PL205670B1 - Nowa 6-fenylofenantrydyna, jej zastosowanie oraz lek zawierający ten związek - Google Patents

Nowa 6-fenylofenantrydyna, jej zastosowanie oraz lek zawierający ten związek

Info

Publication number
PL205670B1
PL205670B1 PL348925A PL34892500A PL205670B1 PL 205670 B1 PL205670 B1 PL 205670B1 PL 348925 A PL348925 A PL 348925A PL 34892500 A PL34892500 A PL 34892500A PL 205670 B1 PL205670 B1 PL 205670B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
acid
pde
formula
diseases
Prior art date
Application number
PL348925A
Other languages
English (en)
Other versions
PL348925A1 (en
Inventor
Beate Gutterer
Dieter Flockerzi
Hermann Amschler
Gerhard Grundler
Armin Hatzelmann
Daniela Bundschuh
Rolf Beume
Hildegard Boss
Hans-Peter Kley
Original Assignee
Nycomed Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed Gmbh filed Critical Nycomed Gmbh
Publication of PL348925A1 publication Critical patent/PL348925A1/xx
Publication of PL205670B1 publication Critical patent/PL205670B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związku stanowiącego nową 6-fenylofenantrydynę, zastosowania tego związku oraz leków zawierających ten związek.
W publikacjach Chem. Ber. 1939, 72, 675-677, J. Chem. Soc., 1956, 4280-4283 i J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805, opisano syntezę 6-fenylofenantrydyn. W opisach międzynarodowych zgłoszeń nr WO 97/28131 i WO 97/35854 opisano 6-fenylo- i 6-pirydylofenantrydyny jako inhibitory PDE4.
Przedmiotem wynalazku jest cis-8,9-dimetoksy-6-[3,4-bis-(cyklopropylometoksy)fenylo]-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantrydyna oraz jej farmakologicznie tolerowalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest także związek określony powyżej do zastosowania jako lek.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest lek zawierający substancję aktywną, zaróbki i/albo podłoża farmaceutyczne charakteryzujący się tym, że jako substancję aktywną zawiera związek określony powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania leków do leczenia chorób dróg oddechowych.
Nieoczekiwanie okazało się, że nowa 6-fenylofenantrydyna stanowiąca związek według wynalazku, różniąca się od wcześniej znanych 6-fenylofenantrydyn innym ułożeniem podstawników w pierścieniu 6-fenylowym wykazuje zdumiewające i szczególnie korzystne właściwości.
Możliwymi solami związku według wynalazku, mogą być wszystkie addycyjne sole z kwasami. Szczególnie należy tu wymienić farmakologicznie tolerowane sole nieorganicznych oraz organicznych kwasów, które są zwykle wykorzystywane w farmacji. Z jednej strony, do odpowiednich soli zaliczyć można rozpuszczalne bądź nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami, otrzymane w wyniku reakcji z następującymi kwasami, na przykład kwasem solnym, kwasem bromowodorowym, kwasem fosforowym, kwasem azotowym, kwasem siarkowym, kwasem octowym, kwasem cytrynowym, kwasem D-glukonowym, kwasem benzoesowym, kwasem 2-(4-hydroksylobenzoilo)benzoesowym, kwasem masłowym, kwasem sulfosalicylowym, kwasem maleinowym, kwasem laurynowym, kwasem jabłkowym, kwasem fumarowym, kwasem bursztynowym, kwasem szczawiowym, kwasem winowym, kwasem embonowym, kwasem stearynowym, kwasem toluenosulfonowym, kwasem metanosulfonowym lub kwasem 3-hydroksylo-2-naftalenokarboksylowym gdzie kwasy te mogą być stosowane w stosunku ilościowym równomolowym, lub nie równomolowym, w zależności od tego, czy kwas jest jedno czy wielozasadowy oraz od tego jaka sól jest korzystna.
Sole nietolerowane farmakologicznie, które mogą być otrzymywane wstępnie na przykład jako produkty wytwarzania w trakcie otrzymywania związków zgodnie z opisem wynalazku na skalę przemysłową, są przekształcane w sole tolerowalne farmakologicznie, przy użyciu sposobów znanych specjalistom w dziedzinie.
Wiadome jest dla specjalisty w dziedzinie, że związek będący przedmiotem wynalazku jak i jego sole mogą zawierać (np. jeśli zostały wyizolowane w formie krystalicznej) różne ilości rozpuszczalników, i występować w postaci solwatów, na przykład wodzianów.
Związek według wynalazku jest związkiem chiralnym przedstawionym poniższym wzorem, w którym R1 oznacza grupę metoksy, R2 oznacza grupę metoksy, R3, R31, R4, R5 i R51 oznaczają wodór, R6 oznacza grupę 3-cyklopropylometoksy, R13 oznacza wodór, a R20 oznacza grupę 4-cyklopropylometoksy, mającym centra chiralności w pozycjach 4a i 10b.
PL 205 670 B1
Związek według wynalazku jest związkiem w którym atomy wodoru w pozycjach 4a i 10b są wzgldem siebie w konformacji cis.
