CZ289340B6 - Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289340B6 CZ289340B6 CZ19982414A CZ241498A CZ289340B6 CZ 289340 B6 CZ289340 B6 CZ 289340B6 CZ 19982414 A CZ19982414 A CZ 19982414A CZ 241498 A CZ241498 A CZ 241498A CZ 289340 B6 CZ289340 B6 CZ 289340B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen atom
- compounds
- alkyl
- hydrogen
- formula
- Prior art date
Links
- 150000005053 phenanthridines Chemical class 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 13
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- BIVMWDQSMDXTCT-RYUDHWBXSA-N (1s,2s)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](N)CCCC1 BIVMWDQSMDXTCT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IDUZVHIBPWWQHX-RTBURBONSA-N methyl 4-[[(1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]carbamoyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)CCCC1 IDUZVHIBPWWQHX-RTBURBONSA-N 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- RKEFGUYRAHCSMV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-diethoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1C(=O)CCCC1 RKEFGUYRAHCSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- GTANTXLSBKTSKV-LPHOPBHVSA-N methyl 4-[(4as,10bs)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(C1=CC(OC)=C(OC)C=C11)=N[C@@H]2[C@H]1CCCC2 GTANTXLSBKTSKV-LPHOPBHVSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- AFWKDPKNOPLGEL-VRJTXETASA-N (1s,2s)-2-(3,4-diethoxyphenyl)-n-(1-phenylethyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](NC(C)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 AFWKDPKNOPLGEL-VRJTXETASA-N 0.000 description 2
- KUHUZOMSKLUDHH-IODNYQNNSA-N (1s,2s)-2-(3,4-diethoxyphenyl)cyclohexan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](N)CCCC1 KUHUZOMSKLUDHH-IODNYQNNSA-N 0.000 description 2
- CKUUWZSXSMTFIO-RYUDHWBXSA-N 1,2-dimethoxy-4-[(1s,2s)-2-nitrocyclohexyl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H]([N+]([O-])=O)CCCC1 CKUUWZSXSMTFIO-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- HFGWXWJFQQCBEY-NWDGAFQWSA-N 1,2-dimethoxy-4-[(1s,6r)-6-nitrocyclohex-3-en-1-yl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@H]([N+]([O-])=O)CC=CC1 HFGWXWJFQQCBEY-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- HFGWXWJFQQCBEY-RYUDHWBXSA-N 1,2-dimethoxy-4-[(1s,6s)-6-nitrocyclohex-3-en-1-yl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H]([N+]([O-])=O)CC=CC1 HFGWXWJFQQCBEY-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- WZDZKYYGRBYBBY-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-diethoxyphenyl)cyclohex-3-en-1-one Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1C(=O)CC=CC1 WZDZKYYGRBYBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXWONCALJGBUFK-UHFFFAOYSA-N 6-phenylphenanthridine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 XXWONCALJGBUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJKOQBDBROWFCU-RXVVDRJESA-N methyl 4-[(4as,10bs)-8,9-diethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]benzoate Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OCC)OCC)=C1C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 NJKOQBDBROWFCU-RXVVDRJESA-N 0.000 description 2
- RQBQGISBFVRXJS-NHCUHLMSSA-N methyl 4-[[(1r,2r)-2-(3,4-diethoxyphenyl)cyclohexyl]carbamoyl]benzoate Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1[C@@H]1[C@H](NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)OC)CCCC1 RQBQGISBFVRXJS-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N zardaverine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC)=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001080 zardaverine Drugs 0.000 description 2
- WJDOGOZRUNXQOX-STQMWFEESA-N (1s,2s)-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@H]2[C@H](CCCC2)N)=C1 WJDOGOZRUNXQOX-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000004815 1,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NZBHGQYWPRRCTG-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-3,4-dimethoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C)C([N+]([O-])=O)=C1OC NZBHGQYWPRRCTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UROOHDDDVSDIJI-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-3-ethoxy-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound CCOC1=C(OC)C=CC(C=C)=C1[N+]([O-])=O UROOHDDDVSDIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFPCHOCVRGDFBA-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-ethoxy-3-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound C(C)OC1=C(C(=C(C=C)C=C1)[N+](=O)[O-])OC ZFPCHOCVRGDFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTZQHFZQKUNIN-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)-1-methoxy-4-(2-nitroethenyl)benzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C[N+]([O-])=O)C=C1OC(F)F HBTZQHFZQKUNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BUCVREXKEGAVJF-STQMWFEESA-N 2-ethoxy-1-methoxy-4-[(1s,6s)-6-nitrocyclohex-3-en-1-yl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@H]2[C@H](CC=CC2)[N+]([O-])=O)=C1 BUCVREXKEGAVJF-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- ZIOBKYXYQVFUJT-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC(F)F ZIOBKYXYQVFUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTOKOLUDWROOS-YJBOKZPZSA-N 4-[(4as,10bs)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]benzoic acid Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SQTOKOLUDWROOS-YJBOKZPZSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCRONRGWONGGEZ-UHFFFAOYSA-N CCOC1=C(C(=C(C=C1)C=C)[N+](=O)[O-])OCC Chemical compound CCOC1=C(C(=C(C=C1)C=C)[N+](=O)[O-])OCC VCRONRGWONGGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271537 Crotalus atrox Species 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Chemical class 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Chemical class 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N [O]C(F)F Chemical compound [O]C(F)F ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical class [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-carbonochloridoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000019499 negative regulation of cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
- C07D221/12—Phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Popisuj se slou eniny vzorce I, ve kter²ch R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 a R6 maj specifick v²znamy, kter jsou pou iteln jako nov · inn prost°edky pro l en onemocn n d²chac ch cest.\
Description
Vynález se týká nových 6-fenylfenanthridinů, které je možno použít ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Syntéza známých 6-fenylfenanthridinů se popisuje v Chem. Ber. 1939, 72, 675 - 677, J. Chem. Soc., 1956,4280 - 4283 a J. Chem. Soc., (C), 1971, 1805-1808.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že nové fenanthridiny, které budou blíže popsány, mají překvapující a zvláště výhodné vlastnosti.
Předmětem vynálezu jsou tedy sloučeniny vzorce I (viz připojený seznam vzorců), kde
R1 znamená hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou l-4C-alkoxylovou skupinu,
R2 znamená hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou l-4C-alkoxylovou skupinu, nebo kde
R1 a R2 spolu znamenají l-2C-alkylendioxyskupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R31 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl, nebo kde
R3 aR31 spolu znamenají l-4C-alkylenovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R5 znamená atom vodíku,
R51 znamená atom vodíku, nebo kde
R5 a R51 spolu znamenají dodatečnou vazbu,
R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, přičemž
R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a
R71 znamená atom vodíku, l-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl a R72 a R73 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, l-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7 C-cykloalkylmethyl, a soli těchto sloučenin.
l-4C-alkoxy znamená zbytky, které vedle atomu kyslíku obsahují alkylový řetězec s přímým nebo rozvětveným alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad je možno uvést zbytky
-1 CZ 289340 B6 butoxy-, izobutoxy- sek.-butoxy-, terc.-butoxy-, propoxy-, izopropoxy- a s výhodou zbytky ethoxy- a methoxy-.
3-7C-cykloalkoxy znamená například cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a cykloheptyloxy, kde výhodné jsou cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.
3-7C-cykloalkylmethoxy znamená například cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy, cyklohexylmethoxy a cykloheptylmethoxy, z nichž výhodné jsou skupiny cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy a cyklopentylmethoxy.
Jako l-4C-alkoxylovou skupinu úplně nebo částečně substituovanou atomy fluoru je možno uvést například zbytky 1,2,2-trifluorethoxy-, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy-, perfluorethoxy-,
1.1.2.2- tetrafluorethoxy-, trifluormethoxy-, zvláště zbytek 2,2,2-trifluorethoxy- a s výhodou difluormethoxylový zbytek.
l-4C-alkyl znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad je možno uvést zbytky butyl-, izobutyl, sek.-butyl-, terc.-butyl-, propyl-, izopropyl- a s výhodou zbytky ethyl- a methyl-.
l-2C-alkylendioxy znamená například skupiny methylendioxy (-O-CHy-O-) a ethylendioxy (-0-CH2CH2-O-).
Znamenají-li skupiny R3 a R31 společně l-4C-alkyly, jsou vzájemně spojeny polohy 1 a 4 ve sloučeninách vzorce I l-4C-alkylenovým můstkem, přičemž 1—4C-alkylen znamená alkylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést zbytky methylen (-CH2-), ethylen (-CH2-CH2-), trimethylen (-CH2-CH2-CH2-),
1.2- dimethylethylen [-CH(CH3)-CH(CH3)-] a izopropyliden [-QCHjjr].
Jestliže skupiny R5 a R51 spolu znamenají další vazbu, pak jsou atomy uhlíku v polohách 2 a 3 sloučeniny vzorce I vzájemně spojeny dvojnou vazbou.
