PL214701B1 - Pochodna piperydyny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te pochodna oraz zastosowanie lecznicze tej pochodnej - Google Patents

Pochodna piperydyny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te pochodna oraz zastosowanie lecznicze tej pochodnej

Info

Publication number
PL214701B1
PL214701B1 PL373645A PL37364503A PL214701B1 PL 214701 B1 PL214701 B1 PL 214701B1 PL 373645 A PL373645 A PL 373645A PL 37364503 A PL37364503 A PL 37364503A PL 214701 B1 PL214701 B1 PL 214701B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
piperidine derivative
dione
pharmaceutically acceptable
pyrrolidine
Prior art date
Application number
PL373645A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373645A1 (pl
Inventor
Geert Jan Sterk
Armin Hatzelmann
Johannes Barsig
Degenhard Marx
Johannes A. M. Christiaans
Wiro M. P. B. Menge
Hans-Peter Kley
Original Assignee
Nycomed Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed Gmbh filed Critical Nycomed Gmbh
Publication of PL373645A1 publication Critical patent/PL373645A1/pl
Publication of PL214701B1 publication Critical patent/PL214701B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy nowych pochodnych piperydyny, które są stosowane w przemyśle farmaceutycznym do produkcji kompozycji farmaceutycznych.
Stan techniki
W międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 98/31674 (= USP 6,103,718), WO 99/31071, WO 99/31090, WO 99/47505 (= USP 6,255,303), WO 01/19818, WO 01/30766, WO 01/30777, WO 01/94319, WO 02/064584, WO 02/085885 i WO 02/085906 ujawniono pochodne ftalazynonu o właściwościach inhibitorów PDE4. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 94/12461 i w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0 763 534 opisano 3-arylo-pirydazyn-6-on i aryloalkilo-diazynonowe pochodne jako selektywne inhibitory PDE4. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 93/07146 (= USP 5,716,954) ujawniono benzo- i pirydo-pirydazynonowe i pirydazynotionowe związki o działaniu hamującym działanie PDE4.
W czasopiśmie Journal of Medicinal Chemistry, tom 33, nr 6, 1990, str. 1735-1741 opisano pochodne 1,4-bis(3-okso-2,3-dihydropirydazyn-6-ylo)benzenu jako skuteczne inhibitory fosfodiesterazy i inodylatory (środki zarówno zwiększające siłę skurczu jak i rozszerzające naczynia obwodowe). W czasopiśmie Journal of Medicinal Chemistry, tom 45 nr 12, 2002, str. 2520-2525, 2526-2533 i w tomie 44, Nr 16, 2001, str. 2511-2522 i str. 2523-2535 opisano pochodne ftalazynonu jako selektywne inhibitory PDE4.
Istota wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna piperydyny o wzorze 1
w którym
R1 i R2 razem tworzą dodatkowe wiązanie,
R3 oznacza ugrupowanie fenylowe o wzorze (a)
gdzie
R4 oznacza grupę 1-4C-alkoksylową,
R5 oznacza grupę 1-4C-alkoksylową,
R9 oznacza -C(O)-(CH2)n-R10, gdzie
R10 oznacza pirolidyno-2,5-dion-1-yl, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, oraz jej farmaceutycznie akceptowalne sole.
Jeden z korzystnych wariantów realizacji wynalazku dotyczy pochodnej piperydyny o wzorze 1 określonym powyżej, w którym
R1 i R2 razem tworzą dodatkowe wiązanie,
R3 oznacza ugrupowanie fenylowe o wzorze (a)
PL 214 701 B1
gdzie
R4 oznacza grupę 1-2C-alkoksylową,
R5 oznacza grupę 1-2C-alkoksylową,
R9 oznacza -C(O)-(CH2)n-R10, gdzie
R10 oznacza pirolidyno-2,5-dion-1-yl oraz n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2, oraz jej farmaceutycznie akceptowalnych soli.
Inny korzystny wariant realizacji wynalazku dotyczy pochodnej piperydyny o wzorze 1 określonym powyżej, w którym
R1 i R2 razem tworzą dodatkowe wiązanie,
R3 oznacza ugrupowanie fenylowe o wzorze (a)
gdzie
R4 oznacza grupę 1-2C-alkoksylową,
R5 oznacza grupę 1-2C-alkoksylową,
R9 oznacza -C(O)-(CH2)n-R10, gdzie
R10 oznacza pirolidyno-2,5-dion-1-yl i n oznacza 1, oraz jej farmaceutycznie akceptowalnych soli.
Jeszcze inny korzystny wariant realizacji wynalazku dotyczy pochodnej piperydyny o wzorze 1 określonym powyżej, w którym
R1 i R2 razem tworzą dodatkowe wiązanie,
R3 oznacza ugrupowanie fenylowe o wzorze (a)
gdzie
R4 oznacza grupę metoksylową,
R5 oznacza grupę metoksylową,
R9 oznacza -C(O)-(CH2)n-R10, gdzie
R10 oznacza pirolidyno-2,5-dion-1-yl i n oznacza 1, oraz jej farmaceutycznie akceptowalnych soli.
Kolejny korzystny wariant realizacji wynalazku dotyczy pochodnej piperydyny o wzorze 1 określonym powyżej, w którym atomy wodoru w pozycjach 4a i 8a mają konfigurację cis.
Następny korzystny wariant realizacji wynalazku dotyczy pochodnej piperydyny o wzorze 1 określonym powyżej, w którym w pozycji 4a ma konfigurację absolutną S, a w pozycji 8a ma konfigurację absolutną R.
Dalszy korzystny wariant realizacji wynalazku dotyczy pochodnej piperydyny o wzorze 1 określonym powyżej lub jej farmaceutycznie akceptowalnych soli do zastosowania jako lek.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca co najmniej jeden składnik czynny lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól razem z typowymi zaróbkami farma4
PL 214 701 B1 ceutycznymi i/lub środkami nośnikowymi, przy czym składnikiem czynnym jest pochodna piperydyny o wzorze 1 określona powyżej.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej piperydyny o wzorze 1 określonym powyżej lub jej farmaceutycznie akceptowalnych soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia choroby wybranej spośród zapalenia oskrzeli, alergicznego zapalenia oskrzeli, rozedmy płuc, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, alergicznego nieżytu nosa, przewlekłego nieżytu nosa, łuszczycy, wyprysku atopowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
Jeśli R1 i R2 razem oznaczają dodatkowe wiązanie, to atomy węgla w pozycjach 6 i 7 w układzie pierścieniowym heksahydro-ftalazynonu związków o wzorze 1 są połączone ze sobą podwójnym wiązaniem tetrahydroftalazynonowy układ pierścieniowy).
