JP2002534506A

JP2002534506A - Ｐｄｅ−ｉｖ抑制作用を有する多重に置換された６−フェニルフェナントリジン

Info

Publication number: JP2002534506A
Application number: JP2000593586A
Authority: JP
Inventors: グッテラーベアーテ; フロッカーツィディーター; アムシュラーヘルマン; グルンドラーゲアハルト; ハッツェルマンアルミン; ブントシューダニエラ; ボイメロルフ; ボスヒルデガルト; クレイハンス−ペーター
Original assignee: ビイクグルデンロンベルクヒエーミツシエフアブリークゲゼルシヤフトミツトベシユレンクテルハフツング
Priority date: 1999-01-15
Filing date: 2000-01-12
Publication date: 2002-10-15
Also published as: AU2904300A; WO2000042018A1; US6534518B1; ATE356810T1; CA2360386A1; DE60033918D1; EP1163226B1; EP1163226A1

Abstract

(57)【要約】式Ｉ：【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明の適用分野本発明は、医薬剤の製造のために製薬工業で使用される、新規の多重に置換さ
れた６−フェニルフェナントリジンに関する。

【０００２】公知の技術的背景 Chem.Ber.1939,72,675-677,J.Chem.Soc.,1956,4280-4283 及び J.Chem.Soc.(C
),1971,1805 は、６−フェニルフェナントリジンの合成を記載している。国際特
許出願（International Applications WO)第９７／２８１３１号明細書及び（WO
)第９７／３５８５４号明細書は、ＰＤＥ４抑制剤として、６−フェニル−及び
６−ピリジルフェナントリジンを記載している。

【０００３】本発明の説明ところで、従来公知の６−フェニルフェナントリジンとは、６−フェニル環上
での異なる置換型によって異なる、詳細に後記されている新規の６−フェニルフ
ェナントリジンは、驚異的で特に有利な特性を有することが判明した。

【０００４】従って、本発明は、式Ｉ：

【０００５】

【化２】

【０００６】［式中、Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコ
キシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は優勢的に弗素で置換
されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコ
キシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は優勢的に弗素で置換
されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、又は、式中、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキレンジオキシ基であり、Ｒ３は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ３１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、又は、式中、Ｒ３及びＲ３１は、一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン基であり、Ｒ４は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ５１は、水素であり、又は、式中、Ｒ５及びＲ５１は、一緒になって、付加結合を表わし、Ｒ６は、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０によって置換されたフェニル基であり、Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−ア
ルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は優勢的に弗
素で置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、フェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−ア
ルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５
、Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ１６又はＳ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８であり、Ｒ８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチルであり、Ｒ９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチルであり、かつＲ１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチル、ピリジル、Ｒ１１で置換されたピリジル又はア
リールであり、又は、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になってかつ双方が結合している窒素
原子を包含して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４
−メチルピペラジン−１−イル、１−ヘキサヒドロアゼピニル又は４−モルホリ
ニル基であり、Ｒ１１は、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、トリフルオロメチル又
は完全に又は優勢的に弗素で置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、アリールは、フェニル又はＲ１２及び／又はＲ１３で置換されたフェニルであ
り、ここで、Ｒ１２は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はＣ_１〜Ｃ_４−
アルコキシであり、Ｒ１３は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１〜
Ｃ_４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−
アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−
アルキルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミ
ノ、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル
又は完全に又は優勢的に弗素で置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ１４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ１６又はＳ（Ｏ）_２ −アリールであり、Ｒ１５は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ
）_２−Ｒ１６又はＳ（Ｏ）_２−アリールであり、Ｒ１６は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ１７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル又はＣ _３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチルであり、Ｒ１８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチル又はアリールであり、又は、ここで、Ｒ１７及びＲ１８は、一緒になってかつ双方が結合している窒
素原子を包含して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、
４−メチルピペラジン−１−イル、１−ヘキサヒドロアゼピニル又は４−モルホ
リニル基であり、Ｒ１９は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−又はジ
−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、トリフルオロメチル、
Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は優勢的に弗素で置換されたＣ_１〜Ｃ_４−ア
ルコキシ、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−ア
ルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、アミノカル
ボニル、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルであり、かつＲ２０は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシであり、又は、式中、Ｒ６は、Ｒ２１及びＲ２２で置換されたフェニル基であり、かつＲ２１及びＲ２２は、同じものであり、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ
、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニ
ルアミノ、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル及び完全に又は優勢
的に弗素で置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシから成る群から選択される］の化
合物又はこれらの化合物の塩、Ｎ−オキシド及びＮ−オキシドの塩に関する。

【０００７】Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアル
キル基を表わす。挙げることができる例は、ブチル、イソブチル、二級−ブチル
、三級−ブチル、プロピル、イソプロピル及び有利にエチル及びメチル基である
。

【０００８】Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシは、酸素原子に加えて、１〜４個の炭素原子を有する
直鎖又は分枝鎖のアルキル基を有する基を表わす。挙げることができる例は、ブ
トキシ、イソブトキシ、二級−ブトキシ、三級−ブトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ及び有利にエトキシ及びメトキシ基である。

【０００９】Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキ
シ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを
表わし、その内、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチ
ルオキシが有利である。

【００１０】Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブ
チルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘ
プチルメトキシを表わし、その内、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメト
キシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。

【００１１】完全に又は優勢的に弗素で置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシとして、例えば
、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１
，２，２−トリフルオロエトキシ、特に、１，１，２，２−テトラフルオロエト
キシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及び有利にジ
フルオロメトキシ基を挙げることができる。これに関して、”優勢的に”とは、
水素原子の半分以上が、弗素原子によって置き換えられていることを意味する。

【００１２】Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキレンジオキシは、例えば、メチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ _２ −Ｏ−］及びエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−］基を表わす。

【００１３】Ｒ３及びＲ３１が一緒になってＣ_１〜Ｃ_４−アルキレンを表わす場合には、式
Ｉの化合物における１及び４位は、１個のＣ_１〜Ｃ_４−アルキレン橋によって相
互に結合されており、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有する
直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表わす。挙げることができる例は、メチレン［
−ＣＨ_２−］、エチレン［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］、トリメチレン［−ＣＨ_２−Ｃ
Ｈ_２−ＣＨ_２−］、１，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ _３）−］及びイソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ_３）_２−］基である。

【００１４】Ｒ５及びＲ５１が、一緒になって付加結合である場合には、式Ｉの化合物にお
ける２及び３位の炭素原子は、１個の二重結合を介して相互に結合されている。

【００１５】本発明の意味におけるハロゲンは、臭素、塩素又は弗素である。

【００１６】フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルは、前記の、フェニルで置換されたＣ_１〜Ｃ _４ −アルキル基の１個を表わす。挙げることができる例は、フェネチル及びベン
ジル基である。