1-7C-alkyl znamená alkylový řetězec s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 7 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést heptyl-, izoheptyl-(2-methylhexyl-), hexyl-, izohexyl(2-methylpentyl-), neohexyl-(2,2-dimethylbutyl-), pentyl-, izopentyl-{3-methylbutyl-), neopentyl-(2,2-dimethylpropyl-), butyl-, izobutyl-, sek.-butyl-, terc.-butyl-, propyl-, izopropylethyl- a methyl-.
3-7C-cykloalkyl znamená cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- a cykloheptyl-. Výhodné 3-5C-cykloalkylové zbytky jsou cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl.
3-7C-cykloalkylmethyl znamená methylový zbytek, který je substituován výše uvedeným 3-7Ccykloalkylovým zbytkem. Výhodné jsou 3-5C-cykloalkylmethylové zbytky cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl a cyklopentylmethyl.
Substituent R7 může být navázán na fenylový kruh v jakékoliv vhodné poloze. Zvláště výhodný je substituent R7 navázaný v poloze 4 fenylového kruhu.
Jako příklady fenylového kruhu substituovaného skupinou R7 je možno uvést 4-karboxyfenyl,
3- karboxyfenyl, 4-methoxykarbonyIfenyl, 3-methoxykarbonylfenyl, 2-methoxykarbonylfenyl,
4- ethoxykarbonylfenyl, 3-ethoxykarbonylfenyl, 2-ethoxykarbonylfenyl, 4-(N-methylaminokarbonyl)fenyl, 3-(N-methylaminokarbonyl)fenyl, 4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)fenyl, 4-karbamoylfenyl a 3-karbamoylfenyl.
-2CZ 289340 B6
Vhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, kde
R1 znamená l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou l-2C-alkoxylovou skupinu,
R2 znamená l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou l-2C-alkoxylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku,
R31 znamená atom vodíku, nebo kde
R3 a R31 znamenají spolu l-2C-alkylenovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R5 znamená atom vodíku,
R51 znamená atom vodíku, nebo kde
R5 a R51 znamenají spolu dodatečnou vazbu,
R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, přičemž
R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a
R71 znamená atom vodíku, l-7C-alkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl a
R72 a R73 znamenají nezávisle atom vodíku nebo l-7C-alkyl, a soli těchto sloučenin.
Zvláště vhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, kde
R1 znamená l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovaný l-2C-alkoxy,
R2 znamená l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovaný l-2C-alkoxy,
R3 znamená atom vodíku,
R31 znamená atom vodíku, nebo kde
R3 a R31 spolu znamenají l-2C-alkylenovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R5 znamená atom vodíku,
R51 znamená atom vodíku, nebo kde
R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,
R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, přičemž
R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a
R71 znamená atom vodíku, l-7C-alkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl a
R72 a R73 znamenají nezávisle atom vodíku nebo l-4C-alkyl, a soli těchto sloučenin.
-3CZ 289340 B6
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, ve kterých
R1 znamená methoxy, ethoxy nebo difluormethoxy, R2 znamená methoxy, ethoxy nebo difluormethoxy, R3 a R31 znamenají atom vodíku,
R4 znamená atom vodíku,
R5 a R51 znamenají atom vodíku,
R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a R71 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl, R72 znamená atom vodíku a
R73 znamená l-4C-alkyl, a soli těchto sloučenin.
Zvláště výhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, ve kterých
R1 znamená methoxy nebo ethoxy
R2 znamená methoxy, ethoxy nebo difluormethoxy,
R3 a R31 znamenají atom vodíku,
R4 znamená atom vodíku,
R5 a R51 znamenají atom vodíku,
R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, přičemž
R7 znamená COOR71 a
R71 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl, a soli těchto sloučenin.
Jako soli přicházejí v úvahu pro sloučeniny vzorce I-podle substituce - všechny adiční soli s kyselinami nebo soli s bázemi. Zvláště výhodné jsou farmakologicky přijatelné soli v průmyslu běžně používaných anorganických a organických kyselin a bází. Jako tyto soli se hodí jednak ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, D-glukonová, benzoová, 2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoová, máselná, sulfosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fumarová, jantarová, šťavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonová nebo 3-hydroxy-2-naftoová, přičemž při výrobě solí se kyseliny používají podle toho, jestli se jedná o jedno- nebo vícesytné kyseliny a podle toho, jakou sůl připravujeme, v ekvimolámích nebo jiných poměrech.
Dále přicházejí v úvahu také soli s bázemi. Jako příklady solí s bázemi je možno uvádět alkalické (lithné, sodné, draselné) nebo vápenaté, hlinité, hořečnaté, titaničité, amonné soli, soli s megluminem nebo guanidinem, přičemž také zde se při výrobě solí používají báze v ekvimolámích nebo jiných hmotnostních poměrech.
Farmakologicky nepřijatelné soli, které například nejprve vznikají při výrobě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku, se převádějí na farmakologicky přijatelné soli odborníkům v oboru známými způsoby.
U sloučenin vzorce I se jedná o chirální sloučeniny s centry chirality v polohách 4a a 10b a podle významu substituentů R3, R31, R4, R5 a R51 s dalšími centry chirality v polohách 1, 2, 3 a 4. Vynález proto zahrnuje všechny myslitelné čisté diastereomery a čisté enantiomery a také jejich směsi v jakémkoliv poměru včetně racemátu. Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jsou atomy vodíku v polohách 4a a 10b ve vzájemné poloze cis. Zvláště výhodné jsou přitom čisté
-4CZ 289340 B6 cis-diastereomery a čisté cis-enantiomery a jejich směsi v jakémkoliv poměru včetně racemátů. Výhodné jsou přitom (-)-cis-enantiomery.
Enantiomery je možno separovat jakoukoliv známou cestou (například výrobou a oddělením odpovídajících diastereoizomemích sloučenin. Výhodně probíhá separace enantiomerů ve stupni výchozích sloučenin vzorce III (viz přiložený seznam vzorců). Alternativně mohou být enantiomemě čisté výchozí sloučeniny vzorce III vyrobeny také asymetrickou syntézou.
Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin vzorce I, kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51 a R6 mají výše uvedené významy, a jejich solí. Způsob se vyznačuje tím, že se sloučeniny vzorce II (viz přiložený seznam vzorců), ve kterých skupiny Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51 a R6 mají výše uvedené významy, cyklokondenzují a popřípadě se potom získané sloučeniny vzorce I převedou na své soli, nebo se popřípadě získané soli sloučenin vzorce I následně převedou na volné sloučeniny.
Získané sloučeniny vzorce I je možno popřípadě převést derivatizací na další sloučeniny vzorce I. Je možno například vyrábět ze sloučenin vzorce I, kde R7 znamená esterovou skupinu, kyselým nebo alkalickým zmýdelněním odpovídající kyseliny, reakcí s aminy vzorce HN(R72)R73 odpovídající amidy nebo přeesterifikací esterů vzorce I popřípadě esterifikací kyselin vzorce I odpovídající estery. Reakce probíhají analogicky s v oboru známými způsoby, například tak, jak se popisuje v dále uváděných příkladech.
Cyklokondenzace se provádí odborníkům v oboru známým způsobem podle BischlerNapieralski (např. jak se popisuje v J. Chem. Soc., 1956, 4280 - 4282) v přítomnosti vodného kondenzačního prostředku, jako je například kyselina polyfosforečná, chlorid fosforečný, oxid fosforečný nebo s výhodou oxidochlorid fosforečný ve vhodném inertním rozpouštědle, například chlorovaném uhlovodíku jako je chloroform nebo v cyklickém uhlovodíku jako je toluen nebo xylen nebo jiném inertním rozpouštědle jako je acetonitril nebo bez dalších rozpouštědel s použitím přebytku kondenzačního činidla, s výhodou při zvýšené teplotě, zvláště při teplotě varu použitých rozpouštěcích popřípadě kondenzačních prostředků.
Izolace a čištění látek podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, např. tím způsobem, že se ve vakuu oddestiluje rozpouštědlo a získaný zbytek se rekrystalizuje z vhodného rozpouštědla nebo se čistí obvyklými metodami čištění, jako je například kolonová chromatografie na vhodném nosiči.
Soli se získávají rozpouštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku jako je methylenchlorid nebo chloroform, nebo v nízkomolekulámím alifatickém alkoholu (methanol, ethanol, izopropylalkohol), které obsahuje požadovanou kyselinu popřípadě bázi, nebo se požadovaná kyselina popřípadě báze přidá dodatečně. Soli se získají filtrací, přesrážením, vysráženém pomocí rozpouštědla, ve kterém se získaná sůl nerozpouští, nebo odpařením rozpouštědel. Získané soli je možno převést alkalizaci popřípadě okyselením na vhodné sloučeniny, které je možno opět převést na soli. Tímto způsobem je možno převést farmakologicky nepřijatelné soli na soli farmakologicky přijatelné.
