KR100454781B1 - 신규한페난트리딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규의 기관지 치료제인 하기 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서, R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 및 R6은 상기에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 제약 분야에서 의약을 제조하는데 사용되는 신규한 6-페닐페난트리딘류에 관한 것이다.
6-페닐페난트리딘류의 합성법은 문헌[Chem. Ber. 1939, 72, 675∼677; J. Chem. Soc., 1956, 4280∼4283; 및 J. Chem. Soc.(C), 1971, 1805∼1808]에 개시되어 있다.
후술하고자 하는 신규의 페난트리딘류는 놀랍고도 바람직한 특성을 갖는 것으로 판명되었다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이들 화합물의 염에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 히드록시, C1∼C4 알콕시, C3∼C7 시클로알콕시 또는 C3∼C7 시클로알킬메톡시 또는, 불소로 완전 치환되거나 부분 치환된 C1∼C4 알콕시이고,
R2는 히드록시, C1∼C4 알콕시, C3∼C7 시클로알콕시 또는 C3∼C7 시클로알킬메톡시 또는, 불소로 완전 치환되거나 부분 치환된 C1∼C4 알콕시이거나, 또는
R1 및 R2는 함께 C1∼C2 알킬렌디옥시기이고,
R3은 수소 또는 C1∼C4 알킬이며,
R31은 수소 또는 C1∼C4 알킬이거나, 또는
R3 및 R31은 함께 C1∼C4 알킬렌기이고,
R4는 수소 또는 C1∼C4 알킬이며,
R5는 수소이고,
R51은 수소이거나, 또는
R5 및 R51은 함께 추가의 결합이며,
R6은 R7로 치환된 페닐 라디칼이고,
R7은 COOR71 또는 CON(R72)R73이며,
R71은 수소, C1∼C7 알킬, C3∼C7 시클로알킬 또는 C3∼C7 시클로알킬메틸이고,
R72 및 R73은 서로 독립적으로 각각 수소, C1∼C7 알킬, C3∼C7 시클로알킬 또는 C3∼C7 시클로알킬메틸이다.
C1∼C4 알콕시는 산소 원자 외에도, 탄소 원자 수가 1 내지 4개인 직쇄 알킬 라디칼 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시를 들 수 있고, 그중 에톡시 라디칼과 메톡시 라디칼이 바람직하다.
C3∼C7 시클로알콕시의 예로는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시를 들 수 있고, 그 중 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시 및 시클로펜틸옥시가 바람직하다.
C3∼C7 시클로알킬메톡시의 예로는 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시 및 시클로헵틸메톡시를 들 수 있고, 그 중 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시 및 시클로펜틸메톡시가 바람직하다.
불소로 완전 치환되거나 부분 치환된 C1~4 알콕시의 예로는 1,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 특히 2,2,2-프리플루오로에톡시를 들 수 있고, 그 중 디플루오로메톡시 라디칼이 바람직하다.
C1∼C4 알킬은 탄소 원자 수가 1 내지 4개인 직쇄 알킬 라디칼 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필을 들 수 있고, 그 중 에틸과 메틸 라디칼이 바람직하다.
C1∼C2 알킬렌디옥시의 예로는 메틸렌디옥시(-O-CH2-O-) 및 에틸렌디옥시 라디칼(-O-CH2-CH2-O-)을 들 수 있다.
R3 및 R31이 함께 C1∼C4 알킬렌기인 경우에, 화학식 I의 화합물에서 1과 4의 위치는 서로 C1∼C4 알킬렌 연결기에 의해 결합되고, C1∼C4 알킬렌은 탄소 원자 수가 1 내지 4개인 직쇄 알킬렌 라디칼 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 메틸렌 라디칼(-CH2-), 에틸렌 라디칼(-CH2-CH2-), 트리메틸렌 라디칼(-CH2-CH2-CH2-), 1,2-디메틸에틸렌 라디칼[-CH(CH3)-CH(CH3)-] 및 이소프로필리덴 라디칼[-C(CH3)2-]을 들 수 있다.
R5 및 R51이 함께 추가의 결합을 나타내는 경우에, 화학식 I의 화합물에서 2와 3의 위치에 있는 탄소 원자는 이중 결합을 통해 서로 결합된다.
C1∼C7 알킬은 탄소 원자 수가 1 내지 7개인 직쇄 알킬 라디칼 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 헵틸 라디칼, 이소헵틸(2-메틸헥실) 라디칼, 헥실 라디칼, 이소헥실(2-메틸펜틸) 라디칼, 네오헥실(2,2-디메틸부틸) 라디칼, 펜틸 라디칼, 이소펜틸(3-메틸부틸) 라디칼, 네오펜틸(2,2-디메틸프로필) 라디칼, 부틸 라디칼, 이소부틸 라디칼, sec-부틸 라디칼, t-부틸 라디칼, 프로필 라디칼, 이소프로필 라디칼, 에틸 라디칼 및 메틸 라디칼을 들 수 있다.
C3∼C7 시클로알킬은 시클로프로필 라디칼, 시클로부틸 라디칼, 시클로펜틸 라디칼, 시클로헥실 라디칼 및 시클로헵틸 라디칼을 들 수 있다. 그 중 C3~5 시클로알킬 라디칼들, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이 바람직하다.
C3∼C7 시클로알킬메틸은 전술한 C3∼C7 시클로알킬 라디칼들 중 하나로 치환된 메틸 라디칼을 나타낸다. 이 중 C3∼C5 시클로알킬메틸 라디칼들, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸 및 시클로펜틸메틸이 바람직하다.
치환체 R7은 페닐 고리의 임의의 적절한 위치에 결합될 수 있다. 특히 바람직한 것은 치환체 R7이 페닐 고리의 4 위치에 결합된 것이다.
R7로 치환된 페닐 라디칼의 예로는 4-카르복시페닐, 3-카르복시페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-에톡시카르보닐페닐, 3-에톡시카르보닐페닐, 2-에톡시카르보닐페닐, 4-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, 3-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, 4-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, 4-카르바모일페닐 및 3-카르바모일페닐을 들 수 있다.
중요한 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염류는 기 정의가 다음과 같다.
R1은 C1∼C4 알콕시, C3∼C7 시클로알콕시 또는 C3∼C7 시클로알킬메톡시이거나 또는 불소로 완전 치환되거나 부분 치환된 C1∼C2 알콕시이고,
R2는 C1∼C4 알콕시, C3∼C7 시클로알콕시 또는 C3∼C7 시클로알킬메톡시이거나 또는 불소로 완전 치환되거나 부분 치환된 C1∼C2 알콕시이며,
R3은 수소이고,
R31은 수소이거나, 또는
R3 및 R31은 함께 C1∼C2 알킬렌기이며,
R4는 수소 또는 C1∼C4 알킬이고,
R5는 수소이며,
R51은 수소이거나, 또는
R5 및 R51은 함께 추가의 결합이고,
R6은 R7로 치환된 페닐 라디칼이며,
R7은 COOR71 또는 CON(R72)R73이고,
R71은 수소, C1∼C7 알킬 또는 C3∼C7 시클로알킬메틸이며,
R72 및 R73은 서로 독립적으로 각각 수소 또는 C1∼C7 알킬이다.
