JPH01216972A - 光学活性な１，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造法及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産】」Ｊソリ艷た所 本発明は医薬の分野で有用かつ新規な化合物に関するも
のであり、さらに詳細には，２−カルバモイルオキシメ
チル−４−（２．３−ジクロロフェニル）−６−メチル
−１．４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸一
３−イソプロピルエステル−５−メチルエステルの左旋
性光学異性体、その製造法及びその用途に関するもので
ある。

メ】ｊυえ叛 ２−カルバモイルオキシメチル−４−（２．３−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−１．４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−
３−メチルエステルは、本出願人会社の研究者により初
めて合成された化合物であり、冠血管拡張作用及び血圧
降下作用を有することから，心不全、狭心症及び心筋梗
塞等の各種の心臓疾患の治療剤としての利用が期待され
ている［ジャパニーズ・ジャーナル・オンψファーマコ
ロジイ−（Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）第４０巻、第３９９頁一第４
０９頁（１９８６年）及び特開昭５９−１５２３７３号
公報参照コ。

２参照用バモイルオキシメチル−４−（２．３−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−１．４−ジヒドロピリジン
−３．５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−
５−メチルエステル（以下、ＮＢ−８１８と略称する）
は下記の化学ＮＢ−８１８は，不斉炭素原子を１個有し
ており、この不斉炭素原子にもとずく光学異性体が存在
することが，立体化学的見地より予知されるが．前記の
公開特許公報及び文献には、この点に関し何も記載がな
く未知であった。

ｉ　が　゛しよ　と　る 優れた薬理作用を備えかつ安全性が高いという薬として
望ましい性質を有する化合物を提供せんとするものであ
る。

−・題を　゛るための一 本発明者らは，ＮＢ−８１８の左旋性光学異性体と右旋
性光学異性体とを初めて分離し、ＮＢ−８１８の左旋性
光学異性体がＮＢ−８１８の右旋性光学異性体に比べて
非常に優れた特有の薬理効果を有していることを見出し
て本発明を完成した。

本発明はＮＢ−８１８の左旋性光学異性体，その製造法
及びその用途に関するものである。

本発明の目的化合物は以下の製造法［Ａ］及び製造法［
８］により製造することができる６製造法［Ａ］ で表される２、３−ジクロロベンズアルデヒドと、式で
表されるアセト酢酸（Ｓ）−（＋）−β−メトキシフェ
ネチルエステルと、式 で表される４−アセトキシ−３−アミノクロトン酸イソ
プロピルエステルとを反応させるか、（ｂ）　２．３−
ジクロロベンズアルデヒド［２］と、式％式％［５］ で表される４−アセトキシアセト酢酸イソプロピルステ
ルと、式 で表される３−アミノクロトン酸（Ｓ）−（＋）−β−
メトキシフェネチルエステルとを反応させるか。

で表される２−（２，３−ジクロロベンジリデン）アセ
ト酢酸（Ｓ）−（＋）−β−メトキシフェネチルエステ
ルに式 で表される４−アセトキシ−３−アミノクロトン酸イソ
プロピルを反応させるか、 で表される４−アセトキシ−３−（２，３−ジクロロベ
ンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルに式で表
される３−アミノクロトン酸（Ｓ）−（＋）−β−メト
キシフェネチルエステルを反応させて式で表される２−
アセトキシメチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−イソプロピルエステル−５−（Ｓ）−
（＋）−β−メトキシフエネチ′ルエステルを得、次い
で該１．４−ジヒドロピリジン［９］を精製して、２−
アセトキシメチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）
−６−メチル１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−イソプロピルエステル−５−（Ｓ）−（
＋）−β−メトキシフェネチルエステルの左旋性光学異
性体［１０］を得、次いで該左旋性光学異性体［１０］
を塩基で処理して２−ヒドロキシメチル−４−（２，３
−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエ
ステル−５−（Ｓ）−（＋）−β−メトキシフェネチル
エステルの左旋性光学異性体［１１］を得、次いで該ヒ
ドロキシメチル体［１１］の水酸基を保護した後メタノ
ール中でナトリウムメトキサイドで処理し、次に酸で処
理して該水酸基の保護基を除いて２−ヒドロキシメチル
−４−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチル−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
イソプロピルニスルチル−５−メチルエステルの左旋性
光学異性体［１２］を得、該ジエステル体０２］にクロ
ロスルホニルイソシアネートを反応させることにより、
本発明の目的化合物である２−カルバモイルオキシメチ
ル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−イソプロピルエステル−５−メチルエステルの左旋性
光学異性体［１］を製造することができる。

製造方法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）の反応は、
いずれも無溶媒でも進行するが１例えばメタノール。

エタノール、プロパツール、インプロパツール又はブタ
ノール等のアルコール類、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセ
トン、酢酸エチル、ベンゼン。

