CZ288752B6 - Benzonaftyridinové deriváty a farmaceutický prostředek - Google Patents

Abstract

Deriv ty vzorce I, ve kter²ch R1, R2, R3 a R4 maj specifick v²znamy, kter jsou pou iteln jako nov · inn bronchi ln l ky.\

Description

Benzonaftyridinové deriváty a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká nových 6-benzonaftyridinů, které se používají ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu farmaceutických prostředků.

Dosavadní stav techniky

Dokumenty DE-A 21 23 328 a US 3 899 494 popisují substituované benzonaftyridiny, které mají výraznou inhibici agregace krevních destiček. EP 247 971 a WO 91/17991 popisují 6-fenylbenzonaftyridiny pro léčení zánětlivých onemocnění dýchacích cest.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I, které se dále popisují podrobněji a liší se od sloučenin podle EP247 971 nebo WO 91/17991, zvláště substitucí v poloze 6 fenylového kruhu, mají překvapující a zvláště výhodné vlastnosti.

Vynález se tedy sloučenin vzorce I

kde

R1 je l-4C-alkyl,

R2 je hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo 1-4Calkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

R3 je hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo 1-4Calkoxy, kteiý je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru, nebo ve kterých

R2 a R3 spolu znamenají skupinu l-2C-alkylendioxy,

R4 je fenylový radikál substituovaný skupinami R5 a R6, kde

-1 CZ 288752 B6

R5 znamená atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nitro, 1-4C-alkyl, trifluormethyl nebo l^lC-alkoxy,

R6 znamená CO-R7 nebo CO-R8, kde

R7 znamená hydroxy, l-8C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykIoalkylmethoxy a

R8 znamená N(R81)R82, kde R81 a R82 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, l-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl, nebo kde R81 a R82 znamenají spolu s atomem dusíku, na který jsou obě navázány, radikál 1-pyrrolidinyl, 1—piperidyl, 1-hexahydroazepinyl nebo 4-morfolinyl, a solí těchto sloučenin.

l-4C-alkyl znamená alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1-4 atomy uhlíku. Je možno uvést například butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, propyl, izopropyl a s výhodou radikály ethyl a methyl.

l-4C-alkoxy znamená radikál, který obsahuje navíc k atomu kyslíku alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1-4 atomy uhlíku. Je možno uvést například butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, propoxy, izopropoxy a s výhodou radikály ethoxy a methoxy.

3-7C-cykloalkoxy znamená například cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cykloexyloxy a cykloheptyloxy, z nichž výhodné jsou radikály cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.

3-7C-cykloalkylmethoxy znamená například cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy, cykloentylmethoxy, cyklohexylmethoxy a cykloheptylmethoxy, z nichž výhodné jsou radikály cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy a cyklopentylmethoxy.

Jako skupinu l-4C-alkoxy, která je úplně nebo převážně substituovaná atomy fluoru, je možno například uvést 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy, perfluorethoxy, 1,1,2,2-tertrafluorethoxy, 1,2,2— trifluorethoxy, trifluormethoxy, zvláště 2,2,2-trifluorethoxy a s výhodou difluotmethoxy.

Skupina l-2C-alkylendioxy znamená například methylendioxy (-O-CH₂-O-) nebo radikál ethylendioxy (-O-CHr-CHr-O-).

Halogen může být v rámci vynálezu atom fluoru, chloru nebo bromu.

l-8C-alkoxy znamená radikály, které obsahují navíc k atomu kyslíku alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1-8 atomy uhlíku. Příklady, které je možno uvést, jsou oktyloxy, heptyloxy, hexyloxy, pentyloxy, methylbutoxy, ethylpropoxy, buthoxy, izobutoxy, sek-buthoxy, terc.-buthoxy, propoxy nebo s výhodou radikál izopropoxy, ethoxy nebo methoxy.

l-7C-alkyl znamená alkylové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1-7 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést radikály heptyl, izoheptyl (5-methylhexyl), hexyl, izohexyl (4-methylpentyl), neohexyl (3,3-dimethylbutyl), pentyl, izopentyl (3-methylbutyl), neopentyl (2,2-dimethylpropyl), butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, propyl, izopropyl, ethyl nebo methyl.

3-7C-cykloalkyl znamená radikály cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.

3-7C-cykloalkylmethyl znamená methylový radikál substituovaný jedním nebo více výše uvedenými 3-7C-cykloalkylovými radikály. Jako příklady je možno uvést cykloalkylmethylové radikály cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl a cyklopentylmethyl.)