특히 중요한 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염류는 다음과 같은 기 정의를 가진다.
R1은 C1∼C4 알콕시, C3∼C7 시클로알콕시 또는 불소로 완전 치환되거나 부분 치환된 C1~2 알콕시이고,
R2는 C1∼C4 알콕시, C3∼C7 시클로알콕시 또는 불소로 완전 치환되거나 부분 치환된 C1~2 알콕시이며,
R3은 수소이고,
R31은 수소이거나, 또는
R3 및 R31은 함께 C1∼C2 알킬렌기이며,
R4는 수소 또는 C1∼C4 알킬이고,
R5는 수소이며,
R51은 수소이거나, 또는
R5 및 R51은 함께 추가의 결합이고,
R6은 R7로 치환된 페닐 라디칼이며,
R7은 COOR71 또는 CON(R72)R73이고,
R71은 수소, C1∼C7 알킬 또는 C3∼C7 시클로알킬메틸이고,
R72 및 R73은 서로 독립적으로 각각 수소 또는 C1∼C4 알킬이다.
화학식 I의 바람직한 화합물 및 이들 화합물의 염류는 다음과 같은 기 정의를 가진다.
R1은 메톡시, 에톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
R2는 메톡시, 에톡시 또는 디플루오로메톡시이며,
R3 및 R31은 각각 수소이고,
R4는 수소이며,
R5 및 R51은 각각 수소이고,
R6은 R7로 치환된 페닐 라디칼이며,
R7은 COOR71 또는 CON(R72)R73이고,
R71은 수소, C1∼C4 알킬이며,
R72는 수소이고,
R73는 C1∼C4 알킬이다.
바람직한 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염류의 한 실시 형태는 다음과 같은 기 정의를 가진다.
R1은 메톡시 또는 에톡시이고,
R2는 메톡시, 에톡시 또는 디플루오로메톡시이며,
R3 및 R31은 각각 수소이고,
R4는 수소이며,
R5 및 R51은 각각 수소이고,
R6은 R7로 치환된 페닐 라디칼이며,
R7은 COOR71이고,
R71은 수소 또는 C1∼C4 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 적절한 염류(치환 반응에 좌우됨)는 모든 산부가 염류 또는 염기를 지닌 모든 염류이다. 제약업에서 통상 사용되는 무기 산 및 무기 염기와 유기 산 및 유기 염기의 약리학적 허용 가능한 염류를 구체적으로 언급할 수 있다. 한편 적절한 염류는 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산 등의 산과의 수용성 산 부가 염류 및 수불용성 산 부가 염류를 들 수 있고, 이들 산(목적하는 염이 1가 염기산인지 다가 염기산인지의 여부에 따라 달라짐)은 동량 비율 또는 다른 비율로 염의 제조에 사용된다.
다른 한편, 염기와의 염류 또한 적합하다. 염기와의 염류의 예로는 알칼리 금속(리튬, 나트륨, 칼륨)염, 칼슘염, 알루미늄염, 마그네슘염, 티탄염, 암모늄염, 메글루민염 또는 구아니디늄염을 들 수 있고, 이 염을 동량 비율 또는 다른 비율로 염의 제조에 사용한다.
예컨대, 본 발명에 따른 화합물의 제조에서 산업용 규모로 제조된, 초기에 얻을 수 있는 약리학적으로 허용 가능하지 않은 염류는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법을 통해 약리학적 허용 염류로 전환된다.
화학식 I의 화합물은 위치 4a 및 10b에 키랄 중심이 있고, 치환체 R3, R31, R4, R5 및 R51의 정의에 따라 추가로 위치 1, 2, 3 및 4에 키랄 중심이 있는 키랄 화합물이다. 따라서, 본 발명은 라세메이트를 비롯한, 가능한 모든 순수한 부분입체 이성체와 순수한 거울상 이성체를 포함할 뿐 아니라, 임의의 혼합비로 혼합된 이들의 혼합물도 포함한다. 바람직한 화학식 I의 화합물은 위치 4a 및 10b의 수소원자가 서로 cis 위치에 있는 것인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 라세메이트를 비롯한, 순수한 cis 부분입체 이성체와 순수한 cis 거울상 이성체 및 임의의 혼합비로 혼합된 이들의 혼합물이다. 바람직한 것은 (-)-cis 거울상 이성체이다.
거울상 이성체는 공지의 방법(예를 들면, 적절한 부분입체 이성체 화합물을 제조 및 분리하는 방법)으로 분리할 수 있다. 거울상 이성체의 분리는 하기 화학식 III으로 표시되는 출발 화합물의 단계에서 실시하는 것이 바람직하다. 별법으로, 화학식 III의 거울상 이성체계의 순수한 출발 물질 또한 비대칭 합성법으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 하기 화학식 II의 화합물을 환화축합시키는 것을 포함하고, 필요에 따라 얻은 화학식 I의 화합물을 이들의 염으로 전환시킨 다음, 필요에 따라 얻은 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물로 전환시킨다.
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 및 R6은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
필요에 따라, 얻은 화학식 I의 화합물은 유도화 반응(derivatization)에 의해 화학식 I의 추가의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, R7이 에스테르기인 화학식 I의 화합물로부터 산 가수분해 또는 알칼리성 가수분해에 의해 해당 산을 얻을 수 있거나, 화학식 NH(R72)R73의 아민과의 반응에 의해 해당 아미드를 제조할 수 있거나, 화학식 I의 에스테르를 트랜스에스테르화 반응 또는 화학식 I의 산의 에스테르화 반응에 의해 해당 에스테르를 제조할 수 있다. 이들 반응은 당해 기술분야의 당업자에게 알려진 방법, 예컨대 하기 실시예에 기술된 방법과 유사하게 실시하는 것이 유리하다.
축환 반응은 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 Bischler-Napieralski 방법(예, J. Chem. Soc., 1956, 4280~4282)에 따라 적절한 축합제(예컨대, 다중인산, 오염화인, 오산화인 또는 바람직하게는 옥시삼염화인), 적절한 불활성 용매(예컨대, 클로로포름 등의 염소화 탄화수소 또는, 톨루엔 혹은 크실렌 등의 고리형 탄화수소) 또는 기타 불활성 용매(예, 아세토니트릴)의 존재하에서 실시하거나 또는, 과량의 축합제를 사용하는 추가의 용매 없이, 바람직하게는 승온에서, 특히 사용된 용매 또는 축합제의 비점에서 실시한다.
본 발명의 물질은 당해 기술 분야에서 공지된 방법, 예컨대 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻은 잔류물을 적절한 용매로 재결정화시키거나 또는 통상의 정제법 중 하나의 방법, 예컨대 적절한 지지체 물질에서 칼럼 크로마토그래피를 수행함으로써 유리되고 정제된다.