Związek według wynalazku jest związkiem, który w pozycjach 4a i 10b ma taką samą konfigurację absolutną jak związek (-)-cis-1,2-dimetoksy-4-(2-aminocykloheksylo)benzen stosowany jako związek wyjściowy i mający skręcalność optyczną [a ]D0 = -58,5 ° (c = 1,etanol).
Enancjomery mogą być wyodrębniane w sposób znany per se (na przykład przez otrzymywanie i wyodrębnianie odpowiednich związków diastereoizomerycznych). Korzystnie, rozdzielanie enancjomerów jest prowadzone na etapie związków wyjściowych o wzorze IV
na przykład za pomocą tworzenia soli związków racemicznych o wzorze IV z optycznie czynnymi kwasami karboksylowymi. W związku z tym, jako przykłady można wymienić postacie enancjomerycze kwasów takich jak kwas migdałowy, kwas winowy, kwas O,O'-dibenzoilowinowy, kwas kamforowy, kwas chinowy, kwas glutaminowy, kwas jabłkowy, kwas kamforosulfonowy, kwas 3-bromokamforosulfonowy, kwas α-metoksyfenylooctowy, kwas α-metoksy-a-trifluorometylofenylooctowy i kwas 2-fenylopropionowy. W innym rozwiązaniu, czysty enancjomerycznie związek wyjściowy o wzorze IV może być również otrzymywany na drodze syntezy asymetrycznej.
Otrzymywanie związku według wynalazku i jego soli może być prowadzone, na przykład, według procesu opisanego poniżej bardziej szczegółowo.
Proces obejmuje cyklokondensację związku o wzorze II
w którym R1 oznacza grupę metoksy, R2 oznacza grupę metoksy, R3, R31, R4, R5 i R51 oznaczają wodór, R6 oznacza grupę 3-cyklopropylometoksy, R13 oznacza wodór a, R20 oznacza grupę 4-cyklopropylometoksy i ewentualnie, następnie przekształcenie otrzymanego związku w jego sole lub, ewentualnie, następnie przekształcenie soli otrzymanego związku w wolny związek.
Związek według wynalazku może być przekształcany, ewentualnie, w N-tlenek, na przykład przy pomocy nadtlenku wodoru w metanolu lub przy pomocy kwasu m-chloronadbenzoesowego w dichlorometanie. Specjalista w dziedzinie jest zaznajomiony na podstawie swojej wiedzy specjalistycznej z warunkami reakcji, które są specyficznie konieczne do przeprowadzenia N-utlenienia.
Cyklokondensacja jest prowadzona w sposób znany per se specjalistom w dziedzinie, według Bischera-Napieralskiego (np. jak opisano w J. Chem. Soc. 1956, 4280-4282) w obecności odpowied4
PL 205 670 B1 niego czynnika kondensującego, takiego jak np. poli(kwas fosforowy), pięciochlorek fosforu, pięciotlenek fosforu, lub korzystnie chlorek fosforylu, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, np. w węglowodorach podstawionych chlorem, takich jak chloroform, lub w pierścieniowych węglowodorach, takich jak toluen lub ksylen, lub w innych obojętnych rozpuszczalnikach takich jak acetornitryl, lub bez dodatkowego rozpuszczalnika, używając nadmiaru czynnika kondensującego, korzystnie w podwyższonej temperaturze, w szczególności w temperaturze wrzenia zastosowanego roztworu lub czynnika kondensującego.
Związek o wzorze II, w którym R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R13 i R20 mają znaczenia wykazane powyżej może być otrzymywany z odpowiadającego mu związku o wzorze IV, w którym R1, R2, R3, R31, R4, R5 i R51 mają znaczenia wykazane powyżej, na drodze reakcji ze związkiem o wzorze III,
w którym R6, R13 i R20 mają znaczenia wykazane powyżej, a X oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, korzystnie atom chloru. Przykładowo, acylacja lub benzoilacja są prowadzone jak opisano w następujących przykładach lub w J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.
Związki o wzorze III i IV są znane lub mogą być otrzymywane w znany sposób.
Związek o wzorze IV może być otrzymany, na przykład, ze związku o wzorze V,
w którym R1, R2, R3, R31, R4, R5 i R51 mają znaczenia określone powyż ej, poprzez redukcję grupy nitrowej.
Redukcja jest prowadzona w sposób znany specjaliście w dziedzinie, na przykład jak opisano w J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 lub jak opisano w nastę pują cych przykł adach.
Redukcja może być prowadzona, na przykład, poprzez uwodornianie katalityczne np. w obecności niklu Raney'a, w niższym alkoholu takim jak metanol lub etanol w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem normalnym lub zwiększonym. Ewentualnie, do roztworu może być dodawana katalityczna ilość kwasu takiego jak na przykład, kwas chlorowodorowy. Jednakże korzystnie, redukcja jest prowadzona przy zastosowaniu metali takich jak cynk, żelazo z kwasem organicznym takim jak kwas octowy lub kwasem nieorganicznym takim jak kwas chlorowodorowy.
