KR20060124783A

KR20060124783A - 신규 티오-함유 히드록시-6-페닐페난트리딘 및 ｐｄｅ４억제제로서의 이의 용도

Info

Publication number: KR20060124783A
Application number: KR1020067020591A
Authority: KR
Inventors: 베아테 슈미츠; 디에터 플록케르찌; 아르민 핫쩰만; 크리스토프 지트; 요하네스 바르직; 데겐하르트 막스; 한스-페터 클레이; 울리히 카우츠
Original assignee: 알타나 파마 아게
Priority date: 2004-03-10
Filing date: 2005-03-09
Publication date: 2006-12-05
Also published as: US20080161339A1; BRPI0508473A; WO2005087744A1; CA2558390A1; NO20064416L; TW200540159A; EP1725533A1; IL177499A0; AR048001A1; WO2005087744A8; AU2005221831A1; JP2007527900A

Abstract

본 발명은 신규한 유효 PDE4 억제제인 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것으로서,

상기 식 중,

R1은 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알콕시이고,

R2는 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알콕시이며, 또는

R1 및 R2는 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기이고,

R3는 수소 또는 1-4C-알킬이며,

R31은 수소 또는 1-4C-알킬이고,

본 발명에 따른 제1 실시양태(실시양태 a)에서,

R4는 -O-R41, 여기서

R41은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알킬이고,

R5는 수소 또는 1-4C-알킬이며, 또는

본 발명에 따른 제2 실시양태(실시양태 b)에서,

R4는 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R5는 -O-R51이며, 여기서

R51은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알킬이고,

R6는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,

R7은 -S(O)₂N(R8)R9, -A-N(R10)S(O)₂-R11 또는 -S(O)_nR12이고,

A는 결합 또는 1-4C-알킬렌이다.

Description

신규 티오-함유 히드록시-6-페닐페난트리딘 및 ＰＤＥ４ 억제제로서의 이의 용도{NOVEL THIO-CONTAINING HYDROXY-6-PHENYLPHENANTHRIDINES AND THEIR USE AS PDE4 INHIBITORS}

본 발명은 신규한 티오-함유 히드록시-6-페닐페난트리딘 유도체에 관한 것으로서, 이는 약학 조성물 제조를 위한 약학적 산업에 사용된다.

국제 특허 출원 W0 99/57118 및 W0 02/05616에서는 PDE4 억제제로서 6-페닐페난트리딘을 기술하고 있다.

국제 특허 출원 W0 99/05112에서는 치환된 6-알킬페난트리딘을 기관지 치료법으로서 기술하고 있다.

유럽 특허 출원 EP 0490823에서는 디히드로이소퀴놀린 유도체를 천식 치료에 유용한 것으로 기술하고 있다.

국제 특허 출원 W0 9735854에서는 6 번 위치에서 치환된 페난트리딘을 기관지 치료법으로서 기술하고 있다.

국제 특허 출원 W0 9905113에서는 6-페닐페난트리딘을 기관치 치료법으로서 기술하고 있다.

국제 특허 출원 W0 0042020에서는 6-페닐페난트리딘을 기관지 치료법으로서 기술하고 있다.

본 발명자들은 하기에 더욱 자세하게 기술되어지는 신규한 티오-함유 2- 또는 3-히드록시-6-페닐페난트리딘이 예상치 못한 정교한 구조 변경으로서 종래 공지된 화합물과 다르고, 놀랍고도 특히 이로운 특성을 갖는다는 것을 발견하게 되었다.

그러므로, 본 발명은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식 중,

R1 및 R2는 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기이고,

R3는 수소 또는 1-4C-알킬이며,

R31은 수소 또는 1-4C-알킬이고,

본 발명에 따른 제1 실시양태(실시양태 a)에서,

R4는 -O-R41, 여기서

R5는 수소 또는 1-4C-알킬이며, 또는

본 발명에 따른 제2 실시양태(실시양태 b)에서,

R4는 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R5는 -O-R51이며, 여기서

R6는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,

본 발명에 따른 제1 양태(양태 1)에서,

R7은 -S(O)₂N(R8)R9이고, 여기서

R8은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이며,

R9는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고, 또는

R8 및 R9는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하며, 여기서

Het1은 임으로 R81로 치환되고, R8 및 R9이 결합된 질소 원자, 및 임의로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이며, 여기서

R81은 1-4C-알킬이며, 또는

본 발명에 따른 제2 양태(양태 2)에서,

R7은 -A-N(R10)S(O)₂-R11이고, 여기서

A는 결합 또는 1-4C-알킬렌이며,

R10은 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R11은 1-4C-알킬 또는 R111-치환된 페닐이며, 여기서

R111은 할로겐 또는 1-4C-알킬이고, 또는

본 발명에 따른 제3 양태(양태 3)에서,

R7은 -S(O)_nR12이며, 여기서

n은 0, 1 또는 2이고,

R12는 1-4C-알킬인 것인 화학식(I)의 화합물, 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물 염이다.

1-4C-알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 부틸 라디칼, 이소부틸 라디칼, sec-부틸 라디칼, tert-부틸 라디칼, 프로필 라디칼, 이소프로필 라디칼 및, 바람직하게는 에틸 라디칼 및 메틸 라디칼이 있다.

2-4C-알킬은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 부틸 라디칼, 이소부틸 라디칼, sec-부틸 라디칼, tert-부틸 라디칼, 프로필 라디칼, 이소프로필 라디칼 및, 바람직하게는 에틸 라디칼이 있다.

1-7C-알킬은 1개 내지 7개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 헵틸 라디칼, 이소헵틸 (5-메틸헥실) 라디칼, 헥실 라디칼, 이소헥실 (4-메틸펜틸) 라디칼, neo-헥실 (3,3-디메틸부틸) 라디칼, 펜틸 라디칼, 이소펜틸 (3-메틸부틸) 라디칼, 네오펜틸 (2,2-디메틸프로필) 라디칼, 부틸 라디칼, 이소부틸 라디칼, sec-부틸 라디칼, tert-부틸 라디칼, 프로필 라디칼, 이소프로필 라디칼, 에틸 라디칼 또는 메틸 라디칼이 있다.

3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타내는데, 이들 중 시클로프로필 및 시클로펜틸이 바람직하다.

1-4C-알킬렌은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄형 알킬렌 라디칼이다. 본 내용에서 언급될 수 있는 예로는 메틸렌(-CH₂-) 라디칼, 에틸렌(-CH₂-CH₂-) 라디칼, 트리메틸렌(-CH₂-CH₂-CH₂-) 라디칼 및 테트라메틸렌(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-) 라디칼이 있다.

1-4C-알콕시는 산소 이외에, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 부톡시 라디칼, 이소부톡시 라디칼, sec-부톡시 라디칼, tert-부톡시 라디칼, 프로폭시 라디칼, 이소프로폭시 라디칼 및, 바람직하게는 에톡시 라디칼 및 메톡시 라디칼이다.

3-7C-시클로알콕시는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시를 나타내고, 이들 중 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시 및 시클로펜틸옥시가 바람직하다.

3-7C-시클로알킬메톡시는 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시 및 시클로헵틸메톡시를 나타내고, 이들 중 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시 및 시클로펜틸메톡시를 나타낸다.

완전 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알콕시로서, 예를 들면 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시 라디칼, 퍼플루오로에톡시 라디칼, 1,2,2-트리플루오로에톡시 라디칼, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시 라디칼, 2,2,2-트리플루오로에톡시 라디칼, 트리플루오로메톡시 라디칼 및 바람직하게는 디플루오로메톡시 라디칼이 언급될 수 있다. 이와 관련하여 "주로"는 1-4C-알콕시 라디칼의 수소 원자의 반 이상이 불소 원자로 치환된다는 것을 의미한다.

완전 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알킬로서, 예를 들면 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 라디칼, 퍼플루오로에틸 라디칼, 1,2,2-트리플루오로에틸 라디칼, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 라디칼, 2,2,2-트리플루오로에틸 라디칼, 트리플루오로메틸 라디칼 및 특히 디플루오로메틸 라디칼이 언급될 수 있다. 이와 관련하여 "주로"는 1-4C-알킬 라디칼의 수소 원자의 반 이상이 불소 원자로 치환된다는 것을 의미한다.

1-2C-알킬렌디옥시는, 예를 들면 메틸렌디옥시[-O-CH₂-O-] 라디칼 및 에틸렌디옥시[-O-CH₂-CH₂-O-] 라디칼을 나타낸다.

1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타내는데, 이는 상기 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나에 의해 치환된다. 언급될 수 있는 예로는 메톡시메틸 라디칼, 메톡시에틸 라디칼, 이소프로폭시에틸 라디칼, 특히 2-메톡시에틸 및 2-이소프로폭시에틸 라디칼이 있다.

1-4C-알콕시-2-4C-알킬은 2-4C-알킬 라디칼을 나타내는데, 이는 상기 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나에 의해 치환된다. 언급될 수 있는 예로는 메톡시에틸 라디칼, 에톡시에틸 라디칼 및 이소프로폭시에틸 라디칼, 특히 2-메톡시에틸 라디칼, 2-에톡시에틸 라디칼 및 2-이소프로폭시에틸 라디칼이 있다.

1-7C-알킬카르보닐은 카르보닐 기 이외에 상기 1-7C-알킬 라디칼 중 하나를 함유하는 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 아세틸 라디칼, 프로피오닐 라디칼, 부타노일 라디칼 및 헥사노일 라디칼이 있다.

히드록시-2-4C-알킬은 히드록실 기에 의해 치환된 2-4C-알킬 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 2-히드록시에틸 라디칼 및 3-히드록시프로필 라디칼이 있다.

본 발명의 의미 내의 할로겐은 브롬, 염소 또는 불소이다.

이어서, A가 "결합" 의미를 갖는 경우, 부분 -N(R10)S(O)₂-R11이 직접 페닐 라디칼에 결합한다.

Het1은 임으로 R81로 치환되고, R8 및 R9이 결합된 질소 원자, 및 임의로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이다.

Het1은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐을 포함할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 Het1의 추가 예로는 상기 예시적 Het1 라디칼, 특히, 예를 들면, 고리 질소 원자 상에 R81로 치환된 Het1 라디칼의 R81-치환된 유도체, 예컨대 4-N-(R81)-피페라지닐 또는 4-N-(R81)-호모피페라지닐이 언급될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.

예시적으로, 예시적 적합한 Het1 라디칼로서, 예를 들면 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 4-N-(R81)-피페라진-1-일 또는 피페리딘-1-일이 언급될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.

당업자에게 알려진 바와 같이, 질소 원자를 포함하는 화합물은 N-산화물을 형성할 수 있다. 특히, 이민 질소, 특별히 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 이민 질소 또는 피리딘-유형 질소(=N-) 원자가 N-산화되어 기 =N⁺(O^-)-를 포함하는 N-산화물을 형성할 수 있다. 그러므로, 페닐페난트리딘 주쇄의 위치 5의 이민 질소 원자, 및 임의로 (치환체에 따라) N-산화물 상태(=N⁺(O^-)-)로 존재하기에 적합한 하나 이상의 추가 질소 원자를 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 (안정한 N-산화물을 형성하기에 적합한 질소 원자의 수에 따라서) 모노-N-산화물, 비스-N-산화물 또는 멀티-N-산화물, 또는 이들의 혼합물을 형성하는 것이 가능할 수 있다.

그러므로, 본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 N-산화물(들)은 모든 가능한, 특히 모든 안정한 N-산화물 형태, 예컨대, 모노-N-산화물, 비스-N-산화물 또는 멀티-N-산화물, 또는 임의의 혼합비의 이들 혼합물을 포함한다.

치환체에 따라, 화학식(I)의 화합물에 가능한 염은 모든 산 첨가 염, 또는 염기를 보유한 모든 염이다. 약학에서 통상적으로 사용되는 무기 또는 유기 산 및 염기의 약리학적으로 양호한 염이 특히 언급될 수 있다. 한편 적합한 것들은 산 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산에 의한 비수용성 및, 특히 수용성 산 첨가 염이고, 단염기 또는 다염기 산이 고려되는지에 따라서, 및 염이 필요한 지에 따라서, 등몰량비 또는 이와는 다른 비율에서의 염 제조에 산을 사용하는 것이 가능하다.

한편, 또한 염기를 보유한 염이 적합하다. 언급될 수 있는 염기를 보유한 염의 예로는, 알칼리 금속(리튬, 나트륨, 칼륨) 염 또는 칼슘 염, 알루미늄 염, 마그네슘 염, 티타늄 염, 암모늄 염, 메글루민 염 또는 구아니디늄 염이 있고, 여기에서도 등몰량비 또는 이와는 다른 비율에서의 염 제조에 염기를 사용한다.

예를 들면 산업 규모로 본 발명에 따른 화합물 제조의 공정 생성물로서 시초에 얻을 수 있는 약리학적으로 불량한 염은 당업자에게 알려진 공정에 의해 약리학적으로 양호한 염으로 전환된다.

본 발명에 따른 화합물 및 이들의 염은, 이들을, 예를 들면 결정 형태로 분리시키는 경우, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다는 것이 당업자에게 알려져 있다. 그러므로, 본 발명은 또한 모든 용매화물, 특히 화학식(I)의 화합물의 모든 수화물, 및 또한 모든 용매화물, 특히 화학식(I)의 화합물의 염의 모든 수화물을 포함한다.

화학식(I)의 화합물의 치환체 R6 및 R7은, 6-페닐 고리가 페난트리딘 고리 시스템에 결합된 결합 위치에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치에 결합될 수 있고, 메타 또는 파라 위치의 결합이 바람직하다. 한 실시양태에서, R6는 수소 또는 메틸이고, 라디칼 R7은, 6-페닐 고리가 페난트리딘 고리 시스템에 결합된 결합 위치에 대해 메타 또는 파라 위치에 결합된다. 특유의 실시양태에서, R6는 수소이고, 라디칼 R7은 메타 또는 파라 위치에 결합되어 있다.

언급되기에 더욱 가치 있는 화학식(I)의 화합물은,

R1은 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,

R2는 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이며,

R3은 수소이고,

R31은 수소이며,

본 발명에 따른 제1 실시양태(실시양태 a)에서,

R4는 -0-R41이고, 여기서

R41은 수소 또는 1-7C-알킬카르보닐이며,

R5는 수소이고, 또는

본 발명에 따른 제2 실시양태(실시양태 b)에서,

R4는 수소이고,

R5는 -0-R51이며, 여기서

R51은 수소 또는 1-7C-알킬카르보닐이고,

R6는 수소이며,

본 발명에 따른 제1 양태(양태 1)에서,

R7은 -S(0)₂N(R8)R9, 여기서

R9는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고, 또는

R81은 1-4C-알킬이며, 또는

본 발명에 따른 제2 양태(양태 2)에서,

R7은 -A-N(R10)S(O)₂-R11이고, 여기서

A는 결합 또는 1-4C-알킬렌이며,

R10은 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R11은 1-4C-알킬 또는 R111-치환된 페닐이며, 여기서

R111은 할로겐 또는 1-4C-알킬이고, 또는

본 발명에 따른 제3 양태(양태 3)에서,

R7은 -S(O)_nR12이며, 여기서

n은 0, 1 또는 2이고,

R12는 1-4C-알킬인 화학식(I)의 화합물, 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물 염이다.