염류는 적절한 용매, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름 등의 염소화 탄화수소 또는 소정의 산 또는 염기를 포함하거나 혹은 소정의 산 또는 염기가 추후에 첨가되는 저분자량 지방족 알콜(메탄올, 에탄올, 이소프로판올)에 유리 화합물을 용해시킴으로써 얻을 수 있다. 이러한 염은 부가염에 대한 비용매를 사용하여 여과, 재침전, 침전시키므로써 얻어지거나 또는 용매를 증발시키므로써 얻은다. 얻은 염류는 유리 화합물로 전환될 수 있고, 알칼리화 반응 또는 산성화 반응에 의해 다시 염으로 전환될 수도 있다. 이러한 방법으로, 약리학적으로 허용 불가능한 염류는 약리학적 허용 염류로 전환될 수 있다.
화학식 II의 화합물(R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 및 R6은 각각 상기에서 정의한 바와 같음)은 화학식 III의 상응하는 화합물(R1, R2, R3, R31, R4, R5 및 R51은 각각 상기에서 정의한 바와 같음)을 화학식 R6-CO-X(여기서, R6은 상기에서 정의한 바와 같고, X는 적절한 이탈기, 바람직하게는 염소 원자임)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 예컨대 벤조일화 반응은 이하 실시예에서 기술한 바와 같이 실시하거나 또는 문헌[J. Chem. Soc.(C), 1971, 1805∼1808]에 따라 실시한다.
화학식 R6-CO-X의 화합물과 화학식 III의 화합물은 공지 화합물이거나 또는 그 자체로서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물로부터 니트로기를 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R31, R4, R5 및 R51은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 환원 반응은 당해 기술 분야에서 공지된 방법, 예컨대 문헌[J. Org, Chem. 1962, 27, 4426]에 개시된 방법 또는 하기 실시예에서와 같이 실시한다. 환원 반응은 촉매 수소화 반응, 예컨대 라니 니켈의 존재하에서, 메탄올 또는 에탄올 등의 저급 알콜에서 실온 및 대기압 또는 승압하에서 실시하는 것이 바람직하다. 필요에 따라, 촉매량의 산, 예컨대 염산을 용매에 첨가할 수 있다.
화학식 III의 거울상 이성체계의 순수 화합물은 당해 기술 분야에서 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 화학식 III의 라세미 화합물을 광학 활성의 카르복실산을 사용하여 염을 형성시킴으로써 얻는다.
다른 방법으로, 화학식 III의 거울상 이성체계의 순수한 화합물은 비대칭 합성에 의해 하기 화학식 IVa의 화합물을 출발 물질로 하여 광학 활성 아민(예, R-(+)-1-페네틸아민 및 S-(-)-페네틸아민)을 사용하여 이민을 형성한 다음, 수소화시키고, 차후에 얻은 2차 아민을 환원 분리시킴으로써 제조할 수 있다 (예를 들어, Arch. Pharm. 1989, 322, 187에 개시된 방법 또는 실시예에 개시된 방법으로 얻음).
화학식 IVa의 화합물은 예컨대 화학식 IV의 화합물을 출발 물질로 하여 당해 기술 분야에서 공지된 방법(예, Tetrahedron 1968, 24, 6583에 기술된 방법 또는 실시예에 기술된 방법)으로 얻을 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 공지의 화합물이거나, 또는 화학식 IV의 해당 화합물(R5 및 R51은 함께 추가의 결합을 나타냄)로부터 제조할 수 있다. 이 반응은 당해 기술 분야에서 공지된 방법, 바람직하게는 하기 실시예에서 기술된 방법 또는 문헌[J. Chem. Soc.(C), 1971, 1805∼1808]에 기술된 바와 같이 활성탄상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 가수분해 반응을 실시할 수 있다.
화학식 IV
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R31 및 R4는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R5 및 R51은 수소이다.
화학식 IV의 화합물(R5 및 R51은 함께 추가의 결합을 나타냄)은 공지되어 있거나, 또는 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R31 및 R4는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
환화 첨가 반응은 당해 기술 분야에서 공지된 방법, 예컨대 문헌[J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559] 또는 [J. Org. Chem. 1952, 17, 581]에 기술된 디일스-알더 반응에 따라 실시하거나 또는 하기 실시예에서와 같이 실시한다.
페닐 고리와 니트로기가 서로에 대하여 trans인 환화 첨가 반응으로 얻은 화학식 IV의 화합물은 당해 기술 분야에서 공지된 방법, 예컨대 문헌[J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559]에 기술된 방법 또는 하기 실시예에서 기술된 방법에 따라 상응하는 cis 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 VI 및 V의 화합물들은 공지이거나 또는 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 V의 화합물은 당해 기술 분야에서 공지된 방법, 예컨대 문헌[J. Chem. Soc. 1951, 2524] 또는 [J. Org. Chem. 1944, 9, 170]에 기술된 방법 또는 하기 실시예에서 기술된 방법에 따라 하기 화학식 VII의 해당 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 공지이거나 또는 당해 기술 분야에서 공지된 방법, 예컨대 문헌[Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203]에 기술된 방법 또는 하기 실시예에서 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 화학식에서, R1 및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 더욱 상세히 예시하고자 하나, 이들에 의해 국한되는 것은 아니다. 제법을 명확하게 설명하지 않은 화학식 I의 화합물도 통상의 제조 기술을 사용하는 당해 기술 분야에서 공지된 방법 또는 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예에서, m.p.은 융점을 나타내고, b.p.은 비점, EF는 실험식, MW는 분자량을 나타낸다. 실시예에 언급된 화합물 및 이들 염은 본 발명의 바람직한 물질이다.
최종 생성물
1. (+/-)-cis-8,9-디메톡시-6-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1,2,3,4,4a, 10b-헥사히드로페난트리딘
(+/-)-cis-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥실]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드 1.8 g을 아세토니트릴 50 ㎖와 옥시염화인 1.0 ㎖에 용해시키고, 50℃에서 8 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액 100 ㎖에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨 용액과 물로 세정하고, 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르로 재결정하였다. 이 결과 표제 화합물 660 mg(이론치의 38.6%)을 얻었다. m.p. 121.5∼122.5℃.
EF: C23H25NO4; MW: 379.46
원소 분석: 이론치: C 72.80 H 6.64 N 3.69
실측치: C 72.70 H 6.61 N 3.58
후술하는 해당 출발 물질로부터 출발하여 실시예 1의 방법을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다.