Związek o wzorze V, w którym R1, R2, R3, R31, R4, R5 i R51 mają znaczenia wykazane powyżej, jest znane lub może być otrzymywany z odpowiadającego mu związku o wzorze V, w którym R5 i R51 oznaczają razem dodatkowe wią zanie. Reakcja mo że być prowadzona w sposób znany specjaliście w dziedzinie, korzystnie przez uwodornienie w obecności katalizatora, takiego jak na przykład, pallad na aktywnym węglu np. jak opisano w J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.
Związek o wzorze V, w którym R5 i R51 oznaczają razem dodatkowe wiązanie, jest znany lub może być otrzymany na drodze reakcji związku o wzorze VI,
PL 205 670 B1
w którym R1 i R2 mają znaczenia wykazane powyż ej, ze zwią zkiem o wzorze VII,
R3-CH=C(R4)-C(R4)=CH-R31 (VII) w którym R3, R31 i R4 mają znaczenia wykazane powyż ej.
Związki o wzorach VI i VII są znane lub mogą być otrzymywane w znany sposób. Związek o wzorze VI może być otrzymany, na przykład, w sposób znany specjaliście w dziedzinie z odpowiadającego mu związku o wzorze VIII jak opisano, na przykład, w J. Chem. Soc. 1951, 2524 lub w J. Org. Chem. 1944, 9, 170 lub jak opisano w następujących przykładach.
Związek o wzorze VIII,
w którym R1 i R2 mają znaczenia wykazane powyżej, jest znany lub może być otrzymany w sposób znany specjaliście w dziedzinie, jak opisano, na przykład, w Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203.
Ponadto znane jest również specjaliście z dziedziny, że jeśli w materiale wyjściowym lub związku przejściowym istnieje szereg centrów reaktywnych, może być konieczne czasowe zablokowanie jednego lub więcej centrum reaktywnego przy pomocy grup zabezpieczających w celu umożliwienia specyficznego przebiegu reakcji w określonym centrum reaktywnym. Szczegółowy opis zastosowania większej liczby znanych grup ochronnych znajduje się, na przykład, w pracy T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons. 1991.
Wyodrębnianie i oczyszczanie substancji według wynalazku prowadzone jest w sposób znany per se, na przykład w wyniku oddestylowania rozpuszczalnika w próżni i ponownej krystalizacji otrzymanego osadu z odpowiedniego rozpuszczalnika albo otrzymany produkt poddaje się jednej z tradycyjnie stosowanych metod, takiej jak na przykład chromatografia kolumnowa na odpowiednim złożu.
Sole otrzymuje się przez rozpuszczanie wolnego związku w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład ketonie, takim jak aceton, keton metyloetylowy albo keton metyloizobutylowy, eterze, takim jak eter dietylowy, tetrahydrofuran albo dioksan, w podstawionym chlorem węglowodorze, takim jak chlorek metylenowy lub chloroform, lub w niskocząsteczkowym alifatycznym alkoholu (etanol, izopropanol), który zawiera żądany kwas lub do którego żądany kwas jest następnie dodawany. Sole otrzymuje się poprzez sączenie, wielokrotne strącanie, strącanie w obecności substancji trzeciej (innej niż rozpuszczalnik) dla otrzymania soli addycyjnych lub przez odparowanie rozpuszczalnika. Otrzymane sole mogą być przekształcane przez alkalizację w wolny związek, który z kolei, może ponownie być przekształcany w dopuszczalną farmakologicznie sól. W ten sposób sole nietolerowane farmakologicznie mogą być przekształcane w sole tolerowalne farmakologicznie.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek bardziej szczegółowo, jednak nie zawężają zakresu wynalazku.
Produkty końcowe
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1 (-)-cis-8,9-dimetoksy-6-(4-benzoilofenylo)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantrydyna
7,1 g (-)-cis-N-[2-(3.4-dimetoksyfenylo)cykloheksylo]-4-benzoilobenzamidu (związek A1) rozpuszczono w 100 ml acetonitrylu i 5,0 ml chlorku fosforylu i mieszano przez noc w temp. 80°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano nasyconym roztworem sodowej wodorowęglanu i octanu etylu. Po NO, chromatografii na żelu krzemionkowym stosując eterową frakcję ropy naftowej (niska)/octan etylu/trietyloamina o stosunku 6/3/1 i stężenie frakcji produktu, otrzymując 5,3 g związku tytułowego.