추가로, 언급되기에 더욱 가치 있는 화학식(I)의 화합물은,

R3은 수소이고,

R31은 수소이며,

본 발명에 따른 제1 실시양태(실시양태 a)에서,

R4는 -0-R41이고, 여기서

R41은 수소 또는 1-7C-알킬카르보닐이며,

R5는 수소이고, 또는

본 발명에 따른 제2 실시양태(실시양태 b)에서,

R4는 수소이고,

R5는 -0-R51이며, 여기서

R51은 수소 또는 1-7C-알킬카르보닐이고,

R6는 수소 또는 1-4C-알킬이며,

본 발명에 따른 제1 양태(양태 1)에서,

R7은 -S(0)₂N(R8)R9, 여기서

R9는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고, 또는

Het1은 R8 및 R9이 결합된 질소 원자, 및 임의로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이며, 여기서

R81은 1-4C-알킬이며, 또는

본 발명에 따른 제2 양태(양태 2)에서,

R7은 -A-N(R10)S(O)₂-R11이고, 여기서

A는 결합 또는 1-4C-알킬렌이며,

R10은 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R11은 1-4C-알킬 또는 R111-치환된 페닐이며, 여기서

R111은 할로겐 또는 1-4C-알킬이고, 또는

본 발명에 따른 제3 양태(양태 3)에서,

R7은 -S(O)_nR12이며, 여기서

n은 0, 1 또는 2이고,

언급되기에 특히 가치 있는 화학식(I)의 화합물은,

R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,

R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이며,

R3는 수소이고,

R31은 수소이며,

R4는 -0-R41이며, 여기서

R41은 1-4C-알킬카르보닐 또는, 특히, 본 발명에 따른 별개의 실시양태에서, 수소이고,

R5는 수소이며,

R6는 수소이고,

본 발명에 따른 제1 양태(양태 1)에서,

R7은 -S(0)₂N(R8)R9이며, 여기서

R8은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R9는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이며, 또는

Het1은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 4N-(R81)-피페라지닐, 4N-(R81)-호모피페라지닐이고, 여기서

R81은 1-4C-알킬이며, 또는

본 발명에 따른 제2 양태(양태 2)에서,

R7은 -A-N(R10)S(O)₂-R11이고, 여기서

A는 결합 또는 1-4C-알킬렌이며,

R10은 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R11은 1-4C-알킬 또는 R111-치환된 페닐이며, 여기서

R111은 할로겐 또는 1-4C-알킬이고, 또는

본 발명에 따른 제3 양태(양태 3)에서,

R7은 -S(O)_nR12이며, 여기서

n은 0 또는 2이고,

추가로, 언급되기에 특히 가치 있는 화학식(I)의 화합물은,

R3는 수소이고,

R31은 수소이며,

R4는 -0-R41이며, 여기서

R5는 수소이며,

R6는 수소 또는 메틸이고,

본 발명에 따른 제1 양태(양태 1)에서,

R7은 -S(0)₂N(R8)R9이며, 여기서

R9는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이며, 또는

Het1은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-N-(R81)-피페라지닐, 4-N-(R81)-호모피페라지닐이고, 여기서

R81은 1-4C-알킬이며, 또는

본 발명에 따른 제2 양태(양태 2)에서,

R7은 -A-N(R10)S(O)₂-R11이고, 여기서

A는 결합 또는 1-4C-알킬렌이며,

R10은 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R11은 1-4C-알킬 또는 R111-치환된 페닐이며, 여기서

R111은 할로겐 또는 1-4C-알킬이고, 또는

본 발명에 따른 제3 양태(양태 3)에서,

R7은 -S(O)_nR12이며, 여기서

n은 0, 1 또는 2이고,

언급되기에 더욱 특히 가치 있는 화학식(I)의 화합물은,

R3는 수소이고,

R31은 수소이며,

R4는 -0-R41이며, 여기서

R41은 수소이고,

R5는 수소이며,

R6는 수소이고,

본 발명에 따른 제1 양태(양태 1)에서,

R7은 -S(0)₂N(R8)R9이며, 여기서

R8은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-에틸 또는 3-5C-시클로알킬이고,

R9는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-에틸이며, 또는

Het1은 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 4-N-(R81)-피페라지닐이고, 여기서

R81은 1-4C-알킬이며, 또는

본 발명에 따른 제2 양태(양태 2)에서,

R7은 -A-N(R10)S(O)₂-R11이고, 여기서

A는 결합 또는 1-2C-알킬렌이며,

R10은 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R11은 1-4C-알킬 또는 R111-치환된 페닐이며, 여기서

R111은 불소 또는 1-4C-알킬이고, 또는

본 발명에 따른 제3 양태(양태 3)에서,

R7은 -S(O)_nR12이며, 여기서

n은 0 또는 2이고,

추가로, 언급되기에 더욱 특히 가치 있는 화학식(I)의 화합물은,

R3는 수소이고,

R31은 수소이며,

R4는 -0-R41이며, 여기서

R41은 아세틸 또는, 특히 수소이고,

R5는 수소이며,

R6는 수소 또는 메틸이고,

본 발명에 따른 제1 양태(양태 1)에서,

R7은 -S(0)₂N(R8)R9이며, 여기서

R8은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-에틸 또는 3-5C-시클로알킬이고,

R9는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-에틸이며, 또는

Het1은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 4-N-(R81)-피페라지닐이고, 여기서

R81은 1-4C-알킬이며, 또는

본 발명에 따른 제2 양태(양태 2)에서,

R7은 -A-N(R10)S(O)₂-R11이고, 여기서

A는 결합 또는 1-2C-알킬렌이며,

R10은 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R11은 1-4C-알킬 또는 R111-치환된 페닐이며, 여기서

R111은 불소, 염소 또는 1-4C-알킬이고, 또는

본 발명에 따른 제3 양태(양태 3)에서,

R7은 -S(O)_nR12이며, 여기서

n은 0, 1 또는 2이고,

언급되기에 더욱 특히 가치 있는 화학식(I)의 화합물은,

R1은 메톡시 또는 에톡시이고,

R2는 메톡시, 에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 디플루오로메톡시이며,

R3는 수소이고,

R31은 수소이며,

R4는 -0-R41이며, 여기서

R41은 수소이고,

R5는 수소이며,

R6는 수소이고,

본 발명에 따른 제1 양태(양태 1)에서,

R7은 -S(0)₂N(R8)R9이며, 여기서

R8은 메틸, 에틸, 프로필, 2-메톡시-에틸 또는 시클로프로필이고,

R9는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 2-메톡시-에틸이며, 또는

R81은 메틸이며, 또는

본 발명에 따른 제2 양태(양태 2)에서,

R7은 -A-N(R10)S(O)₂-R11이고, 여기서

A는 결합 또는 메틸렌이며,

R10은 수소 또는 메틸이고,

R11은 R111-치환된 페닐이며, 여기서

R111은 불소, 염소 또는 메틸이고, 또는

본 발명에 따른 제3 양태(양태 3)에서,

R7은 -S(O)_nR12이며, 여기서

n은 0, 1 또는 2이고,

R12는 1-4C-알킬, 예컨대 메틸인 화학식(I)의 화합물, 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물 염이다.

언급되기에 더욱 특히 가치 있는 화학식(I)의 화합물의 특별한 실시양태는,

R1은 메톡시이고,

R2는 에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 디플루오로메톡시이며,

R3는 수소이고,

R31은 수소이며,

R4는 -0-R41이며, 여기서

R41은 수소이고,

R5는 수소이며,

R6는 수소이고,

본 발명에 따른 제1 양태(양태 1)에서,

R7은 -S(0)₂N(R8)R9이며, 여기서

R9는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 2-메톡시-에틸이며, 또는

R81은 메틸이며, 또는

본 발명에 따른 제2 양태(양태 2)에서,

R7은 -A-N(R10)S(O)₂-R11이고, 여기서

A는 결합 또는 메틸렌이며,

R10은 수소 또는 메틸이고,

R11은 R111-치환된 페닐이며, 여기서

R111은 불소, 염소 또는 메틸이고, 예를 들면 4-(R111)-페닐, 예컨대 4-메틸페닐 또는 4-플루오로페닐이며, 또는

본 발명에 따른 제3 양태(양태 3)에서,

R7은 -S(O)_nR12이고, 여기서

n은 0, 1 또는 2이며,

R12는 1-4C-알킬, 예컨대 메틸인 화학식(I)의 화합물, 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물 염을 포함한다.

언급되기에 더욱 특히 가치 있는 화학식(I)의 화합물의 실시양태는,

R1은 메톡시 또는 에톡시이고,

R3는 수소이고,

R31은 수소이며,

R4는 -0-R41이며, 여기서

R41은 수소이고,

R5는 수소이며,

R6는 수소이고,

R7은 -S(0)_nR12이며, 여기서

n은 0 또는 1이고,

R12는 메틸인 화학식(I)의 화합물, 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물 염이다.

R1은 메톡시이고,

R3는 수소이고,

R31은 수소이며,

R4는 -0-R41이며, 여기서

R41은 수소이고,

R5는 수소이며,

R6는 수소이고,

R7은 6-페닐 고리가 페난트리딘 고리 시스템에 결합된 결합 위치에 대해 메타 또는 파라 위치에 결합되고, -S(0)_nR12이며, 여기서

n은 0, 1 또는 2이고,

추가로, 언급되기에 더욱 특히 가치 있는 화학식(I)의 화합물의 특별한 실시양태는,

R1은 메톡시이고,

R3는 수소이고,

R31은 수소이며,

R4는 -0-R41이며, 여기서

R41은 수소이고,

R5는 수소이며,

R6는 수소이고,

R7은 6-페닐 고리가 페난트리딘 고리 시스템에 결합된 결합 위치에 대해 파라 위치에 결합되고, -S(0)_nR12이며, 여기서

n은 0이고,

R12는 메틸인 화학식(I)의 화합물, 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물 염을 포함한다.

R1은 메톡시이고,

R3는 수소이고,

R31은 수소이며,

R4는 -0-R41이며, 여기서

R41은 수소이고,

R5는 수소이며,

R6는 수소이고,

n은 1이고,

R1은 메톡시이고,

R3는 수소이고,

R31은 수소이며,

R4는 -0-R41이며, 여기서

R41은 수소이고,

R5는 수소이며,

R6는 수소이고,

n은 2이고,

본 발명에 따른 화합물의 특이한 이점은, 본 발명의 의미 내에서, 하나에, 또는 가능한 경우, 하기 실시양태 이상에 포함되는 이들의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물의 특별한 실시양태는, R1 및 R2가 독립적으로 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시인 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 실시양태는, R1 및 R2가 독립적으로 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이고, R3 및 R31이 모두 수소인 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 실시양태는, R1 및 R2가 독립적으로 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이고, R3, R31 및 R6가 모두 수소인 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 실시양태는, R1 및 R2 중 하나가 메톡시이고, 또다른 하나가 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이며, R3 및 R31은 모두 수소인 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 실시양태는, R1이 에톡시 또는, 특히 메톡시이고, R2가 메톡시 또는, 특히 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이며, R3 및 R31가 모두 수소인 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 실시양태는, R1이 메톡시이고, R2가 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이며, R3 및 R31가 모두 수소인 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 실시양태는, R1이 메톡시이고, R2가 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이며, R3 및 R31가 모두 수소인 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 실시양태는, R1 및 R2 중 하나가 2,2-디플루오로에톡시이고, 다른 하나는 2,2-디플루오로에톡시와 다르며, R3 및 R31가 모두 수소인 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 실시양태는, R1이 에톡시 또는, 특히 메톡시이고, R2가 2,2-디플루오로에톡시이며, R3 및 R31가 모두 수소인 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 실시양태는, R1이 메톡시이고, R2가 2,2-디플루오로에톡시이며, R3 및 R31가 모두 수소인 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 실시양태는, R1이 메톡시이고, R2가 에톡시이며, R3 및 R31가 모두 수소인 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 실시양태는, R1이 메톡시이고, R2가 디플루오로메톡시이며, R3 및 R31가 모두 수소인 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 실시양태는, R5 또는, 특히 R4가 라디칼(1-4C-알킬카르보닐)-O-, 예컨대 아세톡시 또는 히드록실이고, 또다른 모든 치환체가 상기 임의의 화합물에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 실시양태는, R5 또는, 특히 R4가 히드록실인 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 실시양태는, R6가 수소 또는 메틸인 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 실시양태는, 양태 1에 따른 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 실시양태는, 양태 2에 따른 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 실시양태는, 양태 3에 따른 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 실시양태는, R7이 -S(O)_n-R12이고, 여기서

R12가 1-4C-알킬, 예컨대 메틸이며,

n이 0 또는 1

인 본 발명의 양태 3에 따른 화학식(I)의 이들 화합물을 포함한다.

R12가 1-4C-알킬, 예컨대 메틸이며,

n이 1

본 발명에 따른 바람직한 실시양태는 실시양태 a이다.

본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 실시양태는, R5 및 R41이 모두 수소이고, R1 및 R2가 독립적으로 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이며, R3, R31 및 R6가 모두 수소인 실시양태 a에 따른 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 실시양태는, R5가 수소이고, R1이 메톡시이며, R2가 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이며, R3 및 R31이 모두 수소인 실시양태 a에 따른 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 실시양태는, R5 및 R41이 모두 수소이고, R1이 메톡시이며, R2가 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이며, R3 및 R31이 모두 수소인 실시양태 a에 따른 화합물을 포함한다.

언급되기에 더욱 가치 있는 본 발명에 따른 적합한 화합물은 R5 또는, 특히 R4가 히드록실인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.

본 발명에 따른 예시적 화합물은, 최종 화합물로서 다음의 예, 특히 R3, R31, R41 및 R5가 모두 수소, 거울상 이성질체뿐만 아니라, 이 화합물 및 거울상 이성질체의 염, N-산화물 및 N-산화물 염인, 실시양태 a에 따른 화학식(I)의 이들 예에서 언급된 이들 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 이에 제한하는 것 없이 포함할 수 있다.

바람직하게는, 첨부 문헌[Biological Investigations]의 표 A에 기재된 본 발명에 따른 화합물, 및 특히 이들의 거울상 이성질체, 특히 화학식(Ia^*****)을 갖는 것들뿐만 아니라, 이 화합물 및 거울상 이성질체의 염은, 본 발명의 특히 흥미로운 양태로서 언급되어야 한다.

화학식(I)의 화합물은 적어도 위치 4a 및 10b에서 키랄 중심을 갖고, R3, R31, R4 및 R5의 의미에 따라 위치 1, 2, 3 및 4에서 추가 키랄 중심을 갖는 키랄 화합물이다.

넘버링

본 발명은 임의의 혼합비에서뿐만 아니라 순수한 형태로 모든 가능한 입체 이성질체를 포함한다. 위치 4a 및 10b의 수소 원자가 또다른 원자에 대해 cis 위치에 있는 화학식(I)의 화합물이 바람직하다. 라세메이트를 비롯한 순수한 cis 거울상 이성질체 및 임의의 혼합비의 이들 혼합물은 이러한 내용 상 더욱 바람직하다.

위치 4a 및 10b에 대해 하기 화학식(I^*)에 도시된 배열을 갖고 있는 화학식(I)의 이들의 화합물은 이러한 내용 상 특히 바람직하다.

예를 들면, 화학식(I^*)의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 의미 수소(meaning hydrogen)를 갖고, R4가 의미 -OR41(meaning -OR41)을 갖는 경우, 이어서 칸, 인골드 앤 프렐로그(Cahn, Ingold and Prelog) 법칙에 따른 배열이 4a 위치의 R 및 10b 위치의 R이다.

실시양태 a에 따른 화학식(I)의 바람직한 화합물은 위치 2, 4a 및 10b에 대해, 화학식(Ia^**, Ia^*** 및 Ia^****)에 도시되어 있는 바와 같이 동일한 배열을 갖는 화합물이다.