【００１７】Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであり、この内、シクロプロピル、シ
クロブチル及びシクロペンチルが有利である。

【００１８】Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチルは、前記のＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル基
の１個によって置換されているメチル基を表わす。Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキル
メチル基、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチ
ルを有利に挙げることができる。

【００１９】Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニルは、前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基の１
個がそれに結合されているカルボニル基を表わす。挙げることができる例は、メ
トキシカルボニル［ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］及びエトキシカルボニル［ＣＨ_３Ｃ
Ｈ_２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］基である。

【００２０】Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシは、前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基の
１個がそれに結合されているカルボニルオキシ基を表わす。挙げることができる
例は、アセトキシ基［ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］である。

【００２１】モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ基は、窒素原子に加えて、１又は
２個の前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基を含有する。ジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルア
ミノが有利であり、ここで、特に、ジメチル−、ジエチル−又はジイソプロピル
アミノが有利である。

【００２２】モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基に
加えて、前記のモノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ基の１個を含有する
。挙げることができる例は、Ｎ−メチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル−、Ｎ−エチル−
、Ｎ−プロピル−、Ｎ，Ｎ−ジエチル−及びＮ−イソプロピルアミノカルボニル
基である。

【００２３】Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ基として、例えば、プロピオニルアミ
ノ［Ｃ_３Ｈ_７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］及びアセチルアミノ［ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］基
を挙げることができる。

【００２４】挙げることができる模範的な、３つの基Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０によって置換
されたフェニル基Ｒ６は、２，３，４−トリヒドロキシフェニル、３，４，５−
トリヒドロキシフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、３，５−ジヒ
ドロキシ−４−メチルフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルフェ
ニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメトキシ
フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリエトキシフェ
ニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−４，５−ジ
メトキシフェニル、３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル、４，５−ジメト
キシ−２−メチルフェニル、２，５−ジクロロ−３−ニトロフェニル、３，５−
ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル、３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニ
ル、３、５−ジブロモ−４−メチルフェニル、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキ
シフェニル、３、５−ジクロロ−２−メトキシフェニル、３，５−ジクロロ−４
−ヒドロキシフェニル、３、５−ジクロロ−４−メトキシフェニル、５−ブロモ
−２，４−ジヒドロキシフェニル、４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシフェニル
、４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジニトロ
フェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジニトロフェニル、２−メチル−３，５−
ジニトロフェニル、２−クロロ−４，５−ジニトロフェニル、４−ジメチルアミ
ノ−３，５−ジニトロフェニル、２、４−ジクロロ−５−スルファモイルフェニ
ル、４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル、３−アミノ−２，５−ジクロロフ
ェニル、３、５−ジアミノ−２−メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェ
ニル、４−ｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシフェニル、３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル、３，５−ジ
メチル−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフ
ェニル、３−カルボキシ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル、４−カルボ
キシ−２，５−ジメチルフェニル、４−カルボキシ−２，５−ジクロロフェニル
、２，３，５−トリクロロフェニル、３，４，５−トリアセトキシフェニル及び
３−メチルスルホニル−４，５−ジメトキシフェニルである。

【００２５】挙げることができる模範的な、２つの同一の基Ｒ２１及びＲ２２によって置換
されたフェニル基Ｒ６は、ビス−２，６−トリフルオロメチルフェニル、ビス−
２，５−トリフルオロメチルフェニル、ビス−３，５−トリフルオロメチルフェ
ニル、ビス−４，６−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジカルボキシフェ
ニル、３，５−ジカルボキシフェニル、３，５−ジアセトキシフェニル、３，５
−ジアセトアミドフェニル、３，４−ジアセトアミドフェニル、２，４−ジニト
ロフェニル、３，４−ジニトロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、３，４−
ジアミノフェニル及び３，５−ジアミノフェニルである。

【００２６】可能な式Ｉの化合物の塩は、（置換に応じて）、全ての酸付加塩又は塩基との
全ての塩である。特に、製薬学で常用の無機及び有機酸及び塩基の薬物学的に認
容性の塩を挙げることができる。それらは、一方で、酸、例えば塩酸、臭化水素
酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４
−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラ
ウリン酸、リンゴ酸、、フマル酸、コハク酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステ
アリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナ
フトエ酸との水溶性及び水に不溶性の酸付加塩が好適であり、塩製造の際に、酸
を（一塩基性酸が関与するのであるか、又は多塩基性酸が関与するのであるかに
よって、かつどんな塩が所望されるのであるかによって）、等モル量の比率又は
それと異なる比率で使用することが可能である。

【００２７】他方で、塩基との塩も好適である。挙げることができる塩基との塩の例は、ア
ルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム
、マグネシウム、チタニウム、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウム塩
であり、ここでも、塩基は、塩製造の際に、等モル量の比率又はそれと異なる比
率で使用される。

【００２８】例えば、工業的規模での本発明による化合物の製造の際に、工程生成物として
、最初に得ることができる薬物学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法によ
って、薬物学的に認容性の塩に変換される。

【００２９】本発明による化合物及びその塩は、それらが、例えば結晶形で単離される場合
に、様々な量の溶剤を含有することができることは当業者に公知である。従って
、本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び特に全ての水和物及び同様に式
Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び特に全ての水和物も包含する。

【００３０】強調されるべき式Ｉの化合物は、式中、Ｒ１は、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ _５ −シクロアルキルメトキシ又は完全に又は優勢的に弗素で置換されたＣ_１〜Ｃ _２ −アルコキシであり、Ｒ２は、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ _５ −シクロアルキルメトキシ又は完全に又は優勢的に弗素で置換されたＣ_１〜Ｃ _２ −アルコキシであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ３１は、水素であり、Ｒ４は、水素又はＣ_１〜Ｃ_２−アルキルであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ５１は、水素であり、又は、式中、Ｒ５及びＲ５１は、一緒になって、付加結合を表わし、Ｒ６は、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０によって置換されたフェニル基であり、Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−ア
ルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は優勢的に弗
素で置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、フェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−ア
ルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５
、Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ１６又はＳ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８であり、Ｒ８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチル
であり、Ｒ９は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、かつＲ１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ピリジル、Ｒ１１で置換されたピリ
ジル、又はアリールであり、又は、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になってかつ双方が結合している窒素
原子を包含して、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジン
−１−イル又は４−モルホリニル基であり、Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、トリ
フルオロメチル又は完全に又は優勢的に弗素で置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキ
シであり、アリールは、フェニル又はＲ１３で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１３は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１〜
Ｃ_４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−
アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ
−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ _１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル又は完全に又は優勢的に弗素で置換された
Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ１４は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ１５は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ
）_２−Ｒ１６又はＳ（Ｏ）_２−アリールであり、Ｒ１６は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ１７は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ１８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はアリールであり、Ｒ１９は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル
、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−
アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−
アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルであり、かつＲ２０は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ _４ −アルキルであり、又は、式中、Ｒ６は、Ｒ２１及びＲ２２で置換されたフェニル基であり、かつＲ２１及びＲ２２は、同じものであり、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ
、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコ
キシカルボニル及びアミノカルボニルから成る群から選択される、請求項１に記
載の式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩、Ｎ−オキシド及びＮ−オキシドの塩
である。