Wzór empiryczny: C28 H27 N O3; masa cząsteczkowa: 425,53
Analiza elementarna x 0,08 H2O: obliczone: C 78,77 H 6,41 N 3,28 wyznaczone z doświadczeń : C 78,55 H 6,64 N 3,50
PL 205 670 B1
Skręcalność optyczna: [α ]2D0 = -70,6 o (c = 0,2, etanol )
Wychodząc ze związku wyjściowego opisanego poniżej, zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie porównawczym otrzymano poniższy związek:
P r z y k ł a d 15 (-)-cis-8,9-Dimetoksy-6-[3,4-bis-(cyklopropylometoksy)fenylo]-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantrydyna
Wzór empiryczny: C29 H35 N O4; masa cząsteczkowa: 461,61
Analiza elementarna x 0,13 H2O: obliczone: C 75,08 H 7,66 N 3,02 wyznaczone z doświadczeń: C 74,90 H 7,64 N 3,21
Skręcalność optyczna: [a]D° = -80o (c = 0,2, e tan ol)
Związek wyjściowy (+/-)-cis-1,2-Dimetoksy-4-(2-aminocykloheksylo)benzen
125 g (+/-)-cis-1,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheksylo)benzenu i 120 g cynku w postaci proszku lub granulek zawieszono w 1300 ml etanolu. 220 ml kwasu octowego dodano po kropli przy ogrzewaniu do wrzenia. Strącony osad przesączono ze ssaniem i przemyto etanolem, i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w kwasie solnym i ekstrahowano toluenem. Fazę organiczną doprowadzono do odczynu alkalicznego stosując roztwór wodorotlenku sodu o stężeniu 50%, strącony osad przesączono ze ssaniem i przesącz ekstrahowano toluenem. Fazę organiczną wysuszono stosując siarczan sodowy i zatężono. Otrzymano 98 g związku tytułowego w postaci krystalizującego oleju.
Alternatywnie:
8,5 g (+/-)-cis-1,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheksylo)benzenu rozpuszczono w 400 ml metanolu i poddano działaniu w temperaturze pokojowej 7 ml wodzianu hydrazyny i 2,5 g niklu Raney'a w częściach w czasie 8 godzin. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przesączono, filtrat zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę toluen/octanu etylu/trietyloamina = 4/2/0,5. Związek tytułowy otrzymano w postaci oleju.
Związek będący przedmiotem wynalazku charakteryzuje się korzystnymi właściwościami farmakologicznymi, dzięki którym może on być stosowany w przemyśle. Związek ten, jako selektywny inhibitor fosfodiesterazy (PDE) cyklicznych nukleotydów (konkretnie typu 4), może być, z jednej strony, stosowany jako środek do leczenia oskrzeli (do leczenia niedrożności dróg oddechowych ze względu na działanie rozszerzające, lecz również ze względu na ich działanie powodujące zwiększenie szybkości oddychania lub wzmocnienie odruchów kierujących oddychaniem), oraz w celu. usuwania zaburzenia zdolności do erekcji ze względu na ich działanie powodujące rozszerzanie naczyń krwionośnych, a z drugiej strony, zwłaszcza jako środek do leczenia chorób, w szczególności na tle zapalnym, na przykład chorób dróg oddechowych (profilaktyka astmy), skóry, jelit, oczu, ośrodkowego układu nerwowego i stawów, w których pośredniczą czynniki pośredniczące takie jak (cystamina, PAF (czynnik aktywujący płytki krwi), pochodne kwasu arachidonowego takie jak leukotrieny i prostaglandyny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, interferon alfa-, beta- i gamma-, czynnik martwicy nowotworu (TNF) lub wolne rodniki tlenowe i proteazy. Związek będący przedmiotem wynalazku wyróżnia się niską toksycznością, dobrym wchłanianiem w jelitach (wysoka biodostępność) dużym zakresem terapeutycznym i brakiem istotnych skutków ubocznych.
Ze względu na swoje właściwości hamowania PDE, związek będący przedmiotem wynalazku może być stosowany w medycynie i weterynarii jako środek terapeutyczny. Może być stosowany na przykład, do leczenia lub profilaktyki następujących chorób: ostrych i przewlekłych (w szczególności wywołanych stanem zapalnym lub pojawieniem się alergenu) chorób dróg oddechowych różnego pochodzenia (zapalenia oskrzeli, alergicznego zapalenia oskrzeli, astmy oskrzelowej, rozedmy płuc, COPD); dermatoz (zwłaszcza typu proliferacyjnego, zapalnego i alergicznego) takich jak łuszczyca, toksyczny i alergiczny wyprysk kontaktowy, wyprysk atopowy, lojotokowe zapalenie skóry, liszaj zwykły, oparzenie słoneczne, świąd w okolicach odbytu i narządów płciowych, wyłysienie plackowate, przerosłe blizny, liszaj rumieniowaty przewlekły, ropne zapalenie skóry mieszkowe i szerokorozprzestrzenione, trądzik zewnątrzpochodny i wewnątrzpochodny, trądzik różowaty, i inne rozrostowe, zapalne i alergiczne choroby skóry; chorób, których przyczyną jest nadmierne wydzielanie TNF i leukotrienów, na przykład chorób typu zapalenia stawów (reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne
PL 205 670 B1 zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów i inne stany zapalne stawów), chorób układu immunologicznego (AIDS, stwardnienie rozsiane), reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi, reakcji odrzucenia przeszczepu, różnych zespołów wstrząsu (wstrząs septyczny, wstrząs endotoksynowy, posocznica gram-ujemna, zespół szoku toksynowego i ARDS (zespół zaburzeń oddechowych dorosłych) jak również ogólnych zapaleń w rejonie przewodu pokarmowego (choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy); chorób, których przyczyną są alergiczne i/lub przewlekłe, nieprawidłowe reakcje immunologiczne w obszarze górnych dróg oddechowych (gardło, nos) i obszarów przylegających (zatoki szczękowe, oczy), takich jak alergiczny nieżyt nosa /zapalenie zatok, przewlekły nieżyt nosa /zapalenie zatok, alergiczne zapalenie spojówek i również polipy w nosie; ponadto także chorób serca, które mogą być leczone inhibitorami PDE, takich jak niewydolność serca lub chorób które mogą być leczone ze względu na aktywność zwiotczającą tkanki, takich jak na przykład, zaburzenie czynności erekcyjnych lub bóle kolkowe nerek i moczowodów w połączeniu z kamieniami nerkowymi. Ponadto, związek według wynalazku może być stosowany do leczenia moczówki prostej i chorób związanych z zaburzeniami metabolizmu mózgu, takimi jak na przykład: starość mózgowa, demencja starcza (choroba Alzheimera), demencja wielofragmentowa lub w innym rozwiązaniu, chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak na przykład depresje lub demencja spowodowana stwardnieniem tętnic.