예를 들면, 화학식(Ia^*)의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 의미 수소를 갖는 경우, 이어서 칸, 인골드 앤 프렐로그의 법칙에 따른 배열이 위치 2의 S, 위치 4a의 R 및 위치 10b의 R이다.

예를 들면, 화학식(Ia^***)의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 의미 수소를 갖는 경우, 이어서 칸, 인골드 앤 프렐로그의 법칙에 따른 배열이 위치 2의 R, 위치 4a의 S 및 위치 10b의 S이다.

예를 들면, 화학식(Ia^****)의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 의미 수소를 갖는 경우, 이어서 칸, 인골드 앤 프렐로그의 법칙에 따른 배열이 위치 2의 S, 위치 4a의 S 및 위치 10b의 S이다.

실시양태 a에 다른 화학식(I)의 더욱 특히 바람직한 화합물은 위치 2, 4a 및 10b에 대해, 하기 화학식(Ia^*****)에 도시되어 있는 바와 같이 동일한 배열을 갖는 화합물이다.

예를 들면, 화학식(Ia^****)의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 의미 수소를 갖는 경우, 이어서 칸, 인골드 앤 프렐로그의 법칙에 따른 배열이 위치 2의 R, 위치 4a의 R 및 위치 10b의 R이다.

실시양태 b에 따른 화학식(I)의 바람직한 화합물은 위치 3, 4a 및 10b에 대해, 화학식(Ib^**, Ib^*** 및 Ib^****)에 도시되어 있는 바와 같이 동일한 배열을 갖는 화합물이다.

예를 들면, 화학식(Ib^**)의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 의미 수소를 갖는 경우, 이어서 칸, 인골드 앤 프렐로그의 법칙에 따른 배열이 위치 3의 R, 위치 4a의 R 및 위치 10b의 R이다.

예를 들면, 화학식(Ib^***)의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 의미 수소를 갖는 경우, 이어서 칸, 인골드 앤 프렐로그의 법칙에 따른 배열이 위치 3의 S, 위치 4a의 S 및 위치 10b의 S이다.

예를 들면, 화학식(Ib^***)의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 의미 수소를 갖는 경우, 이어서 칸, 인골드 앤 프렐로그의 법칙에 따른 배열이 위치 3의 R, 위치 4a의 S 및 위치 10b의 S이다.

실시양태 b에 따른 화학식(I)의 더욱 특히 바람직한 화합물은 위치 3, 4a 및 10b에 대해, 하기 화학식(Ib^*****)에 도시되어 있는 바와 같이 동일한 배열을 갖는 화합물이다.

예를 들면, 화학식(Ib^*****)의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 의미 수소를 갖는 경우, 이어서 칸, 인골드 앤 프렐로그의 법칙에 따른 배열이 위치 3의 S, 위치 4a의 R 및 위치 10b의 R이다.

본 발명에 따른 실시양태 a 및 b의 의미 내에서, 화학식(Ia^*****)의 화합물은 특히 강조되어야 한다.

거울상 이성질체는 자체 공지된 방식으로(예를 들면 적절한 부분입체이성질체 화합물의 제조 및 분리에 의해) 분리될 수 있다. 거울상 이성질체 분리는, R1, R2, R3, R31, R41 및 R5가 상기 의미를 갖는 화학식(Va), 또는 하기 정의된 바와 같은 VIIb의 출발 화합물과 같은 자유 아미노 기를 갖는 출발 화합물의 단계에서 수행하는 것이 바람직하다.

거울상 이성질체의 분리는, 예를 들면 임의로 활성 산, 바람직하게는 카르복실산과 화학식 (IVa 또는 VIIb)의 라세미 화합물의 염 형성, 그 염의 실질적인 분할 및 그 염으로부터의 소정의 화합물 방출에 의해 수행할 수 있다. 이와 연관하여 언급될 수 있는 광학적으로 활성인 카르복실산의 예로는 만델산, 타르타르산, O, O'-디벤조일타르타르산, 카포르산(camphoric acid), 퀸산, 글루탐산, 피로글루탐산, 말산, 캄포르술폰산(camphorsulfonic acid), 3-브로모캄포르술폰산, α-메톡시페닐아세트산, α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산 및 2-페닐프로피온산의 거울상 이성질체 형태이다. 대안으로, 화학식의 거울상 이성질체로 순수한 출발 화합물은 비대칭 합성을 통해 제조할 수 있다. 또한, 화학식(I)의 거울상 이성질체로 순수한 화합물뿐만 아니라 거울상 이성질체로 순수한 출발 화합물은 키랄 분리 칼럼 상의 크로마토그래피 분리에 의해; 키랄 보조 시약에 의한 유도체화, 이후 부분이성질체 분리 및 키랄 보조기의 제거에 의해; 또는 적합한 용매로부터의 (분별) 결정에 의해 얻을 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면 하기 반응식에 도시된 바와 같이, 및 하기 상세한 반응 단계에 따라서, 또는, 특히 하기 실시예의 예로서 기술된 바와 같은 방식으로, 또는 당업자에게 알려진 제조 방법 또는 합성 계획에 따라 이에 유사하거나 동일하게 제조할 수 있다.

실시양태 a 또는 b(즉, 각각 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물)에 따라, R1, R2, R3, R31, R4, R5, R6 및 R7가 상기 의미를 갖는 화학식(I)의 화합물은 하기처럼 기술되는 바와 같이 얻을 수 있다.

실시양태 a에 다른 화학식(Ia)의 화합물은 하기 반응식 1에 설명되고 도시되는 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 1에 도시된 반응 경로의 제1 반응 단계에서, R1, R2, R3, R31, R41 및 R5가 실시양태 a의 상기 의미를 갖고, R41가 수소 이외의 것인 화학식(Va)의 화합물은, 수소 이외의 것인 기 R41의 도입에 의해 상응하는 화학식(VIa)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 도입 반응은 에테르화 또는 에스테르화 반응에 자체 관행적인 방식으로, 또는 하기 실시예의 예에 의해 기술된 바와 같이 실행할 수 있다.

반응식 1

반응식 1에 나타낸 합성 경로의 다음 반응 단계에서, R1, R2, R3, R31, R41 및 R5가 실시양태 a에서 상술된 의미를 가지며 R41이 수소 외의 것인 화학식(Ⅴa)의 화합물의 니트로 기는 화학식(Ⅳa)의 상응하는 화합물의 아미노 기로 환원된다. 상기 환원은 예를 들어, 문헌(J. Org. Chem. 1962, 27, 4426)에 기재된 바와 같은, 당업자에게 공지된 방식으로, 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 행한다. 보다 상세하게는, 환원은 예를 들어, 레이니 니켈, 또는 활성탄 상의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매의 존재 하에 그리고 정상 압력 또는 승압 하에 실온에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 촉매 수소화시킴으로써 행할 수 있다. 경우에 따라, 예를 들어, 염산과 같은 촉매량의 산을 상기 용매에 첨가할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 환원은 예를 들면, 아연, 아연-구리 커플 또는 철과 같은 금속과 아세트산과 같은 유기산 또는 염산과 같은 광산과의 수소-생성 혼합물을 사용하여 행한다. 보다 바람직하게는, 환원은 유기산 또는 무기산의 존재 하에 아연-구리 커플을 사용하여 행한다. 이러한 아연-구리 커플은 통상의 당업자에게 잘 공지되어 있는 방식으로 접근할 수 있다.

R1, R2, R3, R31, R41 및 R5가 실시양태 a에서 상술된 의미를 가지고 R41이 수소 외의 것이며 촉매 수소화에 대해 민감한 화학식(Ⅳa)의 화합물은 당업자에게 공지된 방식으로 니트로 기의 선택적 환원에 의하여 화학식(Ⅴa)의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있는데, 예컨대 수소 공여체로서 예를 들면, 포름산암모늄 또는 바람직하게는 히드라진 히드레이트를 사용하여 용매로서 저급 알코올 중에서 팔라듐과 같은 금속 촉매 또는 바람직하게는 레이니 니켈의 존재 하에 수소 전달 반응을 통해 화학식(Ⅴa)의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.

R1, R2, R3, R31, R41, R5, R6 및 R7이 실시양태 a에서 상술된 의미를 가지며 R41이 수소 외의 것인 화학식(Ⅱa)의 화합물은 X가 적합한 이탈기, 바람직하게는 염소 원자인 화학식(Ⅲ)의 상응하는 화합물과의 반응으로 화학식(Ⅳa)의 상응하는 화합물로부터 얻을 수 있다.

별법으로, 화학식(Ⅱa)의 화합물은 당업자에게 공지된 아미드 결합 결합제를 사용한 반응으로 X가 히드록실인 화학식(Ⅲ)의 상응하는 화합물 및 화학식(Ⅳa)의 상응하는 화합물로부터 제조할 수도 있다. 언급될 수 있는, 당업자에게 공지된 예시적 아미드 결합 결합제는 예를 들어, 카르보디이미드(예컨대, 디시클로헥실카르보디이미 또는, 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드), 아조디카르복실산 유도체(예컨대, 디에틸 아조디카르복실레이트), 유로늄 염(예컨대, 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로포스페이트] 및 N,N'-카르보닐디이미다졸이다. 본 발명의 범위 내에서, 바람직한 아미드 결합 결합제는 유로늄 염 및, 특히 카르보디이미드, 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드이다.

화학식(Ⅲ)의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방식으로 제조할 수 있다.

R1, R2, R3, R31, R41, R5, R6 및 R7이 실시양태 a에서 언급된 의미를 가지며 여기서 R41은 수소 외의 것인 화학식(Ⅰa)의 화합물은 화학식(Ⅱa)의 상응하는 화합물의 고리축합으로 수득할 수 있다.

상기 고리축합 반응은 그 자체로 당업자에게 공지된 방식으로 행하거나, 감온, 실온, 승온, 또는 사용된 용매 또는 축합제의 비등점에서 적합한 불활성 용매, 예를 들면, 클로로포름과 같은 염화 탄화수소 중에서, 또는 톨루엔 또는 크실렌과 같은 시클릭 탄화수소 중에서, 또는 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴과 같은 또 다른 불활성 용매 중에서, 또는 과량의 축합제를 사용하는 추가 용매 없이 예를 들면, 폴리인산, 오염화인, 오산화인 또는 옥시염화인과 같은 적합한 축합제의 존재 하에 비스클러-나피에랄스키(Bischler-Napieralski)[예를 들면, 문헌(J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282)에 기재된 바와 같음)에 따라 하기 실시예에서 예로서 기재된 바와 같이 행한다. 필요하다면, 상기 고리축합 반응은 예를 들면 무수 알루미늄 트리클로라이드, 알루미늄 트리브로마이드, 염화아연, 보론 트리플루오라이드 에테레에이트, 사염화티탄, 특히 사염화주석 등과 같은 희토류 금속 염을 비롯하여 예를 들면, 적합한 금속 할로겐화물(예컨대, 염화물) 또는 술폰산염(예를 들면, 트리플레이트)와 같은 1 이상의 적합한 루이스 산의 존재 하에 행할 수 있다.

하기 반응식 2는 카르보닐 기의 환원 반응을 통해 화학식(Ⅶa)의 상응하는 화합물로부터 R1, R2, R3, R31 및 R5가 실시양태 a에서 상술된 의미를 가진 화학식(Ⅵa)의 화합물이 합성되는 것을 보여준다. 상기 환원 반응에 적합한 환원제에는 예를 들어, 금속 수소화물 화합물, 예컨대, 디이소프로필알루미늄 수소화물, 보란, 수소화붕소나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 아연 보로하이드라이드, 칼륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드, 나트륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드, 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드, β-이소피노캠페일-9-보라비시클로[3.3.1]노난 등이 포함될 수 있다. 상기 환원제의 바람직한 예는 나트륨 시아노보로하이드라이드, β-이소피노캠페일-9-보라비시클로[3.3.1]노난 및 칼륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드이다. 상기 환원제의 가장 바람직한 예는 β-이소피노캠페일-9-보라비시클로[3.3.1]노난 및 칼륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드이며, 이들 둘다는 화학식(Ⅵa)의 화합물이 입체선택적으로 제조되게 한다. 이러한 관계에서 있어서 "입체선택적"이라 함은 위치 1 및 3의 수소 원자가 시클로헥산 고리에 의해 정의된 평면의 반대측에 위치되어 있는 화학식(Ⅵa)의 화합물이 우세하게 수득된다는 것을 의미한다.

반응식 2

R1, R2, R3, R31 및 R5가 실시양태 a에 언급된 의미를 가진 화학식(Ⅶa)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 R1 및 R2가 상술된 의미를 가진 화학식(Ⅸa)의 화합물과 R3, R31 및 R5가 실시양태 a에서 상술된 의미를 가진 화학식(Ⅷa)의 화합물의 반응에 의해 수득될 수 있다. 시클로부가 반응은 문헌(J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 ) 또는 문헌(J. Org. Chem. 1952, 17, 581)에 기재된 바와 같이, 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 디엘스-알더(Diels-Alder)에 따른 당업자에게 공지된 방식으로 행한다.

페닐 고리와 니트로 기가 서로에 대해 트랜스인 화학식(Ⅵa) 또는 Ⅴa의 화합물은 당업자에게 공지된 방식으로 예컨대, 문헌(J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559)에 기재된 바와 같이 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 상응하는 시스 화합물로 전환시킬 수 있다.

화학식(Ⅷa) 및 Ⅸa의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 화학식(Ⅸ)의 화합물은 예를 들면, 당업자에게 공지된 방식으로 문헌(J. Chem. Soc. 1951, 2524) 또는 문헌(J. Org. Chem. 1944, 9, 170)에 기재된 바와 같이 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 화학식(Xa)의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.

R1 및 R2가 실시양태 a에 상술된 의미를 가진 화학식(Xa)의 화합물은 공지되어 있거나, 예를 들어 문헌(Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203)에 기재된 바와 같은, 당업자에게 공지된 방식으로 제조할 수 있다.

R1, R2, R3, R31, R4 및 R51이 실시양태 b에 상술된 의미를 가지고, 여기서 R51이 수소 외의 것인 실시양태 b에 따른 화학식(Ⅰb)의 화합물은 하기 반응식 3에 기재되고 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

반응식 3의 제1 반응 단계에서, R1, R2, R3, R31 및 R4가 상기 실시양태 b에 기재된 의미를 가지는 화학식(Ⅷb)의 화합물의 니트로 기를 환원시켜 화학식(Ⅶb)의 화합물의 상응하는 화합물을 수득한다. 상기 환원 반응은 예를 들어, 문헌(J. Org. Chem. 1962, 27, 4426)에 기재된 바와 같은 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같은, 당업자에게 공지된 방식으로 행한다. 보다 구체적으로, 환원은 실온, 승온, 또는 바람직하게는 용매 혼합물의 비등점에서 예를 들어, 화학식(Ⅷb)의 화합물을 수소-생성 혼합물, 예컨대 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알코올 중의 아세트산과 같은 약산성 매질 중의 금속성 아연과 접촉시켜 행할 수 있다. 별법으로, 환원은 당업자에게 공지된 방식에 의한 니트로 기의 선택적 환원, 예를 들면 적합한 용매, 바람직하게는 저급 알콜 중에서 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 또는 바람직하게는 레이니 니켈의 존재 하에 예컨대, 포름산 암모늄 또는 바람직하게는 히드라진 히드레이트를 수소 공여체로 사용하여 수소 전달 반응을 행함에 의한 니트로 기의 선택적 환원에 의해 행할 수 있다.

반응식 3

화학식(Ⅶb)의 화합물은 예를 들어, 하기 실시예에 예로서 기재된 바와 같이, R6 및 R7이 상술된 의미를 가지며 X가 적합한 이탈기, 바람직하게는 염소 원자인 화학식(Ⅲ)의 화합물과 반응하여 화학식(Ⅵb)의 상응하는 화합물을 제공할 수 있다.

별법으로, R1, R2, R3, R31, R4, R6 및 R7이 실시양태 b에 기재된 의미를 가진 화학식(Ⅵb)의 화합물은 예를 들어, 당업자에게 공지된 아미드 결합 결합제와의 반응에 의해 화학식(Ⅶb)의 상응하는 화합물 및 X가 히드록실인 화학식(Ⅲ)의 상응하는 화합물로부터 제조할 수도 있다. 언급될 수 있는, 당업자에게 공지된 예시적 아미드 결합 결합제는 예를 들어, 카르보디이미드(예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드 또는, 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염), 아조디카르복실산 유도체 (예컨대, 디에틸 아조디카르복실레이트), 유로늄 염[예컨대, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로포스페이트] 및 N,N'-카르보닐-디이미다졸이다. 본 발명의 범위 내에서, 바람직한 아미드 결합 결합제는 유로늄 염, 특히 카르보디이미드, 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염이다.

다음 단계에서, 화학식(Ⅵb)의 화합물은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 행할 수 있는 에폭시화반응으로 화학식(Ⅴb)의 상응하는 화합물로 전환하거나, 또는 예컨대 적절한 에폭시화 방법 또는 예를 들면 과산(예컨대, m-클로로퍼벤조산) 또는 유기 또는 무기 과산화물(예컨대, 디메틸디옥시란, 과산화수소 또는 과황산수소)과 같은 적절한 에폭시화 시약을 사용하는, 당업자에게 공지된 방식으로 화학식(Ⅴb)의 상응하는 화합물로 전환한다.

수득된 화학식(Ⅴb)의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 화학식(Ⅳb)의 상응하는 화합물로 환원시킬 수 있다. 보다 구체적으로는, 상기 환원 반응은 예를 들어, 하기 실시예에서 예로서 기재된 바와 같이 환원제로서 수소화붕소나트륨을 사용하여 행할 수 있다. 별법으로, 상기 환원 반응은 예를 들면, 수소화알루미늄리튬을 사용하거나, 또는 이산화백금 또는 팔라듐과 같은 귀금속과 적절한 수소 공여체를 포함하는 환원성 혼합물을 사용하여 행할 수도 있다. 상기 환원 방법들 각각을 이용하여, 화학식(Ⅴb)의 화합물은 위치 1의 히드록실 라디칼 및 위치 3의 아미노 라디칼이 시클로헥산 고리에 의해 정의된 평면의 동일 측면에 위치되어 있는 화학식(Ⅳb)의 화합물로 위치선택적 및 부분입체선택적으로 전환시킬 수 있다.

게다가, 바람직하게는 히드록실 기와 수소 원자가 결합되어 있는 키랄 탄소 원자의 절대 배열이 반전될 수 있다는 것은 당업자에게 공지되어 있다. 따라서, 화학식(Ⅳb)의 화합물의 위치 1에 있는 탄소 원자의 배열은 경우에 따라 반전될 수 있다. 화학식(Ⅳb)의 화합물의 위치 1의 배열의 반전은 당업자에게 공지된 방식으로, 예를 들어, 적절한 이탈기를 사용한 위치 1의 유도체화 및 SN2 메카니즘에 따른 친핵성 치환 반응에서의 적절한 친핵성 물질에 의한 상기 이탈기의 후속 치환으로 달성할 수 있다. 별법으로, 상기 화학식(Ⅳb)의 화합물의 위치 1의 배열의 반전은 하기 반응식 4에 나타낸 후속적으로 구체화된 2단계 과정에 따라 하기 실시예에서 예로서 기재된 바와 같이 수득할 수도 있다. 보다 상세하게는, 반응식 4에 나타낸 상기 과정의 제1 단계에서, R1, R2, R6 및 R7이 실시양태 b에서 상술된 의미를 가지며 R3, R31 및 R4가 수소이고, 위치 1이 R 배열을 가진 화학식(Ⅳb^*)의 예시적 화합물은 산화 반응으로 화학식(Ⅸb)의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 마찬가지로, 상기 산화는 산화제로서 예를 들어, 클로라닐, 대기 산소, 이산화망간 또는 바람직하게는 산화크롬을 사용하여 그 자체로 통상적인 조건 하에서 행한다. 그 다음, 제2 단계에서, 수득된 화학식(Ⅸb)의 화합물은 바람직하게는 수소화금속 화합물, 보다 구체적으로는 예컨대, 수소화붕소나트륨과 같은 수소화붕소금속을 사용한 케토 기의, 당업계에 공지된 환원 반응으로 화학식(Ⅳb^**)의 상응하는 화합물로 전환시키는데, 여기서 위치 1이 S 배열을 가지게 되어, 위치 1의 탄소 원자의 배열은 화학식(Ⅳb^*)의 상기 화합물에 대하여 반전되어 있게 된다.

반응식 4

상기 반응식 3에 나타낸 합성 경로의 다음 단계 반응에서, 화학식(Ⅳb)의 화합물은 수소 외의 것인 R51의 도입에 의해 화학식(Ⅱb)의 상응하는 화합물로 전환된다. 도입 반응은 그 자체로 관습적인 방식(예를 들면, 알킬화 또는 아실화 반응)으로, 또는 하기 실시예에서 예로서 기재된 바와 같이 행한다.

R1, R2, R3, R31, R4, R51, R6 및 R7이 실시양태 b에서 상술된 의미를 가지며, 여기서 R51은 수소 외의 것인 화학식(Ⅰb)의 화합물을 생성시키는 고리화 반응은 예를 들어, 하기 실시예에서 예로서 기재된 바와 같이, 이와 유사한 방식으로, 또는 실시양태 a에 따른 화합물에 대해 상술된 바와 같이 행할 수 있다.

R1, R2, R3, R31 및 R4가 실시양태 b에서 상술된 의미를 가진 화학식(Ⅷb)의 화합물은 공지되어 있거나, 예를 들면, R1 및 R2가 상술된 의미를 가진 화학식(Ⅸa)의 화합물과, R3, R31 및 R4가 실시양태 b에서 상술된 의미를 가진 화학식(Xb)의 화합물의 반응에 의해 반응식 5에 나타낸 바와 같이 수득할 수 있다.

반응식 5

이 경우, 시클로부가는 예를 들어, 문헌(J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559) 또는 문헌(J. Org. Chem. 1952, 17, 581)에 기재된 바와 같이, 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 디엘스-엘더에 따라 당업자에게 공지된 방식으로 행한다.

페닐 고리 및 니트로 기가 서로에 대해 트랜스인 화학식(Ⅷb)의 화합물은 예를 들어, 당업자에게 공지된 바와 같이 문헌(J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559) 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 상응하는 시스 화합물로 전환시킬 수 있다.

화학식(Ⅹb)의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방식으로 제조할 수 있다.

별법으로, R1, R2, R3, R31, R4, R51, R6 및 R7이 실시양태 b에서 상술된 의미를 가지며, 여기서 R51은 수소 외의 것인 화학식(Ⅱb)의 화합물(특히, R1, R2 및 R51, R6 및 R7이 실시양태 b에서 상술된 의미를 가지며 여기서 R51은 수소 외의 것이고, R3, R31 및 R4가 모두 수소인 화학식(Ⅱb)의 화합물)은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 그리고, 하기 실시예에 예로서 기재된 바와 같이 수득할 수도 있다.

반응식 6에서 요약된 경로의 제1 반응 단계에서, 화학식(Ⅶb)의 화합물의 아미노 기는 예를 들면, tert-부톡시카르보닐 기와 같은 당업계에 공지된 보호기 PG1으로 보호한다. 보호된 화합물에 대해 수소화붕소첨가 반응을 행하여 두 단계에 걸쳐 화학식(XIb)의 화합물을 수득한다. 상기 수소화붕소첨가 반응은 유리하게는 주위 온도에서 예컨대, 9-BBN, 이소피노캠페일보란 등 또는, 특히 보란-테트라히드로푸란(H₃B-THF)과 같은 적절한 (수소화)붕소첨가반응 시약을 사용하여 하기 실시예에 기재된 바와 같이 행한다. 그 다음, 수득된 화합물을 상술된 바와 유사한 방식으로 수소 외의 것인 기 R51의 도입으로 화학식(XIb)의 화합물로 전환시킨다.

반응식 6에 나타낸 합성 경로의 다음 반응 단계에서, 화학식(XIb)의 화합물은 보호기 PG1의 탈보호, 및 화학식(Ⅲ)의 화합물을 사용한 아미드화로 화학식(Ⅱb)의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 상기 반응은 그 자체로 관습적인 방식으로 또는 본 발명의 명세서 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 행한다.

필요하다면, 상기 수소화붕소첨가 반응을 통해 수득한 생성물 또는 적절하게는 이의 R51-치환 유도체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래픽 분리 기법으로 생성된 입체이성질체 부생성물 및/또는 위치이성질체 부생성물로부터 정제한다.

반응식 6

대안으로, A가 결합인 양태 2에 따른 화학식(I)의 화합물(하기에 도시된 화학식(1')의 화합물)을, 반응식 1'에 약술된 바와 같이, 및 R1, R2, R3, R31, R4, R5 및 R6가 상기 의미를 갖고, R4 및 R5가 수소 이외의 것인 화학식(Ⅲ')의 화합물로부터 이후 출발하는 것으로 기술되는 바와 같이, 화학식(Ⅲ')의 화합물의 니트로기를 환원시켜 상응하는 화학식(Ⅱ')의 화합물을 산출함으로써 얻을 수 있다. 상기 환원은 당업자에게 공지된 방법으로, 또는 하기 실시예에서 명료하게 기술되어 있는 바와 같이, 예를 들면 적합한 금속 촉매의 존재 하에, 또는 특히 주석 디클로라이드와 같은 적합한 환원제를 사용하여 수소화함으로써 수행할 수 있다.

또한, 화학식(Ⅱ')의 화합물 및 이들의 제조는 W0 2004/019944 또는 W0 2004/019945로부터 알려져 있으며, 이들의 개시는 본 명세서에서 인용되고 있다.

다음 단계에서, 화학식(Ⅱ')의 화합물은, X가 적합한 이탈기, 예를 들면 염소 원자인 화학식 R11-S(O)₂-X의 술폰산 유도체와 반응하여 상응하는 술포닐아미노 화합물을 산출한다. 임의로, 상기 술포닐아미노 화합물은, 원-팟(one-pot) 또는 연속 반응(R10-Y의 첨가 이외의 제1 탈양성자화 반응)으로, 적합한 염기, 및 Y가 적합한 이탈기인, 적합한 알킬화제 R10-Y를 사용하여 N-알킬화할 수 있다.

반응식 1'

화학식(Ⅲ')의 화합물은 반응식 1 내지 반응식 5에 도시되고 이에 상기 명시된 바와 유사하게, 또는 하기 실시예에서 기술되는 바와 유사하거나 동일한 방법으로 수득할 수 있다.

경우에 따라, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 화학식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시킬 수도 있다. 보다 구체적으로, 예를 들면,

(a) R41 또는 R51이 수소인 화학식(Ⅰ)의 화합물로부터 상응하는 에스테르 화합물을 에스테르화 반응으로 수득할 수 있고;

(b) R41 또는 R51이 수소인 화학식(Ⅰ)의 화합물로부터 상응하는 에테르 화합물을 에테르화 반응으로 수득할 수 있고;

(c) R41 또는 R51이 아실 기, 예컨대 아세틸인 화학식(Ⅰ)의 화합물로부터 상응하는 히드록실 화합물을 데에스테르화(예컨대, 비누화) 반응으로 수득할 수 있고;

(d) R10이 수소인 화학식(Ⅰ)의 화합물로부터 상응하는 N-에테르 화합물을 에스테르화 반응으로 수득할 수 있고;

(e) R7이 -SR12인 화학식(Ⅰ)의 화합물로부터 상응하는 술폭사이드 또는 술폰을 황 원자의 모노- 또는 비스-산화에 의해 수득할 수 있다.

(a), (b), (c), (d) 및 (e) 하에 언급된 방법들은 당업자에게 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 예로서 기재된 바와 같이 적절하게 행한다.

경우에 따라, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 이의 염으로 전환시킬 수 있거나, 경우에 따라 화학식(Ⅰ)의 화합물의 염은 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.

또한, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 경우에 따라, 예컨대 메탄올 중의 과산화수소 또는 디클로로메탄 중의 m-클로로퍼록시벤조산을 사용하여 이의 N-산화물로 전환시킬 수 있다. 당업자는 자신의 전문 지식에 기초하여 N-산화를 행하는 데 구체적으로 필요한 반응 조건을 잘 알 것이다.

게다가, 당업자는 출발 또는 중간체 화합물 상에 다수의 반응 중심이 있는 경우, 반응이 원하는 반응 중심에서 특이적으로 진행되도록 1 이상의 반응 중심을 보호기로 일시적으로 블로킹하는 것이 필요할 수 있다는 것을 알고 있다. 상당수의 입증된 보호기의 사용에 대한 상세한 설명은 예컨대, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by T. Greene and P. Wuts (JohnWiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.] 또는 문헌["Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" by P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000)]에서 찾을 수 있다.

본 발명에 따른 물질은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들면, 감압 하에 용매를 증류하고 적절한 용매로부터 수득한 잔류물을 재결정화시키거나, 통상의 정제 방법 중 한 방법, 예컨대 적절한 지지 물질 상의 칼럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 처리함으로써 단리하고 정제한다.

염은 소정의 산 또는 염기를 함유하는 적절한 용매(예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 염화 탄화수소, 또는 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 저분자량 지방족 알코올)에 유리 화합물을 용해시키거나, 이러한 용해 후 소정의 산 또는 염기를 첨가함으로써 수득한다. 염은 여과시킴으로써, 재침전시킴으로써, 부가염용 비용매를 사용하여 침전시킴으로써, 또는 용매를 증발시킴으로써 수득한다. 수득된 염은 유리 화합물로 전환시킬 수 있고, 이 유리 화합물은 알칼리화 또는 산성화로 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 약리학적으로 허용불가능한 염은 약리학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.

적절하게는, 본 발명에서 언급한 전환은 그 자체로 당업자에게 익숙한 방법과 유사하게 행할 수 있다.

당업자는 자신의 지식에 기초하여, 그리고 본 발명의 설명 내에 나타내고 기재되어 있는 합성 경로에 기초하여 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대한 다른 가능한 합성 경로를 발견하는 방법을 알고 있다. 이들 모든 다른 가능한 합성 경로 또한 본 발명의 일부이다.

본 발명은 상세히 설명되어 있지만, 본 발명의 범위는 기재된 특징 또는 실시양태로만 한정되지 않는다. 당업자에게 자명한 바와 같이, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 기술적 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 당업계에 공지된 지식 및/또는 특히 본 발명의 개시내용(예를 들면, 명시, 비명시 또는 본질적인 개시)에 기초하여 설명된 본 발명에 대한 변형, 유사체화, 변이, 유도, 상동화 및 적용을 가할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 더 설명하기 위한 것이다. 마찬가지로, 제조가 명시적으로 기재되어 있지 않은 화학식(Ⅰ)의 다른 화합물들은 통상의 제조 기법을 이용하여 당업자에게 그 자체로 공지된 방식으로, 또는 이와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.

하기 실시예에서 최종 화합물로서 언급된 임의의 또는 모든 화합물뿐만 아니라, 이들의 염, N-산화물, 및 N-산화물의 염은 본 발명의 바람직한 객체이다.

