CZ289340B6 - Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ289340B6
CZ289340B6 CZ19982414A CZ241498A CZ289340B6 CZ 289340 B6 CZ289340 B6 CZ 289340B6 CZ 19982414 A CZ19982414 A CZ 19982414A CZ 241498 A CZ241498 A CZ 241498A CZ 289340 B6 CZ289340 B6 CZ 289340B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen atom
compounds
alkyl
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
CZ19982414A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ241498A3 (cs
Inventor
Hermann Amschler
Dieter Flockerzi
Wolf-Rüdiger Ulrich
Thomas Bär
Thomas Martin
Christian Schudt
Armin Hatzelmann
Rolf Beume
Dietrich Häfner
Hildegard Boss
Hans-Peter Kley
Karl-Josef Goebel
Beate Gutterer
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19603321A external-priority patent/DE19603321A1/de
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Publication of CZ241498A3 publication Critical patent/CZ241498A3/cs
Publication of CZ289340B6 publication Critical patent/CZ289340B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06Ring systems of three rings
    • C07D221/10Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12Phenanthridines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08Bronchodilators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04Antipruritics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10Anti-acne agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Popisuj se slou eniny vzorce I, ve kter²ch R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 a R6 maj specifick v²znamy, kter jsou pou iteln jako nov · inn prost°edky pro l en onemocn n d²chac ch cest.\

Description

Vynález se týká nových 6-fenylfenanthridinů, které je možno použít ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Syntéza známých 6-fenylfenanthridinů se popisuje v Chem. Ber. 1939, 72, 675 - 677, J. Chem. Soc., 1956,4280 - 4283 a J. Chem. Soc., (C), 1971, 1805-1808.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že nové fenanthridiny, které budou blíže popsány, mají překvapující a zvláště výhodné vlastnosti.
Předmětem vynálezu jsou tedy sloučeniny vzorce I (viz připojený seznam vzorců), kde
R1 znamená hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou l-4C-alkoxylovou skupinu,
R2 znamená hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou l-4C-alkoxylovou skupinu, nebo kde
R1 a R2 spolu znamenají l-2C-alkylendioxyskupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R31 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl, nebo kde
R3 aR31 spolu znamenají l-4C-alkylenovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R5 znamená atom vodíku,
R51 znamená atom vodíku, nebo kde
R5 a R51 spolu znamenají dodatečnou vazbu,
R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, přičemž
R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a
R71 znamená atom vodíku, l-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl a R72 a R73 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, l-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7 C-cykloalkylmethyl, a soli těchto sloučenin.
l-4C-alkoxy znamená zbytky, které vedle atomu kyslíku obsahují alkylový řetězec s přímým nebo rozvětveným alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad je možno uvést zbytky
-1 CZ 289340 B6 butoxy-, izobutoxy- sek.-butoxy-, terc.-butoxy-, propoxy-, izopropoxy- a s výhodou zbytky ethoxy- a methoxy-.
3-7C-cykloalkoxy znamená například cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a cykloheptyloxy, kde výhodné jsou cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.
3-7C-cykloalkylmethoxy znamená například cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy, cyklohexylmethoxy a cykloheptylmethoxy, z nichž výhodné jsou skupiny cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy a cyklopentylmethoxy.
Jako l-4C-alkoxylovou skupinu úplně nebo částečně substituovanou atomy fluoru je možno uvést například zbytky 1,2,2-trifluorethoxy-, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy-, perfluorethoxy-,
1.1.2.2- tetrafluorethoxy-, trifluormethoxy-, zvláště zbytek 2,2,2-trifluorethoxy- a s výhodou difluormethoxylový zbytek.
l-4C-alkyl znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad je možno uvést zbytky butyl-, izobutyl, sek.-butyl-, terc.-butyl-, propyl-, izopropyl- a s výhodou zbytky ethyl- a methyl-.
l-2C-alkylendioxy znamená například skupiny methylendioxy (-O-CHy-O-) a ethylendioxy (-0-CH2CH2-O-).
Znamenají-li skupiny R3 a R31 společně l-4C-alkyly, jsou vzájemně spojeny polohy 1 a 4 ve sloučeninách vzorce I l-4C-alkylenovým můstkem, přičemž 1—4C-alkylen znamená alkylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést zbytky methylen (-CH2-), ethylen (-CH2-CH2-), trimethylen (-CH2-CH2-CH2-),
1.2- dimethylethylen [-CH(CH3)-CH(CH3)-] a izopropyliden [-QCHjjr].
Jestliže skupiny R5 a R51 spolu znamenají další vazbu, pak jsou atomy uhlíku v polohách 2 a 3 sloučeniny vzorce I vzájemně spojeny dvojnou vazbou.
1-7C-alkyl znamená alkylový řetězec s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 7 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést heptyl-, izoheptyl-(2-methylhexyl-), hexyl-, izohexyl(2-methylpentyl-), neohexyl-(2,2-dimethylbutyl-), pentyl-, izopentyl-{3-methylbutyl-), neopentyl-(2,2-dimethylpropyl-), butyl-, izobutyl-, sek.-butyl-, terc.-butyl-, propyl-, izopropylethyl- a methyl-.
3-7C-cykloalkyl znamená cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- a cykloheptyl-. Výhodné 3-5C-cykloalkylové zbytky jsou cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl.
3-7C-cykloalkylmethyl znamená methylový zbytek, který je substituován výše uvedeným 3-7Ccykloalkylovým zbytkem. Výhodné jsou 3-5C-cykloalkylmethylové zbytky cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl a cyklopentylmethyl.
Substituent R7 může být navázán na fenylový kruh v jakékoliv vhodné poloze. Zvláště výhodný je substituent R7 navázaný v poloze 4 fenylového kruhu.
Jako příklady fenylového kruhu substituovaného skupinou R7 je možno uvést 4-karboxyfenyl,
3- karboxyfenyl, 4-methoxykarbonyIfenyl, 3-methoxykarbonylfenyl, 2-methoxykarbonylfenyl,
4- ethoxykarbonylfenyl, 3-ethoxykarbonylfenyl, 2-ethoxykarbonylfenyl, 4-(N-methylaminokarbonyl)fenyl, 3-(N-methylaminokarbonyl)fenyl, 4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)fenyl, 4-karbamoylfenyl a 3-karbamoylfenyl.
-2CZ 289340 B6
Vhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, kde
R1 znamená l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou l-2C-alkoxylovou skupinu,
R2 znamená l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou l-2C-alkoxylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku,
R31 znamená atom vodíku, nebo kde
R3 a R31 znamenají spolu l-2C-alkylenovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R5 znamená atom vodíku,
R51 znamená atom vodíku, nebo kde
R5 a R51 znamenají spolu dodatečnou vazbu,
R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, přičemž
R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a
R71 znamená atom vodíku, l-7C-alkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl a
R72 a R73 znamenají nezávisle atom vodíku nebo l-7C-alkyl, a soli těchto sloučenin.
Zvláště vhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, kde
R1 znamená l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovaný l-2C-alkoxy,
R2 znamená l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovaný l-2C-alkoxy,
R3 znamená atom vodíku,
R31 znamená atom vodíku, nebo kde
R3 a R31 spolu znamenají l-2C-alkylenovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R5 znamená atom vodíku,
R51 znamená atom vodíku, nebo kde
R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,
R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, přičemž
R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a
R71 znamená atom vodíku, l-7C-alkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl a
R72 a R73 znamenají nezávisle atom vodíku nebo l-4C-alkyl, a soli těchto sloučenin.
-3CZ 289340 B6
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, ve kterých
R1 znamená methoxy, ethoxy nebo difluormethoxy, R2 znamená methoxy, ethoxy nebo difluormethoxy, R3 a R31 znamenají atom vodíku,
R4 znamená atom vodíku,
R5 a R51 znamenají atom vodíku,
R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a R71 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl, R72 znamená atom vodíku a
R73 znamená l-4C-alkyl, a soli těchto sloučenin.