Wynalazek może być zatem stosowany w leczeniu ssaków, włącznie z ludźmi, które cierpią na wymienione powyżej choroby. Sposób ten polega na tym, że aktywną terapeutycznie i skuteczną farmakologicznie oraz tolerowaną przez organizm ilość jednego lub więcej związku będącego przedmiotem wynalazku podaje się choremu ssakowi.
Związek będący przedmiotem wynalazku może być również stosowany w leczeniu i/lub profilaktyce chorób, w szczególności chorób wymienionych powyżej.
Związek będący przedmiotem wynalazku może być zawarty w produkcie handlowym, składającym się z tradycyjnego zewnętrznego opakowania, wewnętrznego opakowania zawierającego lek (na przykład ampułki lub opakowania listkowego) i, jeśli jest to pożądane, ulotki informacyjnej, gdzie lek wykazuje działanie antagonistyczne względem fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów typu 4 (PDE4) i prowadzi do złagodzenia objawów chorobowych, które związane są z fosfodiesterazą cyklicznych nukleotydów typu 4, przy czym wskazania leku do profilaktyki lub leczenia chorób, które związane są z fosfodiesterazą cyklicznych nukleotydów typu 4 zamieszczone są na zewnętrznym opakowaniu lub w ulotce informacyjnej produktu handlowego, a lek zawiera zwią zek wedł ug wynalazku. Zewnę trzne opakowanie, wewnętrzne opakowanie zawierające lek i ulotka informacyjna spełniają wymagania stanowiące standard dla specjalisty w dziedzinie leków tego typu.
Leki wytwarza się zgodnie z metodami znanymi per se i z którymi specjalista jest zaznajomiony. Związek będący przedmiotem wynalazku (= substancje czynne) może w środku terapeutycznym występować sam, bądź korzystnie w połączeniu z odpowiednią farmaceutyczną zaróbką np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, czopków, plastrów, emulsji, zawiesin, żeli lub roztworów. Zawartość związku będącego przedmiotem wynalazku zawiera się pomiędzy 0,1 i 95%.
Specjalista w dziedzinie zgodnie ze swoją wiedzą jest zaznajomiony z dodatkami odpowiednimi dla żądanej postaci kompozycji farmaceutycznej. Oprócz rozpuszczalników, substancji tworzących żel, podłoża maści, można stosować również inne zaróbki do związku aktywnego, na przykład przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgujące, konserwanty, środki zwiększające rozpuszczalność, związki wzmacniające przenikanie.
Do leczenia chorób dróg oddechowych, związek będący przedmiotem wynalazku korzystnie podaje się poprzez inhalację. W tym celu, związek ten jest podawany bezpośrednio jako proszek (korzystnie w postaci mikronizowanej) lub w postaci rozpylonych roztworów lub zawiesin, które zawierają ten związek. Jako odnośnik literaturowy dotyczący postaci preparatów i sposobów podawania zamieszczono, na przykład, opis patentowy EP163965.
W leczeniu dermatoz, związek będący przedmiotem wynalazku moż e być podawany w postaci tych leków, które są odpowiednie do podawania miejscowego. W trakcie produkcji tych leków, związek będący przedmiotem wynalazku (= substancja czynna) może być korzystnie mieszany z odpowiednimi zaróbkami farmaceutycznymi i poddawany dalszej obróbce w celu uzyskania odpowiedniej postaci farmaceutycznej. Odpowiednie postacie farmaceutyczne to na przykład, pudry, emulsje, zawiesiny, rozpylacze, olejki, maści, kremy, pasty, żele lub roztwory.
PL 205 670 B1
Leki będące przedmiotem wynalazku otrzymuje się metodami znanymi per se. Dawkowanie związku aktywnego prowadzi się zgodnie z tradycyjnymi dawkami stosowanymi w przypadku inhibitorów PDE. Preparaty do stosowania miejscowego (takie jak maści) do leczenia dermatoz zawierają zatem związek aktywny w stężeniu na przykład, 0,1-99%. Dawka podawana na drodze inhalacji oznacza zazwyczaj pomiędzy 0,1 a 3 mg na dzień. Tradycyjne dawki w przypadku leczenia ogólnoustrojowego (doustnie lub dożylnie) wynoszą pomiędzy 0,03 a 3 mg/kg.