실시예에서, m.p.는 융점을 나타내고, h는 시간을, min은 분을, Rf는 박층 크로마토그래피에서의 체류 인자를, s.p.는 소결점을, EF는 실험식을, MW는 분자량을, MS는 질량 스펙트럼을, M은 분자 이온을, fnd.는 실측치를, cal.은 계산치를 나타내고, 다른 약어는 당업자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 가진다.

입체화학에서의 통상적인 실시에 따르면, 기호 RS 및 SR은 라세미체의 키랄 중심 각각의 구체적 배열을 표시하기 위해 사용된다. 보다 상세하게, 예를 들면, 용어 "(2RS,4aRS,10bRS)"는 배열 (2R,4aR,10bR)을 가진 하나의 거울상이성질체 및 배열 (2S,4aS,10bS)를 가진 다른 거울상이성질체를 포함하는 라세미체(라세미체 혼합물)을 나타낸다.

최종 화합물

하기(화합물 (13 내지 22))에서 명확하게 언급 또는 기술되거나, 당업자에게 알려진 방법으로, 또는 본 명세서에서 기술된 실시예에 유사하거나 동일하게 제조될 수 있는 적절한 에스테르로부터 출발하여, 화합물 (1 내지 10)을 실시예 11에서와 같은 방법에 따라 얻게 된다.

1. N-[4-((2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-2-히드록시-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 -페난트리딘-6-일)-페닐]-4,N-디메틸-벤젠술폰아미드

EF: C₂₉ H₃₂ N₂ O₅ S MW: 520,65 MS: 521,2(MH⁺)

2. 4-플루오로-N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-벤젠술폰아미드

EF: C₂₇ H₂₇ F N₂ 0₅ S MW: 510,59 MS: 511,2 (MH⁺)

3. N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-2-메틸-페닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드

EF: C₂₉ H₃₂ N₂ 0₅ S MW: 520,65 MS: 521,3 (MH⁺)

4. N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤질]-4-메틸-벤젠술폰아미드

EF: C₂₉ H₃₂ N₂ O₅ S MW: 520,65 MS: 521,3 (MH⁺)

5. N-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-메탄술폰아미드

6. N-{4-[(2Rs,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 페닐 }-4- 메틸 - 벤젠술폰아미드

EF: C₂₈ H₂₃ F₂ N₂ 0₅ S MW: 542,61 MS: 543,3 (MH⁺)

7. N-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 페닐 }-4- 플루오로 - 벤젠술폰아미드

EF: C₂₇ H₂₅ F₃ N₂ O₅ S MW: 546,57 MS: 547,2 (MH⁺)

8. N-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-벤질}-4-메틸-벤젠술폰아미드

EF: CH₂₉ H₃₀ F₂ N₂ O₅ S MW: 556,63 MS: 557,4 (MH⁺)

9. N-(4-[(2 RS ,4 aRS ,1 ObRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-4-메틸-벤젠술폰아미드

EF: C₂₈ H₂₈ F₂ N₂ O₅ S MW: 542,61 MS: 543,3 (MH⁺)

10. N-{4-[(2 RS ,4 aRS ,1 ObRS )-9-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-2-히드록시-8- 메톡시 -1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-벤질}-4-메틸-벤젠술폰아미드

EF: C₂₉ H₃₀ F₂ N₂ O₅ S MW: 556,63 MS: 557,4 (MH+)

11. N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드

아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-디메톡시-6-[4-톨루엔-4-술포닐아미노)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르(화합물 12) 440 mg 및 세슘 카르보네이트 136 mg을 디클로로메탄 2 ml 및 메탄올 14 ml에 용해시켰다. 그 용액은 16 h 동안 교반시켰다. 다시, 세슘 카르보네이트 136 mg을 첨가하고, 그 혼합물을 추가 24 h 동안 교반시켰다. 이어서 용매를 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제시키고 표제 화합물 204 mg을 산출하였다.

하기에서 명확하게 언급 또는 기술되거나, 당업자에게 알려진 방법으로, 또는 본 명세서에서 기술된 실시예에 유사하거나 동일하게 제조될 수 있는 적절한 출발물질로부터 출발하여, 화합물(11)의 유사물인, 더욱 중요하고 불명확하게 기술된 화합물을 실시예 11에서와 같은 방법에 따라 얻게 된다.

12. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8,9- 디메톡시 -6-[4-(톨루엔-4- 술포닐아미노 )-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

인 펜타클로라이드 1.417 g을 디클로로메탄 50 ml에 현탁시켰다. 이소프로필아세테이트 10 ml뿐만 아니라, 디클로로메탄 30 ml에 용해된 A1 963 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6 h 동안m, 이후 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 디클로로메탄 25 ml과 트리에틸아민 25 ml의 반응 혼합물을 첨가하고, 이어서 격렬한 교반으로 물 25 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 디클로로메탄에 의한 재추출 후에, 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 미정에 생성물을 정제하여 표제 화합물 670 mg을 산출하였다.

EF: C₃₀ H₃₂ N₂ O₆ S MW: 548,66 MS: 549,3 (MH⁺)

당업자에게 알려진 방법으로, 또는 본 명세서에서 하기 기술된 실시예에 유사하거나 동일하게 제조될 수 있는 적절한 출발물질로부터 출발하여, 하기 화합물을 실시예 12에 기술된 방법에서 유사하거나 동일하게 얻게 된다. 필요한 경우, 고리화 반응을, 루이스 산(Lewis acid), 예컨대 촉매 량의 사염화주석의 존재 하에서 수행할 수 있다.

13. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-디메톡시-6-{4-[메틸-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-페닐}-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

EF: C₃₁ H₃₄ N₂ O₆ S MW: 562,69 MS: 563,3 (MH⁺)

14. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-6-[4-(4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-페닐]-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

EF: C₂₉ H₂₉ F N₂ 0₆ S MW: 552,63 MS: 553,3 (MH⁺)

15. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-디메톡시-6-[3-메틸-4-(톨루엔-4-술포닐아미노)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

EF: C₃₁ H₃₄ N₂ 0₆ S MW: 562,69 MS: 563,4 (MH+)

16. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-디메톡시-6-{4-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-페닐}-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

EF: C₃₁ H₃₄ N₂ 0₆ S MW: 562,69 MS: 563,4 (MH⁺)

17. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-6-(4-메탄술포닐아미노-페닐)-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

EF: C₂₄ H₂₆ F₂ N₂ O₆ S MW: 508,55 MS: 509,3 (MH⁺)

18. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-9-메톡시-6-[4-(톨루엔-4-술포닐아미노)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

EF: C₃₀ H₃₀ F₂ N₂ O₆ S MW: 584,64 MS: 585,3 (MH⁺)

19. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-6-[4-(4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-페닐]-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

EF: C₂₉ H₂₇ F₃ N₂ 0₆ S MW: 588,61 MS: 589,3 (MH⁺)

20. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-9-메톡시-6-{4-[(톨루엔-4- 술포닐아미노 )- 메틸 ]- 페닐 ]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르

EF:C₃₁ H₃₂ F₂ N₂ 0₆ S MW: 598,67 MS: 599,3(MH+)

21. 아세트산 (2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-8-메톡시-6-[4-(톨루엔-4-술포닐아미노)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

EF: C₃₀ H₃₀ F₂ N₂ O₆ S MW: 584,64 MS: 585,3 (MH⁺)

22. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-8-메톡시-6-{4-[(톨루엔-4- 술포닐아미노 )- 메틸 ]- 페닐 }-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-일 에스테르

EF: C₃₁ H₃₂ F₂ N₂ O₆ S MW: 598,67 MS: 599,3 (MH⁺)

하기(화합물 (43 내지 62))에서 명확하게 언급 또는 기술되거나, 당업자에게 알려진 방법으로, 또는 본 명세서에서 기술된 실시예에 유사하거나 동일하게 제조될 수 있는 적절한 에스테르 화합물로부터 출발하여, 화합물 (23 내지 42)을 실시예 11에서와 같은 방법에 따라 얻게 된다.

23. 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N,N-디프로필-벤젠술폰아미드

C₂₇ H₃₆ N₂ O₅ S MW: 500,66 MS: 501,4 (MH⁺)

24. 4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N,N-디프로필-벤젠술폰아미드

C₂₈ H₃₈ N₂ O₅ S MW: 514,69 MS: 515,4 (MH+)

25. 4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥 사히드로 -페난트리딘-6-일)-N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-벤젠술폰아미드

C₂₆ H₃₄ N₂ O₆ S MW: 502,63 MS: 503,3 (MH⁺)

26. (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-9-메톡시-6-[4-(피롤리딘-1-술포닐}-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

C₂₅ H₂₈ F₂ N₂ O₅ S MW: 506,57 MS: 507,3(MH+)

27. (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-9-메톡시-6-[4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

C₂₆ H₃₀ F₂ N₂ O₅ S MW: 520,6 MS: 521,4 (MH⁺)

28. (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-9- 메톡시 -6-[3-( 피롤리딘 -1-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

C₂₅ H₂₈ F₂ N₂ 0₅ S MW: 506,57 MS: 507,4 (MH⁺)

29. 4-[(2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-2-히드록시-9- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-N,N-디프로필-벤젠술폰아미드

C₂₇ H₃₄ F₂ N₂ 0₅ S MW: 536,64 MS: 537,4 (MH⁺)

30. (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-9-메톡시-6-[4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

C₂₅ H₂₈ F₂ N₂ O₆ S MW: 522,57 MS: 523,3 (MH⁺)

31. (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-9-메톡시-6-[3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

C₂₅ H₂₈ F₂ N₂ O₆ S MW: 522,57 MS: 523,4 (MH⁺)

32. (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-9- 메톡시 -6-[3-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

C₂₆ H₃₀ F₂ N₂ 0₅ S MW: 520,6 MS: 521,3 (MH⁺)

33. 3-[(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N,N-디메틸- 벤젠술폰아미드

C₂₃ H₂₆ F₂ N₂ 0₅ S MW: 480,53 MS: 481,3 (MH⁺)

34. N-시클로프로필-3-[(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드 록시 -9- 메톡시 -1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일]- 벤젠술폰아미드

C₂₄ H₂₆ F₂ N₂ O₅ S MW: 492,55 MS: 493,3 (MH⁺)

35. 3-[(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -6-일]-N,N-비스-(2- 메톡시 -에틸)- 벤젠술폰아 미드

C₂₇ H₃₄ F₂ N₂ O₇ S MW: 568,64 MS: 569,3 (MH⁺)

36. (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-9- 메톡시 -6-[3-(4- 메틸 -피 페라진 -1- 술포닐 )- 페닐 ]-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-올

C₂₆ H₃₁ F₂ N₃ 0₅ S MW: 535,61 MS: 536,3 (MH⁺)

37. (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-8- 메톡시 -6-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

C₂₇ H₃₃ F₂ N₃ 0₅ S MW: 549,64 MS: 550,3 (MH⁺)

38. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-[4-(피롤리딘-1-술포닐페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

C₂₆ H₃₀ F₂ N₂ 0₅ S MW: 520,6 MS: 521,3(MH⁺)

39. (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-(3- 메탄술포닐 - 페닐 )-8,9- 디메톡시 -1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

C₂₂ H₂₅ N O₅ S MW: 415,51 MS: 416,3 (MH⁺)

40. (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(4- 메틸술파닐 - 페닐 )-1,2,3,4,4a,10b- 헥사히드로 - 페난트리딘 -2-올

C₂₃ H₂₇ N O₃ S MW: 397,54 MS: 398,2 (MH⁺)

41. (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(4- 메틸술파닐 - 페닐 )-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

C₂₃ H₂₇ N 0₃ S MW: 397,54 MS: 398,3 (MH⁺)

42. (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-9-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-8- 메톡시 -6-(4- 메틸술파닐 -페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

C₂₃ H₂₅ F₂ N 0₃ S MW: 433,52 MS: 434,2 (MH⁺)

하기 기술된 것에 유사하게 얻을 수 있는 적절한 출발물질로부터 출발하여, 하기의 더욱 중요한 에스테르 화합물을 실시예 12에 기술된 고리화 반응에 따라, 또는 이에 유사하게 또는 동일하게 얻을 수 있다. 필요한 경우, 고리화 반응을, 루이스 산, 예컨대 촉매 량의 사염화주석의 존재 하에서 수행할 수 있다.

43. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-6-(4-디프로필술파모일-페닐)-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

C₂₉ H₃₈ N₂ O₆ S MW: 542,7 MS: 543,4 (MH⁺)

44. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-6-(4-디프로필술파모일-페닐)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

C₃₀ H₄₀ N₂ O₆ S MW: 556,73 MS: 557,4 (MH⁺)

45. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-술파모일]-페닐}-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

C₂₈ H₃₆ N₂ O₇ S MW: 544,67 MS: 545,3 (MH⁺)

46. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-9-메톡시-6-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

C₂₇ H₃₀ F₂ N₂ O₆ S MW: 548,61 MS: 549,3 (MH+)

47. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-9-메톡시-6-[4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

48. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-9-메톡시-6-[3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

C₂₇ H₃₀ F₂ N₂ O₆ S MW: 548,61 MS: 549,3 (MH⁺)

49. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8-( 디플루오로 - 메톡시 )-6-(4- 디프로필술파모일 -페닐)-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

C₂₉ H₃₆ F₂ N₂ O₆ S MW: 578,68 MS: 579,3 (MH⁺)

50. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-9- 메톡시 -6-[4- (모르폴린-4-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

51. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-9- 메톡시 -6-[3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

C₂₇ H₃₀ F₂ N₂ 0₇ S MW: 564,61 MS: 565,3 (MH⁺)

52. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-9- 메톡시 -6-[3-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

53. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-8-(디플루오로-메톡시)-6-(3-디메틸술파모일-페닐)-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

C₂₅ H₂₈ F₂ N₂ O₆ S MW: 522,57 MS: 523,3 (MH⁺)

54. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-6-(3-시클로프로필술파모일-페닐)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

C₂₆ H₂₈ F₂ N₂ O₆ S MW: 534,58 MS: 535,5 (MH⁺)

55. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-6-{3-[비스-(2- 메톡시 -에틸)- 술파모일 ]- 페닐 }-8-(디플루오로-메톡시)-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

C₂₉ H₃₆ F₂ N₂ O₈ S MW: 610,68 MS: 611,3 (MH⁺)

56. 아세트산 (2 RS ,4 aRS ,10 bRS )-8-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-9- 메톡시 -6-[3- (4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

C₂₈ H₃₃ F₂ N₃ O₆ S MW: 577,65 MS: 578,3 (MH⁺)

57. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에 스테르

58. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

59. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-6-(3-메탄술포닐-페닐)-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

C₂₄ H₂₇ N O₆ S MW: 457,55 MS: 458,2 (MH⁺)

60. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-메틸술파닐-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

C₂₅ H₂₉ N O₄ S MW: 439,58 MS: 440,2 (MH⁺)

61. 아세트산 (2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-메틸술파닐-페닐)-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

C₂₅ H₂₉ N 0₄ S MW: 439,58 MS: 440,3(MH⁺)

62. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-(4-메틸술파닐-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르

63. (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(3- 메틸술파닐 - 페닐 )-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

표제 화합물을 실시예 41에 기술된 바와 같이 유사하거나 동일한 합성 경로를 통해 얻을 수 있다.

하기 화합물은 합성 경로의 적절한 단계에서 당업계에 공지된 모노-S-산화를 통해 본 명세서에서 기술된 바와 같이 유사한 방법으로 얻을 수 있다.