Zvláště výhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, ve kterých
R1 znamená methoxy nebo ethoxy
R2 znamená methoxy, ethoxy nebo difluormethoxy,
R3 a R31 znamenají atom vodíku,
R4 znamená atom vodíku,
R5 a R51 znamenají atom vodíku,
R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, přičemž
R7 znamená COOR71 a
R71 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl, a soli těchto sloučenin.
Jako soli přicházejí v úvahu pro sloučeniny vzorce I-podle substituce - všechny adiční soli s kyselinami nebo soli s bázemi. Zvláště výhodné jsou farmakologicky přijatelné soli v průmyslu běžně používaných anorganických a organických kyselin a bází. Jako tyto soli se hodí jednak ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, D-glukonová, benzoová, 2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoová, máselná, sulfosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fumarová, jantarová, šťavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonová nebo 3-hydroxy-2-naftoová, přičemž při výrobě solí se kyseliny používají podle toho, jestli se jedná o jedno- nebo vícesytné kyseliny a podle toho, jakou sůl připravujeme, v ekvimolámích nebo jiných poměrech.
Dále přicházejí v úvahu také soli s bázemi. Jako příklady solí s bázemi je možno uvádět alkalické (lithné, sodné, draselné) nebo vápenaté, hlinité, hořečnaté, titaničité, amonné soli, soli s megluminem nebo guanidinem, přičemž také zde se při výrobě solí používají báze v ekvimolámích nebo jiných hmotnostních poměrech.
Farmakologicky nepřijatelné soli, které například nejprve vznikají při výrobě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku, se převádějí na farmakologicky přijatelné soli odborníkům v oboru známými způsoby.
U sloučenin vzorce I se jedná o chirální sloučeniny s centry chirality v polohách 4a a 10b a podle významu substituentů R3, R31, R4, R5 a R51 s dalšími centry chirality v polohách 1, 2, 3 a 4. Vynález proto zahrnuje všechny myslitelné čisté diastereomery a čisté enantiomery a také jejich směsi v jakémkoliv poměru včetně racemátu. Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jsou atomy vodíku v polohách 4a a 10b ve vzájemné poloze cis. Zvláště výhodné jsou přitom čisté
-4CZ 289340 B6 cis-diastereomery a čisté cis-enantiomery a jejich směsi v jakémkoliv poměru včetně racemátů. Výhodné jsou přitom (-)-cis-enantiomery.
Enantiomery je možno separovat jakoukoliv známou cestou (například výrobou a oddělením odpovídajících diastereoizomemích sloučenin. Výhodně probíhá separace enantiomerů ve stupni výchozích sloučenin vzorce III (viz přiložený seznam vzorců). Alternativně mohou být enantiomemě čisté výchozí sloučeniny vzorce III vyrobeny také asymetrickou syntézou.
Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin vzorce I, kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51 a R6 mají výše uvedené významy, a jejich solí. Způsob se vyznačuje tím, že se sloučeniny vzorce II (viz přiložený seznam vzorců), ve kterých skupiny Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51 a R6 mají výše uvedené významy, cyklokondenzují a popřípadě se potom získané sloučeniny vzorce I převedou na své soli, nebo se popřípadě získané soli sloučenin vzorce I následně převedou na volné sloučeniny.
Získané sloučeniny vzorce I je možno popřípadě převést derivatizací na další sloučeniny vzorce I. Je možno například vyrábět ze sloučenin vzorce I, kde R7 znamená esterovou skupinu, kyselým nebo alkalickým zmýdelněním odpovídající kyseliny, reakcí s aminy vzorce HN(R72)R73 odpovídající amidy nebo přeesterifikací esterů vzorce I popřípadě esterifikací kyselin vzorce I odpovídající estery. Reakce probíhají analogicky s v oboru známými způsoby, například tak, jak se popisuje v dále uváděných příkladech.
Cyklokondenzace se provádí odborníkům v oboru známým způsobem podle BischlerNapieralski (např. jak se popisuje v J. Chem. Soc., 1956, 4280 - 4282) v přítomnosti vodného kondenzačního prostředku, jako je například kyselina polyfosforečná, chlorid fosforečný, oxid fosforečný nebo s výhodou oxidochlorid fosforečný ve vhodném inertním rozpouštědle, například chlorovaném uhlovodíku jako je chloroform nebo v cyklickém uhlovodíku jako je toluen nebo xylen nebo jiném inertním rozpouštědle jako je acetonitril nebo bez dalších rozpouštědel s použitím přebytku kondenzačního činidla, s výhodou při zvýšené teplotě, zvláště při teplotě varu použitých rozpouštěcích popřípadě kondenzačních prostředků.
Izolace a čištění látek podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, např. tím způsobem, že se ve vakuu oddestiluje rozpouštědlo a získaný zbytek se rekrystalizuje z vhodného rozpouštědla nebo se čistí obvyklými metodami čištění, jako je například kolonová chromatografie na vhodném nosiči.
Soli se získávají rozpouštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku jako je methylenchlorid nebo chloroform, nebo v nízkomolekulámím alifatickém alkoholu (methanol, ethanol, izopropylalkohol), které obsahuje požadovanou kyselinu popřípadě bázi, nebo se požadovaná kyselina popřípadě báze přidá dodatečně. Soli se získají filtrací, přesrážením, vysráženém pomocí rozpouštědla, ve kterém se získaná sůl nerozpouští, nebo odpařením rozpouštědel. Získané soli je možno převést alkalizaci popřípadě okyselením na vhodné sloučeniny, které je možno opět převést na soli. Tímto způsobem je možno převést farmakologicky nepřijatelné soli na soli farmakologicky přijatelné.
Sloučeniny vzorce II (viz přiložený seznam vzorců), kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51 a R6 mají výše uvedený význam, jsou dostupné z odpovídajících sloučenin vzorce III (viz přiložený seznam vzorců), kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 mají výše uvedený význam, reakcí se sloučeninami vzorce R6-CO-X, kde R6 má výše uvedený význam a X je vhodná odštěpitelná skupina, např. atom chloru. Provádí se například benzoylace jak se popisuje v následujících příkladech nebo v J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805 - 1808.
Sloučeniny vzorce R6-CO-X a sloučeniny vzorce III jsou buď známy nebo mohou být připraveny známým způsobem.
-5CZ 289340 B6
Sloučeniny vzorce III je možno připravit například ze sloučenin vzorce IV (viz přiložený seznam vzorců), kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 mají výše uvedený význam, redukcí nitroskupiny.
Redukce probíhá odborníkům v oboru známým způsobem, například jak se popisuje v J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 nebo v následujících příkladech, S výhodou se provádí redukce katalytickou hydrogenací, například v přítomnosti Raneyova niklu, v nižším alkoholu jako methanol nebo ethanol při pokojové teplotě a za normálního nebo zvýšeného tlaku. V případě potřeby je možno k rozpouštědlu přidat katalytické množství kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková.
Sloučeniny vzorce ΠΙ v enantiomemě čistém stavu je možno získat v oboru známým způsobem, například tvorbou solí racemických sloučenin vzorce III s opticky aktivními karboxylovými kyselinami.
Alternativně je možno získat enantiomemě čisté sloučeniny vzorce III také asymetrickou syntézou, přičemž se vychází ze sloučenin vzorce IVa (viz přiložený seznam vzorců) po vytvoření iminu s opticky aktivními aminy (například R-(+)-l-fenethylamin a S-(-)-1fenethylamin) hydrogenací a následným redukčním štěpením získaného sekundárního aminu (například jak se popisuje v Arch. Pharm. 1989, 322, 187 nebo v následujících příkladech).
Sloučeniny vzorce IVa je možno získat například ze sloučenin IV v oboru známým způsobem (například jak se popisuje v Tetrahedron 1968,24, 6583 nebo v příkladech).
Sloučeniny vzorce IV (viz přiložený seznam vzorců), kde Rl, R2, R3, R31 a R4 mají výše uvedené významy a R5 a R51 znamenají atom vodíku, jsou buď známy nebo mohou být vyrobeny z odpovídajících sloučenin vzorce IV, kde R5 a R51 znamenají atom vodíku, jsou buď známy nebo mohou být vyrobeny zodpovídajících sloučenin vzorce IV, kde R5 a R51 spolu znamenají další vazbu. Reakce může probíhat v oboru známým způsobem, s výhodou hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako je například palladium na aktivním uhlí, například jak se popisuje v J. Chem. Soc. (C), 1971,1805 - 1808 nebo v následujících příkladech.