Badania biologiczne
W badaniu hamowania PDE 4 na poziomie komórkowym, szczególne znacznie przypisuje się aktywności komórek zapalnych. Przykładowym zjawiskiem jest indukowane przez FMLP (N-formylo-metionylo-leucylo-fenyloalaninę) wytwarzanie nadtlenku przez granulocyty neutrofilowe, co można mierzyć jako chemiluminescencję wzmacnianą luminolem (Mc Phail LC, Strum SL, Leon PA i Sozzani S, The neutrofil respiratory burst mechanism. w „Immunology Series” 57: 47-76, 1992; wyd. Coffey RG (Marcel Decker, Ine., New York-Base)-Hong Kong)).
Substancjami, które hamują chemiluminescencję i wydzielanie cytokin oraz wydzielanie czynników pośredniczących w zapoczątkowywaniu odpowiedzi zapalnej w komórkach zapalnych, w szczególności w neutrofilowych i eozynofilowych granulocytach, limfocytach-T, monocytach i makrofagach są związki, które hamują aktywność PDE 4. Ten izoenzym z rodziny fosfodiesteraz występuje zwłaszcza w granulocytach. Zahamowanie aktywności tego enzymu prowadzi do wzrostu poziomu cyklicznego AMP w komórkach i dzięki temu do zahamowania aktywacji komórkowej. Zahamowanie aktywności PDE 4 przez związek będący przedmiotem wynalazku jest zatem głównym wskaźnikiem obniżenia procesu zapalnego. (Giembycz MA, Could izoenzyme-selective fosfodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy TJ i wsp., Phosfodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C i wsp., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor, w “New Drugs for Asthma Therapy”, 379-402, Birkhauser Verlag Bazylea 1991; Schudt C i wsp., Influence of selective fosfodiesterase inhibitors on human neutrofil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiecebergs Arch Pharmacol 344; 682-690, 1991; Tenor H i Schudt C, Analysis of PDE izoenzyme profiles in cells i tissues by pharmacological metods. In Fosfoodiesterase Inhibitors, 21-40, „The Handbook of Immunopharmacology, Academic Press, 1996; Hatzelmann A et al., Enzymatic i functional aspects of dual-selective PDE3/4-inhibitors. In „Fosfoodiesterase Inhibitors” 147-160, „The Handbook of Immunopharmacology”. Academic Press, 1996).
Hamowanie aktywności PDE 4
Metodyka
Badanie aktywności prowadzono stosując metodę Bauera i Schwabe'a, którą dostosowano do płytek mikrotitracyjnych (Naunyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980). W badaniu tym, reakcję PDE prowadzono w etapie pierwszym. W drugim etapie, otrzymany 5'-nukleotyd jest cięty do nienaładowanego nukleozydu przy pomocy 5'-nucleotidazy z jadu węża z Crotalus atrox. W etapie trzecim nukleozyd wyodrębniono z pozostałych naładowanych substratów na kolumnach jonowymiennych. Kolumny wymywano bezpośrednio do minifiolek, stosując 2 ml 30 mM mrówczanu amonowego (pH 6,0), do których następnie dodawano 2 ml płynu scyntylacyjnego do zliczania aktywności.
Wartości hamowania wyznaczone dla związku według wynalazku [stężenie hamujące jako -logIC50 (mol/l)] podano w poniższej tabeli A, w której numery związków odpowiadają numerom przykładów.
T a b e l a A
Hamowanie aktywności PDE 4
Związek -log IC50
Przykład porównawczy 1 7,82
Przykład 15 7,89
PL 205 670 B1

Claims (4)

1. cis-8,9-Dimetoksy-6-[3,4-bis-(cyklopropylometoksy)fenylo]-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantrydyna oraz jej farmakologicznie tolerowalne sole.
2. Związek według zastrz. 1 do zastosowania jako lek.
3. Lek zawierający substancję aktywną oraz zaróbki i/albo podłoża farmaceutyczne, znamienny tym, że jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrz. 1.
4. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leków do leczenia chorób dróg oddechowych.