2. (+/-)-cis-8,9-디에톡시-6-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1,2,3,4,4a, 10b-헥사히드로페난트리딘
m.p. 136∼137℃, 수율: 이론치의 59.8%
EF: C25H29NO4; MW: 407.51
원소 분석: 이론치: C 73.69 H 7.18 N 3.44
실측치: C 73.83 H 7.27 N 3.59
3. (+/-)-cis-9-디플루오로메톡시-8-메톡시-6-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로페난트리딘
m.p. 126∼127℃, 수율: 이론치의 34.5%
EF: C23H23F2NO4; MW: 415.44
원소 분석: 이론치: C 66.50 H 5.58 N 3.37 F 9.15
실측치: C 66.59 H 5.55 N 3.36 F 9.21
4. (+/-)-cis-9-에톡시-8-메톡시-6-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로페난트리딘
m.p. 143.5∼144.5℃, 수율: 이론치의 88.6%
EF: C24H27NO4; MW: 393.48
원소 분석: 이론치: C 73.26 H 6.92 N 3.56
실측치: C 73.24 H 6.92 N 3.70
5. (+/-)-cis-8-에톡시-9-메톡시-6-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로페난트리딘
m.p. 123∼124.5℃, 수율: 이론치의 81.9%
EF: C24H27NO4; MW: 393.48
원소 분석: 이론치: C 73.26 H 6.92 N 3.56
실측치: C 73.37 H 6.97 N 3.56
6. (+/-)-cis-8,9-디에톡시-6-[3-(메톡시카르보닐)페닐]-1,2,3,4,4a, 10b-헥사히드로페난트리딘
오일; 수율: 이론치의 40.4%
EF: C25H29NO4; MW: 407.51
원소 분석: 이론치: C 73.69 H 7.17 N 3.44
실측치: C 73.10 H 7.10 N 3.33
7. (+/-)-cis-8,9-디에톡시-6-[2-(메톡시카르보닐)페닐]-1,2,3,4,4a, 10b-헥사히드로페난트리딘
오일; 수율: 이론치의 19.2%
EF: C25H29NO4; MW: 407.51
원소 분석 × 0.5 H2O: 이론치: C 72.79 H 7.26 N 3.36
실측치: C 71.90 H 7.26 N 3.20
8. (+/-)-trans-8,9-디메톡시-6-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1,2,3,4, 4a, 10b-헥사히드로페난트리딘
m.p. 212∼214℃, 수율: 이론치의 52.7%
EF: C23H25NO4; MW: 379.46
원소 분석: 이론치: C 72.80 H 6.64 N 3.69
실측치 : C 72.69 H 6.68 N 3.67
9. (-)-cis-8,9-디에톡시-6-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1,2,3,4,4a, 10b-헥사히드로페난트리딘
m.p. 92∼95℃, 수율: 이론치의 46.6%
EF: C25H29NO4; MW: 407.51
광회전: [α]D 20 -61.26°(c=0.475, 에탄올)
원소 분석: 이론치: C 73.69 H 7.17 N 3.44
실측치: C 73.55 H 7.25 N 3.35
10. (+)-cis-8,9-디에톡시-6-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1,2,3,4,4a, 10b-헥사히드로페난트리딘
m.p. 92∼125℃, 수율: 이론치의 48.2%
EF: C25H29NO4; MW: 407.51
광회전: [α]D 20 +60.08°(c=0.23, 에탄올)
원소 분석: 이론치: C 73.69 H 7.17 N 3.44
실측치: C 73.66 H 7.20 N 3.60
11. (-)-cis-8,9-디메톡시-6-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1,2,3,4,4a, 10b-헥사히드로페난트리딘
고화되는 오일; 수율: 이론치의 58.1%
EF: C23H25NO4; MW: 379.46
광회전: [α]D 20 -90.0°(c=0.2, 에탄올)
원소 분석: 이론치: C 72.80 H 6.64 N 3.69
실측치: C 72.80 H 6.90 N 3.54
12. (+)-cis-8,9-디메톡시-6-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1,2,3,4,4a, 10b-헥사히드로페난트리딘
고화되는 오일; 수율: 이론치의 86.9%
EF: C23H25NO4; MW: 379.46
광회전: [α]D 20 +83.9°(c=0.2, 에탄올)
원소 분석: 이론치: C 72.80 H 6.64 N 3.69
실측치: C 72.99 H 6.73 N 3.66
13. (+/-)-cis-8,9-디메톡시-6-[4-(시클로프로필메톡시카르보닐)페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로페난트리딘
(+/-)-cis-8,9-디메톡시-6-(4-카르복시페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로페난트리딘 2.0 g을 시클로프로필메탄올 12.0 ㎖에 현탁시키고, 염화티오닐 1.0 ㎖와 혼합하고, 50℃에서 4일 동안 교반하였다. 이 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 묽은 중탄산나트륨 용액 사이에서 분배시켰다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정하였다. 이 결과 표제 화합물 1.33 g(이론치의 63.7%)을 얻었다. m.p. 147∼148℃.
EF: C26H29NO4; MW: 419.53
원소 분석: 이론치: C 74.44 H 6.97 N 3.34
실측치: C 74.13 H 6.84 N 3.48
14. (+/-)-cis-6-(4-카르복시페닐)-8,9-디에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로페난트리딘 염산염
(+/-)-cis-8,9-디에톡시-6-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로페난트리딘 220 mg을 진한 염산 3.0 ㎖와 물 5.0 ㎖에 용해시키고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각에 의해 형성된 침전물을 흡인(suction) 여과하고 건조시켰다. 그 결과 표제 화합물 135 mg(이론치의 58.1%)을 얻었다. m.p. 269℃.
EF: C24H27NO4 × HCl; MW: 429.95
원소 분석: 이론치: C 67.05 H 6.56 Cl 8.25 N 3.26
실측치: C 66.90 H 6.51 Cl 8.22 N 3.11
전술한 해당 출발 물질에서 출발하여 실시예 14의 방법을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 얻었다.
15. (+/-)-cis-6-(4-카르복시페닐)-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로페난트리딘 염산염
m.p. 220℃(분해); 수율: 이론치의 65%
EF: C22H23NO4 × HCl; MW: 401.89
원소 분석: 이론치: C 65.75 H 6.02 Cl 8.82 N 3.48
실측치: C 65.63 H 6.06 Cl 8.58 N 3.60
16. (+/-)-cis-6-(4-카르복시페닐)-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a, 10b-헥사히드로페난트리딘 염산염
m.p. 180℃(분해); 수율: 이론치의 53.4%
EF: C23H25NO4 × HCl; MW: 415.92
원소 분석 × 2.5H2O: 이론치: C 59.93 H 6.78 N 3.03 Cl 7.68
실측치: C 59.70 H 6.57 N 3.18 Cl 7.71
17. (+/-)-cis-6-(4-카르복시페닐)-8-에톡시-9-메톡시-1,2,3,4,4a, 10b-헥사히드로페난트리딘 염산염
m.p. >250℃; 수율: 이론치의 32.4%
EF: C23H25NO4 × HCl; MW: 415.92
원소 분석: 이론치: C 66.42 H 6.30 N 3.37 Cl 8.52
실측치: C 66.37 H 6.31 N 3.24 Cl 8.79
18. (+/-)-cis-6-(3-카르복시페닐)-8,9-디에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로페난트리딘 염산염
m.p. 259∼260℃; 수율: 이론치의 32.6%
EF: C24H27NO4 × HCl; MW: 429.95
원소 분석: 이론치: C 67.05 H 6.56 N 3.26 Cl 8.25
실측치: C 67.05 H 6.67 N 3.19 Cl 8.22
19. (+/-)-cis-6-(4-카르복시페닐)-9-디플루오로메톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로페난트리딘 염산염
m.p. 170℃(분해); 수율: 이론치의 69.8%
EF: C22H21F2NO4 × HCl; MW: 437.88
원소 분석 × C2H5OH: 이론치: C 59.57 H 5.83 N 2.89 F 7.85 Cl 7.33
실측치: C 59.39 H 5.76 N 2.65 F 8.00 Cl 7.10
20. (+/-)-cis-6-[4-(N-메틸아미노카르보닐)페닐]-8,9-디메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로페난트리딘
(+/-)-cis-8,9-디메톡시-6-[4-(메톡시카르복시)페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로페난트리딘 680 mg과 에탄올 중의 9 몰 메틸아민 용액 13 ㎖에 용해된 시안화나트륨 25 mg을 오토클레브에서 90℃로 10 시간 동안 가열하였다. 이 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 염화메틸렌으로 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르로 처리하고, 흡인 여과한 다음 건조시켰다. 이 결과 표제 화합물 380 mg(이론치의 56.1%)을 얻었다. m.p. 209∼211℃.