Grupa 1-4C-alkoksylowa oznacza rodniki, które, oprócz atomu tlenu, zawierają rodnik alkilowy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu mający od 1 do 4 atomów węgla. Rodniki alkoksylowe, mające 1 do 4 atomów węgla, które mogą być wymienione w tym kontekście obejmują rodnik butoksylowy, izobutoksylowy, sec-butoksylowy, tert-butoksylowy, propoksylowy, izopropoksylowy, etoksylowy i metoksylowy. Korzystne są rodniki metoksylowy i etoksylowy.
Odpowiednie sole związków o wzorze 1 wszystkie są solami addycyjnymi z kwasami. Szczególnie należy wspomnieć farmakologicznie dopuszczalne sole kwasów nieorganicznych i organicznych typowo stosowane w farmacji. Takimi odpowiednimi solami są rozpuszczalne w wodzie i nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami takimi, jak na przykład kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, kwas 2-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwas 3-hydroksy-2-naftoesowy, przy czym do otrzymywania soli - zależnie od tego, czy jedno- czy wieloresztowe kwasy są brane pod uwagę oraz zależnie od pożądanej soli stosuje się kwasy w równomolowym lub różnomolowym stosunku wagowym.
Farmakologicznie nietolerowalne sole, które mogą być otrzymane, na przykład, jako produkty procesów wytwarzania związków według wynalazku na skalę przemysłową, są przekształcane w farmakologicznie dopuszczalne sole sposobami znanymi znawcy.
Zgodnie z wiedzą znawcy związki według wynalazku, jak i ich sole, mogą zawierać różne ilości rozpuszczalników, na przykład, gdy zostaną wyodrębnione w postaci krystalicznej.
Związki o wzorze 1 są związkami chiralnymi. Centra chiralne występują w związkach o wzorze 1 w pozycjach 4a i 8a.
Wynalazek obejmuje czyste enancjomery związków o wzorze 1, jak również ich mieszaniny w dowolnym stosunku, włącznie z racematami. Korzystne są te związki o wzorze 1, w którym atomy wodoru w pozycjach 4a i 8a są w konfiguracji cis. Szczególnie korzystne w tym połączeniu są te związki, w którym mają konfigurację absolutną (według zasad Cahna, Ingolda i Preloga) są S w pozycji 4a i R w pozycji 8a.
Racematy mogą być rozdzielone na odpowiednie enancjomery sposobami znanymi znawcy. Korzystnie mieszaniny racemiczne są rozdzielone na dwa diastereomery podczas wytwarzania, za
PL 214 701 B1 pomocą optycznie czynnego środka rozdzielającego na etapie kwasów cykloheksanokarboksylowego lub kwasu 1,2,3,6-tetrahydrobenzoesowego (na przykład, związki wyjściowe A8, A9 i A10).
Jako środki rozdzielające mogą być wymienione, na przykład, optycznie czynne aminy, takie, jak formy (+)- i (-)-l-fenyloetyloamina [(R)-(+)-1-fenyloetyloamina = (R)-(+)-a-metylobenzylamina lub (S)-(-)-1-fenyloetyloamina = (S)-(-)-a-metylobenzyloamina) i efedryna, optycznie czynne alkaloidy: chinina, cynchonina, cynchonidyna i brucyna.
Związki według wynalazku mogą być wytwarzane, na przykład, jak opisano w schemacie reakcji 1. Schemat reakcji 1:
Schemat reakcji 1 pokazuje, że związki o wzorze 1 mogą być wytwarzane, na przykład wychodząc z estru tert-butylowego kwasu 4-okso-piperydyno-1-karboksylowego, który poddaje się reakcji
PL 214 701 B1 w pierwszym etapie reakcji z hydrazynokarboksylanem tert-butylu do otrzymania estru tert-butylowego kwasu 4-(tert-butoksybarbonylo-hydrazono)-piperydyno-1-karboksylowego (związek wyjściowy A7). Związek A7 redukuje się, na przykład, kompleksem boranowo-tetrahydrofuranowym do otrzymania estru tert-butylowego kwasu 4-(N'-tert-butoksykarbonylo-hydrazyno)-piperydyno-1-karboksylowego (związek wyjściowy A6). Działanie na związek A6 stężonym kwasem chlorowodorowym prowadzi do utworzenia dichlorowodorku piperydyn-4-ylo-hydrazyny (związek wyjściowy A5).
Reakcja dichlorowodorku piperydyn-4-ylo-hydrazyny z kwasami benzoilo-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesowymi, kwasami benzoilo-1,2,3,4,5,6-heksahydrobenzoesowymi, kwasami 2-[1-(2,3-dihydro-benzofuran-4-ylo)-metanoilo]-cykloheksanokarboksylowymi lub kwasami - cykloheksenokarboksylowymi o wzorach 4a lub 4b prowadzi do uzyskania pochodnych piperydyny o wzorze 3.
Pochodne piperydyny o wzorze 3 poddano reakcji z chlorkiem chloroacetylu (chlorek 3-chloropropionylu, chlorek 4-chlorobutyrylu lub chlorek 5-chloropentanoilu), do otrzymania związków o wzorze 2, które z kolei poddaje się reakcji w końcowym etapie reakcji z pirolidyno-2,5-dionem, do otrzymania związków o wzorze 1.
Reakcja pochodnych piperydyny o wzorze 3 z chlorkiem chloroacetylu (chlorkiem 3-chloropropionylu, chlorkiem 4-chlorobutyrylu lub chlorkiem 5-chloropentanoilu) jest, na przykład, prowadzona w obojętnym rozpuszczalniku typu acetonu lub jego homologów, acetonitrylu, tetrahydrofuranu, benzenu, toluenu, dioksanie, eterach glikolu dietylenowego, dichlorometanie, chloroformie lub ich homologach, octanie etylu lub pirydynie, korzystnie w acetonie, octanie etylu lub dichlorometanie, w obecności odpowiedniej organicznej zasady, na przykład pirydyny, chinoliny, dimetyloaniliny, trietyloaminy lub diizopropyloetyloaminy, korzystnie trietyloaminy. W innym rozwiązaniu, reakcję prowadzono w dwufazowym układzie rozpuszczalnika z wymienionej powyżej listy i wody, z jedną z wymienionej powyżej zasad lub w dwufazowym układzie rozpuszczalnika z wymienionej powyżej listy i wody obejmującym nieorganiczną zasadę, taką, jak węglan sodu (lub potasu), wodorowęglan sodu (lub potasu) lub wodorotlenek sodu (lub potasu) z lub bez dodatku czwartorzędowego alkiloamoniowego katalizatora przenoszenia fazowego np. chlorku tetrabutyloamoniowego lub jego homologu. Ogólnie, temperatura reakcji wynosi od -30 do +50°C, korzystnie temperatura reakcji wynosi około 0°C.