クロロホルム、水又はそれらの混合溶媒等の反応に関与
しない溶媒中で行うのが有利である０反応はそれぞれの
反応成分をほぼ等モル用いて、混合加熱することによっ
て行われる０反応を促進するために、触媒として、例え
ば酢酸等の酸、例えばピペリジン等の塩基又はそれらの
塩を添加してもよい。

なお、化合物［４］及び化合物［６］は、予め化合物［
３］又は化合物〔５］とベンゼン中で酢酸又は酢酸アン
モニウムを作用させ、共沸脱水することによって製造す
ることができる。この時得られた化合物［４］又は化合
物［６］は、−旦単離するが、あるいは単離せずに製造
原料とすることができる。

上記の工程により得られた化合物［９コを光学分割して
、その左旋性光学異性体［１０］を製造する工程はそれ
自体公知の方法、すなわち分別結晶法又はシリカゲルを
用いるカラムクロマトグラフィー若しくは高速液体クロ
マトグラフィーによる分離精製法により行うことができ
る。ここにおいては高速液体クロマトグラフィーを使用
しての分離精製法を例にとって説明する。すなわち１例
えば５ｅｎｓｈｕ　Ｐａｋ　５ｉｌｉｃａ　５３０１−
Ｎｏ　（センシュウ科学社製）等のカラムを用い、移動
相としてヘキサン−酢酸エチルからなる混合溶媒を用い
、紫外線検出器（λ２５４ｎｓ＋）を用いて、植速２０
ｒｄ、／ｗｉｎで高速液体クロマトグラフィーを行うこ
とにより化合物［９］からその左旋性光学異性体［１０
］を分離することができる。

左旋性光学異性体［１０］を塩基で処理して化合物［１
１］に変換する工程は１例えばメタノール等の反応に悪
影響を及ぼされない溶媒中、ナトリウムメトキサイド等
の塩基で室温下１０分間ないし１時間処理することによ
って行うことができる。

前記の工程で得られた化合物［１１コの水酸基を保護し
た後、塩基で脱エステルし、次いで酸で保護基を脱離し
て、化合物［１２］を製造する工程は１例えばピリジン
等の塩基及びｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存在下１
例えば塩化メチレン等の溶媒中でイソプロペニルメチル
エーテルと、室温下、３０分間ないし２時間反応させて
、化合物［１１１の水酸基を保護した後１例えばメタノ
ール中加熱還流下で２０時間ないし４０時間ナトリウム
メトキサイドで処理し、次に、放冷後、例えば酢酸等の
酸で室温下５時間ないし３０時間処理して、該水酸基を
除去することにより行うことができる。

化合物［１２］にクロロスルホニルイソシアネートを反
応させて、本発明の目的化合物である化合物［１コを製
造する工程は１例えばベンゼン等の反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒中、クロロスルホニルイソシアネートを室温
下２０分ないし３０分間反応させた後、水を加えて過剰
量のクロロスルホネートを分解することにより行うこと
ができる。

以上の各工程で得られた生成物は、必要により。

例えばカラムクロマトグラフィー、溶媒抽出法、沈殿法
又は再結晶法等によりｔｇＩｔ！Ａすることができる。

また場合によっては、精製することなく、次工程に供試
してもよい。

（以下余白） 製造法［Ｂコ （ｅ）式 で表される２、３−ジクロロベンズアルデヒドと、式（
Ｃ１１，）、Ｃ１ｌ−０−ＧＯ−Ｃ１１，−ＣＯ−ＣＩ
、−〇−ＣＯＮ１１．　　　　　［１３コで表される４
−カルバモイルオキシアセト酢酸イソプロピルエステル
と１式 で表される３−アミノクロトン酸メチルエステルとを反
応させるか。

（ｆ）　２．３−ジクロロベンズアルデヒド［２コと、
式％式％［１５ で表されるアセト酢酸メチルエステルと１式で表される
３−アミノ−４−カルバモイルオキシクロトン酸イソプ
ロピルエステルとを反応させるか、で表される４−カル
バモイルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジリデン
）アセト酢酸イソプロピルエステルに１式 で表される３−アミノクロトン酸メチルエステルをＣＨ
，０−Ｃｏ−Ｃ−Ｃｏ−ＣＨ。