Sloučeniny vzorce IV, kde R5 a R51 znamenají spolu další vazbu, jsou buď známy nebo mohou být získány reakcí sloučenin vzorce V (viz přiložený seznam vzorců), kde Rl a R2 mají výše uvedený význam, se sloučeninami vzorce VI (viz přiložený seznam vzorců), kde R3, R31 a R4 mají výše uvedený význam.
Cykloadice se provádí v oboru známým způsobem podle Diels-Aldera, například jak se popisuje v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 nebo v J. Org. Chem. 1952, 17, 581 nebo v následujících příkladech.
Při cykloadici získané sloučeniny vzorce IV, ve kterých fenylový kruh a nitroskupina jsou v poloze trans, mohou být převedeny v oboru známým způsobem na odpovídající sloučeniny cis, jak se popisuje například v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 nebo v následujících příkladech.
Sloučeniny vzorce VI a V jsou buď známé nebo mohou být připraveny známým způsobem. Sloučeniny vzorce V mohou být například připraveny odborníkům v oboru známým způsobem z odpovídajících sloučenin vzorce VII, jak se popisuje například v J. Chem. Soc. 1951,2524 oder in J. Org. Chem. 1944, 9, 170.
Sloučeniny vzorce VII (viz přiložený seznam vzorců), kde Rl a R2 mají výše uvedený význam, jsou buď známé nebo mohou být připraveny v oboru známým způsobem, jak se například popisuje v Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58,203 nebo v následujících příkladech.
-6CZ 289340 B6
Následující příklady slouží k bližšímu osvětlení vynálezu, aniž by jej měly omezovat. Stejně tak je možno vyrobit další sloučeniny vzorce I, jejichž výroba zde není explicitně popsána, analogicky nebo odborníkům v oboru známým způsobem za použití obvyklých technologií.
V příkladech uvedené sloučeniny a jejich soli jsou výhodným předmětem vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Konečné produkty
1. (+/-)-cis-8,9-dimethoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
1,8 g (+/-)-cis-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-methoxykarbonylbenzamidu bylo rozpuštěno v 50 ml acetonitrilu a 1,0 ml oxychloridu fosforečného a míchání 8 h při 50 °C. Reakční směs byla přidána do 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušena síranem sodným a odpařena. Zbytek byl překrystalizován ze směsi ethylacetát/petrolether. Bylo získáno 660 mg (38,6% teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání: 121,5 až 122,5 °C.
Sumární vzorec: C23H25NO4; Molekulová hmotnost: 379,46.
Elementární analýza: Vypočteno: C 72,80; H 6,64; N 3,69;
Nalezeno: C 72,79; H 6,61; N 3,58.
Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin se analogickým způsobem jako v příkladu 1 získají následující sloučeniny:
2. (+/-)-cis-8,9-diethoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
Teplota tání: 136 až 137 °C, Výtěžek 59,8 % teorie
Sumární vzorec: C25H29NO4; Molekulová hmotnost: 407,51
Elementární analýza: Vypočteno: C 73,69; H 7,18; N 3,44;
Nalezeno: C 73,83; H 7,27; N 3,59.
3. (+/-)-cis-9-difluormethoxy-8-methoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 10bhexahydrofenanthridin
Teplota tání: 126 až 127 °C, Výtěžek 34,5 % teorie
Sumární vzorec: C23H23F2NO4; Molekulová hmotnost: 415,44
Elementární analýza: Vypočteno: C 66,50; H 5,58; N 3,37; F 9,15;
Nalezeno: C 66,59; H 5,55; N 3,36; F 9,21.
-7CZ 289340 B6
4. (+/-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Teplota tání: 143,5 až 144,5 °C, Výtěžek: 88,6 % teorie
Sumární vzorec: C24H27NO4; Molekulová hmotnost: 393,48
Elementární analýza: Vypočteno: C 73,26; H 6,92; N 3,56.
Nalezeno: C 73,24; H 6,92; N 3,70.
5. (+/-)-cis-8-ethoxy-9-methoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
Teplota tání: 123 až 124,5 °C; Výtěžek: 81,9 % teorie.
Sumární vzorec: C24H27NO4; Molekulová hmotnost: 393,48.
Elementární analýza: Vypočteno: C 73,26; H 6,92; N 3,56.
Nalezeno: C 73,37; H 6,97; N 3,56.
6. (+/-)-cis-8,9-diethoxy-6-[3-(methoxykarbonyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Olej; Výtěžek: 40,4 % teorie.
Sumární vzorec: C25H29NO4; Molekulová hmotnost: 407,51.
Elementární analýza: Vypočteno: C 73,69; H 7,17; N 3,44.
Nalezeno: C 73,10; H 7,10; N 3,33.
7. (+/-)-cis-8,9-diethoxy-6-[2-(methoxykarbonyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Olej; Výtěžek: 19,2 % teorie.
Sumární vzorec: C25H29NO4; Molekulová hmotnost: 407,51.
Elementární analýza x 0,5 H2O: Vypočteno: C 72,79; H 7,26; N 3,36.
Nalezeno: C 71,90; H 7,26; N 3,20.
8. (+/-)-trans-8,9-dimethoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Teplota tání: 212 až 214 °C; Výtěžek: 52,7 % teorie.
Sumární vzorec: C23H25NO4; Molekulová hmotnost: 379,46.
Elementární analýza: Vypočteno: C 72,80; H 6,64; N 3,69.
Nalezeno: C 72,69; H 6,68; N 3,67.
9. (-)-cis-8,9-diethoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
Teplota tání: 92 až 95 °C; Výtěžek: 46,6 % teorie.
Sumární vzorec: C25H29NO4; Molekulová hmotnost: 407,51.
-8CZ 289340 B6
Otáčivost: [a]D 20 - 61,26° (c = 0,475, ethanol).
Elementární analýza: Vypočteno: C 73,69; H 7,17; N 3,44.
Nalezeno: C 73,55; H 7,25; N 3,35.
10. (+)-cis-8,9-diethoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
Teplota tání: 92 až 125 °C; Výtěžek: 48,2 % teorie.
Sumární vzorec: C25H29NO4; Molekulová hmotnost: 407,51.
Otáčivost: [a]D 20 + 60,08° (c = 0,23, ethanol).
Elementární analýza: Vypočteno: C 73,69; H 7,17; N 3,44.
Nalezeno: C 73,66; H 7,20; N 3,60.
11. (-)-cis-8,9-dimethoxy-6-[4—(methoxykarbonyl)fenylj-l ,2,3,4,4alOb-hexahydrofenanthridin
Tuhnoucí olej; Výtěžek: 58,1 % teorie.
Sumární vzorec: C23H25NO4; Molekulová hmotnost: 379,46.
Otáčivost: [a]D 20 - 90,0° (c = 0,2, ethanol).
Elementární analýza: Vypočteno: C 72,80; H 6,64; N 3,69.
Nalezeno: C 72,80; H 6,90; N 3,54.
12. (+)-cis-8,9-dimethoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Tuhnoucí olej; Výtěžek: 86,9 % teorie.
Sumární vzorec: C23H25NO4; Molekulová hmotnost: 379,46.
Otáčivost: [a]D 20 + 83,9° (c = 0,2 ethanol).
Elementární analýza: Vypočteno: C 72,80; H 6,64; N 3,69.
Nalezeno: C 72,99; H 6,73; N 3,66.
13. (+/-)-cis-8,9-dimethoxy-6-[4-(cyklopropylmethoxykarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
2,0 g (+/-)-cis-8,9-dimethoxy-6-(4-karboxyfenyl)-l,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridinu bylo suspendováno v 12,0 ml cyklopropylmethanolu, smíseno s 1,0 ml thionylchloridu a mícháno čtyři dny při 50 °C. Roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku a zbytek rozdělen mezi ethylacetát a zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší síranem sodným a zakoncentruje. Zbytek se překrystalizuje z ethylacetátu. Bylo získáno 1,33 g (63,7% teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání: 147 až 148 °C.