Reakcja związków o wzorze 2 z pirolidyno-2,5-dionem jest prowadzona w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku typu acetonu i jego homologach, acetonitrylu, dimetyloformamidzie, dimetyloacetamidzie, N-metylopirolidonie, dimetylosulfotlenku, dioksanie lub eterach glikolu dietylenowego, korzystnie dimetyloformamidzie lub butanonie, w obecności odpowiedniej zasady, na przykład wodorotlenku potasu, sodu, wapnia lub baru lub węglanu potasu lub sodu; korzystną zasadą jest węglan potasu. Temperatura reakcji może być w zakresie od 0 do 150°C, korzystne temperatura reakcji jest pomiędzy 20 a 100°C.
W odmianie powyżej wymienionych warunków reakcji odpowiednia sól zasadowa pirolidyno-2,5-dionu (na przykład, sól potasowa lub sodowa pirolidyno-2,5-dionu) mogą być stosowane bezpośrednio, zamiast wytwarzania ich w miejscu reakcji przez dodanie odpowiedniej zasady do pirolidyno-2,5-dionu w mieszaninie reakcyjnej.
W innym sposobie syntezy, związki o wzorze 3 mogą być poddane reakcji z 1-(2-chloroetanoilo)-pirolidyno-2,5-dionem [1-(3-chloro-propanoilo)-pirolidyno-2,5-dionem, 1-(4-chloro-butanoilo)-pirolidyno-2,5-dionem lub 1-(5-chloro-pentanoilo)-pirolidyno-2,5-dionem] do otrzymania związków o wzorze 1.
Reakcja związków o wzorze 3 z 1-(2-chloro-etanoilo)-pirolidyno-2,5-dionem [1-(3-chloro-propanoilo)-pirolidyno-2,5-dionem, 1-(4-chloro-butanoilo)-pirolidyno-2,5-dionem lub 1-(5-chloro-pentanoilo)-pirolidyno-2,5-dionem] jest prowadzona w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku typu acetonu i rozpuszczalniku homologicznym, acetonitrylu, dimetyloformamidzie, dimetyloacetamidzie, N-metylopirolidonie, dimetylosulfotlenku, dioksanie lub eterach glikolu dietylenowego, korzystnie dimetyloformamidzie lub butanonie, w obecności odpowiedniej zasady, na przykład wodorotlenku potasu, sodu, wapnia lub baru lub węglanu potasu lub sodu; korzystną zasadą jest węglan potasu. Temperatura reakcji może być w zakresie od 0 do 150 °C, korzystne temperatura reakcji jest w zakresie od 20 do 100°C.
Związki o wzorze 1 wytwarzane w procesie opisanym powyżej mogą następnie, jeśli jest to pożądane, być przekształcone w ich sole, lub tak otrzymane sole związków o wzorze 1 mogą, jeśli jest to pożądane, być przekształcone w wolne związki. Odpowiednie procesy są znane znawcy.
Wytwarzanie kwasów benzoilo-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesowego, benzoilo-1,2,3,4,5,6-heksahydrobenzoesowego, 2-[1-(2,3-dihydro-benzofuran-4-ylo)-metanoilo]-cykloheksanokarboksyloPL 214 701 B1 wego lub -cykloheksenokarboksylowego jest znane osobie biegłej w dziedzinie (patrz na przykład związki wyjściowe i związki pośrednie).
1-(2-Chloro-etanoilo)-pirolidyno-2,5-dion jest komercyjnie dostępny. 1-(3-Chloro-propanoilo)-pirolidyno-2,5-dion, 1-(4-chloro-butanoilo)-pirolidyno-2,5-dion lub 1-(5-chloro-pentanoilo)-pirolidyno-2,5-dion mogą być wytwarzane zgodnie z procesami znanymi znawcy; na przykład przez reakcję chlorku chloroalkanoilu z solą sodową, potasową lub litową pirolidyno-2,5-dionu w obojętnym rozpuszczalniku typu na przykład tetrahydrofuran.
Odpowiednio, przekształcanie jest prowadzone analogicznie jak w sposobach, które są znane per se znawcy, na przykład, w sposób, który jest opisany w poniższych przykładach.
Substancje według wynalazku są wyodrębniane i oczyszczane w sposób znany per se, na przykład przez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i rekrystalizację otrzymanej pozostałości z odpowiedniego rozpuszczalnika lub poddanie jej jednemu z tradycyjnie stosowanych sposobów oczyszczania, takich jak na przykład, chromatografia kolumnowa w odpowiednim materiale złoża.
Sole otrzymuje się przez rozpuszczenie wolnego związku w odpowiednim rozpuszczalniku (np. ketonie, takim jak aceton, keton metylowo-etylowy lub keton metylowo-izobutylowy, eterze, takim jak eter dietylowy, tetrahydrofuran lub dioksan, w chlorowanym węglowodorze, takim jak chlorek metylenu lub chloroform, lub w alifatycznym alkoholu o małej masie cząsteczkowej, takim jak etanol lub izopropanol), który zawiera żądany kwas, lub do którego żądany kwas jest następnie dodany. Sole otrzymuje się przez odsączenie, ponowne wytrącanie, wytrącanie z substancji nie będącej rozpuszczalnikiem soli addycyjnej lub przez odparowanie rozpuszczalnika. Otrzymywane sole mogą być przekształcane przez dodanie zasady w wolne związki, które mogą z kolei być przekształcane w sole.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bardziej szczegółowo, nie ograniczając wynalazku. Podobnie kolejne związki o wzorze 1, których wytwarzanie nie jest bezpośrednio opisane, mogą być wytwarzane w analogiczny sposób lub w znany znawcy sposób, w który stosuje się tradycyjne sposoby wytwarzania.
Związek który jest wymieniony w przykładach jak i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole są korzystnymi związkami według wynalazku.
W przykładach min oznacza minuty.
P r z y k ł a d y
Produkt końcowy
1. 1-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksy-fenylo)-1-okso,4a,5,8,8a-tetrahydro-1H-ftalazyno-2-ylo]-piperydyn-1-ylo}-2-okso-etylo)-pirolidyno-2,5-dion
Mieszaninę 1 g związku wyjściowego A1, 0,4 g sukcynoimidu i 1 g węglanu potasu w 20 ml dimetyloformamidu mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę rozcieńczono 100 ml octanu etylu. Po przesączeniu tej mieszaniny, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (octan etylu:metanol/2:1). Tytułowy związek wykrystalizowano z octanu etylu. Temperatura topnienia 171-173°C.
Inny sposób syntezy:
Mieszaninę 5 mmoli związku wyjściowego A2, 6 mmoli 1-(2-chloro-etanoilo)-pirolidyno-2,5-dionu i 20 mmoli węglanu potasu w 20 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej. Po 18 godzinach do mieszaniny dodano 100 ml wody i 300 ml eteru dietylowego. Roztwór eterowy wysuszono w obecności siarczanu magnezu. W wyniku zatężania roztworu wykrystalizowano tytułowy związek. Temperatura topnienia 171-173°C.