Sloučeniny vzorce II (viz přiložený seznam vzorců), kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5, R51 a R6 mají výše uvedený význam, jsou dostupné z odpovídajících sloučenin vzorce III (viz přiložený seznam vzorců), kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 mají výše uvedený význam, reakcí se sloučeninami vzorce R6-CO-X, kde R6 má výše uvedený význam a X je vhodná odštěpitelná skupina, např. atom chloru. Provádí se například benzoylace jak se popisuje v následujících příkladech nebo v J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805 - 1808.
Sloučeniny vzorce R6-CO-X a sloučeniny vzorce III jsou buď známy nebo mohou být připraveny známým způsobem.
-5CZ 289340 B6
Sloučeniny vzorce III je možno připravit například ze sloučenin vzorce IV (viz přiložený seznam vzorců), kde Rl, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 mají výše uvedený význam, redukcí nitroskupiny.
Redukce probíhá odborníkům v oboru známým způsobem, například jak se popisuje v J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 nebo v následujících příkladech, S výhodou se provádí redukce katalytickou hydrogenací, například v přítomnosti Raneyova niklu, v nižším alkoholu jako methanol nebo ethanol při pokojové teplotě a za normálního nebo zvýšeného tlaku. V případě potřeby je možno k rozpouštědlu přidat katalytické množství kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková.
Sloučeniny vzorce ΠΙ v enantiomemě čistém stavu je možno získat v oboru známým způsobem, například tvorbou solí racemických sloučenin vzorce III s opticky aktivními karboxylovými kyselinami.
Alternativně je možno získat enantiomemě čisté sloučeniny vzorce III také asymetrickou syntézou, přičemž se vychází ze sloučenin vzorce IVa (viz přiložený seznam vzorců) po vytvoření iminu s opticky aktivními aminy (například R-(+)-l-fenethylamin a S-(-)-1fenethylamin) hydrogenací a následným redukčním štěpením získaného sekundárního aminu (například jak se popisuje v Arch. Pharm. 1989, 322, 187 nebo v následujících příkladech).
Sloučeniny vzorce IVa je možno získat například ze sloučenin IV v oboru známým způsobem (například jak se popisuje v Tetrahedron 1968,24, 6583 nebo v příkladech).
Sloučeniny vzorce IV (viz přiložený seznam vzorců), kde Rl, R2, R3, R31 a R4 mají výše uvedené významy a R5 a R51 znamenají atom vodíku, jsou buď známy nebo mohou být vyrobeny z odpovídajících sloučenin vzorce IV, kde R5 a R51 znamenají atom vodíku, jsou buď známy nebo mohou být vyrobeny zodpovídajících sloučenin vzorce IV, kde R5 a R51 spolu znamenají další vazbu. Reakce může probíhat v oboru známým způsobem, s výhodou hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako je například palladium na aktivním uhlí, například jak se popisuje v J. Chem. Soc. (C), 1971,1805 - 1808 nebo v následujících příkladech.
Sloučeniny vzorce IV, kde R5 a R51 znamenají spolu další vazbu, jsou buď známy nebo mohou být získány reakcí sloučenin vzorce V (viz přiložený seznam vzorců), kde Rl a R2 mají výše uvedený význam, se sloučeninami vzorce VI (viz přiložený seznam vzorců), kde R3, R31 a R4 mají výše uvedený význam.
Cykloadice se provádí v oboru známým způsobem podle Diels-Aldera, například jak se popisuje v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 nebo v J. Org. Chem. 1952, 17, 581 nebo v následujících příkladech.
Při cykloadici získané sloučeniny vzorce IV, ve kterých fenylový kruh a nitroskupina jsou v poloze trans, mohou být převedeny v oboru známým způsobem na odpovídající sloučeniny cis, jak se popisuje například v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 nebo v následujících příkladech.
Sloučeniny vzorce VI a V jsou buď známé nebo mohou být připraveny známým způsobem. Sloučeniny vzorce V mohou být například připraveny odborníkům v oboru známým způsobem z odpovídajících sloučenin vzorce VII, jak se popisuje například v J. Chem. Soc. 1951,2524 oder in J. Org. Chem. 1944, 9, 170.
Sloučeniny vzorce VII (viz přiložený seznam vzorců), kde Rl a R2 mají výše uvedený význam, jsou buď známé nebo mohou být připraveny v oboru známým způsobem, jak se například popisuje v Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58,203 nebo v následujících příkladech.
-6CZ 289340 B6
Následující příklady slouží k bližšímu osvětlení vynálezu, aniž by jej měly omezovat. Stejně tak je možno vyrobit další sloučeniny vzorce I, jejichž výroba zde není explicitně popsána, analogicky nebo odborníkům v oboru známým způsobem za použití obvyklých technologií.
V příkladech uvedené sloučeniny a jejich soli jsou výhodným předmětem vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Konečné produkty
1. (+/-)-cis-8,9-dimethoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
1,8 g (+/-)-cis-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-methoxykarbonylbenzamidu bylo rozpuštěno v 50 ml acetonitrilu a 1,0 ml oxychloridu fosforečného a míchání 8 h při 50 °C. Reakční směs byla přidána do 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušena síranem sodným a odpařena. Zbytek byl překrystalizován ze směsi ethylacetát/petrolether. Bylo získáno 660 mg (38,6% teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání: 121,5 až 122,5 °C.
Sumární vzorec: C23H25NO4; Molekulová hmotnost: 379,46.
Elementární analýza: Vypočteno: C 72,80; H 6,64; N 3,69;
Nalezeno: C 72,79; H 6,61; N 3,58.
Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin se analogickým způsobem jako v příkladu 1 získají následující sloučeniny:
2. (+/-)-cis-8,9-diethoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
Teplota tání: 136 až 137 °C, Výtěžek 59,8 % teorie
Sumární vzorec: C25H29NO4; Molekulová hmotnost: 407,51
Elementární analýza: Vypočteno: C 73,69; H 7,18; N 3,44;
Nalezeno: C 73,83; H 7,27; N 3,59.
3. (+/-)-cis-9-difluormethoxy-8-methoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 10bhexahydrofenanthridin
Teplota tání: 126 až 127 °C, Výtěžek 34,5 % teorie
Sumární vzorec: C23H23F2NO4; Molekulová hmotnost: 415,44
Elementární analýza: Vypočteno: C 66,50; H 5,58; N 3,37; F 9,15;
Nalezeno: C 66,59; H 5,55; N 3,36; F 9,21.
-7CZ 289340 B6
4. (+/-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Teplota tání: 143,5 až 144,5 °C, Výtěžek: 88,6 % teorie
Sumární vzorec: C24H27NO4; Molekulová hmotnost: 393,48
Elementární analýza: Vypočteno: C 73,26; H 6,92; N 3,56.
Nalezeno: C 73,24; H 6,92; N 3,70.
5. (+/-)-cis-8-ethoxy-9-methoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
Teplota tání: 123 až 124,5 °C; Výtěžek: 81,9 % teorie.
Sumární vzorec: C24H27NO4; Molekulová hmotnost: 393,48.
Elementární analýza: Vypočteno: C 73,26; H 6,92; N 3,56.
Nalezeno: C 73,37; H 6,97; N 3,56.
6. (+/-)-cis-8,9-diethoxy-6-[3-(methoxykarbonyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Olej; Výtěžek: 40,4 % teorie.
Sumární vzorec: C25H29NO4; Molekulová hmotnost: 407,51.
Elementární analýza: Vypočteno: C 73,69; H 7,17; N 3,44.
Nalezeno: C 73,10; H 7,10; N 3,33.
7. (+/-)-cis-8,9-diethoxy-6-[2-(methoxykarbonyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Olej; Výtěžek: 19,2 % teorie.
Sumární vzorec: C25H29NO4; Molekulová hmotnost: 407,51.
Elementární analýza x 0,5 H2O: Vypočteno: C 72,79; H 7,26; N 3,36.
Nalezeno: C 71,90; H 7,26; N 3,20.
8. (+/-)-trans-8,9-dimethoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Teplota tání: 212 až 214 °C; Výtěžek: 52,7 % teorie.
Sumární vzorec: C23H25NO4; Molekulová hmotnost: 379,46.
Elementární analýza: Vypočteno: C 72,80; H 6,64; N 3,69.
Nalezeno: C 72,69; H 6,68; N 3,67.
9. (-)-cis-8,9-diethoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
Teplota tání: 92 až 95 °C; Výtěžek: 46,6 % teorie.
Sumární vzorec: C25H29NO4; Molekulová hmotnost: 407,51.
-8CZ 289340 B6
Otáčivost: [a]D 20 - 61,26° (c = 0,475, ethanol).
Elementární analýza: Vypočteno: C 73,69; H 7,17; N 3,44.
Nalezeno: C 73,55; H 7,25; N 3,35.
10. (+)-cis-8,9-diethoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin
Teplota tání: 92 až 125 °C; Výtěžek: 48,2 % teorie.
Sumární vzorec: C25H29NO4; Molekulová hmotnost: 407,51.
Otáčivost: [a]D 20 + 60,08° (c = 0,23, ethanol).
Elementární analýza: Vypočteno: C 73,69; H 7,17; N 3,44.