PL348925A 1999-01-15 2000-01-12 Nowa 6-fenylofenantrydyna, jej zastosowanie oraz lek zawierający ten związek PL205670B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99100694 1999-01-15
PCT/EP2000/000172 WO2000042020A1 (en) 1999-01-15 2000-01-12 Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL348925A1 PL348925A1 (en) 2002-06-17
PL205670B1 true PL205670B1 (pl) 2010-05-31

Family

ID=8237351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL348925A PL205670B1 (pl) 1999-01-15 2000-01-12 Nowa 6-fenylofenantrydyna, jej zastosowanie oraz lek zawierający ten związek

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6476025B1 (pl)
EP (2) EP1147089B1 (pl)
JP (1) JP4653314B2 (pl)
KR (1) KR100720906B1 (pl)
CN (1) CN1152864C (pl)
AT (1) ATE312081T1 (pl)
AU (1) AU774868B2 (pl)
BG (1) BG65126B1 (pl)
BR (1) BR0007527B1 (pl)
CA (1) CA2359440C (pl)
CY (1) CY1106436T1 (pl)
CZ (1) CZ300366B6 (pl)
DE (1) DE60024581T2 (pl)
DK (1) DK1147089T3 (pl)
EA (1) EA003780B1 (pl)
EE (1) EE05105B1 (pl)
ES (1) ES2254132T3 (pl)
HK (1) HK1040997B (pl)
HR (1) HRP20010578A2 (pl)
HU (1) HU227624B1 (pl)
ID (1) ID29070A (pl)
IL (2) IL144026A0 (pl)
NO (1) NO320182B1 (pl)
NZ (1) NZ512872A (pl)
PL (1) PL205670B1 (pl)
RS (1) RS50297B (pl)
SI (1) SI1147089T1 (pl)
SK (1) SK286946B6 (pl)
TR (2) TR200501553T2 (pl)
UA (1) UA69436C2 (pl)
WO (1) WO2000042020A1 (pl)
ZA (1) ZA200104864B (pl)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002006238A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines
JP2005537312A (ja) * 2002-08-17 2005-12-08 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 新規のフェナントリジン
ATE353217T1 (de) 2002-08-29 2007-02-15 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren
JP4587294B2 (ja) 2002-08-29 2010-11-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
US6894061B2 (en) 2002-12-04 2005-05-17 Wyeth Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
JP2007500685A (ja) * 2003-07-31 2007-01-18 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 新規の６−フェニルフェナントリジン
EP1658271A1 (en) * 2003-07-31 2006-05-24 ALTANA Pharma AG Novel 6-phenylphenanthridines
AU2004269923B2 (en) * 2003-09-05 2010-05-13 Takeda Gmbh Use of PDE4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
JP4728259B2 (ja) * 2004-02-18 2011-07-20 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 効果的なホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）４インヒビターとしての新規のグアニジニル置換されたヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
CN104803973A (zh) 2004-03-03 2015-07-29 塔科达有限责任公司 新的羟基-6-杂芳基菲啶及其作为pde4抑制剂的用途
AR049419A1 (es) * 2004-03-03 2006-08-02 Altana Pharma Ag Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo
CA2558375A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-15 Altana Pharma Ag Novel isoamido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
US20070259909A1 (en) * 2004-03-10 2007-11-08 Altana Pharma Ag Novel Difluoroethoxy-Substituted Hydroxy-6-Phenylphenanthridines and Their Use as Pde4 Inhibitors
KR20060130697A (ko) * 2004-03-10 2006-12-19 알타나 파마 아게 신규한 아미도-치환 히드록시-6-페닐페난트리딘 및 ｐｄｅ4억제제로서의 이의 용도
KR20060124783A (ko) * 2004-03-10 2006-12-05 알타나 파마 아게 신규 티오-함유 히드록시-6-페닐페난트리딘 및 ｐｄｅ４억제제로서의 이의 용도
EP1791847A2 (en) * 2004-09-08 2007-06-06 Altana Pharma AG Novel 3-thia-10-aza-phenanthrene derivatives
US7411093B2 (en) * 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
ES2440590T3 (es) 2005-03-02 2014-01-29 Takeda Gmbh Nuevas sales de derivados de hexahidrofenantridina 6-heterociclil-sustituidos
US8017633B2 (en) 2005-03-08 2011-09-13 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
JP2008532980A (ja) * 2005-03-09 2008-08-21 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミド置換された６−フェニルフェナントリジン
CN101815512B (zh) 2007-10-04 2013-04-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 环丙基芳基酰胺衍生物和其用途
EA037918B1 (ru) 2011-12-21 2021-06-07 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
HK1208465A1 (en) 2012-08-28 2016-03-04 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
DK2961732T3 (en) 2013-02-28 2017-07-10 Janssen Sciences Ireland Uc SULFAMOYLARYLAMIDS AND USE THEREOF AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
WO2014161888A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Janssen R&D Ireland N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
RS57999B1 (sr) 2013-05-17 2019-01-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivati sulfamoiltiofenamida i njihova primena kao lekovi za tretman hepatitisa b
ES2774749T3 (es) 2013-07-25 2020-07-22 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de pirrolamida sustituidos con glioxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
KR102290189B1 (ko) 2013-10-23 2021-08-17 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 카르복스아미드 유도체 및 ｂ형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
DK3102572T3 (en) 2014-02-06 2019-02-04 Janssen Sciences Ireland Uc SULFAMOYLPYRROLAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
WO2016149581A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
HK1259410A1 (zh) 2015-09-29 2019-11-29 诺维拉治疗公司 乙型肝炎抗病毒剂的晶体形式
EP3442524A2 (en) 2016-04-15 2019-02-20 Novira Therapeutics Inc. Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
EA202092171A1 (ru) 2018-03-14 2020-12-01 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Схема дозирования модулятора сборки капсида
MA55020A (fr) 2019-02-22 2021-12-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dérivés d'amide utiles dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b ou de maladies induites par le virus de l'hépatite b
BR112021021454A2 (pt) 2019-05-06 2021-12-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida úteis no tratamento da infecção por hbv ou doenças induzidas por hbv

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3899494A (en) 1970-05-13 1975-08-12 Sandoz Ltd Substituted 6-phenyl benzo-naphthyridines
EE03523B1 (et) * 1996-01-31 2001-10-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fenantridiinid, neid sisaldavad ravimid ja nende kasutamine
JP4141501B2 (ja) * 1996-03-26 2008-08-27 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の６位置換フェナントリジン
US6127378A (en) 1996-03-26 2000-10-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridines substituted in the 6 position
EP0937074B1 (en) 1996-11-11 2003-03-12 ALTANA Pharma AG Benzonaphthyridines as bronchial therapeutics
SI0968211T1 (en) 1997-03-07 2004-02-29 Altana Pharma Ag Tetrazole derivatives
CA2291153A1 (en) 1997-06-03 1998-12-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzonaphthyridine
JP2001510827A (ja) * 1997-07-25 2001-08-07 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 置換６−フェニルフェナントリジン
SI0998460T1 (en) * 1997-07-25 2004-08-31 Altana Pharma Ag Novel tetrazole derivatives
SI1147088T1 (sl) * 1999-01-15 2006-06-30 Altana Pharma Ag 6-arilfenantridini s PDE-IV inhibirajoco aktivnostjo
ES2241571T3 (es) * 1999-01-15 2005-11-01 Altana Pharma Ag N-oxidos de fenantrinida con actividad inhividora de pde-iv.