64. (2R,4 aR ,1 ObR )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(4- 메틸술피닐 - 페닐 )-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

65. (2R,4 aR ,10 bR )-9- 에톡시 -8- 메톡시 -6-(3- 메틸술피닐 - 페닐 )-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

출발 화합물

A1. 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-{[1-(4-(톨루엔-4- 술포닐아미노 ) 페닐 ) 메타노 일]아미노}-3-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥실 에스테르

4-(톨루엔-4-술포닐아미노)-벤조산 874 mg, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI) 575 mg 및 4-디메틸아미노피리딘 2 mg을 질소 하의 플라스크에 넣었다. 디클로로메탄 2.5 ml에 용해된 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥실 에스테르(화합물 B1) 734 mg을 첨가하고, 그 용액을 3 h 동안 교반하였다. 반응을 물 3 ml로 켄칭 처리하였다. 상분리 후에, 유기층은 포화 NaHCO₃-용액으로 세척하였고, 디클로로메탄으로 물층을 재추출하였다. 황산마그네슘으로 유기층을 건조시킨 후에, 잔류물을 크로마토그래피로써 정제시켜 표제 화합물 1.198 g을 산출하였다.

하기에 언급되거나, 하기에 기술된 바와 같이 유사한 방식으로 얻을 수 있는 적절한 아미노 출발 화합물 및 당업계에 알려진 적절한 벤조산 유도체로부터 출발하여, 더욱 중요한 출발 화합물을 실시예 A1에 따라, 또는 이에 유사하거나 동일하게 얻을 수 있다.

B1. 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-아미노-3-(3,4- 디메톡시페닐 ) 시클로헥실 에스테르

240 ㎖의 에탄올 중에 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥실 에스테르(화합물 C2) 10.37 g이 함유된 용액을, 아세트산 중의 아연 분말 16.8 g 및 구리(II) 아세테이트 일수화물 920 mg으로부터 제조된 아연-구리 커플에 첨가하고, 생성된 현탁물을 환류시키고, 아세트산 26 ㎖, 물 3.2 ㎖ 및 에탄올 26 ㎖로 처리하였다. 생성된 혼합물을 추가 15분 동안 환류하였다. 침전물을 흡입으로 여과하고, 용매를 제거하였다. 2/7/1 비의 석유 에테르/에틸 아세테이트/트리에틸아민의 혼합물을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피 정제 및 상응하는 용출액 분획의 농축으로 담갈색 오일로서 표제 화합물 5.13 g(이론치의 55%)을 수득하였다.

R_f = 0.35 (석유 에테르/에틸 아세테이트/트리에틸아민 = 2/7/1)

당업자가 본 실시예에서 개시 및 기술되어진 예시적 출발 물질 및 합성 경로와 유사하게 얻을 수 있는 적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 하기 화합물 (B2 내지 B5)을 실시예 B1에서 기술된 바와 같이 얻게 된다.

B2. 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-아미노-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐)-시클로헥실 에스테르

하기 화합물 C2으로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 B1의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.

EF: C₁₇H₂₅NO₄; MW: 307.39

MS: 308.0(MH⁺)

B2a. 아세트산 (1R,3R,4R)-4-아미노-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르

24.0 g(55.0 mmol)의 표제 화합물의 피로글루타메이트(화합물 B1b)를 물 150 ㎖에 현탁시키고, 100 ㎖의 디클로로메탄을 첨가한 후, 기체 방출이 그칠 때까지 포화 KHCO₃-용액을 첨가하였다. 층 분리, 수층의 재추출, 및 황산나트륨을 사용한 모아진 유기층의 건조 후, 용매를 제거하여 염 무함유 표제 화합물 16.9 g을 수득하였다. 분석 칼럼 크로마토그래피(CHIRALPAK AD-H 250 x 4.6 mm 5 μ No. ADHOCE-DB030, 용출제: n-헥산/iPrOH = 80/20 (부피/부피) + 0.1 % 디에틸아민): 체류 시간: 6.45 분

B2b. 아세트산 (1R,3R,4R)-4-아미노-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르, L-피로글루탐산과의 염

용액 A: 55.2 g(180 mmol)의 라세미 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르(화합물 B1)를 540 ㎖의 이소프로필 아세테이트에 용해시켰다.

용액 B: 18.6 g (144 mmol)의 L-피로글루탐산을 가열 하에 260 ㎖의 이소프로판올에 용해시킨 후, 290 ㎖의 이소프로필 아세테이트를 조심스럽게 첨가하였다.

용액 B를 용액 A에 첨가하고, 48시간 동안 방치하였다. 고체를 여과하고 소량의 이소프로필 아세테이트로 세정하고 건조한 후, 표제 화합물에 대하여 거울상이성질체의 비율이 97:3인 무색 결정 32.48 g을 수득하였다.

융점: 165-167℃

B3. 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-아미노-3-[4-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-3- 메톡시 -페닐]-시클로헥실 에스테르

하기 화합물 C3으로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 B1의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.

EF: C₁₆H₂₁F₂NO₄; MW: 329.35

MS: 330.0(MH⁺)

B4. 아세트산(1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-[3-(1,1-디플루오로-메톡시)-4-메톡시-페닐]-시클로헥실 에스테르

하기 화합물 C4로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 B1의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.

EF: C₁₆H₂₁F₂NO₄; MW: 329.35

MS: 330.0(MH⁺)

B5. 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-4-아미노-3-[3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 -페닐]-시클로헥실 에스테르

하기 화합물 C5로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 B1의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.

B5a. 아세트산 (1R,3R,4R)-4-아미노-3-[3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 -페닐]-시클로헥실 에스테르

표제 화합물은 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 화합물 B2a에 대해 기재된 바와 유사하게 이의 피로글루타메이트 염(화합물 B5b)으로부터 수득하였다.

B5b. 아세트산 (1R,3R,4R)-4-아미노-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-시클로헥실 에스테르, L-피로글루탐산과의 염

343 mg(1.00 mmol)의 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-시클로헥실 에스테르(화합물 B5)를 3 ㎖의 이소프로판올에 용해시켰다. 이소프로판올 2 ㎖ 중의 L-피로글루탐산 103 mg(0.80 mmol) 용액을 첨가하였다. 여과하고 건조한 후, 표제 화합물에 대해 97:3의 거울상이성질체 비율로 피로글루타메이트 162 mg을 분리하였다.

B6. 아세트산 (1 SR ,3 RS ,4 RS )-3-아미노-4-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르

3.0 g(7.36 mmol)의 아세트산 (1SR,3RS,4RS)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르(화합물 C6)를 디옥산 중의 4 M HCl 6 ㎖에 용해시키고 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 25 ㎖의 포화 Na-HCO₃ 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 층 분리, 수층의 재추출 및 모은 유기층의 건조(Na₂SO₄) 후, 용매를 제거하여 표제 화합물 2.25 g을 수득하였다.

EF: C₁₇H₂₅N0₄; MW: 307.39

MS: 308.1(MH⁺)

B7. 아세트산 (1 SR ,3 RS ,4 RS )-3-아미노-4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 시클로헥실 에스테르

표제 화합물을 화합물 B6에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 화합물 C7로부터 수득할 수 있었다.

C1 . 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-4- 니트로시클로헥실 에스 테르

10.18 g의 (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥산올(화합물 D1)을 100 ㎖의 아세트산 무수물에 용해시키고, 이 용액을 100℃까지 1-2시간 동안 가열하였다. 용매의 제거 후, 2/1 비의 석유 에테르/에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 상응하는 용출액 분획의 농축은 오일로서 10.37 g(이론치의 89%)의 표제 화합물을 제공하였다.

R_f = 0.32 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)

C2 . 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-니트로시클로헥실 에스테르

하기 출발 화합물 D2로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 C1의 방법에 따라 수득하였다.

하기 출발 화합물로부터 출발하여, 하기 화합물을 실시예 C1의 방법에 따라 수득하였다.

C3 . 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-[4-(1,1-디플루오로-메톡시)-3-메톡시-페닐]-4-니트로시클로헥실 에스테르

C4 . 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-[3-(1,1-디플루오로-메톡시)-4-메톡시-페닐]-4-니트로시클로헥실 에스테르

C5 . 아세트산 (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-(3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-4-니트로시클로헥실 에스테르

C6 . 아세트산 (1 SR ,3 RS ,4 RS )-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-(3- 에톡시 -4- 메 톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르

22.64 g(65 mmol)의 [(1RS,6RS)-6-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥스-3-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 D6)를 180 ㎖의 THF에 용해시키고, 50 ㎖의 BH₃(THF 중의 1 M 용액)를 적가하였다(30분). 2시간 동안 교반한 후, 빙욕을 사용하여 혼합물을 냉각시키고, H₂0₂(30%) 30 ㎖와 수성 NaOH(3 M) 60 ㎖의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 400 ㎖의 물 및 200 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하였다. 층 분리, 수층의 재추출 및 모은 유기층의 건조(Na₂SO₄) 후, 용매를 제거하고, 미정제 생성물(23.42 g, 표제 화합물에 대하여 상기 두 위치이성질체 ~ 2:1의 혼합물)을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

그 다음, 상기 미정제 물질을 50 ㎖의 피리딘에 용해시켰다. 50 mg의 4-디메틸아미노피리딘 및 60 ㎖의 아세트산 무수물을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 90분 동안 교반하였다. 용매 및 아세트산 무수물을 제거하였다(포화 NaHCO₃ 용액). 크로마토그래피에 의한 정제는 무색 발포체로서 표제 화합물 9.4 g을 제공하였다.

EF: C₂₂H₃₃N0₆; MW: 407.51

MS: 308.1(MH⁺-Boc), 407.8(MH⁺), 430.1(MNa⁺)

C7 . 아세트산 (1SR,3RS,4RS)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3,4-디메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르

화합물 C6에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 화합물 D7로부터 표제 화합물을 수득할 수 있었다.

D1 . (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-4- 니트로시클로헥산올

10 g의 (1RS,3RS,4SR)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥산올(화합물 E1)을 무수 1,2-디메톡시에탄 170 ㎖에 용해시켰다 메탄올 중의 나트륨 메탄올레이트 30% 용액 14.3 ㎖를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 10분 동안 교반을 계속하고, 85% 인산 및 메탄올로 구성된 혼합물을 pH 1까지 첨가하였다. 생성된 현탁물은 포화 탄산수소칼륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 유기층을 분리한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 결정화되는 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 추가 정제 없이 다음 단계에서 표제 화합물을 사용하였다.

R_f = 0.29 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)

융점: 126-127℃

D2 . (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4- 니트로시클로헥산올

하기 적절한 화합물 E2로부터 출발하여, 실시예 D1의 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

하기 적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 실시예 D1의 방법에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.

D3 . (1RS,3RS,4RS)-3-[4-(1,1-디플루오로-메톡시)-3-메톡시-페닐]-4-니트로시클로헥산올

D4 . (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-[3-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-4- 니트로 시클로헥산올

D5 . (1 RS ,3 RS ,4 RS )-3-(3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 )-4- 니트로 시클로헥산올

D6 . [( lRS ,6 RS )-6-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥스 -3- 에닐 ]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르

(1RS,6RS)-6-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥스-3-에닐아민(화합물 E6)으로부터 출발하여, 화합물 D7에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.

EF: C₂₀H₂₉N0₄; MW: 347.46,

MS: 370.1(Mna⁺)

D7 . [(1 RS ,6 RS )-6-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 시클로헥스 -3- 에닐 ]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르

15.18 g(65.06 mmol)의 (±)-시스-6-(3,4-디메톡시페닐)-시클로헥스-3-에닐아민(화합물 E7) 및 14.21 g(65.11 mmol)의 Boc₂0를 디클로로메탄 중에서 2.5시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 결정화하여 19.1 g의 표제 화합물을 수득하였다.

EF: C₁₉H₂₇N0₄; MW: 333.43,

MS: 334.2(MH⁺)

E1 . (1 RS ,3 RS ,4 SR )-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-4- 니트로시클로헥산올

질소 대기 하에, 16.76 g의 (3RS,4SR)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥사논(화합물 F2)을 300 ㎖의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중의 칼륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드 1 M 용액 75 ㎖를 적가하였다. 1시간 동안 더 교반한 후, 30% 과산화수소 용액 및 인산염 완충 용액으로 구성된 혼합물을 첨가하였다. 10분 동안 더 교반을 계속하고, 반응 혼합물을 400 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 모은 유기층을 농축하여 발포체를 수득하였고, 1/1 비의 석유 에테르/에틸 아세테이트 혼합물을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 상기 발포체를 정제하여 10.18 g(이론치의 60%)의 표제 화합물을 수득하였다.

EF: C₁₄H₁₉NO₅; MW: 281.31

MS: 299.1 (MNH₄ ⁺)

R_f = 0.29(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)

융점: 139-141℃

E2 . (1 RS ,3 RS ,4 SR )-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4- 니트로시클로헥산올

하기 적절한 화합물 F2로부터 출발하여, 실시예 E1의 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

하기 적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 실시예 E1의 방법에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.

E3 . (1RS,3RS,4SR)-3-[4-(1,1-디플루오로-메톡시)-3-메톡시-페닐]-4-니트로시클로헥산올

E4 . (1RS,3RS,4RS)-3-[3-(1,1-디플루오로-메톡시)-4-메톡시-페닐]-4-니트로시클로헥산올

E5 . (1 RS ,3 RS ,4 SR )-3-(3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 )-4- 니트로 시클로헥산올

E6 . (1 RS ,6 RS )-6-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 시클로헥스 -3-에닐아민

2-에톡시-1-메톡시-4-((1RS,6RS)-6-니트로-시클로헥스-3-에닐)-벤젠(화합물 F6)으로부터 출발하여, 화합물 E7에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.

E7 . (±)- cis -6-(3,4- 디메톡시페닐 )- 시클로헥스 -3- 에닐아민

40 g의 (±)-시스-1,2-디메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠(화합물 F7)을 400 ㎖의 에탄올에 용해시키고, 40 g의 아연 분말을 첨가하였다. 비등점까지 가열한 후, 빙초산 65 ㎖를 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 희석된 염산에 재용해시키고, 톨루엔으로 추출하였다. 6 N 수산화나트륨 용액을 사용하여 수층을 알칼리화하고, 톨루엔으로 수회 추출하였다. 알칼리 추출의 모은 유기층은 황산나트륨을 사용하여 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 11.5 g의 표제 화합물을 수득하였다.

F1. (3 RS ,4 SR )-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-4- 니트로시클로헥사논

90.0 g의 3,4-디메톡시-ω-니트로스티렌(화합물 G1), 90 ㎖의 2-트리메틸실릴옥시-1,3-부타디엔 및 180 ㎖의 무수 톨루엔을 오토클레이브에 넣었고, 여기서 혼합물은 140℃에서 2일 동안 교반된 후 냉각되었다. 1000 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 2 N 염산 용액 300 ㎖를 교반 하에 적가하였다. 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 150 g의 미정제 표제 화합물을 수득하였다. 용출제로서 1/1 비의 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 추가 정제를 행하여 순수한 표제 화합물 81.5 g(이론치의 67%)을 수득하였다.

EF: C₁₄H₁₇NO₅; MW: 279.30

MS: 279(M⁺), 297.1(MNH₄ ⁺)

R_f = 0.47(석유 에테르/에틸 아세테이트= 1/1)

융점: 147-148℃

F2. (3 RS ,4 SR )-3-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )-4- 니트로시클로헥사논

하기 적절한 화합물 G2로부터 출발하여, 실시예 F1의 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

하기 적절한 출발 화합물로부터 출발하여, 실시예 F1의 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다.