Nalezeno: C 73,66; H 7,20; N 3,60.
11. (-)-cis-8,9-dimethoxy-6-[4—(methoxykarbonyl)fenylj-l ,2,3,4,4alOb-hexahydrofenanthridin
Tuhnoucí olej; Výtěžek: 58,1 % teorie.
Sumární vzorec: C23H25NO4; Molekulová hmotnost: 379,46.
Otáčivost: [a]D 20 - 90,0° (c = 0,2, ethanol).
Elementární analýza: Vypočteno: C 72,80; H 6,64; N 3,69.
Nalezeno: C 72,80; H 6,90; N 3,54.
12. (+)-cis-8,9-dimethoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
Tuhnoucí olej; Výtěžek: 86,9 % teorie.
Sumární vzorec: C23H25NO4; Molekulová hmotnost: 379,46.
Otáčivost: [a]D 20 + 83,9° (c = 0,2 ethanol).
Elementární analýza: Vypočteno: C 72,80; H 6,64; N 3,69.
Nalezeno: C 72,99; H 6,73; N 3,66.
13. (+/-)-cis-8,9-dimethoxy-6-[4-(cyklopropylmethoxykarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
2,0 g (+/-)-cis-8,9-dimethoxy-6-(4-karboxyfenyl)-l,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridinu bylo suspendováno v 12,0 ml cyklopropylmethanolu, smíseno s 1,0 ml thionylchloridu a mícháno čtyři dny při 50 °C. Roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku a zbytek rozdělen mezi ethylacetát a zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší síranem sodným a zakoncentruje. Zbytek se překrystalizuje z ethylacetátu. Bylo získáno 1,33 g (63,7% teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání: 147 až 148 °C.
Sumární vzorec: C26H29NO4; Molekulová hmotnost: 419,53.
Elementární analýza: Vypočteno: C 74,44; H 6,97; N 3,34.
Nalezeno: C 74,13; H 6,84; N 3,48.
-9CZ 289340 B6
14. hydrochlorid (+/-)-cis-6-(4-karboxyfenyí)-8,9-diethoxy-l,2,3,4,4a,l0b-hexahydrofenanthridinu
220 mg (+/-)-cis-8,9-diethoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenan~ thridinu bylo rozpuštěno v 3,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 5,0 ml vody a mícháno při 80 °C 4 hod. Při ochlazení vzniklá sraženina byla odsáta a sušena. Bylo získáno 135 mg (58,1 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání: 269 °C.
Sumární vzorec: C24H27NO4 x HC1; Molekulová hmotnost: 429,95.
Elementární analýza: Vypočteno: C 67,05; H 6,56; Cl 8,25; N 3,26.
Nalezeno: C 66,90; H 6,51; Cl 8,22; N 3,11.
Z výše popsaných odpovídajících výchozích sloučenin se získají analogickým postupem jako v příkladu 14 následující sloučeniny:
15. hydrochlorid (+/-)-cis-6-(4-karboxyfenyl)-8,9-dimethoxy-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridinu
Teplota tání 220 °C (rozkl.); Výtěžek 65 % teorie.
Sumární vzorec: C22H23NO4 x HCI; Molekulová hmotnost: 401,89.
Elementární analýza: Vypočteno: C 65,75; H 6,02; Cl 8,82; N 3,48.
Nalezeno: C 65,63; H 6,06; Cl 8,58; N 3,60.
16. hydrochlorid (+/-)-cis-6-(4-karboxyfenyl}-9-ethoxy-8-methoxy-l,2,3,4,4a,lOb-hexahydrofenanthridinu
Teplota tání: 180 °C (rozkl.); Výtěžek: 53,4 % teorie.
Sumární vzorec: C23H25NO4 x HCI;
Molekulová hmotnost: 415,92.
Elementární analýza x 2,5 H2O:
Vypočteno: C 59,93; H 6,78; N 3,03; Cl 7,68.
Nalezeno: C 59,70; H 6,57; N 3,18; Cl 7,71.
17. hydrochlorid (+/-)-€Ís-6-(4-karboxyfenyl)-8-ethoxy-9-methoxy-l,2,3,4,4a,lOb-hexahydrofenanthridinu
Teplota tání: > 250 °C, Výtěžek: 32,4 % teorie.
Sumární vzorec: C23H25NO4 x HCI, molekulová hmotnost: 415,92.
Elementární analýza: Vypočteno: C 66,42; H 6,30; N 3,37; Cl 8,52.
Nalezeno: C 66,37; H 6,31; N 3,24; Cl 8,79.
18. hydrochlorid (+/-)-cis-6-(3-karboxyfenyl)-8,9-diethoxy-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridinu
Teplota tání: 259 až 260 °C, Výtěžek: 32,6 % teorie.
Sumární vzorec: C24H27NO4 x HCI; Molekulová hmotnost: 429,95.
-10CZ 289340 B6
Elementární analýza: Vypočteno: C 67,05; H 6,56; N 3,26; Cl 8,25.
Nalezeno: C 67,05; H 6,67; N 3,19; Cl 8,22.
19. hydrochlorid (+/-)-cis-6-(4-karboxyfenyl)-9-difluormethoxy-8-methoxy-l,2,3,4,4a,10bhexahydrofenanthridinu
Teplota tání: 170 °C (rozkl.), Výtěžek: 69,8 % teorie.
Sumární vzorec: C22H21F2NO4 x HC1.
Molekulová hmotnost: 437,88.
Elementární analýza x C2H5OH:
Vypočteno: C 59,57; H 5,83; N 2,89; F 7,85; Cl 7,33.
Nalezeno: C 59,39; H 5,76; N 2,65; F 8,00; Cl 7,10.
20. (+/-)-cis-6-[4-(N-methylaminokarbonyl)fenyl]-8,9-dimethoxy-l,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridin
680 mg (+/-)-cis-8,9-dimethoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrofenanthridinu bylo zahříváno s 25 ml kyanidu sodného ve 13 ml 9 molámího roztoku methylaminu v ethanolu 10 g v autoklávu na 90 °C. Roztok byl zahuštěn ve vakuu, zbytek převeden do methylchloridu a extrahován vodou. Organická fáze byla vysušena síranem sodným, rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, zbytek rozmíchán v diethyletheru, odsát a vysušen. Bylo získáno 380 mg (56,1 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 209 až 211 °C.
Sumární vzorec: C23H26N2O3; Molekulová hmotnost: 378,48.
Elementární analýza: Vypočteno: C 72,99; H 6,92; N 7,40.
Nalezeno: C 72,64; H 6,99; N 7,44.
Výchozí sloučeniny
A1. (+/-)-cis-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyI)cyklohexyl]-4-methoxykarbonylbenzamid
2,6 g (+/-}-cis-l,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzenu bylo rozpuštěno ve 20 ml methylenchloridu a 1 ml triethylaminu. Při pokojové teplotě se v průběhu 3 h přikapával roztok
2,4 g chloridu kyseliny 4-methoxykarbonylbenzoové v 30 ml methylchloridu, směs byla po 9 h míchání extrahována vždy 50 ml vody, 2N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou. Organická fáze byla sušena síranem sodným, zkoncentrována a krystalována z ethylacetátu. Bylo získáno 2,0 g (45,5% teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 139 až 143 °C.
Z dále popsaných příslušných výchozích sloučenin se získají postupem analogickým s příkladem AI následující sloučeniny:
A2. (+/-)-cis-N-[2-(3-difluormethoxy—4-methoxyfenyl)cyklohexyl]-4-methoxykarbonylbenzamid
Olej; Výtěžek 96,5 % teorie.
-11 CZ 289340 B6
A3. (+/-)-cis-N-[2-(3,4-diethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-methoxykarbonyIbenzamid
Olej; Výtěžek: 58,7 % teorie.
A4. (+/-)-cis-N-[2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)cyklohexyl]-4-methoxykarbonylbenzamid
Teplota tání: 151,5 až 152,5 °C; Výtěžek: 78,9 % teorie.
A5. (+/—)—c is-N-[2-(2-ethoxy-3-methoxyfenyl)cyklohexyl]-4-methoxykarbonylbenzamid
Teplota tání: 126,5 až 127,5 °C, Výtěžek: 58,7 % teorie.
A6. (+/-)-cis-N-[2-(2,3-diethoxyfenyl)cyklohexyl]-3-methoxykarbonylbenzaniid
Olej; Výtěžek: 96,27 % teorie.
A7. (+/-)-cis-N-[2-(2,3-diethoxyfenyl)cyklohexyl]-2-methoxykarbonylbenzamid
Teplota tání: 144 až 144,5 °C; Výtěžek: 59,6 % teorie.
A8. (+/-)-trans-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-methoxykarbonylbenzamid
Teplota tání: 189 až 193 °C, Výtěžek: 48,0 % teorie.
A9. (-)-cis-N-[2-(3,4-diethoxyfenyl)cyklohexyl]^4-methoxykarbonylbenzamid
Teplota tání: 122 až 124 °C, Výtěžek: 80,15 % teorie.