W kolejnym rozwiązaniu zamiast eteru dietylowego zastosowano octan etylu w roztwarzaniu w wymienionym powyżej innym sposobie syntezy.
PL 214 701 B1
Związki wyjściowe i związki pośrednie
A1. (4aS,8aR)-2-[1-(2-chloro-etanoilo)-piperydyn-4-ylo]-4-(3,4-dimetoksy-fenylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-on
Roztwór 10 g chlorku chloroacetylu w 100 ml dichlorometanu dodano powoli do roztworu 10 g związku wyjściowego A2 i 20 ml trietyloaminy w 100 ml dichlorometanu w temp. 0°C. Po zakończeniu dodawania, do reakcji dodano wodę i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 min. Warstwę dichlorometanu oddzielono i przemyto wodnym roztworem węglanu sodu. Po wysuszeniu i odparowaniu, związek oczyszczono metodą chromatografii (octan etylu:eter naftowy (60-80°C)/1:1) i wykrystalizowano z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 104-106°C.
A2. Chlorowodorek (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksy-fenylo)-2-piperydyn-4-ylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-onu
Roztwór 50 mmoli soli (S)-(-)-a-metylobenzyloaminy i kwasu (cis)-2-(3,4-dimetoksybenzoilo)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesowego (związek wyjściowy A8), 55 mmoli dichlorowodorku piperydyn-4-ylo-hydrazyny i 100 mmoli trietyloaminy w 150 ml 1-propanolu poddano ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, wytrącony osad odsączono i wysuszono. Temperatura topnienia 285-288°C.
A3. Chlorowodorek (4aS,8aR)-4-(3,4-Dietoksy-fenylo)-2-piperydyn-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-onu
Wytworzono z soli (S)-(-)-a-metylobenzyloaminy i kwasu (cis)-2-(3,4-dietoksybenzoilo)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesowego (związek wyjściowy A9) w 2-propanolo jak opisano dla związku A2. Temperatura topnienia 248-250°C.
A4. Chlorowodorek (cis)-4-(7-metoksy-2,2-dimetylo-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)-2-piperydyn-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyno-1-onu
Wytworzono z kwasu (cis)-2-(2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-metoksybenzofurano-4-karbonylo)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesowego (związek wyjściowy A10) w 1-propanolu jak opisano dla związku A2. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodny roztwór węglanu sodu. Warstwę dichlorometanu wysuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i po dodaniu roztworu kwasu chlorowodorowego w eterze, związek wytrącił się. Temperatura topnienia 288-290°C.
A5. Dichlorowodorek piperydyn-4-ylo-hydrazyny
Mieszaninę 0,1 mola estru tert-butylowego kwasu 4-(N'-tert-butoksykarbonylo-hydrazyno)-piperydyno-1-karboksylowego (związek wyjściowy A6) i 150 ml stężonego kwasu chlorowodorowego ogrzewano w temp. 90°C przez 60 min, po czym przezroczysty roztwór odparowano. Pozostałość przemyto tetrahydrofuranem, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Temperatura topnienia 256-259°C.
A6. Ester tert-butylowy kwasu 4-(N'-tert-butoksykarbonylo-hydrazyno)-piperydyno-1-karboksylowego
150 ml roztworu borowodorku w tertahydrofuranie (1,0 mol/l) powoli dodawano do roztworu 0,12 mola estru tert-butylowego kwasu 4-(tert-butoksykarbonylo-hydrazono)-piperydyno-1-karboksylowego (związek wyjściowy A7) w 100 ml suchego tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano przez kolejne 30 minut, po czym 100 ml wody dodano aby zniszczyć nadmiar borowodorku. Następnie tetrahydrofuran odparowano i otrzymany roztwór wodny ekstrahowano eterem dietylowym. Po wysuszeniu rozpuszczalnik w obecności siarczanu magnezu, eter odparowano. Temperatura topnienia 112-115°C.
A7. Ester tert-butylowy kwasu 4-(tert-butoksykarbonylo-hydrazono)-piperydyno-1-karboksylowego
Mieszaninę 0,15 mola estru tert-butylowego kwasu 4-okso-piperydyno-1-karboksylowego (komercyjnie dostępny) i 0,15 mola hydrazynokarboksylanu tert-butylu w 250 ml heksanu mieszano przez godzin w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Temperatura topnienia 172-174°C.
A8. Kwas (cis)-2-(3,4-Dimetoksybenzoilo)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesowy
Wytworzono jak opisano w WO98/3 1 674.
A9. Kwas (cis)-2-(3,4-dietoksybenzoilo)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesowy
Wytworzono jak opisano w WO99/47505.
A10. Kwas (cis)-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimetylo-7-metoksybenzofuran-4-karbonylo)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesowy
PL 214 701 B1
Wytworzono jak opisano w WO99/31090.
Zastosowanie handlowe
Związki według wynalazku mają korzystne właściwości farmakologiczne, dzięki którym mogą one być stosowane w przemyśle. Związki te, jako selektywne inhibitory fosfodiesterazy (PDE) cyklicznych nukleotydów (zwłaszcza typu 4), są z jednej strony odpowiednie do stosowania jako środki do leczenia chorób oskrzeli (do leczenia niedrożności dróg oddechowych ze względu na działanie rozszerzające, lecz również ze względu na ich działanie powodujące zwiększenie szybkości oddychania lub wzmocnienie odruchów kierujących oddychaniem) oraz do usuwania zaburzenia zdolności do erekcji, ze względu na ich działanie powodujące rozszerzanie naczyń krwionośnych, a z drugiej strony, zwłaszcza do leczenia chorób, w szczególności na tle zapalnym, na przykład chorób dróg oddechowych (profilaktyka astmy), skóry, jelit, oczu, ośrodkowego układu nerwowego i stawów, w których pośredniczą mediatory takie, jak histamina, PAF (czynnik aktywujący płytki krwi), pochodne kwasu arachidonowego, takie jak Ieukotrieny i prostaglandyny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, interferon alfa, beta i gamma, czynnik nekrozy nowotworów (TNF) lub wolne rodniki tlenu i proteazy. W odniesieniu do powyższego, związki według wynalazku wyróżniają się dzięki ich dobrej rozpuszczalności, są dobrze tolerowane przez organizm i mają dużą skuteczność w modelach farmakologicznych in vivo po podaniu doustnym.
Ze względu na swoje właściwości hamowania PDE, związki według wynalazku mogą być stosowane w medycynie i weterynarii jako środki terapeutyczne, przy czym mogą one być stosowane na przykład, do leczenia lub profilaktyki następujących chorób: ostrych i przewlekłych (w szczególności wywołanych stanem zapalnym lub pojawieniem się alergenu) chorób dróg oddechowych różnego pochodzenia (zapalenia oskrzeli, alergicznego zapalenia oskrzeli, astmy oskrzelowej, rozedmy płuc, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc); dermatoz (zwłaszcza typu proliferacyjnego, zapalnego i alergicznego) takich, jak łuszczyca (zwykła), toksyczny i alergiczny wyprysk kontaktowy, wyprysk atopowy, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj prosty, oparzenie słoneczne, świąd w okolicach odbytu i narządów płciowych, łysienie plackowate, przerosłe blizny, liszaj rumieniowaty przewlekły, ropne zapalenie skóry mieszkowe i szeroko rozprzestrzenione, trądzik endogeniczny i egzogeniczny, trądzik różowaty, i inne rozrostowe, zapalne i alergiczne choroby skóry; chorób, których przyczyną jest nadmierne wydzielanie TNF i leukotrienów, na przykład chorób typu zapalenia stawu lub stawów (reumatoidalnego zapalenia stawów, reumatoidalnego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, zapalenia kości i stawów i innych stanów zapalnych stawów), chorób układu immunologicznego (AIDS, stwardnienie rozsiane), reakcji przeszczepu przeciwko gospodarzowi, reakcji odrzucenia przeszczepu, różnych zespołów wstrząsu (wstrząs septyczny, wstrząs endotoksynowy, posocznica Gram-ujemna, zespół wstrząsu toksynowego i ARDS (zespół zaburzeń oddechowych dorosłych) jak również ogólnych zapaleń w rejonie przewodu pokarmowego (choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy); chorób, których przyczyną są alergiczne i/lub przewlekłe, nieprawidłowe reakcje immunologiczne w obszarze górnych dróg oddechowych (gardło, nos) i obszarów przylegających (zatoki szczękowe, oczy), takich jak alergiczny nieżyt nosa/zapalenie zatok, przewlekły nieżyt nosa/zapalenie zatok, alergiczne zapalenie spojówek, jak również polipy w nosie; ponadto także chorób serca, które mogą być leczone inhibitorami PDE, takich jak niewydolność serca lub chorób, które mogą być leczone ze względu na działanie inhibitorów PDE powodujące zwiotczenie tkanek, takich jak na przykład, zaburzenie czynności erekcyjnych lub bóle kolkowe nerek i moczowodów w połączeniu z kamieniami nerkowymi. Ponadto, związki według wynalazku mogą być stosowane do leczenia moczówki prostej i chorób związanych z zaburzeniami metabolizmu mózgu, takimi jak na przykład: starość mózgowa, demencja starcza (choroba Alzheimera), zaburzenia pamięci związane z chorobą Parkinsona, lub demencja wielofragmentowa jak również chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak na przykład depresje lub demencja spowodowana stwardnieniem tętnic.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie leczeniu ssaków, włącznie z ludźmi, które cierpią na jedną z wymienionych powyżej chorób. Sposób leczenia polega na podawaniu choremu ssakowi terapeutycznie aktywnej i farmakologicznie skutecznej oraz tolerowanej przez organizm ilości jednego lub większej liczby związków według wynalazku.
Związki według wynalazku mogą wchodzić w skład produktu handlowego, obejmującego opakowanie i środek farmaceutyczny obecny w opakowaniu, przy czym środek farmaceutyczny jest terapeutycznie skuteczny, ponieważ wykazuje działanie antagonistyczne względem cyklicznej fosfodiesterazy nukleotydowej typu 4 (PDE4), znosi objawy choroby, w której pośredniczy PDE4, zaś opakowanie obejmuje oznakowanie i ulotkę w opakowaniu, która to ulotka określa, że środek farmaceutyczny
PL 214 701 B1 jest użyteczny do zapobiegania lub leczenia chorób, w których pośredniczy PDE4, a wspomniany środek farmaceutyczny obejmuje jeden lub większą liczbę związków o wzorze 1 według wynalazku. Opakowanie, oznakowanie i ulotka są jednocześnie zestawione lub w inny sposób przypominają to, co ogólnie uważa się za standardowe opakowanie, oznakowanie i ulotkę dla farmaceutyków mających pokrewne zastosowania.
Kompozycje farmaceutyczne wytwarza się zgodnie z metodami znanymi per se i z którymi znawca jest zaznajomiony. Jako kompozycje farmaceutyczne, związki według wynalazku (=substancje czynne) mogą w środku terapeutycznym występować same, bądź - korzystnie - w połączeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i/lub zaróbkami, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, czopków, plastrów (np. jako TTS), emulsji, zawiesin, żeli lub roztworów. Zawartość związku według wynalazku wynosi 0,1 do 95%, i gdzie, dzięki odpowiedniemu wyborowi środków pomocniczych i/lub zaróbek, farmaceutyczna postać podawania (np. postać o przedłużonym uwalnianiu lub postać powlekana warstwą ochronną) dokładnie odpowiada związkowi aktywnemu i/lub można uzyskać dokładne, żądane zapoczątkowanie działanie.
Znawca w dziedzinie wynalazku jest zaznajomiony z odpowiednimi środkami pomocniczymi lub zaróbkami, które są odpowiednie do żądanych postaci preparatów farmaceutycznych zgodnie ze swoją wiedzą w tej dziedzinie. Oprócz rozpuszczalników, substancji tworzących żel, substancji podstawowych w maściach można stosować również inne zaróbki do związku aktywnego, na przykład przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgujące, konserwanty, środki zwiększające rozpuszczalność, środki barwiące, środki kompleksujące, związki wzmacniające przenikanie.
Podawanie leków zawierających związki według wynalazku może być wykonywane w dowolny spośród ogólnie dopuszczalnych sposobów podawania dostępnych w stanie techniki. Ilustrujące przykłady odpowiednich sposobów podawania obejmują podawanie dożylne, doustne, donosowe, pozajelitowe, miejscowe, przezskórne i doodbytnicze. Preferowane jest podawanie doustne i dożylne.
Do leczenia chorób dróg oddechowych, związki według wynalazku korzystnie podaje się poprzez inhalację w postaci aerozolu. Cząsteczki aerozolu stałych, ciekłych lub mieszanych kompozycji korzystnie mają średnicę od 0,5 do 10 μm, korzystnie od 2 do 6 μm.
Tworzenie aerozolu może być przeprowadzone, na przykład, w wyzwalanych ciśnieniem rozpylaczach dyszowych lub w rozpylaczach ultradźwiękowych, lecz korzystnie w wyzwalanych propelentem urządzeniach do podawania odmierzonych porcji aerozolu lub z kapsułek inhalacyjnych poprzez podawanie aktywnych związków rozdrobnionych do mikrocząstek.
Zależnie od stosowanego układu inhalatora, oprócz związku aktywnego postacie podawania dodatkowo zawierają wymagane zaróbki, takie jak na przykład, propelenty (np. Frigen w przypadku odmierzanych aerozoli), powierzchniowo czynne substancje, emulgatory, środki stabilizujące, konserwanty, środki smakowe, wypełniacze (np. laktoza w przypadku proszkowych inhalatorów) lub jeśli jest to odpowiednie, dalsze związki aktywne.
Dostępna jest duża ilość urządzeń do inhalacji, w których mogą być wytworzone i podawane aerozole o optymalnej wielkości cząsteczki, stosując technikę inhalacji, która jest tak właściwa dla pacjenta, jak to tylko jest możliwe. Oprócz zastosowania środków dostosowujących (środków dystansujących, ekspanderów) i zbiorników o kształcie gruszki (np. Nebulator®, Volumatic®), i automatycznych urządzeń wydzielających wraz z wydmuchem oprysku (Autohaler®), przy odmierzanych aerozolach, w szczególnym przypadku proszkowych inhalatorów, dostępna jest określona ilość technicznych roztworów (np. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® lub inhalator opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0 505 321), które przy stosowaniu umożliwiają uzyskanie optymalnego podawania związku aktywnego.
W leczeniu dermatoz, związki według wynalazku są w szczególności podawane w postaci tych kompozycji farmaceutycznych, które są odpowiednie do podawania miejscowego. W trakcie produkcji tych kompozycji farmaceutycznych, związki według wynalazku (= substancje czynne) korzystnie miesza się z odpowiednimi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i poddaje dalszej obróbce do uzyskania odpowiedniej postaci farmaceutycznej. Odpowiednie postacie farmaceutyczne to na przykład, pudry, emulsje, zawiesiny, rozpylone substancje, olejki, maści, maści tłuste, kremy, pasty, żele lub roztwory.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku otrzymuje się metodami znanymi per se. Dawkowanie związków aktywnych prowadzi się zgodnie z tradycyjnymi wielkościami stosowanymi w przypadku inhibitorów PDE. Preparaty do stosowania miejscowego (takie jak maści) do leczenia dermatoz zawierają zatem związki aktywne w stężeniach na przykład, 0,1-99%. Dawka podawana na drodze
PL 214 701 B1 inhalacji jest zazwyczaj w zakresie od 0,1 do 3 mg na dzień. Tradycyjne dawki w przypadku leczenia układowego (doustnie lub dożylnie) są w zakresie do 0,03 do 3 mg/kg.
Badania biologiczne
Wtórny przekaźnik informacji cykliczny AMP (cAMP) jest dobrze znany jako czynnik hamujący komórki zapalne i immunokompetentne. Izoenzym PDE4 ulega ekspresji na wysokim poziomie, która zachodzi w komórkach biorących udział w zapoczątkowaniu i rozprzestrzenianiu chorób zapalnych (H Tenor i C Schudt, w „Fosfodiesterase Inhibitors, 21-40, „The Handbook of lmmunopharmacology, Academic Press, 1996), i jego hamowanie prowadzi do zwiększenia środkomórkowego stężenia cAMP i w ten sposób do hamowania aktywacji komórkowej (JE Souness i wsp., lmmunopharmacology 47: 127-162, 2000).
Opisano przeciwzapalną skuteczność inhibitorów PDE4 in vivo w różnych modelach zwierzęcych (MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). W celu badania hamowania PDE4 na poziomie komórkowym (in vitro), może być zmierzona duża różnorodność różnych odpowiedzi prozapalnych. Przykłady obejmują produkcję nadtlenku przez granulocyty neutrofilowe (C Schudt i wsp., Arch Pharmacol
344: 682-690, 1991) lub eozynofilowe (A Hatzelmann i wsp., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995), co może być zmierzone jako chemiluminescecja wzmocniona luminolem, lub synteza czynnika-α martwicy nowotworów w monocytach, makrofagach lub dendrytycznych komórkach (Gantner i wsp., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, i Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Ponadto, immunomodulatorowy potencjał inhibitorów PDE4 jest ewidentnie wykrywalny na podstawie hamowania odpowiedzi limfocytów T, typu syntezy lub proliferacji cytokin (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). Substancje, które hamują wydzielanie wymienionych powyżej prozapalnych czynników pośredniczących są tymi, które hamują PDE4. Hamowanie PDE4 przez związki według wynalazku jest w ten sposób głównym wskaźnikiem hamowania procesów zapalnych.
Sposób pomiaru hamowania aktywności PDE4
Aktywność PDE4 wyznaczono jak opisano w pracy Thompsona i wsp. (Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979) z pewnymi modyfikacjami (Bauer i Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980). W końcowej objętości próby 200 μΙ (96-studzienkowe szalki mikrotitracyjne), mieszanina próby zawierała 20 mM Tris (pH 7.4), 5 mM MgCI2, 0,5 μΜ cAMP, [3H]cAMP (około 30,000 cpm/próbę), badany związek i odmierzoną ilość cytozolu z ludzkich granulocytów obojętnochłonnych, które głównie obejmują aktywność PDE4, jak opisano w pracy Schudta i wsp. (Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991); Motapizon, inhibitor specyficzny wobec PDE3 (1 μΜ) został włączony aby obniżać aktywność PDE3 pochodzącą z zanieczyszczeń pochodzących z płytek krwi. Serie rozcieńczeń związków wytworzono w DMSO, a następnie rozcieńczono 1:100 (obj./obj.) w testach, aby otrzymać żądane końcowe stężenia inhibitorów w DMSO 1% (obj./ob.), który sam jedynie w niewielkim stopniu wpływa na aktywność PDE4.
Po wstępnej inkubacji przez 5 min w temp. 37°C, reakcję zapoczątkowano przez dodanie substratu (cAMP) i testowane próbki inkubowano przez dalsze 15 min w temp. 37°C. Aby zatrzymać reakcję dodano 50 μΙ 0,2 N HCI i testowane próbki pozostawiono w lodzie przez około 10 min. Następnie inkubowano je z 25 μg 5'-nukleotydazy (jad węża Crotalus atrox) przez 10 min w temp. 37°C, testowane próbki nanoszono na QAE Sephadex A-25 (1 ml objętość złoża). Kolumny wymywano 2 ml 30 mM mrówczanu amonu (pH 6,0) i zliczano radioaktywność w eluacie. Do wyników wnoszono poprawkę z wartości ślepych prób (zmierzonych w obecności zdenaturowanego białka), które wynosiły poniżej 5% całkowitej radioaktywności. Ilość cyklicznych nukleotydów hydrolizowanych nie przekroczyła 30% wyjściowego stężenia substratu. Wartości IC50 dla związków według wynalazku hamowania aktywności PDE4 wyznaczono na podstawie krzywych stężenie-hamowanie stosując nieliniową regresję.
Wartości hamowania aktywności PDE4 dla związków według wynalazku przedstawiono w poniższej tabeli A, w której numery związków odpowiadają numerom przykładów.
T a b e l a A. Hamowanie działania PDE4 [mierzone jako -IogIC50 (mol/l)]
związek -logIC50
1 10,66
PL 214 701 B1

Claims (9)

1. Pochodna piperydyny o wzorze 1 w którym
R1 i R2 razem tworzą dodatkowe wiązanie,
R3 oznacza ugrupowanie fenylowe o wzorze (a) gdzie
R4 oznacza grupę 1-4C-alkoksylową,
R5 oznacza grupę 1-4C-alkoksylową,
R9 oznacza -C(O)-(CH2)n-R10, gdzie
R10 oznacza pirolidyno-2,5-dion-1-yl, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, oraz jej farmaceutycznie akceptowalne sole.
2. Pochodna piperydyny według zastrz. 1, znamienna tym, że R1 i R2 razem tworzą dodatkowe wiązanie,
R3 oznacza ugrupowanie fenylowe o wzorze (a) gdzie
R4 oznacza grupę 1-2C-alkoksylową,,
R5 oznacza grupę 1-2C-alkoksylową,
R9 oznacza -C(O)-(CH2)n-R10, gdzie
R10 oznacza pirolidyno-2,5-dion-1-yl oraz n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2, oraz jej farmaceutycznie akceptowalne sole.
3. Pochodna piperydyny według zastrz. 1, znamienna tym, że R1 i R2 razem tworzą dodatkowe wiązanie,
R3 oznacza ugrupowanie fenylowe o wzorze (a) gdzie
R4 oznacza grupę 1-2C-alkoksylową,
PL 214 701 B1
R5 oznacza grupę 1-2C-alkoksylową,
R9 oznacza -C(O)-(CH2)n-R10, gdzie
R10 oznacza pirolidyno-2,5-dion-1-yl i n oznacza 1, oraz jej farmaceutycznie akceptowalne sole.
4. Pochodna piperydyny według zastrz. 1, znamienna tym, że R1 i R2 razem tworzą dodatkowe wiązanie,
R3 oznacza ugrupowanie fenylowe o wzorze (a) gdzie
R4 oznacza grupę metoksylową,
R5 oznacza grupę metoksylową,
R9 oznacza -C(O)-(CH2)n-R10, gdzie
R10 oznacza pirolidyno-2,5-dion-1-yl i n oznacza 1, oraz jej farmaceutycznie akceptowalne sole.
5. Pochodna piperydyny według jednego z zastrz. od 1 do 4, znamienna tym, że atomy wodoru w pozycjach 4a i 8a mają konfigurację cis.
6. Pochodna piperydyny według jednego z zastrz. od 1 do 4, znamienna tym, że w pozycji 4a ma konfigurację absolutną S, a w pozycji 8a ma konfigurację absolutną R.
7. Pochodna piperydyny według jednego z zastrz. od 1 do 6 lub jej farmaceutycznie akceptowalne sole do zastosowania jako lek.
8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca co najmniej jeden składnik czynny lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól razem z typowymi zaróbkami farmaceutycznymi i/lub środkami nośnikowymi, znamienna tym, że składnikiem czynnym jest pochodna piperydyny określona w jednym z zastrzeżeń od 1 do 6.
9. Zastosowanie pochodnej piperydyny określonej w jednym z zastrz. od 1 do 6 lub jej farmaceutycznie akceptowalnych soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia choroby wybranej spośród zapalenia oskrzeli, alergicznego zapalenia oskrzeli, rozedmy płuc, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, alergicznego nieżytu nosa, przewlekłego nieżytu nosa, łuszczycy, wyprysku atopowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby Crohna i wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
PL373645A 2002-08-10 2003-08-06 Pochodna piperydyny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te pochodna oraz zastosowanie lecznicze tej pochodnej PL214701B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02017977 2002-08-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373645A1 PL373645A1 (pl) 2005-09-05
PL214701B1 true PL214701B1 (pl) 2013-09-30

Family

ID=31896827

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL03372926A PL372926A1 (pl) 2002-08-10 2003-08-06 Piperydyno-pirydazony i ftalazynony jako inhibitory PDE4
PL373645A PL214701B1 (pl) 2002-08-10 2003-08-06 Pochodna piperydyny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te pochodna oraz zastosowanie lecznicze tej pochodnej

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL03372926A PL372926A1 (pl) 2002-08-10 2003-08-06 Piperydyno-pirydazony i ftalazynony jako inhibitory PDE4

Country Status (18)

Country Link
US (2) US20060094710A1 (pl)
EP (2) EP1537100B1 (pl)
JP (2) JP4555684B2 (pl)
KR (1) KR101131684B1 (pl)
CN (1) CN1671695A (pl)
AT (1) ATE360627T1 (pl)
AU (2) AU2003258576B2 (pl)
BR (1) BR0313330A (pl)
CA (2) CA2494634A1 (pl)
DE (1) DE60313472T2 (pl)
ES (1) ES2286491T3 (pl)
HR (1) HRP20050198A2 (pl)
IL (1) IL166271A (pl)
IS (2) IS2416B (pl)
MX (1) MXPA05001354A (pl)
PL (2) PL372926A1 (pl)
RS (1) RS51445B (pl)
WO (2) WO2004018457A1 (pl)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200300836A1 (ru) 2001-02-15 2004-02-26 Алтана Фарма Аг Производные фталазинон-пиперидина в качестве ингибиторов pde4
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
ES2335498T3 (es) 2003-03-10 2010-03-29 Nycomed Gmbh Nuevo proceso para la preparacion de reflumilast.
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1716123A1 (en) * 2004-02-04 2006-11-02 Altana Pharma AG Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors
ES2304692T3 (es) * 2004-02-04 2008-10-16 Nycomed Gmbh Derivados de 2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidro-2h-piridazin-3-ona como inhibidores de pde4.
US20070254928A1 (en) * 2004-05-10 2007-11-01 Altana Pharma Ag Use of Roflumilast for the Prophylaxis or Treatment of Emphysema
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2258350B1 (en) 2005-03-16 2014-12-24 Takeda GmbH Taste masked dosage form containing roflumilast
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
MY144906A (en) 2005-10-21 2011-11-30 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
AR060607A1 (es) 2006-04-21 2008-07-02 Novartis Ag Derivados de purina,composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion y usos en enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias.