F3. (3RS,4SR)-3-[4-(1,1-디플루오로-메톡시)-3-메톡시-페닐]-4-니트로시클 로헥사논

F4. (3 RS ,4 SR )-3-[3-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-4- 메톡시 - 페닐 ]-4- 니트로시클로헥사논

F5. (3RS,4SR)-3-(3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐)-4-니트로시클 로헥사논

F6. 2- 에톡시 -1- 메톡시 -4-((1 RS ,6 RS )-6-니트로- 시클로헥스 -3- 에닐 )-벤젠

2-에톡시-1-메톡시-4-((1RS,6SR)-6-니트로-시클로헥스-3-에닐)-벤젠(화합물 G6)으로부터 출발하여, 화합물 F7에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.

F7. (±)- cis -1,2- 디메톡시 -4-(2- 니트로시클로헥스 -4- 에닐 )벤젠

10.0 g의 (±)-트랜스-1,2-디메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠(화합물 G7) 및 20.0 g의 수산화칼륨을 150 ㎖의 에탄올 및 35 ㎖의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 이어서, 에탄올 60 ㎖ 중의 농축 황산 용액 17.5 ㎖를 적가하여 내부 온도가 4℃를 초과하지 않게 하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수 1 ℓ에 첨가하고, 침전물을 흡입으로 여과하고, 물로 세정한 다음 건조하고, 미정제 생성물을 에탄올 중에서 재결정화하였다. 8.6 g의 표제 화합물(융점 82.5-84℃)을 수득하였다.

G1 . 3,4- 디메톡시 -ω- 니트로스티렌

207.0 g의 3,4-디메톡시벤즈알데히드, 100.0 g의 아세트산암모늄 및 125 ㎖의 니트로메탄을 1.0 ℓ의 빙초산 중에서 끓을 때까지 3-4시간 동안 가열하였다. 빙욕 중에서 냉각시킨 후, 침전물을 흡입으로 여과하고, 빙초산 및 석유 에테르로 린싱한 다음, 건조하였다. 융점: 140-141℃, 수율: 179.0 g.

G2 . 3- 에톡시 -4- 메톡시 -ω- 니트로스티렌

당업계에 공지된 출발 화합물로부터 출발하여, 실시예 G1의 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다: 당업계에 공지된 출발 화합물, 또는 당업계에 공지된 화합물과 유사하게 수득할 수 있거나 당업계에 공지된 방법(예컨대, WO 95/01338에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법)에 따라 수득될 수 있는 출발 화합물로부터 출발하여, 실시예 G1의 방법에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.

G3 . 4-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-3- 메톡시 -ω- 니트로스티렌

G4 . 3-(1,1- 디플루오로 - 메톡시 )-4- 메톡시 -ω- 니트로스티렌

G5 . 3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 -4)- 메톡시 -ω- 니트로스티렌

표제 화합물은 실시예 G1의 방법에 따라 3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데히드(화합물 H1)로부터 출발하여 수득하였다.

융점: 164-165℃

G6 . 2- 에톡시 -1- 메톡시 -4-((1 RS ,6 SR )-6-니트로- 시클로헥스 -3- 에닐 )-벤젠

3-에톡시-4-메톡시-ω-니트로스티렌(화합물 G2)으로부터 출발하여, 화합물 G7에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.

G7 . (±)- trans -1,2- 디메톡시 -4-(2- 니트로시클로헥스 -4- 에닐 )벤젠

50.0 g의 3,4-디메톡시-니트로스티렌(화합물 G1), 및 1.0 g(9.1 mmol)의 히드로퀴논을 200 ㎖의 무수 톨루엔에 현탁시키고, -70℃에서 55.0 g(1.02 mol)의 액상 1,3-부타디엔으로 처리하였다. 혼합물을 160℃, 오토클레이브에서 6일 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 용매의 일부를 회전 증발기 상에서 제거하고, 생성된 침전물을 흡입으로 여과한 다음 에탄올 중에서 재결정화하였다. 융점: 113.5-115.5℃.

H1 . 3-(2,2- 디플루오로 - 에톡시 )-4- 메톡시 - 벤즈알데히드

10.04 g의 이소바닐린 및 15.5 g의 탄산칼륨을 오토클레이브에 넣었다. 50 ㎖의 DMF 뿐만 아니라 12.44 g의 2-브로모-1,1-디플루오로에탄을 첨가하였다. 오토클레오브를 닫고 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 그 다음으로, 고체를 여과하고 120 ㎖의 DMF로 세정하였다. 약 120 ㎖의 용매를 증류하고, 잔류물을 200 ㎖의 얼음/물 위에 부었고, 이때 생성물이 침전되었다. 슬러리를 30분 동안 교반한 후, 생성물을 여과하고 건조하여 13.69 g의 원하는 생성물을 수득하였다.

융점: 66-68℃

상업적 유용성

본 발명에 따른 화합물은 이들을 산업적으로 유용하게 하는 유용한 약리학적 성질을 가진다. 선택적인 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스터라제(PDE) 억제제(특히 타입 4)로서, 이들은 한편으로는 (기도 확장 작용뿐만 아니라 호흡 속도 또는 호흡 구동 증가 작용으로 인한 기도 폐쇄의 치료를 위한) 기관지 치료, 및 혈관 확장 작용으로 인한 발기 부전의 치료에 적합할 수 있고, 다른 한편으로는 특히 예를 들면, 히스타민, PAF(혈소판-활성화 인자), 루코트리엔 및 프로스타글란딘과 같은 아라키돈산 유도체, 사이토킨, 인터루킨, 케모카인, 알파-인터페론, 베타-인터페론 및 감마-인터페론, 종양 괴사 인자(TNF) 또는 산소 유리 라디칼 및 프로테아제와 같은 매개자에 의해 매개되는 염증성 기도 질환(천식 예방), 염증성 피부 질환, 염증성 장 질환, 염증성 안 질환, 염증성 CNS 질환 및 염증성 관절 질환의 치료에 적합하다. 이 관계에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 낮은 독성, 우수한 장 흡수(높은 생체이용률), 넓은 치료 범위 및 유의한 부작용의 부재에 의해 구별된다.

본 발명에 따른 화합물의 PDE-억제성으로 인해, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 치료제로서 인간 의학 및 수의학에서 사용될 수 있고, 여기서 이들은 예를 들어, 하기 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다: 다양한 유래(기관지염, 알레르기성 기관지염, 기관지 천식, 폐기종, COPD)의 급성 및 만성(특히, 염증성 및 알레르기항원-유도) 기도 질환; 건선(심상성), 독성 및 알레르기성 접촉 습진, 아토피성 습진, 지루 습진, 단순태선, 일광화상, 항문성기 소양증, 원형 탈모증, 비후성 반흔, 원판상 홍반 루프스, 소포성 및 만연성 화농피부증, 내인성 및 외인성 여드름, 장미 여드름, 및 기타 증식성, 염증성 및 알레르기성 피부 질환과 같은 피부병(특히, 증식성, 염증성 및 알레르기성 타입); TNF 및 루코트리엔의 과도한 방출에 기초한 질환, 예컨대 관절염 타입의 질환(류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 기타 관절염성 증상), 면역계 질환(AIDS, 다발성 경화증), 이식편 대 숙주 반응, 동종이식 거부, 쇼크 타입(패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 그람-음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군 및 ARDS(성인 호흡 곤란 증후군)) 및 위장 영역에서의 전신성 염증(크론병 및 위궤양); 상부 기도(인두, 코) 영역 및 인접 영역(부비동, 눈)에서의 알레르기성 및/또는 만성 면역학적 가반응에 기초한 질환, 예를 들면 알레르기성 비염/동염, 만성 비염/동염, 알레르기성 결막염 및 비폴립; 및 PDE 억제제에 의해 치료될 수 있는 심장 질환, 예컨대 심부전, 또는 PDE 억제제의 조직-이완 작용으로 인해 치료될 수 있는 질환, 예컨대 발기 부전 또는 신장 급통증 및 신장 결석과 관련된 요관 급통증. 또한, 본 발명의 화합물은 요붕증 및 뇌 대사 억제와 관련된 증상, 예컨대 뇌 노화, 노인 치매(알츠하이머병), 파킨슨병 또는 다발-경색 치매와 관련된 기억 손상; 및 중추신경계의 질환, 예컨대 우울증 또는 동맥경화성 치매의 치료뿐만 아니라 인지능력 증강에도 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 백혈병 및 골다공증의 치료에 유용하다.

또한, 본 발명은 상기 질환들 중 하나를 앓고 있는 인간을 비롯한 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 치료 활성 및 약리학적 유효 및 허용 양의 1 이상의 본 발명에 따른 화합물을 아픈 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명은 질환, 특히 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 질환들의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 포스포디에스터라제에 의해 매개되는 질환, 특히 PDE4-매개 질환, 예컨대 본 발명의 명세서에서 언급된 PDE4-매개 질환 또는 당업자에게 자명하거나 공지된 PDE4-매개 질환의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 PDE4 억제 활성을 가진 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

게다가, 본 발명은 1 이상의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는, 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 1 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 요법, 예컨대, 상기 질환들 중 하나 이상을 치료하거나, 예방하거나, 개선하는 데 사용할 수 있다.

또한, 본 발명은 PDE, 특히 PDE4 억제 활성을 가진 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 포장재 및 상기 포장재 내에 함유된 약제를 포함하는 제품으로서, 약제는 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스터라제 타입 4(PDE4)의 효과를 길항하고, PDE4-매개 질환의 증상을 개선하는 데 있어서 치료적으로 유효하며, 포장재는 상기 약제가 PDE4-매개 질환의 예방 또는 치료에 유용하다는 것을 표시하는 표지 또는 포장 삽입물을 포함하며, 상기 약제는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중 1 이상의 화합물을 포함한다. 포장재, 표지 및 포장 삽입물은 관련 유용성을 가진 약물용 표준 포장재, 표지 및 포장 삽입물로서 일반적으로 간주되는 것과 유사하거나 비슷하다.

약학 조성물은 그 자체로 공지된 방법 또는 당업자에게 익숙한 방법으로 제조한다. 약학 조성물로서, 본 발명에 따른 화합물(= 활성 화합물)은 그 자체로 사용되거나, 바람직하게는 예를 들면, 정제, 코팅정, 캡슐, 캐플릿, 좌제, 패치(예를 들면, TTS), 에멀젼, 현탁액, 겔 또는 용액의 형태로 적절한 약학 보조제 및/또는 부형제와 함께 사용되며, 활성 화합물 함량은 유리하게는 0.1 내지 95%이고, 보조제 및/또는 부형제의 적절한 선택에 의해 활성 화합물 및/또는 원하는 발병 시기에 정확히 맞추어진 약학 투약 제형(예를 들면, 서방출 제형 또는 장용 제형)을 달성할 수 있다.

당업자는 자신의 숙련된 지식에 기초하여 원하는 약학 제형에 적합한 보조제, 부형제, 담체, 비히클, 희석제 또는 보강제를 잘 알고 있다. 용매, 겔 형성제, 연고 베이스 및 다른 활성 화합물 부형제 외에, 예를 들어, 항산화제, 분산제, 유화제, 방부제, 가용화제, 착색제, 착물화제 또는 투과 촉진제를 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물의 투여는 당 분야에서 이용가능한 일반적으로 허용되는 투여 방식 중 임의의 방식으로 행할 수 있다. 적합한 투여 방식의 예에는 정맥내 전달, 경구 전달, 비강 전달, 비경구 전달, 국소 전달, 경피 전달 및 직장 전달이 포함된다. 경구 전달이 바람직하다.

호흡관 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 에어로졸의 형태로 흡입에 의해서도 투여되며; 고형 조성물, 액상 조성물 또는 혼합 조성물의 에어로졸 입자의 직경은 0.5 내지 10 ㎛, 유리하게는 2 내지 6 ㎛이다.

에어로졸 발생은 압력-구동 제트 아토마이저(atomizer) 또는 초음파 아토마이저로 행할 수 있으나, 유리하게는 추진제-구동 계량 에어로졸 또는 흡입 캡슐로부터의 마이크론화 활성 화합물의 추진제-무함유 투여로 행할 수 있다.

사용된 흡입기 시스템에 따라, 활성 화합물 외에, 투약 제형은 예컨대, 추진제(예를 들면, 계량된 에어로졸의 경우 프리겐(Frigen)), 표면-활성 물질, 유화제, 안정화제, 방부제, 향미제, 충전제(예를 들면, 분말 흡입기의 경우 락토스)와 같은 필요한 부형제, 또는, 적절한 경우, 추가 활성 화합물을 추가로 함유한다. 흡입 목적의 경우, 환자에게 가능한 적합한 흡입 기술을 이용하여 최적 입도의 에어로졸을 발생시키고 투여할 수 있는 상당수의 장치를 이용할 수 있다. 어답터(스페이서, 팽창제), 서양배-형태의 용기(예를 들면, Nebulator^®, Volumatic^®) 및 푸퍼(puffer) 분무를 방출하는 자동 장치(Autohaler^®)의 사용 외에, 계량된 에어로졸의 경우, 특히 분말 흡입기의 경우, 다수의 기술적 해결책(예컨대, Diskhaler^®, Rotadisk^®, Turbohaler^®, 또는 유럽 특허 출원 EP0 505 321에 기재된 흡입기)을 사용할 수 있고, 이들을 사용하여 활성 화합물의 최적 투여를 달성할 수 있다.

피부병 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 특히 국소 적용에 적합한 약학 조성물의 형태로 투여한다. 약학 조성물의 제조를 위해, 본 발명에 따른 화합물(= 활성 화합물)은 바람직하게는 적합한 약학 보조제와 혼합하고 추가로 가공하여 적합한 약학 제형을 제공한다. 적합한 약학 제형은 예를 들어, 산제, 에멀젼, 현탁액, 분무제, 오일, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 겔 또는 용액이다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 그 자체로 공지된 방법으로 제조한다. 활성 화합물의 투약은 PDE 억제제에 대해 관용적인 양으로 행한다. 따라서, 피부병의 치료를 위한 국소 적용 제형(예컨대, 연고)은 예를 들어, 0.1-99%의 농도로 활성 화합물을 함유한다. 흡입에 의한 투여를 위한 투여량은 관용적으로 1일 당 0.01 내지 3 mg이다. 전신 요법(피경구 또는 정맥내)의 경우 관용적인 투여량은 1일 당 0.003 내지 3 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 흡입에 의한 투여를 위한 투여량은 1일 당 0.1 내지 3 mg이고, 전신 요법(비경구 또는 정맥내)의 경우의 투여량은 1일 당 0.03 내지 3 mg/kg이다.

생물학적 연구

제2 메신저 시클릭 AMP(cAMP)는 염증성 세포 및 면역적격 세포(immunocompetent cell)를 억제하는 것으로 잘 공지되어 있다. PDE4 동위효소는 염증성 질환의 개시 및 발전에 관여하는 세포에서 광범위하게 발현되고(H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996), 이의 억제는 세포내 cAMP 농도를 증가시켜 세포 활성화를 억제시킨다(JE Souness etal., Immunopharmacology 47 : 127-162, 2000).

다양한 동물 모델에서의 생채내 PDE4 억제제의 소염 능력은 문헌에 기재되어 있다(MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). 세포 수준(시험관 내) 상의 PDE4 억제의 연구를 위해, 많은 다양한 전구염증 반응을 측정할 수 있다. 예로는 루미놀(luminol)-증강 화학발광으로서 측정될 수 있는 호중구성(C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) 또는 호산구성(A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995) 과립구의 수퍼옥사이드 생성, 또는 단핵구, 마크로파지 또는 수지상 세포에서의 종양 괴사 인자-α의 합성이 있다(Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). 또한, PDE4 억제제의 면역조정력은 사이토카인 합성 또는 증식과 같은 T-세포 반응의 억제로부터 자명하다(DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). 상기 전구염증성 매개자의 분비를 억제하는 물질은 PDE4를 억제하는 것들이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물에 의한 PDE4 억제는 염증 과정의 억제에 대한 중심 지표이다.