EF: C23H26N2O3; MW: 378.48
원소 분석: 이론치: C 72.99 H 6.92 N 7.40
실측치: C 72.64 H 6.99 N 7.44
출발 물질
A1. (+/-)-cis-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥실]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드
(+/-)-cis-1,2-디메톡시-4-(2-아미노시클로헥실)벤젠 2.6 g을 염화메틸렌 20㎖와 트리에틸아민 1 ㎖에 용해시켰다. 실온에서 염화메틸렌 30 ㎖ 중의 염화4-메톡시카르보닐벤조일 2.4 g의 용액을 3 시간에 걸쳐 적가하고, 이 혼합물을 1 시간동안 교반한 다음, 물, 2 N 염산, 중탄산나트륨 포화 용액을 각각 50 ㎖씩 추출한 다음, 다시 한번 더 물로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 결정화시켰다. 이 결과 표제 화합물 2.0 g(이론치의 45.5%)을 얻었다. m.p. 139∼143℃.
후술하는 해당 출발 물질로부터 출발하여 실시예 A1의 방법을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 얻었다.
A2. (+/-)-cis-N-[2-(3-디플루오로메톡시-4-메톡시페닐)시클로헥실] -4-메톡시카르보닐벤즈아미드
오일; 수율: 이론치의 96.5%.
A3. (+/-)-cis-N-[2-(3,4-디에톡시페닐)시클로헥실]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드
오일; 수율: 이론치의 58.7%.
A4. (+/-)-cis-N-[2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)시클로헥실]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드
m.p. : 151.5∼152.5℃; 수율: 이론치의 78.9%.
A5. (+/-)-cis-N-[2-(2-에톡시-3-메톡시페닐)시클로헥실]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드
m.p. : 126.5∼127.5℃, 수율: 이론치의 58.7%.
A6. (+/-)-cis-N-[2-(2,3-디에톡시페닐)시클로헥실]-3-메톡시카르보닐벤즈아미드
오일; 수율: 이론치의 96.27%.
A7. (+/-)-cis-N-[2-(2,3-디에톡시페닐)시클로헥실]-2-메톡시카르보닐벤즈아미드
m.p.: 144∼144.5℃; 수율: 이론치의 59.6%.
A8. (+/-)-trans-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥실]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드
m.p.: 189∼193℃; 수율: 이론치의 48.0%.
A9. (-)-cis-N-[2-(3,4-디에톡시페닐)시클로헥실]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드
m.p.: 122∼124℃; 수율: 이론치의 80.15%.
광회전: [α]D 20 -137.3°(c=0.11, 에탄올)
A10. (+)-cis-N-[2-(3,4-디에톡시페닐)시클로헥실]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드
m.p.: 123∼125℃; 수율: 이론치의 86.75%.
광회전: [α]D 20 +134.8°(c=0.135, 에탄올)
A11. (-)-cis-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥실]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드
m.p.: 154.5∼156℃; 수율: 이론치의 85.2%.
광회전: [α]D 20 -167.7°(c=0.2, 에탄올)
A12. (+)-cis-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥실]-4-메톡시카르보닐벤즈아미드
m.p. : 153.5∼154.5℃; 수율: 이론치의 85.1%.
광회전: [α]D 20 +165°(c=0.2, 에탄올)
B1. (+/-)-cis-1,2-디메톡시-4-(2-아미노시클로헥실)벤젠
(+/-)-cis-1,2-디메톡시-4-(2-니트로시클로헥실)벤젠 8.5 g을 메탄올 400 ㎖에 용해시키고, 실온에서 히드라진 수화물 7 ㎖와 라니 니켈 2.5 g을 8 시간에 걸쳐 분할 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔/에틸 아세테이트/트리에틸아민(4/2/0.5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다.
오일; 수율: 이론치의 74.4%.
하기 출발 물질로부터 출발하여, 실시예 B1의 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다.
B2. (+/-)-trans-1,2-디메톡시-4-(2-아미노시클로헥실)벤젠
오일; 수율: 이론치의 65.9%.
B3. (+/-)-cis-1,2-디에톡시-4-(2-아미노시클로헥실)벤젠
오일; 수율: 이론치의 42.8%.
B4. (+/-)-cis-2-디플루오로메톡시-1-메톡시-4-(2-아미노시클로헥실)벤젠
(+/-)-cis-2-디플루오로메톡시-1-메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠 14.6 g을 에탄올 170 ㎖에 용해시키고, 라니 니켈 3.0 g과 혼합하고, 수소압 50 바아에서 9 일간 오토클레브에서 수소화 반응시켰다. 현탁액을 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔/디옥산/트리에틸아민(3/1/0.5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 농축하여 오일인 표제 화합물 3.4 g(이론치의 25.7%)을 얻었다.
후술하는 적절한 출발 물질로부터 출발하여, 실시예 B4의 방법을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다.
B5. (+/-)-cis-2-에톡시-1-메톡시-4-(2-아미노시클로헥실)벤젠
오일; 수율: 정량적.
B6. (+/-)-cis-1-에톡시-2-메톡시-4-(2-아미노시클로헥실)벤젠
오일; 수율: 정량적.
B7. (-)-cis-1,2-디에톡시-4-(2-아미노시클로헥실)벤젠 염산염
(-)-cis-1,2-디에톡시-4-[2-(1-페닐에틸)아미노시클로헥실]벤젠 2.2 g을 에탄올 50 ㎖에 현탁시키고, 10% 탄소상 팔라듐 270 mg과 혼합하고, 수소압 50 바아에서 6 일간 50℃에서 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 용액을 감압하에서 농축시키고, 결정화되는 생성물을 흡인 여과하고 건조시켰다.
m.p.: 145∼147℃; 수율: 이론치의 59.0%.
광회전: [α]D 20 -60°(c=0.12, 에탄올)
후술하는 적절한 출발 물질로부터 출발하여, 실시예 B7의 방법을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다.
B8. (+)-cis-1,2-디에톡시-4-(2-아미노시클로헥실)벤젠 염산염
m.p.: 149∼151℃; 수율: 이론치의 52.9%.
광회전: [α]D 20 +70°(c=0.21, 에탄올)
B9. (-)-cis-1,2-디메톡시-4-(2-아미노시클로헥실)벤젠
(+/-)-cis-1,2-디메톡시-4-(2-아미노시클로헥실)벤젠 12.0 g과 (-)만델산 6.2 g을 디옥산 420 ㎖와 테트라히드로푸란 60 ㎖에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 고형물을 흡인 여과하고, 건조한 다음, 중탄산나트륨 포화 용액 100 ㎖와 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 그 결과 표제 화합물 4.8 g(이론치의 40.0%)을 얻었다.
m.p.: 80∼81.5℃.