Sumární vzorec: C26H29NO4; Molekulová hmotnost: 419,53.
Elementární analýza: Vypočteno: C 74,44; H 6,97; N 3,34.
Nalezeno: C 74,13; H 6,84; N 3,48.
-9CZ 289340 B6
14. hydrochlorid (+/-)-cis-6-(4-karboxyfenyí)-8,9-diethoxy-l,2,3,4,4a,l0b-hexahydrofenanthridinu
220 mg (+/-)-cis-8,9-diethoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenan~ thridinu bylo rozpuštěno v 3,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 5,0 ml vody a mícháno při 80 °C 4 hod. Při ochlazení vzniklá sraženina byla odsáta a sušena. Bylo získáno 135 mg (58,1 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání: 269 °C.
Sumární vzorec: C24H27NO4 x HC1; Molekulová hmotnost: 429,95.
Elementární analýza: Vypočteno: C 67,05; H 6,56; Cl 8,25; N 3,26.
Nalezeno: C 66,90; H 6,51; Cl 8,22; N 3,11.
Z výše popsaných odpovídajících výchozích sloučenin se získají analogickým postupem jako v příkladu 14 následující sloučeniny:
15. hydrochlorid (+/-)-cis-6-(4-karboxyfenyl)-8,9-dimethoxy-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridinu
Teplota tání 220 °C (rozkl.); Výtěžek 65 % teorie.
Sumární vzorec: C22H23NO4 x HCI; Molekulová hmotnost: 401,89.
Elementární analýza: Vypočteno: C 65,75; H 6,02; Cl 8,82; N 3,48.
Nalezeno: C 65,63; H 6,06; Cl 8,58; N 3,60.
16. hydrochlorid (+/-)-cis-6-(4-karboxyfenyl}-9-ethoxy-8-methoxy-l,2,3,4,4a,lOb-hexahydrofenanthridinu
Teplota tání: 180 °C (rozkl.); Výtěžek: 53,4 % teorie.
Sumární vzorec: C23H25NO4 x HCI;
Molekulová hmotnost: 415,92.
Elementární analýza x 2,5 H2O:
Vypočteno: C 59,93; H 6,78; N 3,03; Cl 7,68.
Nalezeno: C 59,70; H 6,57; N 3,18; Cl 7,71.
17. hydrochlorid (+/-)-€Ís-6-(4-karboxyfenyl)-8-ethoxy-9-methoxy-l,2,3,4,4a,lOb-hexahydrofenanthridinu
Teplota tání: > 250 °C, Výtěžek: 32,4 % teorie.
Sumární vzorec: C23H25NO4 x HCI, molekulová hmotnost: 415,92.
Elementární analýza: Vypočteno: C 66,42; H 6,30; N 3,37; Cl 8,52.
Nalezeno: C 66,37; H 6,31; N 3,24; Cl 8,79.
18. hydrochlorid (+/-)-cis-6-(3-karboxyfenyl)-8,9-diethoxy-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridinu
Teplota tání: 259 až 260 °C, Výtěžek: 32,6 % teorie.
Sumární vzorec: C24H27NO4 x HCI; Molekulová hmotnost: 429,95.
-10CZ 289340 B6
Elementární analýza: Vypočteno: C 67,05; H 6,56; N 3,26; Cl 8,25.
Nalezeno: C 67,05; H 6,67; N 3,19; Cl 8,22.
19. hydrochlorid (+/-)-cis-6-(4-karboxyfenyl)-9-difluormethoxy-8-methoxy-l,2,3,4,4a,10bhexahydrofenanthridinu
Teplota tání: 170 °C (rozkl.), Výtěžek: 69,8 % teorie.
Sumární vzorec: C22H21F2NO4 x HC1.
Molekulová hmotnost: 437,88.
Elementární analýza x C2H5OH:
Vypočteno: C 59,57; H 5,83; N 2,89; F 7,85; Cl 7,33.
Nalezeno: C 59,39; H 5,76; N 2,65; F 8,00; Cl 7,10.
20. (+/-)-cis-6-[4-(N-methylaminokarbonyl)fenyl]-8,9-dimethoxy-l,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
680 mg (+/-)-cis-8,9-dimethoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridinu bylo zahříváno s 25 ml kyanidu sodného ve 13 ml 9 molámího roztoku methylaminu v ethanolu 10 g v autoklávu na 90 °C. Roztok byl zahuštěn ve vakuu, zbytek převeden do methylchloridu a extrahován vodou. Organická fáze byla vysušena síranem sodným, rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, zbytek rozmíchán v diethyletheru, odsát a vysušen. Bylo získáno 380 mg (56,1 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 209 až 211 °C.
Sumární vzorec: C23H26N2O3; Molekulová hmotnost: 378,48.
Elementární analýza: Vypočteno: C 72,99; H 6,92; N 7,40.
Nalezeno: C 72,64; H 6,99; N 7,44.
Výchozí sloučeniny
A1. (+/-)-cis-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyI)cyklohexyl]-4-methoxykarbonylbenzamid
2,6 g (+/-}-cis-l,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzenu bylo rozpuštěno ve 20 ml methylenchloridu a 1 ml triethylaminu. Při pokojové teplotě se v průběhu 3 h přikapával roztok
2,4 g chloridu kyseliny 4-methoxykarbonylbenzoové v 30 ml methylchloridu, směs byla po 9 h míchání extrahována vždy 50 ml vody, 2N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou. Organická fáze byla sušena síranem sodným, zkoncentrována a krystalována z ethylacetátu. Bylo získáno 2,0 g (45,5% teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 139 až 143 °C.
Z dále popsaných příslušných výchozích sloučenin se získají postupem analogickým s příkladem AI následující sloučeniny:
A2. (+/-)-cis-N-[2-(3-difluormethoxy—4-methoxyfenyl)cyklohexyl]-4-methoxykarbonylbenzamid
Olej; Výtěžek 96,5 % teorie.
-11 CZ 289340 B6
A3. (+/-)-cis-N-[2-(3,4-diethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-methoxykarbonyIbenzamid
Olej; Výtěžek: 58,7 % teorie.
A4. (+/-)-cis-N-[2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl]-4-methoxykarbonylbenzamid
Teplota tání: 151,5 až 152,5 °C; Výtěžek: 78,9 % teorie.
A5. (+/—)—c is-N-[2-(2-ethoxy-3-methoxyfenyl)cyklohexyl]-4-methoxykarbonylbenzamid
Teplota tání: 126,5 až 127,5 °C, Výtěžek: 58,7 % teorie.
A6. (+/-)-cis-N-[2-(2,3-diethoxyfenyl)cyklohexyl]-3-methoxykarbonylbenzaniid
Olej; Výtěžek: 96,27 % teorie.
A7. (+/-)-cis-N-[2-(2,3-diethoxyfenyl)cyklohexyl]-2-methoxykarbonylbenzamid
Teplota tání: 144 až 144,5 °C; Výtěžek: 59,6 % teorie.
A8. (+/-)-trans-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-methoxykarbonylbenzamid
Teplota tání: 189 až 193 °C, Výtěžek: 48,0 % teorie.
A9. (-)-cis-N-[2-(3,4-diethoxyfenyl)cyklohexyl]^4-methoxykarbonylbenzamid
Teplota tání: 122 až 124 °C, Výtěžek: 80,15 % teorie.
Otáčivost: [a]D 20 - 137,3 °C (c = 0,11, ethanol).
A10. (+)-cis-N-[2-(3,4-diethoxyfenyl)cyklohexyl]—4-methoxykarbonylbenzamid
Teplota tání: 123 až 125 °C, Výtěžek: 86,75 % teorie.
Otáčivost: [a]D 20 + 134,8 °C (c = 0,135, ethanol).
AI 1. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-methoxykarbonylbenzamid
Teplota tání: 154,5 až 156 °C, Výtěžek: 85,2 % teorie.
Otáčivost: [a]D 20 - 167,7 °C (c = 0,2, ethanol).