で表される２−（２，３−ジクロロベンジリデン）アセ
ト酢酸メチルエステルに、式 で表される３−アミノ−４−カルバモイルオキシクロト
ン酸イソプロピルエステルを反応させるか、で表される
２−（２，３−ジクロロベンジリデン）アセト酢酸メチ
ルエステルと１式 ％式％［１９］ で表される４−カルバモイルオキシテトロール酸イソプ
ロピルエステルと、アンモニア若しくはその塩とを反応
させるか、 （ｊ）式 で表される４−カルバモイルオキシ−２−（２，３−ジ
クロロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル
と１式 ％式％［２０１ で表されるテトロール酸メチルエステルと、アンモニア
若しくはその塩とを反応させるか、（ｋ）　２．３−ジ
クロロベンズアルデヒド［２コと１式％式％ で表される４−カルバモイルオキシテトロール酸イソプ
ロピルエステルと、式 ％式％［１５ で表されるアセト酢酸メチルエステルと、アンモニア若
しくはその塩とを反応させるか、又は、（１）　２．３
−ジクロロベンズアルデヒド［２］と１式（１：１１．
−ＣミＣ−Ｃ００Ｃ１１，Ｃ２０］で表されるテトロー
ル酸メチルエステルと、式１式％［１３］ で表される４−カルバモイルオキシアセト酢酸イソプロ
ピルエステルと、アンモニア若しくはその塩で表される
２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−
５−メチルエステルを得、次いで該１，４一ジヒドロピ
リジン誘導体［２２］　＠光学分割することにより、木
兄の目的化合物である２−カルバモイルオキシメチル−
４−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−イ
ソプロピルエステル−５−メチルエステルの左旋性光学
異性体１”ｌコを製造することができる。

製造方法（ｅ）、　（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、
（ｊ）、（ｋ）及び（１）の反応は１例えば特開昭５９
−１５２３７３号公報の記載又はそれに準する方法によ
り行うことができる。すなわち、これらの工程の反応は
、いずれも無溶媒でも進行するが、例えばメタノール、
エタノール、プロパツール、イソプロパツール又はブタ
ノール等のアルコール類、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセ
トン、酢酸エチル、ベンゼン。

クロロホルム、水又はそれらの混合溶媒等の反応に関与
しない溶媒中で行うのが有利である０反応はそれぞれの
反応成分をほぼ等モル用いて、混合加熱することによっ
て行われる１反応を促進するために、触媒として１例え
ば酢酸等の酸１例えばピペリジン等の塩基又はそれらの
塩を添加してもよい。

なお、化合物［１６コは特開昭５９−６７２５７号公報
及びそれに準する方法により、化合物［１’９］は特開
昭５９−４２３５５号公報及びそれに準する方法により
それぞれ製造することができる。

製造方法（ｉ）、（ｊ）、　（ｋ）及び（１）で用いら
れるアンモニアの塩としては１例えば酢酸、ギ酸、酒石
酸若しくは安息香酸等の有機酸のアンモニウム塩又は例
えば炭酸若しくはホウ酸等の無機酸のアンモニウム塩が
挙げられる。

以上の製造方法により得られる化合物［２２］を光学分
割して１本発明の目的化合物である化合物［１］を製造
する工程はそれ自体公知の方法、すなわち分別結晶法又
はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー若しく
は高速液体クロマトグラフィーによる分離精製法により
行うことができる。ここにおいては、高速液体クロマト
グラフィーを使用しての分離精製法を例にとって説明す
る。すなわち、セルロース誘導体系充填剤、例えばキラ
ルセル０　（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯ）（ダイセル化学工
業製）等ツカラムを用い、移動相としてヘキサン−イソ
プロパツールからなる混合溶媒を用い、紫外線検出器（
λ２５４ｎｍ）を用いて、流速２０ｄ／ｍｉｎで高速液
体クロマトグラフィーを行うことにより化合物［２２コ
がらその左旋性光学異性体を製造することができる。

（以下余白） 以下に本発明の目的化合物の薬理試験例を示し、具体的
にその有用性を明らかにする。

薬理試験例１　椎骨動脈の血流量増加作用体重１０ｋｇ
前後の雄又は雌のピーグル犬を用い、ベントパルビター
ルナトリウム３５ｍｇＲ名（皮下投与）で麻酔後、同琳
酔深度をベントパルビタールナトリウム４〜６■／ｋｇ
／ｈｒの持続注入により維持する。

また実験は人工呼吸下に血液ガスを至適条件に維持して
行う、薬剤を、ポリエチレングリコール３００及びエタ
ノール各１０％を含む０．９％生理食塩水に溶解し、そ
の溶液を所定量ピーグル犬に静脈注射した。その後血流
量、血圧及び心拍数を測定する。

なお、血流量はピーグル犬の椎骨動脈及び大腿動脈に装
着した血流量測定プローブを介して電磁血流計にて、血
圧はピーグル犬の左大腿動脈に挿入したカニユーレを圧
トランスデユーサ−に接続して、また心拍数は血圧の脈
波により心拍計を介してそれぞれ測定した。その結果を
第１表に示す。