광회전: [α]D 20 -58.5°(c=1, 에탄올)
후술하는 적절한 출발 물질로부터 출발하여, 실시예 B9의 방법을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다.
B10. (+)-cis-1,2-디메톡시-4-(2-아미노시클로헥실)벤젠
m.p.: 68∼69℃; 수율: 이론치의 37.2%.
광회전: [α]D 20 +59.2°(c=1, 에탄올)
C1. (-)-cis-1,2-디에톡시-4-[2-(1-페닐에틸)아미노시클로헥실]벤젠
2-(3,4-디에톡시페닐)시클로헥사논 4.0 g, R-(+)-1-페네틸아민 2.0 ㎖ 및 톨루엔설폰산 20 mg을 톨루엔 150 ㎖에 용해시키고, 물 분리기를 사용하여 18 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올 200 ㎖에 용해시키고, 라니 니켈(에탄올로 습윤화) 5 g과 혼합하고, 실온 및 수소압 30∼60 바아에서 10 일간 가수소 반응시켰다. 촉매를 흡인 여과하고, 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 톨루엔/디옥산/트리에틸아민(20/2/1)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 용출 분획을 농축시켜 오일인 표제 화합물 2.15 g(이론치의 38.4%)을 얻었다.
광회전: [α]D 20 -3.7°(c=0.27, 에탄올)
후술하는 적절한 출발 물질로부터 출발하여, 실시예 C1의 방법을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다.
C2. (+)-cis-1,2-디에톡시-4-[2-(1-페닐에틸)아미노시클로헥실]벤젠
2-(3,4-디에톡시페닐)시클로헥사논과 S-(-)-1-페네틸아민을 출발 물질로 하여 오일인 표제 화합물을 얻었다.
수율: 이론치의 64.6%
광회전: [α]D 20 +7.1°(c=0.56, 에탄올)
D1. 2-(3,4-디에톡시페닐)시클로헥사논
테트라히드로푸란 600 ㎖ 중의 2-(3,4-디에톡시페닐)시클로헥스-4-에논 10.2 g을 진한 염산 1.5 ㎖와 10% 탄소상 팔라듐 400 mg과 혼합하고, 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과하고, 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트(2/1)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 용출 분획을 농축시켜 오일인 표제 화합물 8.25 g(이론치의 80.9%)을 얻었으며, 이것은 고화된다.
E1. 2-(3,4-디에톡시페닐)시클로헥스-4-에논
(+/-)-trans-1,2-디에톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠 15.0 g을 에탄올 375 ㎖에 용해시키고, 20% 농도의 나트륨 에폭사이드 용액 42 ㎖에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20 분간 교반한 다음, 물 225 ㎖과 에탄올 170 ㎖ 중의 진한 염산 67.5 ㎖와 우레아 1.35 g의 빙냉 용액에 적가하였다. 이 용액을 물/디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1)를 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 용출 분획을 농축시켜 오일인 표제 화합물 10.33 g(이론치의 77.1%)을 얻었다.
F1. (+/-)-cis-1,2-디메톡시-4-(2-니트로시클로헥실)벤젠
(+/-)-cis-1,2-디메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠 8.4 g을 메탄올 450 ㎖에 용해시키고, 진한 염산 2 ㎖와 혼합하고, Pd/C 10% 500 mg을 첨가한 다음 수소화 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. m.p.: 84∼86. 5℃; 수율: 정량적.
후술하는 적절한 출발 물질로부터 출발하여, 실시예 F1의 방법을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다.
F2. (+/-)-cis-1,2-디에톡시-4-(2-니트로시클로헥실)벤젠
오일; 수율: 이론치의 96.5%.
F3. (+/-)-trans-1,2-디메톡시-4-(2-니트로시클로헥실)벤젠
오일; 수율: 이론치의 47.0%.
G1. (+/-)-cis-1,2-디메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠
(+/-)-trans-1,2-디메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠 10.0 g과 수산화칼륨 20.0 g을 에탄올 150 ㎖와 디메틸포름아미드 35 ㎖에 용해시켰다. 에탄올 60 ㎖ 중의 진한 황산 17.5 ㎖의 용액을 내부 온도가 4℃를 초과하지 않도록 하면서 적가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 빙수 1 리터에 붓고, 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세정한 다음, 건조시키고, 미정제 생성물은 에탄올로 재결정화하였다. m.p.: 82.5∼84℃; 수율: 이론치의 86%.
후술하는 적절한 출발 물질로부터 출발하여, 실시예 G1의 방법을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다.
G2. (+/-)-cis-2-디플루오로메톡시-1-메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠
오일; 수율: 정량적.
G3. (+/-)-cis-1,2-디에톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠
오일; 수율: 이론치의 96.5%.
G4. (+/-)-cis-2-에톡시-1-메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠
m.p.: 66∼67℃; 수율: 이론치의 97.2%.
G5. (+/-)-cis-1-에톡시-2-메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠
m.p.: 96∼97℃; 수율: 이론치의 95.8%.
H1. (+/-)-trans-1,2-디메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠
3,4-디메톡시-ω-니트로스티렌 50.0 g과 히드로퀴논 1.0 g(9.1 mmol)을 무수 톨루엔 200 ㎖에 현탁시키고, -70℃에서 액체 1,3-부타디엔 55.0 g(1.02 몰)과 혼합하였다. 이 혼합물을 오토클레브에서 160℃로 6 일간 교반한 다음 냉각시켰다. 용매 중 일부를 회전 증발기를 사용하여 제거하였고, 생성된 침전물을 흡인 여과하고, 에탄올로 재결정화하였다. m.p.: 113.5∼115.5℃; 수율: 이론치의 76.3%.
후술하는 적절한 출발 물질로부터 출발하여, 실시예 H1의 방법을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다.
H2. (+/-)-trans-2-디플루오로메톡시-1-메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠
m.p.: 100∼102℃; 수율: 이론치의 62.3%.
H3. (+/-)-trans-1,2-디에톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠
m.p.: 80∼81.5℃; 수율: 이론치의 59.8%.
H4. (+/-)-trans-2-에톡시-1-메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠
m.p.: 129∼130℃; 수율: 이론치의 75.7%.
H5. (+/-)-trans-1-에톡시-2-메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠
m.p.: 70.5∼72℃; 수율: 이론치의 66.8%.
I1. 3,4-디메톡시-ω-니트로스티렌
3,4-디메톡시벤즈알데히드 207.0 g, 아세트산암모늄 100.0 g 및 니트로메탄 125 ㎖를 빙초산 1.0 ℓ 에서 3 내지 4 시간 동안 비등시키며 가열하였다. 이 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고, 침전물을 흡인 여과시키고, 빙초산 및 석유 에테르로 세정하고 건조시켰다. m.p.: 140∼141℃; 수율: 179.0 g(이론치의 68.5%).
후술하는 적절한 출발 물질 또는 문헌에 공지된 출발 물질로부터 출발하여, 실시예 I1의 방법을 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다.
I2. 3-디플루오로메톡시-4-메톡시-ω-니트로스티렌
m.p.: 120∼123℃; 수율: 이론치의 24.8%.
I3. 3,4-디에톡시-ω-니트로스티렌
m.p.: 136∼136.5℃; 수율: 이론치의 76.2%.