A12. (+)-cis-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-methoxykarbonylbenzamid
Teplota tání: 153,5 až 154,5 °C, Výtěžek: 85,1 % teorie.
Otáčivost: [a]D 20 + 165 °C (c = 0,2, ethanol).
-12CZ 289340 B6
B1. (+/—)—cis— 1,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
8,5 g (+/-)-cis-l,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)benzenu bylo rozpuštěno v 400 ml methanolu a při pokojové teplotě bylo v průběhu 8 h po částech přidáno Ί ml hydrátu hydrazinu a 2,5 g Raneyova niklu. Po míchání přes noc při pokojové teplotě byla reakční směs zfiltrována, filtrát byl zahuštěn a zbytek chromatografován přes oxid křemičitý se směsí toluen/ethylacetát/triethylamin = 4/2/0,5.
Olej; Výtěžek 74,4 % teorie.
Z dále popisovaných výchozích sloučenin se získají způsobem popsaným v příkladu Bl následující sloučeniny:
B2. (+/-)-trans-l,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
Olej; Výtěžek: 65,9 % teorie.
B3. (+/-)-cis-1,2-diethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
Olej; Výtěžek 42,8 % teorie.
B4. (+/-)-cis-2-difluormethoxy-l-methoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
14,6 g (+/-)-cis-2-difluormethoxy-l-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu bylo rozpuštěno v 170 ml ethanolu, bylo přidáno 3,0 g Raneyova niklu a směs byla hydrogenována při tlaku vodíku 5,0 MPa v autoklávu 9 dnů. Suspenze byla zfiltrována, rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek chromatografován přes silikagel ve směsi toluen/dioxan/triethylamin 3/1/0,5. Po odpaření odpovídající frakce se získá 3,4 g (25,7 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako oleje.
Z dále popisovaných odpovídaj ících výchozích sloučenin je možno získat analogickým způsobem jako v příkladu B4 následující sloučeniny:
B5. (+/-)-cis-2-ethoxy-l-methoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
Olej; Výtěžek kvantitativní.
B6. (+/-)-cis-l-ethoxy-2-methoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
Olej; Výtěžek kvantitativní.
B7. (—)—cis— 1,2-diethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzenhydrochlorid
2,2 g (-)-cis-l,2-diethoxy-4-[2-(l-fenylethyl)aminocyklohexyl)benzenu bylo suspendováno v 50 ml ethanolu, bylo přidáno 270 mg 10% palladiového uhlí a směs byla hydrogenována při 50 °C a 5,0 MPa vodíku 6 dnů. Po odfiltrování katalyzátoru byl roztok zakoncentrován za sníženého tlaku a krystalizující produkt byl odsát a usušen.
Teplota tání: 145 až 147 °C; Výtěžek: 59,0 % teorie.
-13CZ 289340 B6
Otáčivost: [a]D 20 - 60 °C (c = 0,12, ethanol).
Z dále popsaných odpovídajících výchozích sloučenin se získají analogicky s pracovním postupem podle příkladu B7 následující sloučeniny:
B8. (+)—cis— 1,2-diethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzenhydrochlorid
Teplota tání: 149 až 151 °C; Výtěžek: 52,9 % teorie.
Otáčivost: [a]D 20 + 70 °C (c = 0,21, ethanol).
B9. (—)—cis— 1,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
12,0 g (+/-)-cis-l,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzenu a 6,2 g (-)-kyseliny mandlové bylo rozpuštěno v 420 ml dioxanu a 60 ml tetrahydrofuranu a mícháno přes noc při pokojové teplotě. Pevná látka byla odsáta, usušena, smísena se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Bylo získáno 4,8 g (40,0 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání: 80 až 81,5 °C.
Otáčivost: [a]D 20 - 58,5 °C (c = 1, ethanol).
Z dále popsaných odpovídajících výchozích sloučenin se získají analogicky s pracovním postupem podle příkladu B9 následující sloučeniny:
B10. (+)-cis-1,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
Teplota tání: 68 až 69 °C; Výtěžek 37,2 % teorie.
Otáčivost: [a]D 20 + 59,2 °C (c = 1, ethanol).
C1. (—)—cis— 1,2-diethoxy-4-[2( l-fenylethyl)aminocyklohexyl]benzen
4,0 g 2-(3,4-diethoxyfenyl)cyklohexanonu, 2,0 ml R-(+)-l-fenethylaminu a 20 mg kyseliny toluensulfonové bylo rozpuštěno v 150 ml toluenu a 18 hod vařeno pod zpětným chladičem. Roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku, zbytek převeden do 200 ml ethanolu, smísen s 5 g ethanolem navlhčeného Raneyova niklu a hydrogenován při pokojové teplotě a tlaku vodíku 3,0-6,0MPa 10 dnů. Katalyzátor byl odsát, roztok zahuštěn za sníženého tlaku a chromatografován přes silikagel směsí toluen/dioxan/triethylamin v poměru 20/2/1. Po zakoncentrování odpovídajících frakcí eluátu se získá 2,15 g (38,4% teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako oleje.
Otáčivost: [a]o20 - 3,7 °C (c = 0,27, ethanol).
Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin se získají analogicky se způsobem podle příkladu Cl následující sloučeniny:
C2. (+)-cis-1,2-diethoxy-4-[2-(l-fenylethyl)aminocyklohexyl]benzen
Z 2-(3,4~diethoxyfenyl)cyklohexanonu a S-(-)-l-fenylethylaminu se získá v názvu uvedená sloučenina jako olej.
- 14CZ 289340 B6
Výtěžek: 64,6 % teorie.
Otáčivost: [a]D 20 + 7,1 °C (c = 0,56, ethanol).
D1. 2-(3,4-diethoxyfenyl)cyklohexanon
10,2 g 2-(3,4-diethoxyfenyl)cyklohex-4-enonu v 600 ml tetrahydrofuranu bylo smíseno s 1,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, bylo přidáno 400 mg 10% palladiového uhlí a směs byla hydrogenována. Po odfiltrování katalyzátoru a zahuštění roztoku za sníženého tlaku byl zbytek chromatografován na silikagelu směsí petrolether/ethylacetát v poměru 2/1. Po zahuštění odpovídajících frakcí eluátu se získá 8,25 g (80,9% teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako tuhnoucího oleje.
E1. 2-(3,4-diethoxyfenyl)cyklohex-4-enon
15,0 g (+/-)-trans-l,2-diethoxy—4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu bylo rozpuštěno v 375 ml ethanolu a bylo přikapáváno 42 ml 20% roztoku ethylátu sodného. Po 20 min míchání při pokojové teplotě byl roztok přikapáván do ledového roztoku 67,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1,35 g močoviny ve 225 ml vody a 170 ml ethanolu. Roztok byl extrahován směsí voda/dichlormethan, organická fáze byla sušena síranem sodným a zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován přes silikagel směsí petrolether/ethylacetát v poměru 2/1. Po zahuštění odpovídajících frakcí eluátu se získá 10,33 g (77,1 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako oleje.
F1. (+/-)-c is-1,2-dimethoxy—4-(2-nitrocyklohexyl)benzen
8,4 g (+/-)-cis-l,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu bylo rozpuštěno v 450 ml methanolu, byly přidány 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs byla hydrogenována po přídavku 500 mg Pd/C 10 %. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát zahuštěn. Teplota tání: 84 až 86,5 °C; Výtěžek kvantitativní.
Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin se analogicky s postupem v příkladu F1 získají následující sloučeniny:
F2. (+/-)-cis-1,2-diethoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)benzen
Olej; Výtěžek 96,5 % teorie.
F3. (+/-)-trans-1,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)benzen
Olej; Výtěžek: 47,0 % teorie.
G1. (+/—)—cis— 1,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
10,0 g (+/-)-trans-l,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu a 20,0 g hydroxidu draselného bylo rozpuštěno v 150 ml ethanolu a 35 ml dimethylformamidu. Potom byl přikapáván roztok 17,5 ml koncentrované kyseliny sírové v 60 ml ethanolu tak, aby nebyla překročena vnitřní teplota 4 °C. Po 1 hod míchání byl roztok přidán do 1 1 ledové vody, sraženina byla odsáta, promyta vodou, sušena a surový produkt byl rekrystalizován z ethanolu. Teplota tání
82,5 až 84 °C; výtěžek 86 % teorie.