なお、２〜カルバモイルオキシメチル−４−（２，３−
ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエス
テル−５−メチルエステルの左旋性光学異性体を以下（
−）−ＮＢ−８１８、その右旋性光学異性体を以下（＋
）−ＮＢ−８１８と略称する。

第１表から明らかな如く１本発明の（−）−ＮＢ−８１
８は、（＋）−ＮＢ−８１８に比べて、椎骨動脈の血流
量増加作用において、その作用の強さ及び持続性のいず
れにおいてもすぐれている。また本発明の（−）−ＮＢ
−８１８は脳血流を支配する椎骨動脈に選択的に作用し
て、その血流量を増加させるという脳疾患の治療剤とし
てきわめてすぐれた作用を備えている。

薬理試験例２摘出血管平滑筋に対する弛緩作用体重約２
．５ｋｇの白色雄性家兎を用い、ペンドパルビタール廂
酔下に大腿動脈を切断し、放血致死せしめ、直ちに上謁
間膜動脈を摘出した。実体顕微鏡下、Ｋｒｅｂｓ栄養液
（Ｍ成：ＮａＣ１１１５，Ｏａ＋Ｍ、ＸＣｌ４．７ｔａ
Ｍ、ＣａＣ１，２，５ｔａＭ、ＭｇＣ１，・６１１．０
１．２ｒｓＭ、ＫＨ，ＰＯ４１，２ｎ＋Ｎ、Ｎａ１ｌＣ
Ｏ，２５，０ｍＭ、グルコース５．５６ｄ）で血管周囲
の脂肪組織及び結合、ｔａｍ等を除去した後、幅ｌｌ１
ｍ長さ１５ｍのラセン状片を作成した。

常法に従い３７℃に保温した容量２Ｍのマグヌス管に栄
養液を満たし、９５％０．及び５％ＣＯ，の混合ガスを
通気した。各標本にＩｇの静止張力を負荷した。

標本の反応は等尺性に記録した。約２０分毎に栄養液を
交換して１時間放置し、標本が安定してから５０＋ａＭ
にＣ１添加によるならしの収縮を２回行い、実験を開始
した。その後、５０ｍＷ　ＫＣＩを投与し、その収縮が
一定に達したところで薬物を低用量から累積的に投与し
、弛緩反応を惹起させた。最後に１０−　’Ｍババベリ
ンを加え、得られた反応液を最大弛緩（１００％弛りと
し、それに対する各用量の弛緩率（％）を求め、その用
量弛緩曲線から各薬物の５０％弛緩を起こす薬物濃度（
ＥＤ、、値）を算出した。

その結果を第２表に示した。

なお、　１０−　”Ｈの薬物のジメチルスルホキシド溶
液を５０％ジメチルスルホキシド水溶液で希釈して１０
″１Ｎ及び１０−１の各濃度の試料溶液を調製した。

また１０−　’？ｊ以下の濃度の試料溶液は２０％ジメ
チルスルホキシド水溶液で希釈して調製した。マグヌス
管内でのジメチルスルホキシドの濃度は０．１％以下と
した。

第　　２　　表 本Ｍｅａｎ±ＳＥ 第２表から明らかな如＜、　（−）−ＮＢ−８１８は（
＋）−ＮＢ−８１８に比べて、家兎の摘出血管の弛緩作
用においてすぐれている。

薬理試験例３　ジヒドロピリジン系カルシウムチャンネ
ル受容体への結合作用 ＳＤ系ラットの脳ホモジネートから超遠心により４８．
０ＯＯＧの脳膜分画を分画し、トリス塩酸緩衝液（ｐＨ
７，４）に懸濁させて、膜分画受容体を調製した。

トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）に膜分画受容体の懸濁
液２００ｕ９（４＋ａｇ　ｔｉｓｓｕｅ　ｗｅｔ　ｗｅ
ｉｇｈｔを含有）、薬物トリス塩酸緩衝溶液及び（＋）
−［”Ｈ］イソルジビンリン酸Ａ２１衝溶液を加えて、
全量を３威とし、２５℃で３時間保持した０次いで水冷
したトリス塩酸緩衝液３式を加えて反応を止め、直ちに
Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｃグラスファイバー・フィルタ
ーで濾過し、さらに氷冷したトリス塩酸緩衝液３−で３
回洗浄した０次いでフィルター上の放射活性を液体シン
チレーションカウンターで測定した。

また非特異的結合量は（±）−イソルジビン１μｈを添
加して測定し、無添加で測定した全結合量から差し引い
て、特異的結合量を求めた。各薬物濃度における特異的
結合量から（＋）−Ｃ″１１］１１］イソルジビン５０
％阻害する濃度（ＩＣ，、）を算出した。