Otáčivost: [a]D 20 - 137,3 °C (c = 0,11, ethanol).
A10. (+)-cis-N-[2-(3,4-diethoxyfenyl)cyklohexyl]—4-methoxykarbonylbenzamid
Teplota tání: 123 až 125 °C, Výtěžek: 86,75 % teorie.
Otáčivost: [a]D 20 + 134,8 °C (c = 0,135, ethanol).
AI 1. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-methoxykarbonylbenzamid
Teplota tání: 154,5 až 156 °C, Výtěžek: 85,2 % teorie.
Otáčivost: [a]D 20 - 167,7 °C (c = 0,2, ethanol).
A12. (+)-cis-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4-methoxykarbonylbenzamid
Teplota tání: 153,5 až 154,5 °C, Výtěžek: 85,1 % teorie.
Otáčivost: [a]D 20 + 165 °C (c = 0,2, ethanol).
-12CZ 289340 B6
B1. (+/—)—cis— 1,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
8,5 g (+/-)-cis-l,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)benzenu bylo rozpuštěno v 400 ml methanolu a při pokojové teplotě bylo v průběhu 8 h po částech přidáno Ί ml hydrátu hydrazinu a 2,5 g Raneyova niklu. Po míchání přes noc při pokojové teplotě byla reakční směs zfiltrována, filtrát byl zahuštěn a zbytek chromatografován přes oxid křemičitý se směsí toluen/ethylacetát/triethylamin = 4/2/0,5.
Olej; Výtěžek 74,4 % teorie.
Z dále popisovaných výchozích sloučenin se získají způsobem popsaným v příkladu Bl následující sloučeniny:
B2. (+/-)-trans-l,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
Olej; Výtěžek: 65,9 % teorie.
B3. (+/-)-cis-1,2-diethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
Olej; Výtěžek 42,8 % teorie.
B4. (+/-)-cis-2-difluormethoxy-l-methoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
14,6 g (+/-)-cis-2-difluormethoxy-l-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu bylo rozpuštěno v 170 ml ethanolu, bylo přidáno 3,0 g Raneyova niklu a směs byla hydrogenována při tlaku vodíku 5,0 MPa v autoklávu 9 dnů. Suspenze byla zfiltrována, rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek chromatografován přes silikagel ve směsi toluen/dioxan/triethylamin 3/1/0,5. Po odpaření odpovídající frakce se získá 3,4 g (25,7 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako oleje.
Z dále popisovaných odpovídaj ících výchozích sloučenin je možno získat analogickým způsobem jako v příkladu B4 následující sloučeniny:
B5. (+/-)-cis-2-ethoxy-l-methoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
Olej; Výtěžek kvantitativní.
B6. (+/-)-cis-l-ethoxy-2-methoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
Olej; Výtěžek kvantitativní.
B7. (—)—cis— 1,2-diethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzenhydrochlorid
2,2 g (-)-cis-l,2-diethoxy-4-[2-(l-fenylethyl)aminocyklohexyl)benzenu bylo suspendováno v 50 ml ethanolu, bylo přidáno 270 mg 10% palladiového uhlí a směs byla hydrogenována při 50 °C a 5,0 MPa vodíku 6 dnů. Po odfiltrování katalyzátoru byl roztok zakoncentrován za sníženého tlaku a krystalizující produkt byl odsát a usušen.
Teplota tání: 145 až 147 °C; Výtěžek: 59,0 % teorie.
-13CZ 289340 B6
Otáčivost: [a]D 20 - 60 °C (c = 0,12, ethanol).
Z dále popsaných odpovídajících výchozích sloučenin se získají analogicky s pracovním postupem podle příkladu B7 následující sloučeniny:
B8. (+)—cis— 1,2-diethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzenhydrochlorid
Teplota tání: 149 až 151 °C; Výtěžek: 52,9 % teorie.
Otáčivost: [a]D 20 + 70 °C (c = 0,21, ethanol).
B9. (—)—cis— 1,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
12,0 g (+/-)-cis-l,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzenu a 6,2 g (-)-kyseliny mandlové bylo rozpuštěno v 420 ml dioxanu a 60 ml tetrahydrofuranu a mícháno přes noc při pokojové teplotě. Pevná látka byla odsáta, usušena, smísena se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Bylo získáno 4,8 g (40,0 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání: 80 až 81,5 °C.
Otáčivost: [a]D 20 - 58,5 °C (c = 1, ethanol).
Z dále popsaných odpovídajících výchozích sloučenin se získají analogicky s pracovním postupem podle příkladu B9 následující sloučeniny:
B10. (+)-cis-1,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen
Teplota tání: 68 až 69 °C; Výtěžek 37,2 % teorie.
Otáčivost: [a]D 20 + 59,2 °C (c = 1, ethanol).
C1. (—)—cis— 1,2-diethoxy-4-[2( l-fenylethyl)aminocyklohexyl]benzen
4,0 g 2-(3,4-diethoxyfenyl)cyklohexanonu, 2,0 ml R-(+)-l-fenethylaminu a 20 mg kyseliny toluensulfonové bylo rozpuštěno v 150 ml toluenu a 18 hod vařeno pod zpětným chladičem. Roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku, zbytek převeden do 200 ml ethanolu, smísen s 5 g ethanolem navlhčeného Raneyova niklu a hydrogenován při pokojové teplotě a tlaku vodíku 3,0-6,0MPa 10 dnů. Katalyzátor byl odsát, roztok zahuštěn za sníženého tlaku a chromatografován přes silikagel směsí toluen/dioxan/triethylamin v poměru 20/2/1. Po zakoncentrování odpovídajících frakcí eluátu se získá 2,15 g (38,4% teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako oleje.
Otáčivost: [a]o20 - 3,7 °C (c = 0,27, ethanol).
Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin se získají analogicky se způsobem podle příkladu Cl následující sloučeniny:
C2. (+)-cis-1,2-diethoxy-4-[2-(l-fenylethyl)aminocyklohexyl]benzen
Z 2-(3,4~diethoxyfenyl)cyklohexanonu a S-(-)-l-fenylethylaminu se získá v názvu uvedená sloučenina jako olej.
- 14CZ 289340 B6
Výtěžek: 64,6 % teorie.
Otáčivost: [a]D 20 + 7,1 °C (c = 0,56, ethanol).
D1. 2-(3,4-diethoxyfenyl)cyklohexanon
10,2 g 2-(3,4-diethoxyfenyl)cyklohex-4-enonu v 600 ml tetrahydrofuranu bylo smíseno s 1,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, bylo přidáno 400 mg 10% palladiového uhlí a směs byla hydrogenována. Po odfiltrování katalyzátoru a zahuštění roztoku za sníženého tlaku byl zbytek chromatografován na silikagelu směsí petrolether/ethylacetát v poměru 2/1. Po zahuštění odpovídajících frakcí eluátu se získá 8,25 g (80,9% teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako tuhnoucího oleje.
E1. 2-(3,4-diethoxyfenyl)cyklohex-4-enon
15,0 g (+/-)-trans-l,2-diethoxy—4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu bylo rozpuštěno v 375 ml ethanolu a bylo přikapáváno 42 ml 20% roztoku ethylátu sodného. Po 20 min míchání při pokojové teplotě byl roztok přikapáván do ledového roztoku 67,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1,35 g močoviny ve 225 ml vody a 170 ml ethanolu. Roztok byl extrahován směsí voda/dichlormethan, organická fáze byla sušena síranem sodným a zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován přes silikagel směsí petrolether/ethylacetát v poměru 2/1. Po zahuštění odpovídajících frakcí eluátu se získá 10,33 g (77,1 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako oleje.
F1. (+/-)-c is-1,2-dimethoxy—4-(2-nitrocyklohexyl)benzen
8,4 g (+/-)-cis-l,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu bylo rozpuštěno v 450 ml methanolu, byly přidány 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs byla hydrogenována po přídavku 500 mg Pd/C 10 %. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát zahuštěn. Teplota tání: 84 až 86,5 °C; Výtěžek kvantitativní.
Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin se analogicky s postupem v příkladu F1 získají následující sloučeniny:
F2. (+/-)-cis-1,2-diethoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)benzen
Olej; Výtěžek 96,5 % teorie.
F3. (+/-)-trans-1,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)benzen
Olej; Výtěžek: 47,0 % teorie.
G1. (+/—)—cis— 1,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
10,0 g (+/-)-trans-l,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu a 20,0 g hydroxidu draselného bylo rozpuštěno v 150 ml ethanolu a 35 ml dimethylformamidu. Potom byl přikapáván roztok 17,5 ml koncentrované kyseliny sírové v 60 ml ethanolu tak, aby nebyla překročena vnitřní teplota 4 °C. Po 1 hod míchání byl roztok přidán do 1 1 ledové vody, sraženina byla odsáta, promyta vodou, sušena a surový produkt byl rekrystalizován z ethanolu. Teplota tání
82,5 až 84 °C; výtěžek 86 % teorie.