- 15CZ 289340 Β6
Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin se analogicky s postupem v příkladu G1 získají následující sloučeniny:
G2. (+/-)-cis-2-difluormethoxy-l-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
Olej; Výtěžek kvantitativní.
G3. (+/—)—cis— 1,2-diethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
Olej; Výtěžek: 96,5 % teorie.
G4. (+/-)-cis-2-ethoxy-l-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
Teplota tání: 66 až 67 °C; Výtěžek: 97,2 %.
G5. (4-/-)-cis-l-ethoxy-2-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
Teplota tání: 96 až 97 °C; Výtěžek 95,8 % teorie.
Η1. (+/-)-trans-l ,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
50,0 g 3,4-dimethoxy-<o-nitrostyrenu a 1,0 g (9,1 mmol) hydrochinonu bylo suspendováno v 200 ml absolutního toluenu a při -70 °C bylo přidáno 55,0 g (1,02 mol) kapalného 1,3-butadienu. Směs byla míchána 6 dnů v autoklávu při 160 °C a potom ochlazena. Část rozpouštědla byla odstraněna v rotační odparce, vzniklá sraženina byla odsáta a rekrystalizována v ethanolu. Teplota tání: 113,5 až 115,5 °C; výtěžek 76,3 % teorie.
Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin se analogicky s postupem v příkladu H1 získají následující sloučeniny:
H2. (+/-)-trans-2-difluormethoxy-l-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
Teplota tání: 100 až 102 °C; Výtěžek 62,3 % teorie.
H3. (+/-)-trans-l,2-diethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
Teplota tání: 80 až 81,5 °C; Výtěžek 59,8 % teorie.
H4. (4-/-)-trans-2-ethoxy-l-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
Teplota tání: 129 až 130 °C; Výtěžek: 75,7 % teorie.
H5. (+/-)-trans-l-ethoxy-2-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
Teplota tání: 70,5 až 72 °C; Výtěžek: 66,8 % teorie.
-16CZ 289340 B6
II. 3,4~dimethoxy-co-nitrostyren
207,0 g 3,4-dimethoxybenzaldehydu, 100,0 g octanu amonného a 125 ml nitromethanu bylo zahříváno v 1,01 ledové kyseliny octové 3-4h kvaru. Po ochlazení na ledové lázni byla sraženina odsáta, propláchnuta ledovou kyselinou octovou a promyta petroletherem a usušena. Teplota tání: 140 až 141 °C. Výtěžek: 179,0 g (68,5 % teorie).
Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin se analogicky s postupem v příkladu II získají následující sloučeniny:
3-difluormethoxy-4-methoxy-(i)-nitrostyren
Teplota tání: 120 až 123 °C; Výtěžek 24,8 % teorie.
13. 3,4-diethoxy-<o-nitrostyren
Teplota tání: 136 až 136,5 °C; Výtěžek: 76,2 % teorie.
14. 3-ethoxy-4-methoxy-<o-nitrostyren
Teplota tání: 132 až 133 °C; Výtěžek: 70,3 % teorie.
15. 4-ethoxy-3-methoxy-<o-nitrostyren
Teplota tání: 147 až 148,5 °C; Výtěžek: 68,6 % teorie.
J. 3-difluormethoxy-4-methoxybenzaldehyd
Do směsi 200 g izovanilinu, 6,7 g benzyltrimethylamoniumchloridu, 314 g 50% hydroxidu sodného a 2 1 dioxanu byl přiveden za silného míchání v průběhu 2 hod chlordifluormethan. Potom byla směs rozdělena mezi ledovou vodu a ethylacetát, organická fáze byla oddělena, vodná fáze dvakrát rozmíchána s ethylacetátem, spojené organické fáze byly sušeny nad síranem hořečnatým a zakoncentrovány ve vakuu. Pro odstranění nezreagovaného izovanilinu byl olej chromatografován na neutrálním silikagelu v toluenu. Po odpaření eluátu se získá 249 g
Biologická účinnost
Při výzkumu inhibice PDE IV na celulámí úrovni má zvláštní význam aktivace zánětlivých buněk. Jako příklad je možno uvést tvorbu superoxidu neutrofdními granulocyty indukovanou FMPL (N-formy-methionyl-leucyl-fenyl-alanin), která může být měřena jako luminolem zesílená chemiluminiscence [Mc Phail L. C., Strum S. L., Leone P. A. a Sozzani S., The neutrophil respirátory burst mechanism. „Immunology Series“ 1992, 57. 47 - 76; ed. Coffey R. G. (Marcel Decker, lne., New York-Basel-Hong Kong)].
Látky, které inhibují chemiluminiscenci a sekreci cytokinů a sekreci mediátorů zesilujících záněty u zánětlivých buněk, zvláště neutrofilních a eosinofilních granulocytů, T-lymfocytů, monocytů a makrofágů jsou ty látky, které inhibují PDE IV. Tento izoenzym ze skupiny
-17CZ 289340 B6 fosfodiesteráz je zastoupen zvláště v granulocytech. Jeho inhibice vede ke zvýšení intracelulámí koncentrace cyklického AMP a tím k inhibici aktivace buněk. Inhibice PDE IV látkami podle vynálezu je tedy centrálním indikátorem pro potlačení zánětlivých procesů (Giembycz M. A., Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem. Pharmacol. 1992, 43, 2041 - 2051; Torphy T. J. a další, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991,46, 512 — 523; Schudt C. a další, Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/TV inhibitor. „New Drugs for Asthma Therapy“, 379 - 402, Birkhauser Verlag Basel 1991; Schudt C. a další, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1991, 344, 682 - 690; Nielson C. P. a další, Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respirátory burst. J. Allergy Clin. Immunol. 1990, 86. 801 - 808; Schade a další, The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Joumal of Pharmacology 1993, 230, 9- 14).
Inhibice aktivity PDE IV
Metodika
Test na aktivitu byl prováděn metodou Bauera a Schwabeho, která byla upravena pro mikrotitrační destičky (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980, 311. 193 - 198). Při testu probíhá v prvním kroku reakce PDE. Ve druhém kroku se štěpí vzniklý 5'-nukleotid působením 5'-nukleotidázy hadího jedu Crotalus Atrox na nenabitý nukleosid. Ve třetím kroku se nukleosid oddělí od zbylého nabitého substrátu na iontoměničových kolonách. Kolony se eluují 2 ml 30 mM mravenčanu amonného (pH 6,0) přímo do minizkumavek, do kterých se přidá ještě 2 ml scintilační kapaliny pro počítání.
Hodnoty inhibice způsobené sloučeninami podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce A, ve které čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů.
Tabulka A
Inhibice aktivity PDE IV
Sloučenina -log IC50
l 7,39
2 8,84
3 7,73
4 8,73
5 7,02
6 8,14
7 6,34
8 5,92
9 8,52
11 7,52
12 4,95
14 8,27
15 6,81
16 8,66
17 6,79
18 7,69
19 7,55
20 5,18
-18CZ 289340 B6
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti, a jsou proto vhodné pro průmyslové využití. Jako selektivní inhibitory fosfodiesterázy cyklických nukleotidů (PDE) (a to typu IV) jsou vhodné na jedné straně jako bronchiální léčiva (pro léčení obstrukcí dýchacích cest na základě jejich dilatujícího účinku, ale také účinku zvyšujícího dechovou frekvenci a stimulujícího dýchání) a pro potlačování erektilní dysfunkce na základě schopnosti rozšiřovat cévy, na druhé straně však především pro léčení onemocnění, zvláště zánětlivé povahy, např. dýchacích cest (prevence astmatu), kůže, střeva, očí, centrálního nervového systému a kloubů, která jsou zprostředkována mediátory jako histamin, PAF (destičky aktivující faktor), deriváty kyseliny arachidonové jako jsou leukotrieny a prostaglandiny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- a gama interferon, tumorový nekrózní faktor (TNF), nebo deriváty kyslíku aproteázy. Při tom se sloučeniny podle vynálezu vyznačují nízkou toxicitou, dobrou enterální resorpcí (vysoká biologická dostupnost), vysokou terapeutickou šíří a chybějícími významnými vedlejšími účinky.