その結果を第３表に示した。

第３表 宰Ｍｅａｎ±ＳＥ 第３表から明らかな如く、（−）−ＮＢ−８１８は（＋
）−ＮＢ−８１８に比べて、カルシウムチャンネル受容
体への親和性においてすぐれている。

以上の薬理試験例の結果から１本発明の目的化合物であ
る（−）−ＮＢ−８１８は、すぐれた血管拡張作用を有
し、しかもその血管拡張作用は脳血管に特異的であるこ
とから、血管拡張剤、特には脳循環改善剤としてきわめ
て好適な性質を備えている。

本発明の（−）−ＮＢ−８１８を血圧降下剤又は脳循環
改善剤として使用する場合には、（−）−ＮＢ−８１８
単独又は（−）−ＮＢ−８１８及び薬学的に許容される
添加剤から構成される剤形が用いられる。

薬剤学的に許容される添加剤としては、製剤分野に於い
て、普通に使用される添加剤を用いることができ１例え
ばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マ
イクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、ク
エン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽
質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、
アラビアゴム、プロピレングリコール又はポリアルキレ
ンゲリコール等が挙げられる。

これら添加剤との混合物として製剤化される剤形には、
例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは受刑等
の固形製剤、又は、例えばシロップ剤、エリキシル剤若
しくは注射剤等の液体製剤があり、これら製剤は、製剤
分野に於ける通常の方法に従って調製することができる
。なお、液体製剤にあっては、同時に水又は他の適当な
媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい、また特に
注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖溶
液に溶解させてもよく、さらに緩衝剤や保存剤を添加し
てもよい、さらに本発明は、ＮＢ−８１８の医薬として
の価値を高めるために講じられる製剤学的工夫を施した
各種製剤をも包含する。その製剤の具体例としては、速
効性又は易吸収性に優れた固溶体（固体分散）製剤又は
薬効の長期維持及び副作用の低減等を計るための徐放化
製剤等が拳げられる。

これらの製剤は、ＮＢ−８１８左旋性異性体を全薬剤の
１．０ないしｉｏｏ重量２、好ましくは１．０ないし６
０重量２の割合で含有することができる。これらの製剤
は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい
。

本発明の薬剤を脳循環改善剤として使用する場合、その
投与法は経口及び、例えば静注又は皮下性等の非経口を
問わず可能である。その投与量及び投与回数は、疾患の
相違、症状の程度、患者の年齢、体重及び他の薬剤と併
用の場合にはその種類等によって異なるが、一般に経口
投与の場合は成人１日あたり０．０１−１０ｍｇ／ｋｇ
　ｆｉ：　１ないし数回に分け、また非経口投与の場合
には、成人１日あたり０．００１〜２１１ｇ／ｋｇを１
ないし数回に分けて投与するのが好ましい。

スＪ〔鰻 以下、実施例を挙げて１本発明をより具体的に説明する
が、これらに限定されるものではない。

実施例］ ２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−
５−メチルエステルの左旋性光学異性体 １）　Ｓ−（＋）−β−メトキシ−２−フェニルエタノ
ールの製造 Ｓ−（＋）−ａ−メトキシ−フェニル酢酸（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ社製、光学純度９９％）３．５ｇをジエチルエーテ
ル４０−に溶解し、この溶液に水素化リチウムアルミニ
ウム１．０５ｇのジエチルエーテル懸濁液７０−を水冷
攪拌下に徐々に滴下する１滴下終了後この混合物を１時
間加熱還流し、室温まで放冷後、水冷下に１０％硫酸４
０ｄを添加して過剰の還元剤及びアルカリ塩を分解した
。水層を分取し、ジエチルエーテル各１００−で３回抽
出し、該抽出液を合せ、　１０％硫酸４２成及び水１０
０ｄで洗浄した。この抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧濃縮すると、表題化合物３１．７ｇ［：［：
α］蓄＋１１６．１”　（Ｃ−１，２８０，エタノール
）（収率９８．９％）］が無色油状物として得られた。

２）アセト酢酸Ｓ−（＋）−β−メトキシ−２−フェネ
チルエステルの製造 前記工程１で得られたアルコール体２ｇをアセトン２０
−に溶解し、トリエチルアミン１３４ｍｇを加えた後、
ジケテン１．４６ｇを含むアセトン溶液１．５−を加え
て２時間加熱還流した。得られた反応液に１規定塩酸９
．５−及び水３８ｄを加え、塩化メチレン各１００−で
２回抽出し、該抽出液を合せ、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［ワコーゲルＣ−２００，８０ｇ；溶
出溶媒ヘキサン−酢酸エチル（２：１）〕により精製す
ると１表題化合物２．８５ｇ［［α］ｔ＋６９．２”　
（Ｃ−１，０５３，エタ／　−／Ｌｚ）収率９１．８％
）］が無色油状物として得られた。