【００３１】特に強調されるべき式Ｉの化合物は、式中、Ｒ１は、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ２は、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、Ｒ６は、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル基であり、Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−ア
ルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ１６又はＳ（
Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８であり、Ｒ８は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ９は、水素であり、かつＲ１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ピリジル又はアリールであり、又は、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になってかつ双方が結合している窒素原
子を包含して、１−ピペリジニル基であり、アリールは、フェニル又はＲ１３で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１３は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はＣ_１〜Ｃ_４ −アルコキシであり、Ｒ１４は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ１５は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ
）_２−Ｒ１６又はＳ（Ｏ）_２−アリールであり、Ｒ１６は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ１７は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ１８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はアリールであり、Ｒ１９は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ _１〜Ｃ_４−アルキルであり、かつＲ２０は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ −アルキルであり、又は、式中、Ｒ６は、Ｒ２１及びＲ２２で置換されたフェニル基であり、かつＲ２１及びＲ２２は、同じものであり、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボ
キシル及びＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニルから成る群から選択される、請求
項１に記載の式Ｉの化合物、これらの化合物の塩、Ｎ−オキシド及びＮ−オキシ
ドの塩である。

【００３２】有利な式Ｉの化合物は、式中、Ｒ１は、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ２は、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、Ｒ６は、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル基であり、Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＳ（Ｏ）_２−Ｒ１６であ
り、Ｒ１６は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ１９は、ヒドロキシル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ２０は、ヒドロキシル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、又は、式中、Ｒ６は、Ｒ２１及びＲ２２で置換されたフェニル基であり、かつＲ２１及びＲ２２は、双方とも、同じものであり、トリフルオロメチル及びニ
トロから成る群から選択される化合物、これらの化合物の塩、Ｎ−オキシド及び
Ｎ−オキシドの塩である。

【００３３】特に有利な式Ｉの化合物は、式中、Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、Ｒ６は、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル基であり、Ｒ７は、メトキシ、エトキシ又はＳ（Ｏ）_２−Ｒ１６であり、Ｒ１６は、メチルであり、Ｒ１９は、メトキシ又はエトキシであり、Ｒ２０は、メトキシ又はエトキシであり、又は、式中、Ｒ６は、Ｒ２１及びＲ２２で置換されたフェニル基であり、かつＲ２１及びＲ２２は、双方とも、同じものであり、トリフルオロメチル及びニ
トロから成る群から選択される化合物、これらの化合物の塩、Ｎ−オキシド及び
Ｎ−オキシドの塩である。

【００３４】特に有利な式Ｉの化合物の実施態様は、式中、Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、Ｒ６は、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル基であり、Ｒ７は、メトキシ又はＳ（Ｏ）_２−Ｒ１６であり、Ｒ１６は、メチルであり、Ｒ１９は、メトキシであり、Ｒ２０は、メトキシであり、又は、式中、Ｒ６は、Ｒ２１及びＲ２２で置換されたフェニル基であり、かつＲ２１及びＲ２２は、双方とも、同じものであり、トリフルオロメチル及びニ
トロから成る群から選択される化合物、これらの化合物の塩、Ｎ−オキシド及び
Ｎ−オキシドの塩である。

【００３５】式Ｉの化合物は、４ａ及び１０ｂ位にキラル中心を有し、かつ置換基Ｒ３、Ｒ
３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が表わすものによって、更に１、２、３及び４位に
キラル中心を有するキラル化合物である。

【００３６】

【化３】

【００３７】従って、本発明は、全ての考慮される純粋なジアステレオマー及び純粋なエナ
ンチオマー及び任意の混合比でのそれらの混合物（ラセミ化合物を包含する）か
ら成る。式Ｉの化合物は、その４ａ及び１０ｂ位の水素原子が相互にシスである
ことが有利である。純粋なシスエナンチオマーが特に有利である。

【００３８】これに関して、特に有利な式Ｉの化合物は、その４ａ及び１０ｂ位が、出発物
質として使用可能で、旋光度［ａ’］D^２０＝−５８．５゜（ｃ＝１、エタノー
ル）を有する化合物（−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシク
ロヘキシル）ベンゼンと同じ絶対配置を有する化合物である。

【００３９】エナンチオマーは、自体公知の方法で分割することができる（例えば、適当な
ジアステレオマー化合物の製造及び分割によって）。エナンチオマー分割は、有
利に、式ＩＶ：

【００４０】

【化４】

【００４１】の出発化合物の段階で、例えば、式ＩＶのラセミ化合物と光学活性カルボン酸と
の塩形成によって実施される。これに関して挙げることができる例は、マンデル
酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸、樟脳酸、キナ酸、グルタミン酸、
リンゴ酸、樟脳スルホン酸、３−ブロモ樟脳スルホン酸、α−メトキシフェニル
酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び２−フェニルプ
ロピオン酸のエナンチオマー形である。選択的に、エナンチオマー的に純粋な式
ＩＶの出発化合物を、不斉合成を経て製造することもできる。

【００４２】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６が、前記のも
のである式Ｉの化合物及びその塩の製造は、例えば、更に詳細に後記した方法に
よって実施することができる。

【００４３】この方法は、式ＩＩ：

【００４４】

【化５】

【００４５】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６は、前記のも
のである］の化合物を環縮合させ、かつ任意に次いで、取得した式Ｉの化合物を
その塩に変換させるか、又は任意に次いで、取得した式Ｉの化合物の塩を遊離化
合物に変換させることから成る。

【００４６】取得した式Ｉの化合物を、任意に、誘導体化によって他の式Ｉの化合物に変換
させることができる。

【００４７】例えば、式中、Ｒ６が、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０によって置換されたフェニル
基であり、かつａ）Ｒ７及び／又はＲ１３及び／又はＲ１９がエステル基である式Ｉの化合物
から、相応する酸を、酸性又はアルカリ性加水分解によって得ることができ、又
は相応するアミドを、好適に置換されたアミンとの反応によって製造することが
でき、ｂ）Ｒ１３及び／又はＲ２０が、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ基で
ある式Ｉの化合物から、相応するヒドロキシル化合物を酸性又はアルカリ性加水
分解によって得ることができ、ｃ）Ｒ７及び／又はＲ１３及び／又はＲ１９が、ニトロ基である式Ｉの化合物
から、相応するアミノ化合物（これは、その部分で、再び更に誘導体化されてい
てよい）を、選択的触媒的水素添加によって得ることができる。