Na základě vlastností tlumících PDE mohou být sloučeniny podle vynálezu použity jako léčiva v humánní a veterinární medicíně, přičemž mohou být použity například pro léčení a prevenci následujících onemocnění: akutní a chronická (zvláště zánětlivá a alergeny indukovaná) onemocnění dýchacích cest různého původu (bronchitida, alergická bronchitida, bronchiální astma); dermatózy (především proliferativního, zánětlivého a alergického typu) jako např. lupénka, toxický a alergický kontaktní ekzém, atopický ekzém, seboroidní ekzém, lichen simplex, záněty po oslunění, svědění v genitoanální oblasti, alopecia areata, hypertrofní jizvy, diskoidní lupus erythematodes, folikulámí a plošné pyodermie, endogenní a exogenní akné, akné rosacea a jiné proliferativní, zánětlivé a alergické kožní onemocnění; onemocnění, jejichž základem je zvýšené uvolňování TNF a leukotrienů, jako např. onemocnění z okruhu artritidy (revmatoidní artritida, revmatoidní spondylitida, osteoartritida a další artritické stavy), onemocnění imunitního systému (AIDS, roztroušená skleróza), projevy šoku (septický šok, šok způsobený endotoxiny, sepse způsobená gramnegativními bakteriemi, toxický šokový syndrom a ARDS (syndrom dechové nedostatečnosti dospělých)) a generalizované záněty v oblasti zažívacího traktu (Crohnova choroba a colitis ulcerosa); onemocnění, jejichž základem jsou alergické a/nebo chronické imunologické chybné reakce v oblasti horních dýchacích cest (konchů, nosu) a přilehlých oblastí (vedlejší dutiny nosní, oči) jako například alergická rýma/zánět vedlejších nosních dutin, chronická rýma/zánět vedlejších nosních dutin, alergická konjunktivitida a nosní polypy; ale také onemocnění srdce, která je možno léčit látkami tlumícími PDE, jako je například srdeční nedostatečnost, nebo onemocnění, která je možno léčit na základě relaxujícího účinku látek inhibujících PDE na tkáně, jako je např. erektilní dysfunkce nebo ledvinové kolíky a kolíky močovodu spojené s ledvinovými kameny.
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení savců včetně lidí, trpících výše uvedenými onemocněními. Způsob se vyznačuje tím, že se nemocnému savci podává terapeuticky účinné a farmakologicky přijatelné množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu.
Dalším předmětem vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu pro použití při léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění.
Vynález se týká také použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků, použitelných pro léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění.
Dále jsou předmětem vynálezu farmaceutické prostředky pro léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění, které obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.
- 19CZ 289340 B6
Farmaceutické prostředky se vyrábějí známými, v oboru běžnými způsoby. Jako farmaceutický prostředek se používají sloučeniny podle vynálezu (= účinné látky) buď jako takové, nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, například ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky je s výhodou 0,1 až 95 %.
Odborníku v oboru bude na základě jeho znalostí zřejmé, které pomocné látky jsou pro formulaci požadovaných farmaceutických prostředků vhodné. Vedle rozpouštědel, gelujících látek, masťových základů a jiných nosičů účinných látek mohou být použity například antioxidanty, dispergující prostředky, emulgátory, konzervační prostředky, látky usnadňující rozpouštění nebo látky zvyšující pronikání do tkání.
Pro léčení onemocnění respiračního traktu se sloučeniny podle vynálezu s výhodou podávají v inhalační formě. K tomu se tyto látky podávají buď přímo jako prášek (s výhodou v mikronizované formě) nebo pomocí rozprašovačů roztoků nebo suspenzí, které tyto látky obsahují. Co se týče prostředků a podávačích forem, je možno poukázat například na provedení evropského patentu 163 965.
Pro léčení dermatóz se sloučeniny podle vynálezu používají zvláště ve formě takových farmaceutických prostředků, které jsou vhodné pro místní použití. Pro výrobu farmaceutických prostředků se mísí sloučeniny podle vynálezu (= účinné látky) s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a dále se zpracovávají na vhodné farmaceutické prostředky. Jako vhodné farmaceutické prostředky je možno uvést například pudry, emulze, suspenze, spreje, oleje, masti, tukové masti, krémy, pasty, gely nebo roztoky.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se vyrábějí známým způsobem. Dávkování účinných látek se pohybuje v oblasti obvyklé pro látky inhibující PDE. Tak například obsahují formy pro místní podávání pro léčení dermatóz (jako např. masti) účinné látky v koncentraci 0,1 až 99 %. Dávka pro inhalační aplikaci je obvykle mezi 0,01 až 1 mg najedno stříknutí. Obvyklá dávka pro systémovou terapii p.o. nebo i.v. je mezi 0,1 a 200 mg na podání.

Claims (6)

1. Fenanthridinové deriváty obecného vzorce I
R5
R2
R1
R31
R4 R51
R6
-20CZ 289340 B6 kde
Rl znamená hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou l-4C-alkoxylovou skupinu,
R2 znamená hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou l-4C-alkoxylovou skupinu, nebo kde
Rl a R2 spolu znamenají l-2C-alkylendioxyskupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R31 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl, nebo kde
R3 a R31 spolu znamenají l-4C-alkylenovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo 1-4C-alkyl,
R5 znamená atom vodíku,
R51 znamená atom vodíku, nebo kde
R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,
R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, přičemž
R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a
R71 znamená atom vodíku, l-7C-alkyl, 3-7C-cyktoalkyI nebo 3-7C-cykloalkylmethyl a R72 a R73 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, 1-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl, a soli těchto sloučenin.
2. Fenanthridinové deriváty vzorce I podle nároku 1, ve kterých
Rl znamená l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou l-2C-alkoxylovou skupinu,
R2 znamená l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou l-2C-alkoxylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku,
R31 znamená atom vodíku, nebo kde
R3 a R31 znamenají spolu l-2C-alkylenovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo Í^IC-alkyl,
R5 znamená atom vodíku,
R51 znamená atom vodíku, nebo kde
R5 a R51 znamenají spolu další vazbu,
R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7,
-21 CZ 289340 B6 přičemž
R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a
R71 znamená atom vodíku, l-7C-alkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl a R72 a R73 znamenají nezávisle atom vodíku nebo l-7C-alkyl, a soli těchto sloučenin.
3. Fenanthridinové deriváty vzorce I podle nároku 1, ve kterých
Rl znamená l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovaný l-2C-alkoxy,
R2 znamená l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovaný l-2C-alkoxy,
R3 znamená atom vodíku,
R31 znamená atom vodíku, nebo kde
R3 a R31 spolu znamenají l-2C-alkylenovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R5 znamená atom vodíku,
R51 znamená atom vodíku, nebo kde
R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,
R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, přičemž
R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a
R71 znamená atom vodíku, l-7C-alkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl a R72 a R73 znamenají nezávisle atom vodíku nebo l-4C-alkyl, a soli těchto sloučenin.
4. Fenanthridinové deriváty vzorce I podle nároku 1, ve kteiych
Rl znamená methoxy, ethoxy nebo difluormethoxy,
R2 znamená methoxy, ethoxy nebo difluormethoxy,
R3 a R31 znamenají atom vodíku,
R4 znamená atom vodíku,
R5 a R51 znamenají atom vodíku,
R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a
R71 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R72 znamená atom vodíku a
R73 znamená l-4C-alkyl,
-22CZ 289340 B6 a soli těchto sloučenin.
5. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více 5 fenanthridinových derivátů podle nároku 1 spolu s farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
6. Použití fenanthridinových derivátů podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení onemocnění dýchacích cest.