I4. 3-에톡시-4-메톡시-ω-니트로스티렌
m.p.: 132∼133℃; 수율: 이론치의 70.3%.
I5. 4-에톡시-3-메톡시-ω-니트로스티렌
m.p.: 147∼148.5℃; 수율: 이론치의 68.6%.
J. 3-디플루오로메톡시-4-메톡시벤즈알데히드
격렬하게 교반하면서, 클로로디플루오로메탄을 이소바닐린 200 g, 염화벤질트리메틸암모늄 6.7 g, 50% 강도의 수산화나트륨 수용액 314 g 및 디옥산 2ℓ의 혼합물에 약 2 시간 동안 도입하였다. 이어서, 이 혼합물을 빙수와 에틸 아세테이트 사이에서 분배하고, 유기상을 분리한 다음, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 합하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미반응 이소바닐린을 제거하기 위하여, 오일을 톨루엔을 사용하는 중성 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 용출물을 증발시켜 3-디플루오로메톡시-4-메톡시벤즈알데히드 249 g을 오일로 얻었다.
본 발명에 의한 화합물은 유용한 생리학적 특성들을 가지므로 이들은 상업적으로 이용가능하다. 한편, 이들은 선택성 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE) 억제제(즉, IV형)처럼, 기관지 치료(이들의 확장 작용에 의해 또는 이들의 호흡수 또는 호흡 촉진 향상 작용에 의해 기도 폐색을 치료하기 위함)에 적합하고, 혈관 확장 작용에 의해 발기 기능 장애를 제거하는데 적합하며, 또한, 히스타민, PAF(혈소판 활성 인자), 아라키돈산 유도체(예, 류코트리엔류 및 프로스타글란딘류), 사이토킨, 인터루킨, 케모킨, α-인터페론, β-인터페론, γ-인터페론, 종양 회저 인자(TNF) 또는 산소 자유 라디칼 및 프로테아제와 같은 매개체로 매개된 장애, 예컨대 기도(천식 예방), 피부, 장, 눈, 중추 신경계 및 관절의 장애, 특히 염증성 종류의 장애 치료에 특히 적합하다. 본 발명에 의한 화합물은 독성이 낮고, 장 흡수가 양호하며(생체이용율이 높음), 치료 범위가 넓고, 큰 부작용이 없다.
본 발명에 따른 화합물은 PDE 억제 특성에 의해 상기 화합물은 사람을 치료하는데 사용될 수 있고, 수의학용 약제에도 사용될 수 있다. 이들은 다음과 같은 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다: 각종의 발생원의 급성 및 만성(특히, 염증성 및 알레르기 유발성) 호흡 질환(기관지염, 알레르기성 기관지염 및 기관지 천식); 피부병(특히, 번식성 피부병, 염증성 피부병 및 알레르성 피부병), 예컨대 건선(심상성), 독성 및 알레르기성 접촉성 습진, 아토피성 습진, 지루성 습진, 단순성 태선, 햇볕 화상, 항문성기 부위의 소양증, 원형 탈모증, 비대성 반흔, 원판상 홍반 루푸스, 소포성 및 널리 퍼진 농피증, 내인성 및 외인성 여드름, 주사비 및 기타 번식성·염증성·알레르기성 피부 질환; TNF 및 류코트리엔의 과도한 방출에 기인한 질병, 예컨대 관절염 유형의 질병(류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 기타 관절염 질환), 면역계의 질병(AIDS, 다발성 경화증), 쇼크 유형의 질병[패혈증성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군 및 ARDS(성인 호흡 곤란 증후군)] 및 위장 부위에서의 일반화된 염증(크롬 질병 및 궤양성 대장염); 기도의 윗부분(인두, 코) 및 인접 부위(부비동, 눈)에서 알레르기성 및/또는 만성의 오인된 면역 반응에 기인한 질병, 예컨대 알레르기성 비염/부비동염, 만성 비염/부비동염, 알레르기성 결막염 및 또는 비용; PDE 억제제로 치료할 수 있는 심장 질환(예컨대, 심부전증) 또는 PDE 억제제의 조직 이완 작용에 의해 치료할 수 있는 질병들, 예를 들면, 발기 기능 부전 또는 신결석과 연결된 요관 및 신장 산통.
또한, 본 발명은 전술한 질병 중 하나를 앓고 있는 사람을 비롯한 포유류를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 병든 포유류에게 본 발명에 의한 1종 이상의 화합물을 치료학적으로 효능이 있으며 그리고 약리학적으로 허용 가능한 함량으로 투여하는 것으로 이루어진다.
또, 본 발명은 전술한 질병의 치료 및/또는 예방에서의 본 발명에 의한 화합물의 용도에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은 전술한 질병의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 제조를 위한 본 발명에 의한 화합물의 용도에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 전술한 질병의 치료 및/또는 예방하기 위한, 본 발명에 의한 1종 이상의 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다.
상기 약제는 당해 기술 분야의 당업자에게 익숙한 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 약제로서, 본 발명에 의한 화합물(= 활성 화합물)은 그 자체로서 사용되거나 또는 바람직하게는 적절한 약학적 보조제와 배합하여 사용할 수 있고, 그 제형은 정제, 당의정, 캡슐, 좌약, 패취, 에멀젼, 현탁액, 겔 또는 용액 형태이며, 활성 화합물의 함량은 0.1 내지 95%가 바람직하다.
당해 기술 분야의 당업자에게는 목적하는 약학 제제에 적합한 보조제를 용이하게 선택할 수 있다. 용매, 겔 형성제, 연고 기제 및 기타 활성 화합물 담체 외에도, 산화방지제, 분산제, 유화제, 방부제, 가용화제 또는 침투 촉진제를 사용할 수 있다.
호흡 기관의 장애를 치료하기 위하여, 본 발명에 의한 화합물은 흡입용으로 투여될 수 있는 것이 바람직하다. 이러한 목적으로, 이들은 분말(미립이 바람직함)로서 직접 투여되거나 또는 이들을 포함하는 용액 또는 현탁액을 분무하여 투여된다. 제법 및 투여 제형에 대한 내용이 상세히 기재된 참고 문헌은 유럽 특허 제163 965호이다.
피부병을 치료하기 위하여, 본 발명에 의한 화합물은 특히, 국소용으로 적합한 약제 형태이다. 이러한 약제를 제조하기 위하여, 본 발명에 의한 화합물(= 활성 화합물)은 적절한 약학적 보조제와 혼합되고, 추가로 처리되어 적절한 약학 제제를 얻는 것이 바람직하다. 적절한 약학 제제로 언급될 수 있는 것은 예컨대 분말, 에멀젼, 현탁액, 분무액, 오일, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 겔 또는 용액이다.
본 발명에 의한 약제는 그 자체로서 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 활성 화합물의 투여량은 통상의 PDE 억제제의 통상의 사용량 정도이다. 따라서, 피부병을 치료하기 위한 국소용 제형(예, 연고)은 활성 화합물을 0.1∼99%의 농도로 포함한다. 흡입 투여용 투여량은 통상 1회 분무당 0.01∼1 mg이다. 전신 치료(경구 투여 또는 정맥내 투여)의 경우 통상적인 투여량은 1회 투약당 0.1 내지 200 mg이다.