【００４８】相応にして、式中Ｒ６がＲ２１及びＲ２２で置換されたフェニル基であり、かつｄ）Ｒ２１及びＲ２２がエステル基である式Ｉの化合物から、相応する酸を、
酸性及びアルカリ性加水分解によって得ることができ、又は相応するアミドを好
適に置換されたアミンとの反応によって製造することができ、ｅ）Ｒ２１及びＲ２２がニトロ基である式Ｉの化合物から、相応するアミノ化
合物（これは、その部分で、再び更に誘導体化されていてよい）を、選択的触媒
的水素添加によって得ることができる。

【００４９】ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）で挙げた方法は、当業者に公知の方法と同様
にして適宜に実施される。

【００５０】更に、式Ｉの化合物を、任意に、例えばメタノール中の過酸化水素を用いて、
又はジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて、そのＮ−オキ
シドに変換させることができる。当業者は、その専門知識に基づき、Ｎ−酸化を
実施するために特異的に必要である反応条件に精通している。

【００５１】環縮合は、当業者に自体公知の方法で、ビッシュラー−ナピーラルスキー(Bis
chler-Napieralski)(例えばJ.Chem.Soc.,1956,4280-4282に記載されている）に
従って、好適な縮合剤、例えばポリ燐酸、五塩化燐、五酸化燐又は有利にオキシ
塩化燐の存在で、好適な不活性溶剤中で、例えば塩化炭化水素、例えばクロロホ
ルム中で、又は環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレン中で、又は他の不活
性溶剤、例えばアセトニトリル中で、又は溶剤を別に使用しないで、過剰の縮合
剤を使用して、有利に高められた温度で、特に、使用される溶剤又は縮合剤の沸
騰温度で実施される。

【００５２】式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＲ６が前記のもの
である式ＩＩの化合物は、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ
５１が前記のものである相応する式ＩＶの化合物から、式ＩＩＩ：

【００５３】

【化６】

【００５４】［式中、Ｒ６は前記のものであり、Ｘは、好適な離脱基、有利に塩素原子を表わ
す］の化合物との反応によって得られる。例えば、アシル化又はベンゾイル化は
、次の例に記載されているように、又はJ.Chem.Soc.(C),1971,1805-1808に記載
されているように実施される。

【００５５】式ＩＩＩの化合物及び式ＩＶの化合物は、公知であるか、又は公知の方法で製
造することができる。

【００５６】式ＩＶの化合物は、例えば、式Ｖ：

【００５７】

【化７】

【００５８】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は前記のものである
］の化合物から、ニトロ基の還元によって製造することができる。

【００５９】還元は、当業者に公知の方法によって、例えばJ.Org.Chem.,1962,27,4426に記
載されているように、又は次の例に記載されているように実施される。

【００６０】還元は、例えば触媒的水素添加によって、例えばラネーニッケルの存在で、低
級アルコール、例えばメタノール又はエタノール中で、室温で、及び標準圧又は
高められた圧力で実施することができる。任意に、触媒量の酸、例えば塩酸を溶
剤に添加することができる。しかし、還元は、有利に、金属、例えば亜鉛又は鉄
を、有機酸、例えば酢酸又は鉱酸、例えば塩酸と共に使用して実施される。

【００６１】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ４が前記のものであり、Ｒ５及びＲ５
１が一緒になって付加結合を表わす式ＩＶの化合物は、相応する式Ｖの化合物か
ら、ニトロ基の選択的還元によって、当業者に公知の方法で、例えばラネーニッ
ケルの存在で、溶剤として低級アルコール中で、水素供与体としてのヒドラジン
水和物を使用して製造することができる。

【００６２】式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ４が前記のものであり、Ｒ５及びＲ５
１が水素である式Ｖの化合物は、公知であるか、又は式中のＲ５及びＲ５１が一
緒に付加結合である相応する式Ｖの化合物から製造することができる。反応は、
当業者に公知の方法で、有利に、触媒、例えば活性炭上にパラジウムが存在する
水素添加によって、例えばJ.Chem.Soc.(C),1971,1805-1808に記載されているよ
うに実施することができる。

【００６３】式中のＲ５及びＲ５１が一緒に付加結合である式Ｖの化合物は、公知であるか
、又は式ＶＩ：

【００６４】

【化８】

【００６５】［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記のものである］の化合物と、式ＶＩＩ：Ｒ３−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ４）＝ＣＨ−Ｒ３１（ＶＩＩ）［式中、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ４は、前記のものである］の化合物との反応によっ
て得ることができる。

【００６６】式中のＲ５及びＲ５１が一緒に付加結合を表わし、Ｒ３及びＲ３１が一緒にＣ _１〜Ｃ_４−アルキレン基である式Ｖの化合物は、例えば、式中のＲ４が前記のも
のであり、Ｒ３及びＲ３１が一緒にＣ_１〜Ｃ_４−アルキレン基［例えばシクロヘ
キサ−１，３−ジエン、２，３−ジメチルシクロヘキサ−１，３−ジエン、シク
ロヘプタ−１，３−ジエン、２，３−ジメチルシクロヘプタ−１，３−ジエン又
はシクロオクタ−１，３−ジエン］である式ＶＩＩの環状化合物と、式中のＲ１
及びＲ２が前記のものである式ＶＩの化合物との反応によって得ることができる
。

【００６７】環付加は、この場合には、当業者に公知の方法で、ディールス−アルダー（Di
els-Alder)による方法で、例えばJ.Amer.Chem.Soc.,1957,79,6559又はJ.Org.Che
m.1952,17,581に記載されているように、又は次の例に記載されているように実
施される。

【００６８】式中のフェニル環及びニトロ基が互いにトランスである、環付加で得られる式
Ｖの化合物は、当業者に公知の方法で、例えばJ.Amer.Chem.Soc.,1957,79,6559
又は次の例に記載されているように、相応するシス化合物に変換することができ
る。

【００６９】式ＶＩ及びＶＩＩの化合物は、公知であるか、又は公知の方法で製造すること
ができる。式ＶＩの化合物は、例えば、当業者に公知の方法で、相応する式ＶＩ
ＩＩの化合物から、例えば、J.Chem.Soc.,1951,2524又はJ.Org.Chem.1944,9,170
に記載されているように、又は次の例に記載されているように製造することがで
きる。

【００７０】式ＶＩＩＩ：

【００７１】

【化９】

【００７２】［式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものである］の化合物は公知であるか、又は当業
者に公知の方法で、例えばBer.Dtsch.Chem.Ges.1925,58,203に記載されているよ
うに製造することができる。

【００７３】更に、出発化合物又は中間化合物上に多数の反応性中心が存在する場合には、
反応を特異的に所望の反応中心で進行させるために、１個以上の反応性中心を保
護基によって一時的に遮断することが必要であることは当業者に公知である。大
多数の実証された保護基の使用に関する詳細な記述は、例えばT.W.Greene,Prote
ctive Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991にある。

【００７４】本発明による物質の単離及び精製は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤
を留去させ、得られる残分を好適な溶剤から再結晶させ、又はそれを慣用の１精
製法、例えば好適な支持物質上でのカラムクロマトグラフィーにかけることによ
って実施される。

【００７５】塩は、所望の酸又は塩基を含有するか、又はそれに所望の酸又は塩基が次いで
添加される好適な溶剤（例えば、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン
又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン又はジオキサン、塩化炭化水素、例えばメチレンクロリド又はクロロホ
ルム、又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノー
ル）中に、遊離化合物を溶解させることによって得られる。塩は、濾過、再沈殿
、添加塩に対する非溶剤との沈殿によって、又は溶剤を蒸発させることによって
得られる。得られた塩を、アルカリ性化又は酸性化によって、遊離化合物に変換
させることができ、これは、順番に、塩に変換させることができる。この方法で
、薬物学的に非認容性の塩を、薬物学的に認容性の塩に変換させることができる
。

【００７６】次の例につき、本発明を説明するが、これに限定されるものではない。同様に
、更に、その製造が明白には記載されていない式Ｉの化合物を、同様の方法で、
又は当業者に自体周知の方法で、慣用の製法技術を使用する方法で製造すること
ができる。

【００７７】例中で、m.p は融点を表わし、ｈは時間を表わし、ＲＴは室温を表わし、ＥＦ
は実験式を表わし、ＭＷは分子量を表わし、calc.は計算値を表わし、fnd.は実
測値を表わす。例中に記載された化合物及びその塩は、本発明の有利な目的であ
る。

【００７８】例１．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３，４−ジニトロフェニル） −１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン（−）−シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］
３，４−ジニトロベンズアミド（化合物Ａ１）７．５ｇを、アセトニトリル又は
トルエン１２０ｍｌ及びオキシ塩化燐３．５ｍｌ中に溶かし、溶液を８０℃で１
晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮させ、残分を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液及び酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させる
。残分を酢酸エチルから再結晶させる。

【００７９】

【外１】

【００８０】後記の出発化合物から出発して、次の化合物を例１による方法によって得る。２．（−）−シス−６−（ビス−３，５−トリフルオルメチルフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン

【００８１】

【外２】

【００８２】３．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３，５−ジニトロフェニル） −１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン

【００８３】

【外３】

【００８４】４．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン

【００８５】

【外４】

【００８６】５．（−）−シス−６−（３−メタンスルホニル−４，５−ジメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン

【００８７】

【外５】

【００８８】６．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３，４，５−トリエトキシフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン

【００８９】

【外６】

【００９０】出発化合物Ａ１．（−）−シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］−３，４−ジニトロベンズアミド（−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベン
ゼン（化合物Ｂ２）５，０ｇを、塩化メチレン４０ｍｌ及びトリエチルアミン５
．０ｍｌ中に溶解させる。塩化メチレン４０ｍｌ中の３，４−ジニトロベンゾイ
ルクロリド６．５ｇの溶液を室温で滴加し、１晩撹拌後に、混合物を水、２Ｎ塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び再び水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮させる。表題化合物８．１ｇが凝固化油状物として得られる
。

【００９１】

【外７】

【００９２】後記の出発化合物から出発して、次の化合物を例Ａ１による方法によって得る
。

【００９３】Ａ２．（−）−シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］−３，５−ビストリフルオロメチルベンズアミド

【００９４】

【外８】

【００９５】Ａ３．（−）−シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］−３，５−ジニトロベンズアミド

【００９６】

【外９】

【００９７】Ａ４．（−）−シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］−３，４，５−トリメトキシベンズアミド

【００９８】

【外１０】

【００９９】Ａ５．（−）−シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］（３−メタンスルホニル−４，５−ジメトキシ）ベンズアミド

【０１００】

【外１１】

【０１０１】Ａ６．（−）−シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］−３，４，５−トリエトキシベンズアミド

【０１０２】

【外１２】

【０１０３】Ｂ１．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）
ベンゼン１２５ｇ及び粉末又は顆粒の亜鉛１２０ｇを、エタノール１３００ｍｌ
中に懸濁させる。酢酸２２０ｍｌを、沸騰熱で滴加する。沈殿を吸引濾過し、エ
タノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮させる。残分を塩酸中に入れ、トルエン
で抽出する。水相を、５０％濃度の水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、沈
殿を吸引濾過し、濾液をトルエンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮させる。表題化合物９８ｇを結晶性油状物として得る。

【０１０４】選択的に：（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）
ベンゼン８．５ｇを、メタノール４００ｍｌ中に溶かし、ヒドラジン水和物７ｍ
ｌ及びラネーニッケル２．５ｇを少量づつ用いて、室温で、８時間かけて処理す
る。室温で１晩撹拌後に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮させ、残分を、トル
エン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝４／２／０．５の混合物を用いて、シリ
カゲル上でクロマトグラフィーにかける。表題化合物を油状物として得る。

【０１０５】Ｂ２．（−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）
ベンゼン１２．０ｇ及び（−）−マンデル酸６．２ｇを、ジオキサン４２０ｍｌ
及びテトラヒドロフラン６０ｍｌ中に溶かし、溶液を室温で１晩撹拌する。固形
物を吸引濾過し、乾燥させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌで処理し、
酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ
る。表題化合物４．８ｇを得る：

【０１０６】

【外１３】

【０１０７】Ｃ１．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシ−４−エニル）ベンゼン（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシ
−４−エニル）ベンゼン１０．０ｇ及び水酸化カリウム２０．０ｇを、エタノー
ル１５０ｍｌ及びジメチルホルムアミド３５ｍｌ中に溶かす。次いで、エタノー
ル６０ｍｌ中の濃硫酸１７．５ｍｌの溶液を、内部温度が４℃を越えないように
滴加する。１時間撹拌後に、混合物を氷水１リットルに加え、沈殿を吸引濾過し
、水で洗浄し、乾燥させ、粗生成物をエタノールから再結晶させる。融点８２．
５〜８４℃の表題化合物８．６ｇを得る。

【０１０８】Ｃ２．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼン（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシ−４
−エニル）ベンゼン８．４ｇを、メタノール４５０ｍｌ中に溶かし、濃塩酸２ｍ
ｌで処理し、１０％濃度のＰｄ／Ｃ５００ｍｇの添加後に水素添加する。反応混
合物を濾過し、濾液を濃縮させる。融点：８４〜８６．５℃。

【０１０９】Ｄ１．（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシ−４−エニル）ベンゼン３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン５０．０ｇ及びヒドロキノン１．０
ｇ（９．１ミリモル）を、無水トルエン２００ｍｌ中に懸濁させ、液体の１，３
−ブタジエン５５．０ｇ（１．０２モル）で−７０℃で処理する。混合物をオー
トクレーブ中で１６０℃で６日間撹拌し、次いで、冷却させる。若干量の溶剤を
回転蒸発器上で除去し、生じる沈殿を吸引濾過し、エタノール中で再結晶させる
。融点：１１３．５〜１１５．５℃。

【０１１０】Ｅ１．３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン３，４−ジメトキシベンズアルデヒド２０７．０ｇ、酢酸アンモニウム１００
．０ｇ及びニトロメタン１２５ｍｌを、氷酢酸１．０リットル中で、３〜４時間
沸騰加熱する。氷浴中での冷却後に、沈殿を吸引濾過し、氷酢酸及び石油エーテ
ルで洗浄し、乾燥させる。融点：１４０〜１４１℃。収量：１７９．０ｇ。

【０１１１】商業的適用性本発明による化合物は、この化合物を商業的に利用可能にさせる重要な薬物学
的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）抑制
剤として（つまり、４型の）、これらは、一方で、気管支治療剤として（その拡
張により、しかしまた、その呼吸率−又は呼吸駆動−増加作用による気道閉鎖症
の治療のために）、及び血管拡張作用による勃起障害の除去のために好適である
が、他方で、特に、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン
酸誘導体、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、イン
ターロイキン、ケモキン、アルファ−、ベータ−及びガンマ−インターフェロン
、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素基及びプロテアーゼのようなメディエーター
によって媒介される、例えば気道（喘息予防）、皮膚、中枢神経系、腸管、眼及
び関節の炎症性の病気の治療に殊に好適である。ここで、本発明による化合物は
、低毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用能）、広い治療範囲及び重大な副
作用の欠如による特色を示す。

【０１１２】そのＰＤＥ−抑制特性によって、本発明による化合物は、ヒト及び獣医学及び
治療学で使用することができ、ここで、本化合物を、例えば、次の病気の治療及
び予防のために使用することができる：様々な器官の急性及び慢性（特に炎症性
及びアレルゲン−誘発の）気道障害（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支
喘息、気腫、ＣＯＰＤ）；皮膚病（殊に、増殖性、炎症性及びアレルギー性の型
の）、例えば、乾癬（尋常性）、毒性及びアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿
疹、脂漏性湿疹、単純性苔癬、日焼け、肛門性器部における掻痒症、円形脱毛症
、肥大性瘢痕、円盤状紅斑狼瘡、胞状及び広範囲の膿皮症、内因性及び外因性ざ
瘡、酒さ性ざ瘡及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー性皮膚障害；ＴＮＦ及び
ロイコトリエンの過剰放出に基づく障害、例えば関節炎型の障害（リウマチ様関
節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎及び他の関節炎状態）、免疫系の障害（ＡＩ
ＤＳ、多発性硬化症）、移植組織−対−宿主の反応、移植拒否反応、ショック症
状［敗血性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒性ショッ
ク症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸不全症候群）］、及び胃腸間の汎化炎症（クロ
ーン（Crohn's)病及び潰瘍性大腸炎）；上気道域（咽頭、鼻）及び隣接域（副鼻
腔、眼）におけるアレルギー性及び／又は慢性、障害性免疫学的反応に基づく障
害、例えばアレルギー性鼻炎／洞炎、慢性鼻炎／洞炎、アレルギー性結膜炎及び
鼻茸；しかしまた、ＰＤＥ抑制剤によって治療することができる心臓障害、例え
ば心臓機能不全、又はＰＤＥ抑制剤の組織−弛緩作用によって治療することがで
きる障害、例えば勃起障害又は腎臓結石に関連した腎臓及び尿管の疝痛。更に、
本発明による化合物は、尿崩症及び脳代謝の障害に関連した障害、例えば脳老衰
、老人性痴呆（アルツハイマー痴呆）、多発性梗塞性痴呆又はＣＮＳの代替障害
、例えば鬱病又は動脈硬化性痴呆の治療に使用することができる。

【０１１３】本発明のもう１つの目的は、前記の病気の１つにかかっているヒトを含む哺乳
動物の治療法である。この方法は、病気の哺乳動物に、１種以上の本発明による
化合物を、治療的に有効で薬物学的に認容性の量で投与することである。

【０１１４】更に、本発明は、前記の病気の１つにかかっているヒトを含む哺乳動物の治療
で使用するための本発明による化合物に関する。この方法は、病気の哺乳動物に
、１種以上の本発明による化合物を、治療的に有効で薬物学的に認容性の量で投
与することである。

【０１１５】更に、本発明は、病気、特に前記の病気の治療及び／又は予防で使用するため
の本発明による化合物に関する。

【０１１６】同様に、本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防に使用される医薬剤の製
造のための本発明による化合物の使用に関する。

【０１１７】更に、１種以上の本発明による化合物を含有する、前記の病気の治療及び／又
は予防のための医薬剤は、本発明の１目的である。

【０１１８】本発明のもう１つの目的は、慣用の二次パック、医薬剤を含有する一次パック
（例えば、アンプル又はブリスターパック）及び任意にパックインサートから成
る商業的製品であり、この医薬剤は、４型の環状ヌクレオチドホスホジエステラ
ーゼ（ＰＤＥ４）に対する拮抗作用を呈し、４型の環状ヌクレオチドホスホジエ
ステラーゼと関係している病気の症状の減少を導き、かつ４型の環状ヌクレオチ
ドホスホジエステラーゼと関係している病気の予防及び／又は治療のための医薬
剤の適合性は、商業的製品の二次パック及び／又はパックインサート上に示され
ており、医薬剤は１種以上の本発明による式Ｉの化合物を含有している。その他
の点では、二次パック、医薬剤を含有している一次パック及びパックインサート
は、この型の医薬剤について当業者に標準として認められることに順応する。

【０１１９】医薬剤は、自体公知であるか又は当業者に周知である方法によって製造される
。医薬剤として、本発明による化合物（＝活性化合物）は、そのものとして、又
は有利に、好適な製薬学的賦形剤と組合わせて、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプ
セル剤、座薬、パッチ、エマルジョン、懸濁液、ゲル又は溶液の形で使用され、
活性化合物含量は、有利に０．１〜９５％である。

【０１２０】当業者は、その専門知識に基づき、所望の製薬学的組成物に好適である賦形剤
に精通している。溶剤、ゲル化剤、軟膏基剤及び他の活性化合物ベヒクルに加え
て、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤又は浸透促進剤を使用
することが可能である。

【０１２１】また、気道障害の治療のために、本発明による化合物は、有利に、吸入によっ
て投与される。このために、本発明による化合物は、粉末として（有利に微粒子
形で）、又はこれを含有する溶液又は懸濁液の噴霧化によって直接投与される。
製造及び投与形態に関して、例えば欧州特許（European Patent)第１６３９６５
号明細書で詳細に参照される。

【０１２２】皮膚病の治療のために、本発明による化合物は、特に、局所用に好適であるこ
れらの医薬剤の形で使用される。医薬剤の製造のために、本発明による化合物（
＝活性化合物）は、有利に、好適な製薬学的賦形剤と混合され、更に、好適な製
薬学的組成物を生成させるために処理される。挙げることができる好適な製薬学
的組成物は、例えば粉末、エマルジョン、懸濁液、スプレー、油状物、軟膏、油
性軟膏、クリーム、パスタ、ゲル又は溶液である。

【０１２３】本発明による医薬剤は、自体公知の方法で製造される。活性化合物の用量は、
ＰＤＥ抑制剤について、ほぼ慣例的な数量で決まる。従って、皮膚病の治療のた
めの局所的投与形（例えば、軟膏）は、例えば０．１〜９９％の濃度で活性化合
物を含有する、吸入による投与のための用量は、慣例的に、１日当たり、０．１
〜３ｍｇである。全身的治療（経口又は静脈内）の症例における慣例的用量は、
１日当たり、１ｋｇ当たり、０．０３〜３ｍｇである。

【０１２４】生物学的調査細胞レベルでのＰＤＥ４抑制の調査において、炎症細胞の活性化は特に重要で
ある。例として、好中球性顆粒球のＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−メチオニル−ロイ
シル−フェニルアラニン）−誘発の過酸化物製造を挙げることができ、これを、
ルミノール−反応の化学発光として測定することができる[McPhail LC,Strum SL
,Leone PA 及び Sozzani S,The neutrophil respiratory burst mechanism.In"I
mmunology Series"1992,57,47-76;ed.Coffey RG(Marcel Decker,Inc,New York-B
asle-Hong Kong)]。

【０１２５】化学発光及びサイトカイン分泌及び炎症細胞上の炎症メディエーター、特に好
中球性及び好酸球性顆粒球、Ｔリンパ球、単球及びマクロファージの分泌を抑制
する物質は、ＰＤＥ４を抑制する物質である。このホスホジエステラーゼ系のイ
ソ酵素は、特に顆粒球で表現される。その抑制は、細胞内環状ＡＭＰ濃度の増加
に通じ、従って細胞活性化の抑制に通じる。従って、本発明による物質によるＰ
ＤＥ４抑制は、炎症過程の抑制の中心的指標である

【０１２６】

【外１４】

【０１２７】ＰＤＥ４活性の抑制方法論活性試験は、マイクロタイター・プレート（Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pha
rmacol.1980,311,193-198)に適用される、バウエル(Bauer)及びシュベーベ(Schw
abe)の方法に従って実施された。この際、ＰＤＥ反応は、第１段階で起きる。第
２段階で、生成した５’−ヌクレオチドは、クロタルス・アトロックス（Crotal
us atrox)の蛇毒の５’−ヌクレオチダーゼによって開裂され、非負荷のヌクレ
オシドになる。第３段階で、このヌクレオシドは、イオン−交換カラム上で残留
する負荷基質から分離される。カラムは、直接、ミニバイアル中に溶離され、そ
の中に、シンチレーター液２ｍｌが、３０ｍＭ蟻酸アンモニウム（ｐＨ６．０）
２ｍｌを用いて計測するために添加される。

【０１２８】本発明による化合物について測定された抑制剤値［抑制剤濃度-log IC_５０(モ
ル／リットル）として］の結果は、次の表Ａの通りであり、表中、化合物の番号
は、例の番号に相応する。

【０１２９】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 11/08 11/08 13/02 13/02 13/12 13/12 15/10 15/10 17/00 17/00 17/02 17/02 17/04 17/04 17/10 17/10 17/14 17/14 17/16 17/16 19/02 19/02 25/00 25/00 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 27/14 27/14 27/16 27/16 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 31/18 31/18 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ディーターフロッカーツィドイツ連邦共和国アレンスバッハアッカーヴェーク 26 (72)発明者ヘルマンアムシュラードイツ連邦共和国ラドルフツェルホーエンヘーヴェンシュトラーセ 19 (72)発明者ゲアハルトグルンドラードイツ連邦共和国コンスタンツメールスブルガーシュトラーセ４ (72)発明者アルミンハッツェルマンドイツ連邦共和国コンスタンツアルターヴァル３ (72)発明者ダニエラブントシュードイツ連邦共和国コンスタンツライングートシュトラーセ 17 (72)発明者ロルフボイメドイツ連邦共和国コンスタンツボールシュトラーセ 13 (72)発明者ヒルデガルトボスドイツ連邦共和国アレンスバッハシュタイク６ベー (72)発明者ハンス−ペータークレイドイツ連邦共和国アレンスバッハイムヴァインベルク３ベーＦターム(参考） 4C034 CF01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC30 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA16 ZA33 ZA34 ZA36 ZA59 ZA61 ZA81 ZA89 ZA92 ZA96 ZB02 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35 ZC20 ZC55

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】［式中、Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコ
キシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は優勢的に弗素で置換
されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコ
キシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ又は完全に又は優勢的に弗素で置換
されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、又は、式中、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキレンジオキシ基であり、Ｒ３は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ３１は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、又は、式中、Ｒ３及びＲ３１は、一緒になって、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキレン基であり、Ｒ４は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ５１は、水素であり、又は、式中、Ｒ５及びＲ５１は、一緒になって、付加結合を表わし、Ｒ６は、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０によって置換されたフェニル基であり、Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−ア
ルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は優勢的に弗
素で置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、フェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−ア
ルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５
、Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ１６又はＳ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８であり、Ｒ８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチルであり、Ｒ９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチルであり、かつＲ１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチル、ピリジル、Ｒ１１で置換されたピリジル又はア
リールであり、又は、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって及び双方が結合している窒素原
子を包含して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−
メチルピペラジン−１−イル、１−ヘキサヒドロアゼピニル又は４−モルホリニ
ル基であり、Ｒ１１は、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、トリフルオロメチル又
は完全に又は優勢的に弗素で置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、アリールは、フェニル又はＲ１２及び／又はＲ１３で置換されたフェニルであ
り、ここで、Ｒ１２は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はＣ_１〜Ｃ_４−
アルコキシであり、Ｒ１３は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１〜
Ｃ_４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−
アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−
アルキルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミ
ノ、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル
又は完全に又は優勢的に弗素で置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ１４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ１６又はＳ（Ｏ）_２ −アリールであり、Ｒ１５は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ
）_２−Ｒ１６又はＳ（Ｏ）_２−アリールであり、Ｒ１６は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ１７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル又はＣ _３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチルであり、Ｒ１８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチル又はアリールであり、又は、ここで、Ｒ１７及びＲ１８は、一緒になってかつ双方が結合している窒
素原子を包含して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、
４−メチルピペラジン−１−イル、１−ヘキサヒドロアゼピニル又は４−モルホ
リニル基であり、Ｒ１９は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−又はジ
−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、トリフルオロメチル、
Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は優勢的に弗素で置換されたＣ_１〜Ｃ_４−ア
ルコキシ、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−ア
ルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、アミノカル
ボニル、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルであり、かつＲ２０は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシであり、又は、式中、Ｒ６は、Ｒ２１及びＲ２２で置換されたフェニル基であり、かつＲ２１及びＲ２２は、同じものであり、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ
、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニ
ルアミノ、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、モノ−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル及び完全に又は優勢
的に弗素で置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシから成る群から選択される］の化
合物又はこの化合物の塩、Ｎ−オキシド及びＮ−オキシドの塩。
【請求項２】式中、Ｒ１は、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ _５ −シクロアルキルメトキシ又は完全に又は優勢的に弗素で置換されたＣ_１〜Ｃ _２ −アルコキシであり、Ｒ２は、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ _５ −シクロアルキルメトキシ又は完全に又は優勢的に弗素で置換されたＣ_１〜Ｃ _２ −アルコキシであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ３１は、水素であり、Ｒ４は、水素又はＣ_１〜Ｃ_２−アルキルであり、Ｒ５は、水素であり、Ｒ５１は、水素であり、又は、式中、Ｒ５及びＲ５１は、一緒になって、付加結合を表わし、Ｒ６は、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０によって置換されたフェニル基であり、Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−ア
ルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、完全に又は優勢的に弗
素で置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、フェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_４−ア
ルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５
、Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ１６又はＳ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８であり、Ｒ８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はＣ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメチル
であり、Ｒ９は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、かつＲ１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ピリジル、Ｒ１１で置換されたピリ
ジル又はアリールであり、又は、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になってかつ双方が結合している窒素
原子を包含して、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジン
−１−イル又は４−モルホリニル基であり、Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、トリ
フルオロメチル又は完全に又は優勢的に弗素で置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキ
シであり、アリールは、フェニル又はＲ１３で置換されたフェニルであり、ここ
で、Ｒ１３は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１〜
Ｃ_４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−
アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ
−又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ _１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル又は完全に又は優勢的に弗素で置換された
Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ１４は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ１５は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ
）_２−Ｒ１６又はＳ（Ｏ）_２−アリールであり、Ｒ１６は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ１７は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ１８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はアリールであり、Ｒ１９は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル
、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−
アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−
アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルであり、かつＲ２０は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ −アルキルであり、又は、式中、Ｒ６は、Ｒ２１及びＲ２２で置換されたフェニル基であり、かつＲ２１及びＲ２２は、同じものであり、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ
、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコ
キシカルボニル及びアミノカルボニルから成る群から選択される、請求項１に記
載の式Ｉの化合物及びこの化合物の塩、Ｎ−オキシド及びＮ−オキシドの塩。
【請求項３】式中、Ｒ１は、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ２は、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、Ｒ６は、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル基であり、Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−ア
ルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ８、Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ１６又はＳ（
Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８であり、Ｒ８は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ９は、水素であり、かつＲ１０は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ピリジル又はアリールであり、又は、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になってかつ双方が結合している窒素
原子を包含して、１−ピペリジニル基であり、アリールは、フェニル又はＲ１３で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１３は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はＣ_１〜Ｃ_４ −アルコキシであり、Ｒ１４は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ１５は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ
− Ｒ１６又はＳ（Ｏ）_２−アリールであり、Ｒ１６は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ１７は、水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ１８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル又はアリールであり、Ｒ１９は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ _１〜Ｃ_４−アルキルであり、かつＲ２０は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＣ_１〜Ｃ_４ −アルキルであり、又は、式中、Ｒ６は、Ｒ２１及びＲ２２で置換されたフェニル基であり、かつＲ２１及びＲ２２は、同じものであり、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボ
キシル及びＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシカルボニルから成る群から選択される、請求
項１に記載の式Ｉの化合物、この化合物の塩、Ｎ−オキシド及びＮ−オキシドの
塩。
【請求項４】式中、Ｒ１は、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ２は、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、Ｒ６は、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル基であり、Ｒ７は、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又はＳ（Ｏ）_２−Ｒ１６であ
り、Ｒ１６は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ１９は、ヒドロキシル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ２０は、ヒドロキシル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、又は、式中、Ｒ６は、Ｒ２１及びＲ２２で置換されたフェニル基であり、かつＲ２１及びＲ２２は、双方とも、同じものであり、トリフルオロメチル及びニ
トロから成る群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、この化合物の
塩、Ｎ−オキシド及びＮ−オキシドの塩。
【請求項５】式中、Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、Ｒ６は、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル基であり、Ｒ７は、メトキシ、エトキシ又はＳ（Ｏ）_２−Ｒ１６であり、Ｒ１６は、メチルであり、Ｒ１９は、メトキシ又はエトキシであり、Ｒ２０は、メトキシ又はエトキシであり、又は、式中、Ｒ６は、Ｒ２１及びＲ２２で置換されたフェニル基であり、かつＲ２１及びＲ２２は、双方とも、同じものであり、トリフルオロメチル及びニ
トロから成る群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、この化合物の
塩、Ｎ−オキシド及びＮ−オキシドの塩。
【請求項６】式中、Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、Ｒ６は、Ｒ７、Ｒ１９及びＲ２０で置換されたフェニル基であり、Ｒ７は、メトキシ又はＳ（Ｏ）_２−Ｒ１６であり、Ｒ１６は、メチルであり、Ｒ１９は、メトキシであり、Ｒ２０は、メトキシであり、又は、式中、Ｒ６は、Ｒ２１及びＲ２２で置換されたフェニル基であり、かつＲ２１及びＲ２２は、双方とも、同じものであり、トリフルオロメチル及びニ
トロから成る群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、この化合物の
塩、Ｎ−オキシド及びＮ−オキシドの塩。
【請求項７】出発物質として使用することができる、旋光度［ａ’］D^２
^０＝−５８．５゜（ｃ＝１、エタノール）を有する化合物（−）−シス−１，２
−ジメトキシ−４−（２−アミノ−シクロヘキシル）ベンゼンと同じ４ａ及び１
０ｂ位の絶対配置を有する、請求項１、２、３、４、５又は６のいずれか１項に
記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】病気の治療で使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合
物。
【請求項９】請求項１に記載の式Ｉの化合物少なくとも１種を製薬学的賦
形剤及び／又はベヒクルと一緒に含有する医薬剤。
【請求項１０】気道障害を治療するための医薬剤の製造のための、請求項
１に記載の式Ｉの化合物の使用。