PDE4 활성의 억제를 측정하는 방법

PDE4B2 (GB no. M97515)는 엠. 콘티(M. Conti) 교수((Stanford University, USA))의 선물이다. PDE4B2는 프라이머 Rb9(5'-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3') 및 Rb10(5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3')를 사용한 PCR을 통해 본래의 플라스미드(pCMV5)로부터 증폭시켜 pCR-Bac 벡터(Invitrogen, Groningen, NL) 내로 클로닝시켰다.

재조합 바큘로바이러스를 SF9 곤충 세포 내에서의 상동 재조합으로 제조하였다. 표준 프로토콜(Pharmingen, Hamburg)을 이용하여 발현 플라스미드를 Bac-N-Blue(Invitrogen, Groningen, NL) 또는 Baculo-Gold DNA(Pharmingen, Hamburg)와 함께 동시형질감염시켰다. 플라크 분석 방법을 이용하여 야생형 바이러스가 없는 재조합 바이러스 상청액을 선별하였다. 그 후, 고-역가 바이러스 상청액을 3회 증폭시켜 제조하였다. 무혈청 SF900 배지(Life Technologies, Paisley, UK) 중에서 1 내지 10의 MOI(감염 다중도)로 2×10⁶ 세포/㎖를 감염시켜 SF21 세포에서 PDE를 발현시켰다. 상기 세포를 28℃에서 48-72시간 동안 배양한 후, 이들을 1000 g 및 4℃에서 5-10분 동안 펠렛화하였다.

SF21 곤충 세포를 빙냉(4℃) 균질화 완충제(20 mM Tris, pH 8.2, 140 mM NaCl, 3.8 mM KCl, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl₂, 10 mM β-머캡토에탄올, 2 mM 벤즈아미딘, 0.4 mM 페파블록(Pefablock), 10 μM 류펩틴, 10 μM 펩스타틴 A, 5 μM 트립신 억제제를 함유함)에 대략 10⁷ 세포/㎖의 농도로 재현탁시키고, 초음파로 분쇄하였다. 이어서, 균질화물을 1000×g에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 추후 사용시까지 -80℃에 저장하였다(하기 참조). 단백질 함량은 표준물로서 BSA를 사용한 브래드포드(Bradford) 방법(BioRad, Munich)으로 측정하였다.

PDE4B2 활성은 96-웰 마이크로타이터 플레이트(MTP)에서 수행된 시험으로서 아머샴 바이오사이언스(procedural instructions "phosphodiesterase [3H] cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090" 참조)에 의해 공급된 변형된 SPA(scintillation proximity assay) 시험에서 상기 화합물에 의해 억제되었다. 시험 부피는 100 ㎕이고, 20 mM 트리스 완충제(pH 7.4), 0.1 mg의 BSA(소 혈청 알부민)/㎖, 5 mM Mg² ⁺, 0.5 μM cAMP(약 50,000 cpm의 [3H] cAMP를 포함함), DMSO 중의 각 물질 희석물 1 ㎕, 및 상기 실험 조건 하에서 10-20%의 cAMP가 확실히 전환되게끔 하기에 충분한 재조합 PDE(1000×g 상청액, 상기 참조)를 함유하였다. 분석에서의 DMSO의 최종 농도(1% 부피/부피)는 조사된 PDE의 활성에 실질적으로 영향을 주지 못하였다. 37℃에서의 5분의 예비항온처리 후, 기질(cAMP)을 첨가하여 반응을 개시하고, 추가 15분 동안 분석물을 항온처리하고; 그 후, SPA 비드(50 ㎕)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 제조자의 지시에 따라, SPA 비드를 물에 미리 재현탁시켰으나, 그 후에 물에 1:3(부피/부피)으로 희석하였고; 희석된 용액은 완전한 PDE 활성 중단을 보장하도록 3 mM IBMX를 함유하였다. 비드가 침강된 후(>30 분), MTP를 시판되는 발광 검출 장치에서 분석하였다. PDE 활성의 억제를 위한 화합물의 상응하는 IC₅₀ 값은 비-선형 회귀에 의해 농도-영향 곡선으로부터 결정하였다.

본 발명에 따른 화합물에 대해 결정된 대표적 억제 값은 하기 표 A에 기재되어 있고, 여기서 화합물의 수는 실시예의 수에 상응한다.

PDE4 활성의 억제

화합물	-log IC₅₀(mol/ℓ)
1 내지 4, 6 내지 10, 24 내지 42, 45 및 61	이들 기재된 화합물의 억제 값은 7.52 내지 10.06의 범위 내에 있다.

Claims

하기 화학식(I)의 화합물, 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물 염:

상기 식 중,

R1은 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알콕시이고,

R2는 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알콕시이며, 또는

R1 및 R2는 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기이고,

R3는 수소 또는 1-4C-알킬이며,

R31은 수소 또는 1-4C-알킬이고,

본 발명에 따른 제1 실시양태(실시양태 a)에서,

R4는 -O-R41, 여기서

R41은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알킬이고,

R5는 수소 또는 1-4C-알킬이며, 또는

본 발명에 따른 제2 실시양태(실시양태 b)에서,

R4는 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R5는 -O-R51이며, 여기서

R51은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-4C-알킬이고,

R6는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,

본 발명에 따른 제1 양태(양태 1)에서,

R7은 -S(O)₂N(R8)R9이고, 여기서

R8은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이며,

R9는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고, 또는

R8 및 R9는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하며, 여기서

Het1은 임으로 R81로 치환되고, R8 및 R9이 결합된 질소 원자, 및 임의로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이며, 여기서

R81은 1-4C-알킬이며, 또는

본 발명에 따른 제2 양태(양태 2)에서,

R7은 -A-N(R10)S(O)₂-R11이고, 여기서

A는 결합 또는 1-4C-알킬렌이며,

R10은 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R11은 1-4C-알킬 또는 R111-치환된 페닐이며, 여기서

R111은 할로겐 또는 1-4C-알킬이고, 또는

본 발명에 따른 제3 양태(양태 3)에서,

R7은 -S(O)_nR12이며, 여기서

n은 0, 1 또는 2이고,

R12는 1-4C-알킬이다.
제1항에 있어서,

R1은 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,

R2는 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이며,

R3은 수소이고,

R31은 수소이며,

본 발명에 따른 제1 실시양태(실시양태 a)에서,

R4는 -0-R41이고, 여기서

R41은 수소 또는 1-7C-알킬카르보닐이며,

R5는 수소이고, 또는

본 발명에 따른 제2 실시양태(실시양태 b)에서,

R4는 수소이고,

R5는 -0-R51이며, 여기서

R51은 수소 또는 1-7C-알킬카르보닐이고,

R6는 수소 또는 1-4C-알킬이며,

본 발명에 따른 제1 양태(양태 1)에서,

R7은 -S(0)₂N(R8)R9, 여기서

R8은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이며,

R9는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고, 또는

R8 및 R9는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하며, 여기서

Het1은 R8 및 R9이 결합된 질소 원자, 및 임의로 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 라디칼이며, 여기서

R81은 1-4C-알킬이며, 또는

본 발명에 따른 제2 양태(양태 2)에서,

R7은 -A-N(R10)S(O)₂-R11이고, 여기서

A는 결합 또는 1-4C-알킬렌이며,

R10은 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R11은 1-4C-알킬 또는 R111-치환된 페닐이며, 여기서

R111은 할로겐 또는 1-4C-알킬이고, 또는

본 발명에 따른 제3 양태(양태 3)에서,

R7은 -S(O)_nR12이며, 여기서

n은 0, 1 또는 2이고,

R12는 1-4C-알킬인 것인 화학식(I)의 화합물, 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물 염.
제1항에 있어서,

R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,

R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이며,

R3는 수소이고,

R31은 수소이며,

R4는 -0-R41이며, 여기서

R41은 1-4C-알킬카르보닐 또는 수소이고,

R5는 수소이며,

R6는 수소 또는 메틸이고,

본 발명에 따른 제1 양태(양태 1)에서,

R7은 -S(0)₂N(R8)R9이며, 여기서

R8은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R9는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이며, 또는

R8 및 R9는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하며, 여기서

Het1은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-N-(R81)-피페라지닐 또는 4-N-(R81)-호모피페라지닐이고, 여기서

R81은 1-4C-알킬이며, 또는

본 발명에 따른 제2 양태(양태 2)에서,

R7은 -A-N(R10)S(O)₂-R11이고, 여기서

A는 결합 또는 1-4C-알킬렌이며,

R10은 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R11은 1-4C-알킬 또는 R111-치환된 페닐이며, 여기서

R111은 할로겐 또는 1-4C-알킬이고, 또는

본 발명에 따른 제3 양태(양태 3)에서,

R7은 -S(O)_nR12이며, 여기서

n은 0, 1 또는 2이고,

R12는 1-4C-알킬인 것인 화학식(I)의 화합물, 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물 염.
제1항에 있어서,

R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이고,

R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전 또는 주로 불소-치환된 1-2C-알콕시이며,

R3는 수소이고,

R31은 수소이며,

R4는 -0-R41이며, 여기서

R41은 아세틸 또는 수소이고,

R5는 수소이며,

R6는 수소 또는 메틸이고,

본 발명에 따른 제1 양태(양태 1)에서,

R7은 -S(0)₂N(R8)R9이며, 여기서

R8은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-에틸 또는 3-5C-시클로알킬이고,

R9는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-에틸이며, 또는

R8 및 R9는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하며, 여기서

Het1은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 4-N-(R81)-피페라지닐이고, 여기서

R81은 1-4C-알킬이며, 또는

본 발명에 따른 제2 양태(양태 2)에서,

R7은 -A-N(R10)S(O)₂-R11이고, 여기서

A는 결합 또는 1-2C-알킬렌이며,

R10은 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R11은 1-4C-알킬 또는 R111-치환된 페닐이며, 여기서

R111은 불소 또는 1-4C-알킬이고, 또는

본 발명에 따른 제3 양태(양태 3)에서,

R7은 -S(O)_nR12이며, 여기서

n은 0, 1 또는 2이고,

R12는 1-4C-알킬인 것인 화학식(I)의 화합물, 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물 염.
제1항에 있어서,

R1은 메톡시 또는 에톡시이고,

R2는 메톡시, 에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 디플루오로메톡시이며,

R3는 수소이고,

R31은 수소이며,

R4는 -0-R41이며, 여기서

R41은 수소이고,

R5는 수소이며,

R6는 수소이고,

본 발명에 따른 제1 양태(양태 1)에서,

R7은 -S(0)₂N(R8)R9이며, 여기서

R8은 메틸, 에틸, 프로필, 2-메톡시-에틸 또는 시클로프로필이고,

R9는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 2-메톡시-에틸이며, 또는

R8 및 R9는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 헤테로시클릭 고리 Het1을 형성하며, 여기서

Het1은 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 4-N-(R81)-피페라지닐이고, 여기서

R81은 메틸이며, 또는

본 발명에 따른 제2 양태(양태 2)에서,

R7은 -A-N(R10)S(O)₂-R11이고, 여기서

A는 결합 또는 메틸렌이며,

R10은 수소 또는 메틸이고,

R11은 R111-치환된 페닐이며, 여기서

R111은 불소, 염소 또는 메틸이고, 또는

본 발명에 따른 제3 양태(양태 3)에서,

R7은 -S(O)_nR12이며, 여기서

n은 0, 1 또는 2이고,

R12는 1-4C-알킬, 예컨대 메틸인 것인 화학식(I)의 화합물, 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물 염.
제1항에 있어서,

R1은 메톡시 또는 에톡시이고,

R2는 메톡시, 에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 디플루오로메톡시이며,

R3는 수소이고,

R31은 수소이며,

R4는 -0-R41이며, 여기서

R41은 수소이고,

R5는 수소이며,

R6는 수소이고,

R7은 -S(0)_nR12이며, 여기서

n은 0 또는 1이고,

R12는 메틸인 것인 화학식(I)의 화합물, 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 중 하나 이상을 포함하는 화학식(I)의 화합물, 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물 염:

R1은 메톡시이고,

R2는 에톡시, 디플루오로메톡시이며 또는 2,2-디플루오로에톡시이며,

R3 및 R31은 모두 수소이고,

R4는 -0-R41이며, 여기서

R41은 수소이고,

R5는 수소이며,

R6는 수소이고,

R7은 페닐 고리가 페난트리딘 고리 시스템에 결합된 결합 위치에 대해 메타 또는 파라 위치에 결합된다.
제1항에 있어서,

N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-4,N-디메틸-벤젠술폰아미드

4-플루오로-N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-벤젠술폰아미드

N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-2-메틸-페닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드

N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-벤질]-4-메틸-벤젠술폰아미드

N-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-메탄술폰아미드

N-{4-[(2Rs,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-4-메틸-벤젠술폰아미드

N-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-4-플루오로-벤젠술폰아미드

N-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-벤질}-4-메틸-벤젠술폰아미드

N-(4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-페닐}-4-메틸-벤젠술폰아미드

N-{4-[(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-벤질}-4-메틸-벤젠술폰아미드

N-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-페닐]-4-메틸-벤젠술폰아미드

4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-히드록시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N,N-디프로필-벤젠술폰아미드

4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N,N-디프로필-벤젠술폰아미드

4-((2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-2-히드록시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일)-N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-벤젠술폰아미드

(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-9-메톡시-6-[4-(피롤리딘-1-술포닐}-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-9-메톡시-6-[4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-9-메톡시-6-[3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

4-[(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-N,N-디프로필-벤젠술폰아미드

(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-9-메톡시-6-[4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-9-메톡시-6-[3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-9-메톡시-6-[3-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

3-[(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드

N-시클로프로필-3-[(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-벤젠술폰아미드

3-[(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-2-히드록시-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-6-일]-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-벤젠술폰아미드

(2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-9-메톡시-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

(2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

(2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

(2RS,4aRS,10bRS)-6-(3-메탄술포닐-페닐)-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

(2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-메틸술파닐-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-메틸술파닐-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

(2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-(4-메틸술파닐-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

(2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-(3-메틸술파닐-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올

(2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-(3-메틸술피닐-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올 및

(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-메틸술피닐-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올로부터 선택한 화학식(I)의 화합물 및 거울상 이성질체, 이 화합물 및 거울상 이성질체의 염, N-산화물 및 N-산화물 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 4a 및 10b에 대해 하기 화학식(I^*)에 도시된 배열을 갖는 것인 화학식(I)의 화합물, 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물 염:
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 2, 4a 및 10b에 대해 하기 화학식(Ia^*****)에 도시된 배열을 갖거나, 또는 위치 3, 4a 및 10b에 대해 하기 화학식(Ib^*****)에 도시된 배열을 갖는 것인 화학식(I)의 화합물, 및 이 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물 염:
질환 치료의 용도를 위한, 제1항에 청구된 화학식(I)의 화합물.
통상의 약학 부형제 및/또는 비히클과 함께, 제1항에 청구된 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
호흡 장애를 치료하기 위한 약학 조성물의 제조에서의 제1항에 청구된 화학식(I)의 화합물의 용도.
PDE-매개 장애를 치료하기 위한 약학 조성물의 제조에서의 제1항에 청구된 화학식(I)의 화합물의 용도.
환자의 병을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항에 청구된 화학식(I)의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
환자의 기도 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항에 청구된 화학식(I)의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.