BRPI0717564A2 (pt) 2006-09-29 2013-10-22 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase
CA2667962A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US20080176901A1 (en) 2007-01-10 2008-07-24 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
US8217202B2 (en) * 2007-04-11 2012-07-10 New Mexico Highlands University Single carbon precursor synthons
AU2008248598B2 (en) 2007-05-07 2011-11-17 Novartis Ag Organic compounds
PL2148876T3 (pl) 2007-05-16 2012-02-29 Takeda Gmbh Pochodne pirazolonu jako inhibitory PDE4
ES2654395T3 (es) 2007-12-10 2018-02-13 Novartis Ag Análogos de amilorida espirocíclicos como bloqueantes de ENaC
JP5584138B2 (ja) 2008-01-11 2014-09-03 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としてのピリミジン類
EP2300010B1 (en) 2008-06-10 2015-03-04 Novartis AG Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers
AR074318A1 (es) 2008-11-14 2011-01-05 Nycomed Gmbh Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
DK2391366T3 (da) 2009-01-29 2013-01-07 Novartis Ag Substituerede benzimidazoler til behandling af astrocytomer
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
HRP20190016T1 (hr) 2009-08-17 2019-03-08 Intellikine, Llc Heterociklički spojevi i njihova upotreba
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
MX2012004792A (es) 2009-10-22 2013-02-01 Vertex Pharma Composiciones para el tratamiento de fibrosis quistica y otras enfermedades cronicas.
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
JP5959541B2 (ja) 2011-02-25 2016-08-02 ノバルティス アーゲー Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
AR086915A1 (es) * 2011-06-17 2014-01-29 Nycomed Gmbh Derivados de ftalazinona-pirrolopirimidinacarboxamida y composiciones farmaceuticas que los contiene
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
WO2013038362A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9034879B2 (en) 2011-09-16 2015-05-19 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of CF
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
JP6130391B2 (ja) 2011-11-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
HK1219421A1 (zh) 2013-03-15 2017-04-07 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
MX2016013812A (es) 2014-04-24 2017-03-09 Novartis Ag Derivados de amino-pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa.
WO2015162461A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EA201692140A1 (ru) 2014-04-24 2017-04-28 Новартис Аг Производные аминопиридина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
BR112017001695A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-21 Novartis Ag terapia de combinação
JP2022537667A (ja) 2019-06-10 2022-08-29 ノバルティス アーゲー Ｃｆ、ｃｏｐｄ、及び気管支拡張症の治療のためのピリジン及びピラジン誘導体
CN110330465B (zh) 2019-06-28 2021-05-11 深圳市三启药物开发有限公司 腙酰胺类衍生物及其在制备防治脱发药物中的应用
EP4021572A1 (en) 2019-08-28 2022-07-06 Novartis AG Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0553174B1 (de) 1990-10-16 1998-07-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Arylpyridazinone
US5716954A (en) 1991-10-09 1998-02-10 Syntex U.S.A. Inc. Benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds
EP0612321B1 (en) 1991-10-09 1999-08-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrido pyridazinone and pyridazinthione compounds with pde iv inhibiting activity
EP0672031B1 (en) 1992-12-02 2003-03-12 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
HUP0001541A3 (en) 1997-01-15 2001-11-28 Altana Pharma Ag Phthalazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6380196B1 (en) 1997-12-15 2002-04-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Dihydrobenzofurans
WO1999031071A1 (en) 1997-12-15 1999-06-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
CA2323771A1 (en) 1998-03-14 1999-09-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
WO2001019818A1 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors
IL148807A0 (en) 1999-10-25 2002-09-12 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Tetrahydrothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
ATE374189T1 (de) 1999-10-25 2007-10-15 Nycomed Gmbh Phthalazinon-derivate als pde 4 hemmer
PL358057A1 (pl) * 2000-06-05 2004-08-09 Altana Pharma Ag Związki skuteczne jako związki agonistyczne receptora adrenergicznego-beta2 jak i inhibitory PDE-4
EA200300836A1 (ru) * 2001-02-15 2004-02-26 Алтана Фарма Аг Производные фталазинон-пиперидина в качестве ингибиторов pde4
DE10112864A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-19 Alstom Switzerland Ltd Verfahren zum Zünden einer thermischen Turbomaschine
KR20040008162A (ko) * 2001-04-25 2004-01-28 알타나 파마 아게 신규한 프탈라지논
CZ20033205A3 (en) 2001-04-25 2004-03-17 Altana Pharma Ag Piperazino-derivatives and their use as pde4 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
PL372926A1 (pl) 2005-08-08
JP2006500370A (ja) 2006-01-05
IS7718A (is) 2005-02-28
US20060094710A1 (en) 2006-05-04
IL166271A0 (en) 2006-01-15
RS20050112A (sr) 2007-06-04
DE60313472D1 (de) 2007-06-06
CA2494634A1 (en) 2004-03-04
HRP20050198A2 (hr) 2006-04-30
JP2005538140A (ja) 2005-12-15
AU2003258576A1 (en) 2004-03-11
EP1537100B1 (en) 2007-04-25
AU2003260376A1 (en) 2004-03-11
IS2416B (is) 2008-10-15
WO2004018457A1 (en) 2004-03-04
CN1671695A (zh) 2005-09-21
EP1556049A1 (en) 2005-07-27
MXPA05001354A (es) 2005-04-28
BR0313330A (pt) 2005-06-14
PL373645A1 (pl) 2005-09-05
JP4555684B2 (ja) 2010-10-06
IS7721A (is) 2005-03-01
CA2494613C (en) 2011-06-28
US20060160813A1 (en) 2006-07-20
KR20050026568A (ko) 2005-03-15
ATE360627T1 (de) 2007-05-15
KR101131684B1 (ko) 2012-03-28
WO2004017974A1 (en) 2004-03-04
AU2003258576B2 (en) 2009-07-30
EP1537100A1 (en) 2005-06-08
DE60313472T2 (de) 2008-01-24
RS51445B (sr) 2011-04-30
WO2004018457A8 (en) 2004-05-06
ES2286491T3 (es) 2007-12-01
CA2494613A1 (en) 2004-03-04
IL166271A (en) 2011-02-28
US7220746B2 (en) 2007-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL214701B1 (pl) Pochodna piperydyny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te pochodna oraz zastosowanie lecznicze tej pochodnej
JP4301812B2 (ja) Ｐｄｅ４インヒビターとしてのフタラインオン−ピペリジノ−誘導体
JP2005538137A (ja) ピペリジン−ｎ−オキシド誘導体
PL205670B1 (pl) Nowa 6-fenylofenantrydyna, jej zastosowanie oraz lek zawierający ten związek
JP2005537312A (ja) 新規のフェナントリジン
EA005824B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ, ЭФФЕКТИВНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ β-2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА И ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ PDE4
KR20020043238A (ko) Ｐｄｅ４ 억제제로서의 테트라히드로티오피란프탈라지논유도체
AU2002315311B2 (en) Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor
EP1228046B1 (en) Phthalazinone derivatives as pde 4 inhibitors
JP4638736B2 (ja) 新規のベンゾナフチリジン