생물학적 제제 연구
세포 레벨의 PDE IV 억제를 조사함에 있어서, 염증성 세포의 활성화는 특히 중요하다. 예를 들어, 호중구 과립구의 FMLP(N-포르밀메티오닐류실페닐알라닌) 유발성 초과산화물 생성물을 언급할 수 있으며, 이는 루미놀 증강 화학 발광으로 측정될 수 있다 [McPhail LC, Strum SL, Leone PA 및 Sozzani S, The neutriphil respiratory burst mechanism, "Immunology Series", 1992, 57, 47~76; ed. Coffey RG, 마셀 덱커, 인코포레이티드, 뉴욕-바젤-홍콩].
화학 발광 및 사이토키닌 분비 및 염증성 세포로부터 프로염증성 매개체의 분비를 억제하는 물질, 특히 호중구 및 호산구 과립구, T 림프구, 단핵 세포 및 대식 세포는 PDE IV를 억제하는 물질이다. 포스포디에스테라제족의 동위효소는 특히 과립구 중에 존재한다. 이들의 억제로 인해서 세포내 시클릭 AMP 농도를 증가시키고, 따라서 세포 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명에 따른 물질에 의한 PDE IV 억제는 염증 진행의 억제를 위한 주요한 지시제이다. 문헌[Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?, Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041∼2051; Torphy TJ 등, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma, Thorax 1991, 46, 512∼523; Schudt C 등, Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor, "New Drugs for Asthma Therapy", 379∼402, Birkhauser Verlag Basel 1991; Schudt C 등, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai, Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682∼690; Nielson CP 등, Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst, J. Allergy Clin Immunol 1990, 86, 801∼808; Schade 등, The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages, European Journal of Pharmacology 1993, 230, 9∼14].
PDE IV 활성의 억제
방법론
개작된 미량역가 플레이트를 사용하는 Bauer 및 Schwabe의 방법에 따라 활성 시험을 실시하였다. 문헌[Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 1980, 311, 193∼198]. 제1단계에서 PDE 반응이 일어난다. 제2단계에서, 생성된 5'-뉴클레오타이드는 분리되어 방울뱀 아트록스에서 유래한 사독의 5'-뉴클레오티다제에 의해 미하전 뉴클레오사이드를 제공한다. 제3단계에서 뉴클레오사이드를 이온 교환 칼럼에서 잔류하는 하전 기질로부터 분리된다. 30 mM 포름산암모늄(pH 6.0) 2 ㎖를 사용하여, 상기 칼럼을 미니바이알에 직접 용출시키고, 계수하기 위하여 신틸레이터 유체 2 ㎖를 추가로 첨가하였다.
본 발명에 의한 화합물에 대하여 측정한 억제값을 하기 표 A에 나타내었다. 화합물의 번호는 실시예의 번호에 해당한다.
Claims (5)
- 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염:화학식 I상기 식에서, R1은 히드록시, C1∼C4 알콕시, C3∼C7 시클로알콕시 또는 C3∼C7 시클로알킬메톡시 또는, 불소로 완전 치환되거나 부분 치환된 C1∼C4 알콕시이고,R2는 히드록시, C1∼C4 알콕시, C3∼C7 시클로알콕시 또는 C3∼C7 시클로알킬메톡시 또는, 불소로 완전 치환되거나 부분 치환된 C1∼C4 알콕시이거나, 또는R1 및 R2는 함께 C1∼C2 알킬렌디옥시기이고,R3은 수소 또는 C1∼C4 알킬이며,R31은 수소 또는 C1∼C4 알킬이거나, 또는R3 및 R31은 함께 C1∼C4 알킬렌기이고,R4는 수소 또는 C1∼C4 알킬이며,R5는 수소이고,R51은 수소이거나, 또는R5 및 R51은 함께 추가의 결합이며,R6은 R7로 치환된 페닐 라디칼이고,R7은 COOR71 또는 CON(R72)R73이며,R71은 수소, C1∼C7 알킬, C3∼C7 시클로알킬 또는 C3∼C7 시클로알킬메틸이고,R72 및 R73은 서로 독립적으로 각각 수소, C1∼C7 알킬, C3∼C7 시클로알킬 또는 C3∼C7 시클로알킬메틸이다.
- 제1항에 있어서, R1은 C1∼C4 알콕시, C3∼C7 시클로알콕시 또는 C3∼C7 시클로알킬메톡시 또는, 불소로 완전 치환되거나 부분 치환된 C1∼C2 알콕시이고,R2는 C1∼C4 알콕시, C3∼C7 시클로알콕시 또는 C3∼C7 시클로알킬메톡시 또는, 불소로 완전 치환되거나 부분 치환된 C1∼C2 알콕시이며,R3은 수소이고,R31은 수소이거나, 또는R3 및 R31은 함께 C1∼C2 알킬렌기이며,R4는 수소 또는 C1∼C4 알킬이고,R5는 수소이며,R51은 수소이거나, 또는R5 및 R51은 함께 추가의 결합이고,R6은 R7로 치환된 페닐 라디칼이며,R7은 COOR71 또는 CON(R72)R73이고,R71은 수소, C1∼C7 알킬 또는 C3∼C7 시클로알킬메틸이며,R72 및 R73은 서로 독립적으로 각각 수소 또는 C1∼C7 알킬인 것이 특징인 화합물 및 이의 염.
- 제1항에 있어서, R1은 C1∼C4 알콕시, C3∼C7 시클로알콕시 또는, 불소로 완전 치환되거나 부분 치환된 C1~2 알콕시이고,R2는 C1∼C4 알콕시, C3∼C7 시클로알콕시 또는, 불소로 완전 치환되거나 부분 치환된 C1~2 알콕시이며,R3은 수소이고,R31은 수소이거나, 또는R3 및 R31은 함께 C1∼C2 알킬렌기이며,R4는 수소 또는 C1∼C4 알킬이고,R5는 수소이며,R51은 수소이거나, 또는R5 및 R51은 함께 추가의 결합이고,R6은 R7로 치환된 페닐 라디칼이며,R7은 COOR71 또는 CON(R72)R73이고,R71은 수소, C1∼C7 알킬 또는 C3∼C7 시클로알킬메틸이고,R72 및 R73은 서로 독립적으로 각각 수소 또는 C1∼C4 알킬인 것이 특징인 화합물 및 이의 염.
- 제1항에 있어서, R1은 메톡시, 에톡시 또는 디플루오로메톡시이고,R2는 메톡시, 에톡시 또는 디플루오로메톡시이며,R3 및 R31은 각각 수소이고,R4는 수소이며,R5 및 R51은 각각 수소이고,R6은 R7로 치환된 페닐 라디칼이며,R7은 COOR71 또는 CON(R72)R73이고,R71은 수소 또는 C1∼C4 알킬이며,R72는 수소이고,R73는 C1∼C4 알킬인 것이 특징인 화합물 및 이의 염.
- 제1항의 화합물 또는 이들의 배합물과 약학적 보조제 또는 부형제 또는 약학적 보조제와 부형제를 포함하는 호흡질환 치료용 약제.
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