CZ19982414A 1996-01-31 1997-01-30 Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ289340B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19603321A DE19603321A1 (de) 1996-01-31 1996-01-31 Neue Phenanthridine
EP96101791 1996-02-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ241498A3 CZ241498A3 (cs) 1998-12-16
CZ289340B6 true CZ289340B6 (cs) 2002-01-16

Family

ID=26022482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19982414A CZ289340B6 (cs) 1996-01-31 1997-01-30 Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6191138B1 (cs)
EP (1) EP0882021B1 (cs)
JP (1) JP4138003B2 (cs)
KR (1) KR100454781B1 (cs)
AT (1) ATE233735T1 (cs)
BR (1) BR9707233A (cs)
CA (1) CA2245142C (cs)
CY (1) CY2473B1 (cs)
CZ (1) CZ289340B6 (cs)
DE (1) DE59709437D1 (cs)
DK (1) DK0882021T3 (cs)
EA (1) EA001205B1 (cs)
EE (1) EE03523B1 (cs)
ES (1) ES2194180T3 (cs)
HU (1) HU221380B1 (cs)
PT (1) PT882021E (cs)
SI (1) SI0882021T1 (cs)
UA (1) UA48216C2 (cs)
WO (1) WO1997028131A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300366B6 (cs) * 1999-01-15 2009-05-06 Nycomed Gmbh Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ289340B6 (cs) * 1996-01-31 2002-01-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
PL191094B1 (pl) * 1997-07-25 2006-03-31 Altana Pharma Ag Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny, środek farmaceutyczny zawierający te pochodne oraz ich zastosowanie
IL133824A (en) * 1997-07-25 2005-12-18 Altana Pharma Ag Tetrazole derivatives and medicaments containing the same
GB9828340D0 (en) * 1998-12-22 1999-02-17 Novartis Ag Organic compounds
CA2359404A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Beate Gutterer Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
CA2359416A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Beate Gutterer 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
JP2003502278A (ja) * 1999-01-15 2003-01-21 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 新規のn−オキシド
ATE356810T1 (de) * 1999-01-15 2007-04-15 Altana Pharma Ag Polysubstituted 6-phenylphenanthridines mit pde- iv hemmender wirkung
CZ302882B6 (cs) 1999-08-21 2012-01-04 Nycomed Gmbh Farmaceutický prostredek
EP1250325B1 (en) * 2000-01-11 2008-05-07 Nycomed GmbH Phenanthridine-n-oxides
PT1303506E (pt) 2000-07-14 2005-06-30 Altana Pharma Ag 6-heteroarilfenantridinas
WO2002006238A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines
WO2002005616A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
AU2001269126A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Phenanthridine n-oxides
AU2001284444B2 (en) * 2000-09-06 2006-05-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Preparations for oral administration
ATE472319T1 (de) * 2001-02-15 2010-07-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tabletten, die in der mundhöhle schnell zerfallen
RS20050116A (en) * 2002-08-17 2007-11-15 Altana Pharma Ag., Novel phenanthridines
ES2279215T3 (es) * 2002-08-29 2007-08-16 Altana Pharma Ag 2-hidroxi-6-fenilfenantridinas como inhibidores de pde-4.
ATE353217T1 (de) 2002-08-29 2007-02-15 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren
EP1624893A2 (en) 2003-04-01 2006-02-15 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
JP2007500685A (ja) * 2003-07-31 2007-01-18 アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト 新規の6−フェニルフェナントリジン
WO2005012253A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
WO2005023253A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Altana Pharma Ag Use of pde4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
WO2005077906A1 (en) * 2004-02-18 2005-08-25 Altana Pharma Ag Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenenthridines as effective phosphodiesterase (pde) 4 inhibitors
CN104803974A (zh) 2004-03-03 2015-07-29 塔科达有限责任公司 新的羟基-6-杂芳基菲啶及其作为pde4抑制剂的用途
AR049419A1 (es) * 2004-03-03 2006-08-02 Altana Pharma Ag Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo
EP1745025A2 (en) * 2004-03-09 2007-01-24 Altana Pharma AG Novel isoamido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
KR20060124783A (ko) * 2004-03-10 2006-12-05 알타나 파마 아게 신규 티오-함유 히드록시-6-페닐페난트리딘 및 pde4억제제로서의 이의 용도
AU2005219581A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-15 Nycomed Gmbh Novel difluoroethoxy-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as PDE4 inhibitors
WO2005087745A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Altana Pharma Ag Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
ATE508130T1 (de) 2004-09-08 2011-05-15 Nycomed Gmbh 3-oxa-10-aza-phenanthrene als pde4- oder pde3/4- inhibitoren
CA2579000C (en) 2004-09-08 2013-02-05 Altana Pharma Ag Novel 3-thia-10-aza-phenanthrene derivatives
US7411093B2 (en) * 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
JP5478828B2 (ja) * 2005-03-02 2014-04-23 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 6−ヘテロシクリル置換されたヘキサヒドロフェナントリジン誘導体の新規の塩
WO2006094933A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
CA2599368A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Nycomed Gmbh Amido-substituted 6-phenylphenanthridines
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
WO2007047978A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
EP1991212A1 (en) * 2006-03-08 2008-11-19 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) * 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
WO2008030651A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20080103165A1 (en) * 2006-09-19 2008-05-01 Braincells, Inc. Ppar mediated modulation of neurogenesis
CN103936605B (zh) 2007-05-31 2017-09-01 赛诺维信制药公司 苯基取代的环烷胺作为一元胺再摄取抑制剂
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
KR101067069B1 (ko) * 2009-03-09 2011-09-22 부경대학교 산학협력단 트리플루오로아세트산을 이용한 페난트리딘 유도체의 제조방법
CN102179655B (zh) * 2011-06-01 2013-09-04 柳州市久日工程机械有限公司 履带梁拼搭气动工装
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE786031A (fr) * 1971-07-08 1973-01-08 Rhone Poulenc Sa Nouveaux derives de la phenanthridine, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent
US4309545A (en) * 1980-07-28 1982-01-05 Pfizer Inc. Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof
CZ289340B6 (cs) * 1996-01-31 2002-01-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300366B6 (cs) * 1999-01-15 2009-05-06 Nycomed Gmbh Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití

Also Published As

Publication number Publication date
CA2245142A1 (en) 1997-08-07
DE59709437D1 (de) 2003-04-10
HU221380B1 (en) 2002-09-28
KR100454781B1 (ko) 2005-04-08
WO1997028131A1 (de) 1997-08-07
ATE233735T1 (de) 2003-03-15
SI0882021T1 (en) 2003-10-31
EA199800667A1 (ru) 1999-02-25
BR9707233A (pt) 1999-07-20
DK0882021T3 (da) 2003-06-23
JP2000503996A (ja) 2000-04-04
EP0882021B1 (de) 2003-03-05
EP0882021A1 (de) 1998-12-09
EE03523B1 (et) 2001-10-15
US6191138B1 (en) 2001-02-20
HUP9900666A3 (en) 2000-04-28
CZ241498A3 (cs) 1998-12-16
ES2194180T3 (es) 2003-11-16
PT882021E (pt) 2003-07-31
KR19990082143A (ko) 1999-11-15
CA2245142C (en) 2004-11-30
EE9800223A (et) 1998-12-15
HUP9900666A2 (hu) 1999-06-28
EA001205B1 (ru) 2000-12-25
UA48216C2 (uk) 2002-08-15
JP4138003B2 (ja) 2008-08-20
CY2473B1 (en) 2005-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289340B6 (cs) Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
EP0889886B1 (de) Neue in 6-position substituierte phenanthridine
JP4653314B2 (ja) Pde−iv阻害作用を有するフェニルフェナントリジン
DE69809754T2 (de) Substituierte 6-phenylphenanthridine
AU753615B2 (en) Novel tetrazole derivatives
AU2003253408A1 (en) Novel phenanthridines
DE69817548T2 (de) Tetrazole derivate
US6534518B1 (en) Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with PDE-IV inhibiting activity
US6214839B1 (en) Substituted 6-alkylphenanthridines
DE60019894T2 (de) Phenantrhridin-n-oxides mit pde-iv hemmender wirkung
US6630483B2 (en) Phenanthridine-N-oxides
AU707058B2 (en) Novel phenanthridines

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090130