DE60020079T2 (de) * 1999-01-15 2006-01-19 Altana Pharma Ag Phenanthridin-N-oxide mit PDE-IV-hemmender Wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
CN1152864C (zh) 2004-06-09
CN1336919A (zh) 2002-02-20
EA003780B1 (ru) 2003-08-28
JP2002534508A (ja) 2002-10-15
ID29070A (id) 2001-07-26
EE200100350A (et) 2002-10-15
RS50297B (sr) 2009-09-08
KR20010086164A (ko) 2001-09-08
EP1650193A3 (en) 2006-10-04
CZ20012248A3 (cs) 2001-09-12
EP1147089B1 (en) 2005-12-07
HRP20010578A2 (en) 2002-08-31
AU2289600A (en) 2000-08-01
ES2254132T3 (es) 2006-06-16
ATE312081T1 (de) 2005-12-15
US6476025B1 (en) 2002-11-05
BR0007527A (pt) 2001-12-04
NO20013341D0 (no) 2001-07-05
HK1040997B (en) 2006-07-14
JP4653314B2 (ja) 2011-03-16
UA69436C2 (uk) 2004-09-15
SK286946B6 (sk) 2009-08-06
PL348925A1 (en) 2002-06-17
TR200501553T2 (tr) 2005-06-21
BG65126B1 (bg) 2007-03-30
CA2359440A1 (en) 2000-07-20
IL144026A (en) 2007-05-15
AU774868B2 (en) 2004-07-08
KR100720906B1 (ko) 2007-05-25
WO2000042020A1 (en) 2000-07-20
SK9802001A3 (en) 2001-12-03
BR0007527B1 (pt) 2011-12-27
TR200101938T2 (tr) 2001-12-21
NO20013341L (no) 2001-09-17
HUP0105001A3 (en) 2002-10-28
EE05105B1 (et) 2008-12-15
NO320182B1 (no) 2005-11-07
CA2359440C (en) 2009-04-14
IL144026A0 (en) 2002-04-21
BG105561A (en) 2001-12-29
ZA200104864B (en) 2003-04-15
DE60024581T2 (de) 2006-08-10
HK1040997A1 (en) 2002-06-28
CY1106436T1 (el) 2011-10-12
EA200100731A1 (ru) 2002-02-28
SI1147089T1 (sl) 2006-04-30
DE60024581D1 (de) 2006-01-12
EP1650193A2 (en) 2006-04-26
HU227624B1 (en) 2011-09-28
EP1147089A1 (en) 2001-10-24
CZ300366B6 (cs) 2009-05-06
HUP0105001A2 (hu) 2002-04-29
DK1147089T3 (da) 2006-04-10
NZ512872A (en) 2003-07-25
YU48701A (sh) 2004-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205670B1 (pl) Nowa 6-fenylofenantrydyna, jej zastosowanie oraz lek zawierający ten związek
JP4138003B2 (ja) 新規のフェナントリジン
JP4555684B2 (ja) Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン
HUP0003311A2 (en) Substituted 6-phenylphenanthridine derivatives, pocess for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JP2005538137A (ja) ピペリジン−ｎ−オキシド誘導体
AU705723B2 (en) Cyclohexyl dihydrobenzofuranes
PL190685B1 (pl) Nowe pochodne tetrazolu, środek farmaceutyczny oraz zastosowanie
EP1163226B1 (en) Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
US6214839B1 (en) Substituted 6-alkylphenanthridines
AU781137B2 (en) Tetrahydrothiopy ranphthalazinone derivatives as PDE4 inhibitors
EP1147088B1 (en) 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
AU781503B2 (en) Phthalazinone derivatives as PDE 4 inhibitors
SK282084B6 (sk) Fenantridínové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie