．１６４０．１６００．１４８０゜１４００、１３Ｂ
５．１３６５．１３３０．１２’７！５．１２００．１
１２０゜ユｌ１ｌ）Ｏ，ユ０７５．ユ０４０．’７９５
．７８０．’７３５　ｃｍ　　。

ＮＭＲ（９０Ｍｉ（ｚ、　ＤＭＳＯｄ６　）　：　　δ
１０８　（１、Ｊ＝８Ｈｚ、　６Ｈ）　。

２２’７　（ｓ、　３＋−１）　、　４．０　（ｑ、　
、Ｊ−８Ｈｚ、　４Ｈ）　、　４．８３　（ｄ、　Ｊ−
１２１４ｚ、　ＩＨ）、　ａｏツ（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、
　ｌ川、　δ３８　（ｓ、　ＬＨ）　。

δ６６　（ｓ、　２Ｈ）　、　’２０４〜’２５４　（
ｍ、　３Ｈ）　、　８．８３　（ｓ、　１）（）。

実施例２〜１９ 実施例１に記載の方法に準拠して表−３に記載さｎ　ｒ
ｃ化合物が得られる。

−ご 実施例２０ ４−　Ｎ−−メチルカルバモイルオキシ−５−アミノク
ロトン酸エチルＩＱＩｇ（５０ミリモル）およヒ２−（
２，３−ジクロルベンジリデン）アー１＝ｌ−酢２エチ
ル１ａ、ａｙ（５ｏミリモル）全エタノール（２００ｍ
ｌ　）に溶解し、６０〜’７０℃において１６時間攪拌
して反応する。反応混合物全減圧濃縮し、残査をジイソ
プロビルエーテ力ルハモイルオキシメチル−６−メチル
−１，４−シヒドロビリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
エチルエステル１４．４ｇ［収率６　］−、１１％が得
られる。

ｍｐ；１１０℃ Ｕ■；λＭｅ０Ｉ’　２３７　、３６０　ｎｍｍａχ。

ＴＲ（Ｋ、Ｂｒ）　；　３３７５．３３２５．３０００
．１６８０．１６４０．１５５０゜コ４．８０．１４２
０．１２８０，１２．５０，１２（１０，１１２０，１
１００゜１０５０、８６５．７８０．７４０．Ｃｍ　。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭ８０−ｄ６）　；　δＬＯ
８（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　６Ｈ）　。

２２Ｂ　（ｓ、　３Ｈ）　、　２６　（ｄ、　Ｊ＝４５
Ｈｚ、　３Ｈ）　、　４０　（ｑ、　Ｊ＝８ｉ（ｚ、　
４Ｈ）　、　４．９　（ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ、　ＬＨ）
　、　ａ０５　（ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ、　ＬＨ）　、　
ａ３８　（ｓ、　ＬＨ）、　ａ９２”２２８　（ｍ、　
ＩＨ）　。

１．１５−Ｊ７．５２　（ｍ、　３Ｈ）　、　ａ８３　
（ｓ、　ＬＨ）。

実施例２１〜３４ 実施例２０に記載の方法に準拠して表−４に記載さｔ”
Ｌｆｃ化合物が得られる。

実施例３５ ４−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ−３−アミノ
クロトン酸エチルＩＱ８．９（５０ミリモルｌ　オヨ０
：　２−　（ｍ−ニトロベンジリデン）アセト酢酸エチ
ル１３２．９（５０ミリモル）ヲエタノール（２００ｍ
ｅ　）に溶解し、７０〜８０℃において１６時間攪拌し
て反応する。反応混合物全減圧濃縮し、残査をジイソブ
ロビルエーテルーヘキサンカ・ら結晶化すると結晶状の
４＝（１１１−ニトロフェニル）−２−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルオキシメチル−６−メチル−］、４−　
ジヒドロピリジン−ジカルボン酸ジエチルエステル：ｔ
ａ４ｇ（収率７１１％）が？ｉ　ラれる。

ｉｐ＋１３１〜１３１．５℃ ＩＪＶ；λＭＯ”　２３７　、３５６　ｎｍ１、Ｒ（Ｋ
１３ｒ）　；　３２２０．２９９０．１６Ｂ０．１４９
５．１４４５．１３４５゜１２Ｂ０，１２００，１１０
０，１０６０，１０２０．９０５．　’ｉ’６０゜’７
１５　ｃｍ　。

ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＤＭＳＯｄ６）　　：　、０９Ｅ
３〜上３３（ｍ、６Ｈ）、２３３（ｓ、　３Ｈ）　、　
２８Ｂ　（ｓ、　６Ｈ）　、　４，０６　（ｑ、　Ｊ＝
７Ｈｚ、　４Ｈ）　。

５０　（ｄ、　Ｊ’＝１２Ｈｚ、　ＩＨ）　、　ａ０Ｉ
７（ｓ、　ＬＨ）　、　ａ１４　（ｄ。

Ｊ＝１２Ｈｚ、　ＩＨ）、　７４６−８１８　（ｍ、　
４Ｈ）　、　９．１５　（ｓ、　ＬＨ）、。

実施例３６〜５０ 実施例３５′に記載の方法に準拠して９表−５に記載さ
れた化合物が得られる。

実施例５１ ４−カルバモイルオキシ−３−アミノク口トシ酸エチル
９．４ｇ（５０ミリモル）、２．３−ジクロルベンズア
ルデヒド８７５ｇ（５０ミリモル）並びにアセト酢酸エ
チルａ５．９（５０ミリモル）をエタノール（２００／
ｍｌ　）に溶解し、６０〜７０℃、１６時間攪拌して反
応する。反応混合物を減圧濃縮し、残査を酢酸エチルー
ヘキザンカ・ら結晶化すると結〜晶状の４−（２，３−
ジクロルフみルボ／酸ジエチルエステル８７ｇ（収率３
ａＯ％）を得る。

ｍｐ：　　１６８〜１６９５℃ このもののＵＶ、ＩＲ，並びにＮ、ＭＩ（の機器分析デ
ータは実施例１の生成物のそｎとよい一致を示した。

実施例５２ ４−カルバモイルオキシｆ　トｃニール酸エチル８６ｇ
（５０ミリモル）、２−（２，３−ジクロルベンジリデ
ン）アセト酢酸エチル１４．４　ｇ（５０ミリモル）並
びに酢酸アンモニウム１０ｊｉ　（、、ｌ’　２５ミリ
モル）をエタノール（２００ｒｎｌ）に溶解し、６０〜
′７０℃、１６時間攪拌して反応する。反応混合物を減
圧濃縮し、油状残査を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出
処理する。酢酸エチル抽出液を無水硫酸マグネシウムで
脱水処理し、減圧濃縮する。残ｆ’に分取液体クロマト
グラフ装置（ウォーターズ社、システム５００Ａ）分離
精製処理する。有効画分を集め減圧濃縮し。

残査をジイソプロビルエーテルーヘキサンから結晶化す
ると結晶状の４−（２，３−ジクロルフェニル）−２−
カルバモイルオキシメチル−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル
ａ６．！ｉｌ　（収率２４．５％）を得る。

ｒｌｌｐ：１６Ｂ〜１６９５℃ このもののＩＪ　Ｖ　、　］、　Ｒ，並びにＮＭＲの機
器分析データは実施例１の生成物のそれとよい一致を示
した。

実施例５３ ４−カルバモイルオキシテトロール（ｊｌ　ｘ　ｆルミ
６ｇ（５ｏミリモル）、２．３−ジクロルベンズアルデ
ヒド８’７５ｇ（５０ミリモル）、アセト酢酸エチル６
４ｇ（５０ミｌＪモル）並びに酢酸アンモニウム１０ｇ
（１２５ミリモル）ヲエタノール（２（）　Ｏｍｌ　ｌ
に溶解し、６０〜７０℃。

ゝン、 処理する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水処理し
たあと減圧濃縮する。残食を分取液体クロマトグラフ装
置（ウォーターズ社、システム５０　（Ｆ　Ａ　）に、
Ｊ：　り　Ｐｒｅｐ　ＰＡＫ−５（１０／５ＩＬＩＣＡ
のカラム」二、酢酸エチル−ヘキサン（１，：ｌ）ｋ展
開し１分離精製処理する。有効、両分を集め減圧濃縮し
、残食ヲジインプロビルエーテルーへキサンから結晶化
すると結晶状の４−（２，３−ジクロルフェニル）−２
−カルノくモイルオキシメチル−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエス
テル４８ｇ（収率２１０％）を得る。

ｍｐ：１６８〜１６９．５℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式ｔｆＪ Ｃ式中　ｒｔｌとＲ２は同一１には異っていて水素原子
   。 塩素原子ｆたはニトロ基を意味する。但し、一方が水素
   原子のとき他方は塩素原子源りはニトロ基を意味し、で
   た一方がニトロ基のとき他方は水素原子を意味する。Ｒ
   ３とＲ４ｕ同一または異っていて低級フルキル基＊　、
   　Ｒ５とＲ６は同一１には異っていて水素原子、低級ア
   ルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルキニル基、シ
   クロヘキシル基、アラルキル基またはアリール基を、Ａ
   は直鎖葦たは分岐状のアルキレン基をそれぞれ意味する
   。〕で示すｔｚルｚ−Ｎ−置換または非置換カルバモイ
   ルオキシアルキル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
   −ジカルボン酸対称または非対称ジエステル誘導体。 ２）一般式ＦＩｌ 〔式中、妃とＲ２ハ同−’ｚ＊ｉ異っていて水素原子。 塩素原子ぼたはニトロ基を意味する。但し、一方が水素
   原子のとき他方は塩素原子１７Ｃｉｊニトロ基を意味し
   、また一方が二１・口基のとき他方は水素原子を意味す
   る。几３とＲ４は同一１には異っていて低級アルキル基
   を、几５とＲ６は同一ぼりは異っていて水素原子、低級
   アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルキニル基、
   シクロヘキシル基、アラルキル基葦たはアリール基を、
   Ａは直鎖または分岐状のアルキレン基をそれぞれ意味す
   る。〕で示さｎる２−Ｎ−置換または非置換カルバモイ
   ルオキシアルキル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
   −ジカルボン酸対称または非対称ジエステル誘導体を製
   造するにあたり。 （イｊ一般式（１１〕 ｌ−１２ 〔式中、几４．几５．ｎ！’およびＡは前記と同じを意
   味する〕で示されるエナミン化合物を一般式（Ｉｌｌ）
   〔式中　ａｌ、　Ｒ２およびＲ３は前記と鳳じを意味す
   る〕で示されるベンジリデン化合物と反応させるか。 または （ロ）上記一般式・ｔｌｌのエナミン化合物を一般式■
   〔式中　Ｂ＋およびＲ２は前記と同じを意味する〕で示
   されるアルデヒド化合物並びに一般式（■ＯＨＯＯＣ！
   Ｈ０ＯＯＲ”　　　　　　　　　　　（Ｖ）２ 〔式中　Ｒ３は前記と同じを意味する〕で示さ九るβ−
   ケトエステル化合物と反応させるか、ｌたはヒＪ一般式
   （■ 〔式中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＡは前記と同じを意味
   する〕で示されるアセチレン化合物を上記一般式（ｌＩ
   Ｄのベンジリデン化合物並びにアンモニヤ″ｆ、；ａは
   その塩と反応させるか、または （に）上記一般式（■のアセチレン化合物を上記一般式
   ■のアルデヒド化合物、上記一般式（■のβ−ケトエス
   テル化合物並びにアンモニヤ１だけその塩と反応させる
   ことを特徴とする一般式（Ｉｌの２−Ｎ−置換−１だに
   非置換カルバモイルオキシアルキル−］、］４−ジヒド
   ロピリジンー３，５−ジカルボン酸対または非対称ジエ
   ステル誘導体の製造法。