- 15CZ 289340 Β6
Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin se analogicky s postupem v příkladu G1 získají následující sloučeniny:
G2. (+/-)-cis-2-difluormethoxy-l-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
Olej; Výtěžek kvantitativní.
G3. (+/—)—cis— 1,2-diethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
Olej; Výtěžek: 96,5 % teorie.
G4. (+/-)-cis-2-ethoxy-l-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
Teplota tání: 66 až 67 °C; Výtěžek: 97,2 %.
G5. (4-/-)-cis-l-ethoxy-2-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
Teplota tání: 96 až 97 °C; Výtěžek 95,8 % teorie.
Η1. (+/-)-trans-l ,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
50,0 g 3,4-dimethoxy-<o-nitrostyrenu a 1,0 g (9,1 mmol) hydrochinonu bylo suspendováno v 200 ml absolutního toluenu a při -70 °C bylo přidáno 55,0 g (1,02 mol) kapalného 1,3-butadienu. Směs byla míchána 6 dnů v autoklávu při 160 °C a potom ochlazena. Část rozpouštědla byla odstraněna v rotační odparce, vzniklá sraženina byla odsáta a rekrystalizována v ethanolu. Teplota tání: 113,5 až 115,5 °C; výtěžek 76,3 % teorie.
Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin se analogicky s postupem v příkladu H1 získají následující sloučeniny:
H2. (+/-)-trans-2-difluormethoxy-l-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
Teplota tání: 100 až 102 °C; Výtěžek 62,3 % teorie.
H3. (+/-)-trans-l,2-diethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
Teplota tání: 80 až 81,5 °C; Výtěžek 59,8 % teorie.
H4. (4-/-)-trans-2-ethoxy-l-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
Teplota tání: 129 až 130 °C; Výtěžek: 75,7 % teorie.
H5. (+/-)-trans-l-ethoxy-2-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen
Teplota tání: 70,5 až 72 °C; Výtěžek: 66,8 % teorie.
-16CZ 289340 B6
II. 3,4~dimethoxy-co-nitrostyren
207,0 g 3,4-dimethoxybenzaldehydu, 100,0 g octanu amonného a 125 ml nitromethanu bylo zahříváno v 1,01 ledové kyseliny octové 3-4h kvaru. Po ochlazení na ledové lázni byla sraženina odsáta, propláchnuta ledovou kyselinou octovou a promyta petroletherem a usušena. Teplota tání: 140 až 141 °C. Výtěžek: 179,0 g (68,5 % teorie).
Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin se analogicky s postupem v příkladu II získají následující sloučeniny:
3-difluormethoxy-4-methoxy-(i)-nitrostyren
Teplota tání: 120 až 123 °C; Výtěžek 24,8 % teorie.
13. 3,4-diethoxy-<o-nitrostyren
Teplota tání: 136 až 136,5 °C; Výtěžek: 76,2 % teorie.
14. 3-ethoxy-4-methoxy-<o-nitrostyren
Teplota tání: 132 až 133 °C; Výtěžek: 70,3 % teorie.
15. 4-ethoxy-3-methoxy-<o-nitrostyren
Teplota tání: 147 až 148,5 °C; Výtěžek: 68,6 % teorie.
J. 3-difluormethoxy-4-methoxybenzaldehyd
Do směsi 200 g izovanilinu, 6,7 g benzyltrimethylamoniumchloridu, 314 g 50% hydroxidu sodného a 2 1 dioxanu byl přiveden za silného míchání v průběhu 2 hod chlordifluormethan. Potom byla směs rozdělena mezi ledovou vodu a ethylacetát, organická fáze byla oddělena, vodná fáze dvakrát rozmíchána s ethylacetátem, spojené organické fáze byly sušeny nad síranem hořečnatým a zakoncentrovány ve vakuu. Pro odstranění nezreagovaného izovanilinu byl olej chromatografován na neutrálním silikagelu v toluenu. Po odpaření eluátu se získá 249 g
Biologická účinnost
Při výzkumu inhibice PDE IV na celulámí úrovni má zvláštní význam aktivace zánětlivých buněk. Jako příklad je možno uvést tvorbu superoxidu neutrofdními granulocyty indukovanou FMPL (N-formy-methionyl-leucyl-fenyl-alanin), která může být měřena jako luminolem zesílená chemiluminiscence [Mc Phail L. C., Strum S. L., Leone P. A. a Sozzani S., The neutrophil respirátory burst mechanism. „Immunology Series“ 1992, 57. 47 - 76; ed. Coffey R. G. (Marcel Decker, lne., New York-Basel-Hong Kong)].
Látky, které inhibují chemiluminiscenci a sekreci cytokinů a sekreci mediátorů zesilujících záněty u zánětlivých buněk, zvláště neutrofilních a eosinofilních granulocytů, T-lymfocytů, monocytů a makrofágů jsou ty látky, které inhibují PDE IV. Tento izoenzym ze skupiny
-17CZ 289340 B6 fosfodiesteráz je zastoupen zvláště v granulocytech. Jeho inhibice vede ke zvýšení intracelulámí koncentrace cyklického AMP a tím k inhibici aktivace buněk. Inhibice PDE IV látkami podle vynálezu je tedy centrálním indikátorem pro potlačení zánětlivých procesů (Giembycz M. A., Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem. Pharmacol. 1992, 43, 2041 - 2051; Torphy T. J. a další, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991,46, 512 — 523; Schudt C. a další, Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/TV inhibitor. „New Drugs for Asthma Therapy“, 379 - 402, Birkhauser Verlag Basel 1991; Schudt C. a další, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1991, 344, 682 - 690; Nielson C. P. a další, Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respirátory burst. J. Allergy Clin. Immunol. 1990, 86. 801 - 808; Schade a další, The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Joumal of Pharmacology 1993, 230, 9- 14).
Inhibice aktivity PDE IV
Metodika
Test na aktivitu byl prováděn metodou Bauera a Schwabeho, která byla upravena pro mikrotitrační destičky (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980, 311. 193 - 198). Při testu probíhá v prvním kroku reakce PDE. Ve druhém kroku se štěpí vzniklý 5'-nukleotid působením 5'-nukleotidázy hadího jedu Crotalus Atrox na nenabitý nukleosid. Ve třetím kroku se nukleosid oddělí od zbylého nabitého substrátu na iontoměničových kolonách. Kolony se eluují 2 ml 30 mM mravenčanu amonného (pH 6,0) přímo do minizkumavek, do kterých se přidá ještě 2 ml scintilační kapaliny pro počítání.
Hodnoty inhibice způsobené sloučeninami podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce A, ve které čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů.
Tabulka A
Inhibice aktivity PDE IV
| Sloučenina | -log IC50 |
| l | 7,39 |
| 2 | 8,84 |
| 3 | 7,73 |
| 4 | 8,73 |
| 5 | 7,02 |
| 6 | 8,14 |
| 7 | 6,34 |
| 8 | 5,92 |
| 9 | 8,52 |
| 11 | 7,52 |
| 12 | 4,95 |
| 14 | 8,27 |
| 15 | 6,81 |
| 16 | 8,66 |
| 17 | 6,79 |
| 18 | 7,69 |
| 19 | 7,55 |
| 20 | 5,18 |
-18CZ 289340 B6
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti, a jsou proto vhodné pro průmyslové využití. Jako selektivní inhibitory fosfodiesterázy cyklických nukleotidů (PDE) (a to typu IV) jsou vhodné na jedné straně jako bronchiální léčiva (pro léčení obstrukcí dýchacích cest na základě jejich dilatujícího účinku, ale také účinku zvyšujícího dechovou frekvenci a stimulujícího dýchání) a pro potlačování erektilní dysfunkce na základě schopnosti rozšiřovat cévy, na druhé straně však především pro léčení onemocnění, zvláště zánětlivé povahy, např. dýchacích cest (prevence astmatu), kůže, střeva, očí, centrálního nervového systému a kloubů, která jsou zprostředkována mediátory jako histamin, PAF (destičky aktivující faktor), deriváty kyseliny arachidonové jako jsou leukotrieny a prostaglandiny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- a gama interferon, tumorový nekrózní faktor (TNF), nebo deriváty kyslíku aproteázy. Při tom se sloučeniny podle vynálezu vyznačují nízkou toxicitou, dobrou enterální resorpcí (vysoká biologická dostupnost), vysokou terapeutickou šíří a chybějícími významnými vedlejšími účinky.
Na základě vlastností tlumících PDE mohou být sloučeniny podle vynálezu použity jako léčiva v humánní a veterinární medicíně, přičemž mohou být použity například pro léčení a prevenci následujících onemocnění: akutní a chronická (zvláště zánětlivá a alergeny indukovaná) onemocnění dýchacích cest různého původu (bronchitida, alergická bronchitida, bronchiální astma); dermatózy (především proliferativního, zánětlivého a alergického typu) jako např. lupénka, toxický a alergický kontaktní ekzém, atopický ekzém, seboroidní ekzém, lichen simplex, záněty po oslunění, svědění v genitoanální oblasti, alopecia areata, hypertrofní jizvy, diskoidní lupus erythematodes, folikulámí a plošné pyodermie, endogenní a exogenní akné, akné rosacea a jiné proliferativní, zánětlivé a alergické kožní onemocnění; onemocnění, jejichž základem je zvýšené uvolňování TNF a leukotrienů, jako např. onemocnění z okruhu artritidy (revmatoidní artritida, revmatoidní spondylitida, osteoartritida a další artritické stavy), onemocnění imunitního systému (AIDS, roztroušená skleróza), projevy šoku (septický šok, šok způsobený endotoxiny, sepse způsobená gramnegativními bakteriemi, toxický šokový syndrom a ARDS (syndrom dechové nedostatečnosti dospělých)) a generalizované záněty v oblasti zažívacího traktu (Crohnova choroba a colitis ulcerosa); onemocnění, jejichž základem jsou alergické a/nebo chronické imunologické chybné reakce v oblasti horních dýchacích cest (konchů, nosu) a přilehlých oblastí (vedlejší dutiny nosní, oči) jako například alergická rýma/zánět vedlejších nosních dutin, chronická rýma/zánět vedlejších nosních dutin, alergická konjunktivitida a nosní polypy; ale také onemocnění srdce, která je možno léčit látkami tlumícími PDE, jako je například srdeční nedostatečnost, nebo onemocnění, která je možno léčit na základě relaxujícího účinku látek inhibujících PDE na tkáně, jako je např. erektilní dysfunkce nebo ledvinové kolíky a kolíky močovodu spojené s ledvinovými kameny.
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení savců včetně lidí, trpících výše uvedenými onemocněními. Způsob se vyznačuje tím, že se nemocnému savci podává terapeuticky účinné a farmakologicky přijatelné množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu.
Dalším předmětem vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu pro použití při léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění.
Vynález se týká také použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků, použitelných pro léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění.
Dále jsou předmětem vynálezu farmaceutické prostředky pro léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění, které obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.
- 19CZ 289340 B6
Farmaceutické prostředky se vyrábějí známými, v oboru běžnými způsoby. Jako farmaceutický prostředek se používají sloučeniny podle vynálezu (= účinné látky) buď jako takové, nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, například ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky je s výhodou 0,1 až 95 %.
Odborníku v oboru bude na základě jeho znalostí zřejmé, které pomocné látky jsou pro formulaci požadovaných farmaceutických prostředků vhodné. Vedle rozpouštědel, gelujících látek, masťových základů a jiných nosičů účinných látek mohou být použity například antioxidanty, dispergující prostředky, emulgátory, konzervační prostředky, látky usnadňující rozpouštění nebo látky zvyšující pronikání do tkání.
Pro léčení onemocnění respiračního traktu se sloučeniny podle vynálezu s výhodou podávají v inhalační formě. K tomu se tyto látky podávají buď přímo jako prášek (s výhodou v mikronizované formě) nebo pomocí rozprašovačů roztoků nebo suspenzí, které tyto látky obsahují. Co se týče prostředků a podávačích forem, je možno poukázat například na provedení evropského patentu 163 965.
Pro léčení dermatóz se sloučeniny podle vynálezu používají zvláště ve formě takových farmaceutických prostředků, které jsou vhodné pro místní použití. Pro výrobu farmaceutických prostředků se mísí sloučeniny podle vynálezu (= účinné látky) s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a dále se zpracovávají na vhodné farmaceutické prostředky. Jako vhodné farmaceutické prostředky je možno uvést například pudry, emulze, suspenze, spreje, oleje, masti, tukové masti, krémy, pasty, gely nebo roztoky.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se vyrábějí známým způsobem. Dávkování účinných látek se pohybuje v oblasti obvyklé pro látky inhibující PDE. Tak například obsahují formy pro místní podávání pro léčení dermatóz (jako např. masti) účinné látky v koncentraci 0,1 až 99 %. Dávka pro inhalační aplikaci je obvykle mezi 0,01 až 1 mg najedno stříknutí. Obvyklá dávka pro systémovou terapii p.o. nebo i.v. je mezi 0,1 a 200 mg na podání.
Claims (6)
1. Fenanthridinové deriváty obecného vzorce I
R5
R2
R1
R31
R4 R51
R6
-20CZ 289340 B6 kde
Rl znamená hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou l-4C-alkoxylovou skupinu,
R2 znamená hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou l-4C-alkoxylovou skupinu, nebo kde
Rl a R2 spolu znamenají l-2C-alkylendioxyskupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R31 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl, nebo kde
R3 a R31 spolu znamenají l-4C-alkylenovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo 1-4C-alkyl,
R5 znamená atom vodíku,
R51 znamená atom vodíku, nebo kde
R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,
R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, přičemž
R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a
R71 znamená atom vodíku, l-7C-alkyl, 3-7C-cyktoalkyI nebo 3-7C-cykloalkylmethyl a R72 a R73 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, 1-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl, a soli těchto sloučenin.
2. Fenanthridinové deriváty vzorce I podle nároku 1, ve kterých
Rl znamená l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou l-2C-alkoxylovou skupinu,
R2 znamená l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou l-2C-alkoxylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku,
R31 znamená atom vodíku, nebo kde
R3 a R31 znamenají spolu l-2C-alkylenovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo Í^IC-alkyl,
R5 znamená atom vodíku,
R51 znamená atom vodíku, nebo kde
R5 a R51 znamenají spolu další vazbu,
R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7,
-21 CZ 289340 B6 přičemž
R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a
R71 znamená atom vodíku, l-7C-alkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl a R72 a R73 znamenají nezávisle atom vodíku nebo l-7C-alkyl, a soli těchto sloučenin.
3. Fenanthridinové deriváty vzorce I podle nároku 1, ve kterých
Rl znamená l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovaný l-2C-alkoxy,
R2 znamená l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovaný l-2C-alkoxy,
R3 znamená atom vodíku,
R31 znamená atom vodíku, nebo kde
R3 a R31 spolu znamenají l-2C-alkylenovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R5 znamená atom vodíku,
R51 znamená atom vodíku, nebo kde
R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,
R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, přičemž
R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a
R71 znamená atom vodíku, l-7C-alkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl a R72 a R73 znamenají nezávisle atom vodíku nebo l-4C-alkyl, a soli těchto sloučenin.
4. Fenanthridinové deriváty vzorce I podle nároku 1, ve kteiych
Rl znamená methoxy, ethoxy nebo difluormethoxy,
R2 znamená methoxy, ethoxy nebo difluormethoxy,
R3 a R31 znamenají atom vodíku,
R4 znamená atom vodíku,
R5 a R51 znamenají atom vodíku,
R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde
R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a
R71 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R72 znamená atom vodíku a
R73 znamená l-4C-alkyl,
-22CZ 289340 B6 a soli těchto sloučenin.
5. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více 5 fenanthridinových derivátů podle nároku 1 spolu s farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
6. Použití fenanthridinových derivátů podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení onemocnění dýchacích cest.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19603321A DE19603321A1 (de) | 1996-01-31 | 1996-01-31 | Neue Phenanthridine |
| EP96101791 | 1996-02-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ241498A3 CZ241498A3 (cs) | 1998-12-16 |
| CZ289340B6 true CZ289340B6 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=26022482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982414A CZ289340B6 (cs) | 1996-01-31 | 1997-01-30 | Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6191138B1 (cs) |
| EP (1) | EP0882021B1 (cs) |
| JP (1) | JP4138003B2 (cs) |
| KR (1) | KR100454781B1 (cs) |
| AT (1) | ATE233735T1 (cs) |
| BR (1) | BR9707233A (cs) |
| CA (1) | CA2245142C (cs) |
| CY (1) | CY2473B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289340B6 (cs) |
| DE (1) | DE59709437D1 (cs) |
| DK (1) | DK0882021T3 (cs) |
| EA (1) | EA001205B1 (cs) |
| EE (1) | EE03523B1 (cs) |
| ES (1) | ES2194180T3 (cs) |
| HU (1) | HU221380B1 (cs) |
| PT (1) | PT882021E (cs) |
| SI (1) | SI0882021T1 (cs) |
| UA (1) | UA48216C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997028131A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300366B6 (cs) * | 1999-01-15 | 2009-05-06 | Nycomed Gmbh | Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ289340B6 (cs) * | 1996-01-31 | 2002-01-16 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
| ES2189235T3 (es) * | 1997-07-25 | 2003-07-01 | Altana Pharma Ag | 6-fenilfenantridinas sustituidas. |
| ATE260899T1 (de) * | 1997-07-25 | 2004-03-15 | Altana Pharma Ag | Neue tetrazolderivate |
| GB9828340D0 (en) * | 1998-12-22 | 1999-02-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2359416A1 (en) * | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Beate Gutterer | 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity |
| WO2000042034A1 (en) * | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Byk Gulden | Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity |
| CA2359404A1 (en) | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Beate Gutterer | Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity |
| EP1163226B1 (en) * | 1999-01-15 | 2007-03-14 | ALTANA Pharma AG | Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity |
| TR200201317T2 (tr) | 1999-08-21 | 2002-11-21 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Sinerjistik kombinasyon. |
| JP2003519686A (ja) * | 2000-01-11 | 2003-06-24 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | フェナントリジン−ｎ−オキシド |
| DE60108758T2 (de) * | 2000-07-14 | 2006-04-27 | Altana Pharma Ag | 6-heteroarylphenanthridine |
| AU2001281965A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. | Novel 6-phenylphenanthridines |
| AU2001269126A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. | Phenanthridine n-oxides |
| AU2001267589A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. | Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines |
| ATE552013T1 (de) * | 2000-09-06 | 2012-04-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Zubereitungen zur oralen anwendung |
| DE60236850D1 (de) * | 2001-02-15 | 2010-08-12 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Tabletten, die in der mundhöhle schnell zerfallen |
| AU2003253408A1 (en) * | 2002-08-17 | 2004-03-11 | Nycomed Gmbh | Novel phenanthridines |
| JP4587294B2 (ja) * | 2002-08-29 | 2010-11-24 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン |
| DE60311662T2 (de) * | 2002-08-29 | 2007-10-25 | Altana Pharma Ag | 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren |
| US7153824B2 (en) | 2003-04-01 | 2006-12-26 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
| CA2533636A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Altana Pharma Ag | Novel 6-phenylphenanthridines |
| WO2005012252A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Altana Pharma Ag | Novel 6-phenylphenantridines |
| US7776893B2 (en) * | 2003-09-05 | 2010-08-17 | Nycomed Gmbh | Use of PDE4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
| AU2005212857B2 (en) * | 2004-02-18 | 2011-04-28 | Takeda Gmbh | Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenenthridines as effective phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitors |
| AR049419A1 (es) * | 2004-03-03 | 2006-08-02 | Altana Pharma Ag | Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo |
| MX341474B (es) | 2004-03-03 | 2016-08-19 | Takeda Gmbh | Nuevas hidroxi-6-heteroarilfenantridinas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 ( pde4). |
| KR20060124784A (ko) * | 2004-03-09 | 2006-12-05 | 알타나 파마 아게 | 신규한 이소아미도 치환된 히드록시-6-페닐페난트리딘 및ｐｄｅ４ 억제제로서의 이의 용도 |
| MXPA06009892A (es) * | 2004-03-10 | 2007-03-01 | Altana Pharma Ag | Nuevas hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con amido y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 (pde4). |
| EP1725532A1 (en) * | 2004-03-10 | 2006-11-29 | Altana Pharma AG | Novel difluoroethoxy-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors |
| US20080161339A1 (en) * | 2004-03-10 | 2008-07-03 | Altana Pharma Ag | Novel Thio-Containing Hydroxy-6-Phenylphenanthridines and their Use as Pde4 Inhibitors |
| US7838521B2 (en) | 2004-09-08 | 2010-11-23 | Nycomed Gmbh | 3-oxa-10-aza-phenanthrenes |
| US7589205B2 (en) | 2004-09-08 | 2009-09-15 | Nycomed Gmbh | 3-thia-10-aza-phenanthrene derivatives |
| US7411093B2 (en) | 2004-12-20 | 2008-08-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors |
| KR101352687B1 (ko) * | 2005-03-02 | 2014-02-17 | 다케다 게엠베하 | 6-헤테로시클릴 치환된 헥사히드로페난트리딘 유도체의신규한 염 |
| BRPI0609371A2 (pt) * | 2005-03-08 | 2010-03-30 | Nycomed Gmbh | usos de roflumilast na produção de composições farmacêuticas para o tratamento de diabetes mellitus |
| EP1858880A1 (en) * | 2005-03-09 | 2007-11-28 | Nycomed GmbH | Amido-substituted 6-phenylphenanthridines |
| WO2007025177A2 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258357A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| CA2625153A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| JP2009513672A (ja) | 2005-10-31 | 2009-04-02 | ブレインセルス，インコーポレイティド | 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節 |
| US20100216734A1 (en) * | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| CA2643199A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2382975A3 (en) | 2006-05-09 | 2012-02-29 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| EP2026813A2 (en) * | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| MX2009002496A (es) * | 2006-09-08 | 2009-07-10 | Braincells Inc | Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina. |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| CA2663347A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Braincells, Inc. | Ppar mediated modulation of neurogenesis |
| EP2154962A4 (en) * | 2007-05-31 | 2012-08-15 | Sepracor Inc | PHENYL-SUBSTITUTED CYCLOALKYLAMINE AS A MONOAMINE RECOVERY INHIBITOR |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| KR101067069B1 (ko) * | 2009-03-09 | 2011-09-22 | 부경대학교 산학협력단 | 트리플루오로아세트산을 이용한 페난트리딘 유도체의 제조방법 |
| CN102179655B (zh) * | 2011-06-01 | 2013-09-04 | 柳州市久日工程机械有限公司 | 履带梁拼搭气动工装 |
| US20150119399A1 (en) | 2012-01-10 | 2015-04-30 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE786031A (fr) * | 1971-07-08 | 1973-01-08 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux derives de la phenanthridine, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent |
| US4309545A (en) * | 1980-07-28 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof |
| CZ289340B6 (cs) * | 1996-01-31 | 2002-01-16 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
-
1997
- 1997-01-30 CZ CZ19982414A patent/CZ289340B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 BR BR9707233A patent/BR9707233A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 JP JP52714097A patent/JP4138003B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-30 SI SI9730530T patent/SI0882021T1/xx unknown
- 1997-01-30 DK DK97904354T patent/DK0882021T3/da active
- 1997-01-30 EA EA199800667A patent/EA001205B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 US US09/117,507 patent/US6191138B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-30 ES ES97904354T patent/ES2194180T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-30 KR KR10-1998-0705865A patent/KR100454781B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-30 EP EP97904354A patent/EP0882021B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-30 UA UA98084553A patent/UA48216C2/uk unknown
- 1997-01-30 HU HU9900666A patent/HU221380B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 AT AT97904354T patent/ATE233735T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 WO PCT/EP1997/000402 patent/WO1997028131A1/de active IP Right Grant
- 1997-01-30 DE DE59709437T patent/DE59709437D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-30 PT PT97904354T patent/PT882021E/pt unknown
- 1997-01-30 EE EE9800223A patent/EE03523B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 CA CA002245142A patent/CA2245142C/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-08-24 CY CY0400065A patent/CY2473B1/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300366B6 (cs) * | 1999-01-15 | 2009-05-06 | Nycomed Gmbh | Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA48216C2 (uk) | 2002-08-15 |
| CY2473B1 (en) | 2005-06-03 |
| SI0882021T1 (en) | 2003-10-31 |
| BR9707233A (pt) | 1999-07-20 |
| DK0882021T3 (da) | 2003-06-23 |
| WO1997028131A1 (de) | 1997-08-07 |
| EP0882021A1 (de) | 1998-12-09 |
| ATE233735T1 (de) | 2003-03-15 |
| JP4138003B2 (ja) | 2008-08-20 |
| KR19990082143A (ko) | 1999-11-15 |
| US6191138B1 (en) | 2001-02-20 |
| EA199800667A1 (ru) | 1999-02-25 |
| CA2245142A1 (en) | 1997-08-07 |
| ES2194180T3 (es) | 2003-11-16 |
| DE59709437D1 (de) | 2003-04-10 |
| CZ241498A3 (cs) | 1998-12-16 |
| EA001205B1 (ru) | 2000-12-25 |
| JP2000503996A (ja) | 2000-04-04 |
| PT882021E (pt) | 2003-07-31 |
| CA2245142C (en) | 2004-11-30 |
| KR100454781B1 (ko) | 2005-04-08 |
| HU221380B1 (en) | 2002-09-28 |
| EE03523B1 (et) | 2001-10-15 |
| HUP9900666A3 (en) | 2000-04-28 |
| EP0882021B1 (de) | 2003-03-05 |
| HUP9900666A2 (hu) | 1999-06-28 |
| EE9800223A (et) | 1998-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289340B6 (cs) | Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| EP0889886B1 (de) | Neue in 6-position substituierte phenanthridine | |
| JP4653314B2 (ja) | Ｐｄｅ−ｉｖ阻害作用を有するフェニルフェナントリジン | |
| DE69809754T2 (de) | Substituierte 6-phenylphenanthridine | |
| AU753615B2 (en) | Novel tetrazole derivatives | |
| AU2003253408A1 (en) | Novel phenanthridines | |
| DE69817548T2 (de) | Tetrazole derivate | |
| US6534518B1 (en) | Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with PDE-IV inhibiting activity | |
| US6214839B1 (en) | Substituted 6-alkylphenanthridines | |
| DE60019894T2 (de) | Phenantrhridin-n-oxides mit pde-iv hemmender wirkung | |
| US6630483B2 (en) | Phenanthridine-N-oxides | |
| AU707058B2 (en) | Novel phenanthridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090130 |