３）　２−（２，３−ジクロロベンジリデン）アセト酢
酸Ｓ−（リーβ−メトキシフェネチルエステルの製造上
記工程２で得られたエステル体２．７３ｇと２，３−ジ
クロロベンズアルデヒド２．４３ｇをベンゼン１４５ｄ
に溶解し、ついでピペリジン５８ＩＪＲ，及び酢酸３６
−を加え３時間加熱還流する。得られた反応液の溶媒を
減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［ワコーゲルＣ−２００，１５０ｇ：溶出溶媒ヘ
キサン−酢酸エチル（１：５）］により精製すると、表
題化合物の幾何異性体の混合物３．５８ｇ（収率７８．
７％）が黄色油状物として得られた。

４）２−ア′セトキシメチル−４−（２，３−ジクロロ
フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−５
−（Ｓ）−（＋）−β−メトキシフェネチルエステルの
製造 上記工程３で得られたベンジリデン体３．０ｇと４−ア
セトキシ−３−アミノクロトン酸イソプロピルエステル
１．８４ｇをエタノール１２０ｄに溶解し、７９時間加
熱還流する。得られた反応液を減圧下で濃縮し。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ワコーゲ
ルＣ−２００，１５０ｇ；溶出溶媒ヘキサン−酢酸（２
：１）］により精製し、表題化合物のジアステレオマー
の混合物３．６ｇ（収率８２％）を得た。

このジアステレオマーの混合物を１分取液体クロマトグ
ラフィー［カラム：５ｅｎｓｈｕ　Ｐａｋ　５ｉｌｉｃ
ａ５０３１−Ｎ（２０φＸ３０ｍｍ）、移動相：ヘキサ
ンー酢酸エチル（２：１）、検出：ＵＶ２５４ｎｍ、流
速：２０ｍ１Ｌ／ｍ１ｎｌにより分離し１表題化合物の
ジアステレオマーのうち目的の光学異性体１．１ｇを後
溶出成分として得た。

５）２−ヒドロキシメチル−４−（２，３−シロクロロ
フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−５
−メチルエステルの製造 上記工程４で得られた後溶出成分のジアステレオマー１
．０１ｇを０．１ｍＭのナトリウムメトキサイドのメタ
ノール溶液３５ｄに溶解し、室温で２０分間攪拌する。

得られた反応液に酢酸５滴を加えて中和後減圧下で濃縮
し、残渣に酢酸エチル５０ｍｇ、及び飽和食塩水２０ｔ
ｄを加え抽出した。有機層を分取後、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を得た。

得られた残渣を塩化メチレン１３−に溶解し、ピリジン
２８６Ｉ１ｇ、　ｐ−トルエンスルホン酸３３８　ｍｇ
及びイソプロペニルメチルエーテル１．３威を加え、室
温で１時間攪拌した。得られた反応液を飽和食塩水５．
１ｄ、次いで５％炭酸ナトリウム水溶液５ｄで順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［フコ−ゲルＣ−２００，５０製すると、２−
［１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル］オキシメ
チル−４−（２．３−ジクロロフェニル）−６−メチル
−１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン＃−
３−イソプロピルエステル−５−（Ｓ）−（＋）−β−
メトキシフェネチルエステル０．８８ｇ（収率８３％）
が黄色油状物として得られた。

前記で得られたメトキシイソプロピルエーテル保護体の
０．８８ｇを０．１３Ｍナトリウムメトキシド溶液７Ｍ
に加え，３０時間加熱還流する，得られた反応液を放冷
後酢酸４ｏ２を加え，−夜室温で放置後減圧下でｔｒ４
縮した．得られた残渣を酢酸エチル２００−に溶解後、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにより乾燥した．固形物を濾別後溶媒を減圧下
で留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［ワコーゲルＣ−３００、５０ｇ；溶出溶媒：ヘキサン
ー酢酸エチル（２：１）］で粗精製後１分取液体クロマ
トグラフィー［カラム：５ｅｎ−ｓｈｕ　Ｐａｋ　５ｉ
ｌｉｃａ　５０３１−Ｎ（２０φＸ３０ｍｏ＋）、移動
相：ヘキサンー酢酸エチル（１：１）、検出：ＵＶ２５
４ｎｍ．流速：２０ｍＡ／＋ｉｎ］により精製すると、
表題化合物０．２３（収率３２％）が無色油状物として
得られた。

６）２−カルバモイルオキシメチル−４−（２．３−ジ
クロロフェニルシン−６−メチル−１．４−ジヒドロピ
リジン−３。

５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−５−メ
チルエステルの左旋性光学異性体の製造 上記工程５で得られた２−ヒドロキシメチル体０、２２
ｇをベンゼン４５ｄに溶解し、クロロスルホニルイソシ
アネート６２越を加えて室温で３０分間攪拌した．つい
で水６−を加えて過剰のクロロスルホニルイソシアネー
トを分解後，酢酸エチル２０−を加えて抽出した．得ら
れた抽出液を飽和食塩水１Ｏｒｄ．で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムにより乾燥し，溶媒を減圧下で留去後残渣
を酢酸エチルｌｄとイソプロピルエーテル１−の混液に
溶解し、次いでヘキサン４−を加え、水冷下で４時間攪
拌した。

析出した結晶を濾取し、減圧下で乾燥すると、表題化合
物０．１８ｇ（収率７５％）が無色針状結晶として得ら
れた。

ｍ．ｐ，：１３１−１３２℃ ［　ａ　］　Ｍ　ニー５２．５”　（ｃ＝０．９５８、
エタノール）λｍａｘ：２３６ｎｍ，３６０ｎｍ（メタ
ノール）Ｉ　Ｒ　（ＫＢｒ）　ｖ　ｃＡ　：３４５０，
３４００，３３４０，３０００，２９５０。

１７２５、１７０５，１６６５，１６０５，１４９０，
１３８５，１３２０。

１２９５、　１２８０，１２１０，１０９５，８６５，
８００，７７０，７３ＯＮＭＲ　　δｐｐａ＋：０．８
３ー１．４０（ａ＋，６１（）、２．２８（ｓ　、３１
１）。

３、５３（ｓ，３Ｈ）、４．６３−５．２６（ｍ，３Ｈ
）、５．３７（ｓ，１ｌｌ）。

６、６６（ｓ，２Ｈ）、７．１０−７．５８（ｍ，３１
１）、８．８３（ｓ，ＬＨ）且１廊蔓丸毀 本発明に係るＮＢ−８１８の左旋性光学異性体は，血管
拡張作用の強さ及びその持続性においてすぐれているこ
とから、高血圧症治療剤として有用であり，加えて本発
明に係るＮＢ−８１８の左旋性光学異性体の作用が脳血
管に対して特異的であることから。

例えば脳血管障害，脳梗塞、脳出血、脳挫傷、脳虚血、
痴呆及び意識障害等の各種の脳疾患の治療剤としても有
用である。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，３−
   ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
   リジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエス
   テル−５−メチルエステルの左旋性光学異性体。
2. （２）（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［２］ で表される２，３−ジクロロベンズアルデヒド、式▲数
   式、化学式、表等があります▼［３］ で表されるアセト酢酸（Ｓ）−（＋）−β−メトキシフ
   ェネチルエステル及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼［４］ で表される４−アセトキシ−３−アミノクロトン酸イソ
   プロピルエステルを反応させるか、 （ｂ）２，３−ジクロロベンズアルデヒド［２］、式（
   ＣＨ＿３）＿■ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＣＨ
   ＿■−Ｏ−ＣＯＣＨ＿３［５］で表される４−アセトキ
   シアセト酢酸イソプロピルエステル及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼［６］ で表される３−アミノクロトン酸（Ｓ）−（＋）−β−
   メトキシフェネチルエステルを反応させるか、 （ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［７］ で表される２−（２，３−ジクロロベンジリデン）アセ
   ト酢酸（Ｓ）−（＋）−β−メトキシフェネチルエステ
   ルに式 ▲数式、化学式、表等があります▼［４］ で表される４−アセトキシ−３−アミノクロトン酸イソ
   プロピルエステルを反応させるか、又は、 （ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［８］ で表される４−アセトキシ−３−（２，３−ジクロロベ
   ンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルに式▲数
   式、化学式、表等があります▼［６］ で表される３−アミノクロトン酸（Ｓ）−（＋）−β−
   メトキシフェネチルエステルを反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼［９］ で表される２−アセトキシメチル−４−（２，３−ジク
   ロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリシ
   ン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル
   −５−（Ｓ）−（＋）−β−メトキシフェネチルエステ
   ルを得、次いで、該１，４−ジヒドロピリジン［９］を
   精製して、２−アセトキシメチル−４−（２，３−ジク
   ロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
   ン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル
   −５−（Ｓ）−（＋）−β−メトキシフェネチルエステ
   ルの左旋性光学異性体［１０］を得、次いで該左旋性光
   学異性体［１０］を塩基で処理して２−ヒドロキシメチ
   ル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチル−
   １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
   −イソプロピルエステル−５−（Ｓ）−（＋）−β−メ
   トキシフェネチルエステルの左旋性光学異性体［１１］
   を得、次いで該ヒドロキシメチル体［１１］の水酸基を
   保護した後、メタノール中でナトリウムメトキサイドで
   処理し、次に酸で処理して２−ヒドロキシメチル−４−
   （２，３−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−
   ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプ
   ロピルエステル−５−メチルエステルの左旋性光学異性
   体［１２］を得、該ジエステル体［１２］にクロロスル
   ホニルイソシアネートを反応させることを特徴とする２
   −カルバモイルオキシメチル−４−（２，３−ジクロロ
   フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
   ３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−５
   −メチルエステルの左旋性光学異性体［１］の製造法。
3. （３）（ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［２］ で表される２，３−ジクロロベンズアルデヒドと、式（
   ＣＨ＿３）＿２ＣＨ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＣＨ
   ＿２−Ｏ−ＣＯＮＨ＿２［１３］で表される４−カルバ
   モイルオキシアセト酢酸イソプロピルエステルと、式 ▲数式、化学式、表等があります▼［１４］ で表される３−アミノクロトン酸メチルエステルとを反
   応させるか、 （ｆ）２，３−ジクロロベンズアルデヒド［２］と、式
   ＣＨ＿３−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＣＨ＿３［１５］で
   表されるアセト酢酸メチルエステルと、式▲数式、化学
   式、表等があります▼［１６］ で表される３−アミノ−４−カルバモイルオキシクロト
   ン酸イソプロピルエステルとを反応させるか、（ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［１７］ で表される４−カルバモイルオキシ−２−（２，３−ジ
   クロロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル
   に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼［１４］ で表される３−アミノクロトン酸メチルエステルを反応
   させるか、 （ｈ）式　 ▲数式、化学式、表等があります▼［１８］ で表される２−（２，３−ジクロロベンジリデン）アセ
   ト酢酸メチルエステルに式 ▲数式、化学式、表等があります▼［１６］ で表される３−アミノ−４−カルバモイルオキシクロト
   ン酸イソプロピルエステルを反応させるか、（ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［１８］ で表される２−（２，３−ジクロロベンジリデン）アセ
   ト酢酸メチルエステルと、式 Ｈ＿２Ｎ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＯＣＨ（
   ＣＨ＿３）＿２［１９］で表される４−カルバモイルオ
   キシテトロール酸イソプロピルエステルと、アンモニア
   若しくはその塩とを反応させるか、 （ｊ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［１７］ で表される４−カルバモイルオキシ−２−（２，３−ジ
   クロロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル
   と、式 ＣＨ＿３−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＯＣＨ＿３［２０］で表される
   テトロール酸メチルエステルと、アンモニア若しくはそ
   の塩とを反応させるか、 （ｋ）２，３−ジクロロベンズアルデヒド［２］と、式
   Ｈ＿２Ｎ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＯＣＨ（
   ＣＨ＿３）＿２［１９］で表される４−カルバモイルオ
   キシテトロール酸イソプロピルエステルと、式 ＣＨ＿３−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＣＨ＿３［１５］で
   表されるアセト酢酸メチルエステルと、アンモニア若し
   くはその塩とを反応させるか、 （ｌ）２，３−ジクロロベンズアルデヒド［２］と、式
   ＣＨ＿３−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＯＣＨ＿３［２０］で表される
   テトロール酸メチルエステルと、式Ｈ＿２Ｎ−ＣＯ−Ｏ
   −ＣＨ＿２−ＣＯ−ＣＨ＿■−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ＿３）
   ＿２［１３］で表される４−カルバモイルオキシアセト
   酢酸イソプロピルエステルと、アンモニア若しくはその
   塩とを反応させて、式▲数式、化学式、表等があります
   ▼［２２］ で表される２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，
   ３−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒド
   ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピル
   エステル−５−メチルエステルを得、次いで該１，４−
   ジヒドロピリジン誘導体［２２］を光学分割することを
   特徴とする２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，
   ３−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒド
   ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピル
   エステル−５−メチルエステルの左旋性光学異性体［１
   ］の製造法。
4. （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［２２］ で表される２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，
   ３−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒド
   ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピル
   エステル−５−メチルエステルを光学分割することを特
   徴とする２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，３
   −ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ
   ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエ
   ステル−５−メチルエステルの左旋性光学異性体［１］
   の製造法。
5. （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼［２２］ を、セルロース誘導体系充填剤を充填したカラムを用い
   る高速液体クロマトグラフィーにより光学分割すること
   を特徴とする第４請求項記載の２−カルバモイルオキシ
   メチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチ
   ル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
   −３−イソプロピルエステル−５−メチルエステルの左
   旋性光学異性体［１］の製造法。
6. （６）２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，３−
   ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
   リジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエス
   テル−５−メチルエステルの左旋性光学異性体を有効成
   分とする血圧降下剤。
7. （７）２−カルバモイルオキシメチル−４−（２，３−
   ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
   リジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエス
   テル−５−メチルエステルの左旋性光学異性体を有効成
   分とする脳循環改善剤。