-2CZ 288752 B6

Vhodné soli sloučenin vzorce I - v závislosti na substituci - jsou všechny adiční soli s kyselinami nebo všechny soli s bázemi. Farmakologicky přijatelné soli jsou zvláště soli s organickými a anorganickými kyselinami a bázemi běžně používané ve farmaceutickém průmyslu. Na jedné straně patří mezi vhodné soli ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, D-glukonová, benzoová a 2-(4-hydroxylbenzoyl)benzoová, máselná, sulfosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fúmarová, jantarová, šťavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonová nebo 3-hydroxyl-2-naftolová, přičemž kyseliny se používají pří výrobě solí - v závislosti na tom, zda se použije mono- nebo polybazická kyselina a která sůl se požaduje - v ekvimolámím poměru nebo v jiných poměrech.

Na druhé straně - například v případě substituce karboxylové kyseliny - jsou vhodné rovněž soli s bázemi. Jako příklady je možno uvést soli s bázemi jako alkalické kovy (lithium, sodík, draslík) nebo vápník, hliník, hořčík, titan, amonium, meglumin nebo guanidium, přičemž i v tomto případě se používají báze v přípravě solí v ekvimolámím poměru nebo v odlišných poměrech.

Farmakologicky nepřijatelné soli, které se mohou získat nejdříve, například jako produkty způsobu výroby sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku, se přeměňují na farmaceuticky přijatelné soli v oboru známými způsoby.

Podle zkušeností odborníků v oboru mohou obsahovat sloučeniny podle vynálezu stejně jako jejich soli, například pokud se izolují v krystalické formě, různá množství rozpouštědel. V rámci vynálezu jsou proto zahrnuty všechny sloučeniny a zvláště všechny hydráty sloučenin vzorce I stejně jako všechny solváty a zvláště všechny hydráty solí sloučenin I.

Zvláště zdůraznit je možno sloučeniny vzorce I, ve kterých

R1 je l-4C-alkyl,

R2 je l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmetoxy nebo l-2C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

R3 je l^lC-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo l-2C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

R4 je fenylový radikál substituovaný skupinami R5 a R6, kde

R5 znamená atom vodíku, hydroxyl, halogen, nitro, l-4C-alkyl, trifluormethyl nebo 1-4Calkoxy,

R6 znamená CO-R7 nebo CO-R8, kde

R7 znamená hydroxyl, l-8C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy a

R8 znamená N(R81)R82, kde R81 a R82 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, 1—7C—alkyl, 3-7C-cykloalkyI nebo 3-7C-cykloalkylmethyl, nebo kde R81 a R82 znamenají spolu s atomem dusíku, na který jsou obě navázány, radikál 1—piperidyl, 1-hexahydroazepinyl nebo 4-morfolinyl, a soli těchto sloučenin.

V jednom z výhodných provedení vynálezu je možno uvést sloučeniny vzorce I, ve kterých

R1 je l-4C-alkyl,

R2 je l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo l-2C-alkoxy, kteiý je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

-3CZ 288752 B6

R3 je l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo l-2C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

R4 je fenylový radikál substituovaný skupinami R5 a R6, kde

R5 znamená atom vodíku, hydroxyl, halogen, nitro, l-4C-alkyl, trifluormethyl nebo 1-4Calkoxy,

R6 znamená CO-R7 nebo CO-R8, kde

R7 znamená hydroxyl, l-8C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy a

R8 znamená N(R81)R82, kde R81 a R82 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, l-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl, nebo kde R81 a R82 znamená spolu s atomem dusíku, na který jsou obě navázány, radikál 1—piperidyl nebo 1-hexahydroazepinyl, nebo soli těchto sloučenin.

Další zvláště výhodné provedení vynálezu představují sloučeniny, ve kterých

R1 je methyl,

R2 je l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo l-2C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

R3 je l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo l-2C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

R4 je fenylový radikál substituovaný skupinami R5 a R6, kde

R5 znamená atom vodíku, hydroxyl, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,

R6 znamená CO-R7 nebo CO-R8, kde

R7 znamená hydroxyl, l-8C-alkoxy nebo 3-7C-cykloalkoxy a

R8 znamená N(R81)R82, kde R82 a R82 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, l-7C-alkyl nebo 3-7C-cykloalkyl, nebo kde R81 a R82 znamenají spolu s atomem dusíku, na který jsou obě navázány, radikál 1—piperidyl, 1-hexahydroazepinyl nebo 4-morfolinyl, a soli těchto sloučenin.

Výhodnými sloučeninami vzorce I, které je třeba zvláště uvést, jsou látky, ve kterých:

R1 je methyl,

R2 je l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo l-2C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

R3 je l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo l-2C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

R4 je fenylový radikál substituovaný skupinami R5 a R6, kde

-4CZ 288752 B6

R5 znamená atom vodíku, hydroxyl, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,

R6 znamená CO-R7 nebo CO-R8, kde

R7 znamená hydroxyl, l-8C-alkoxy nebo 3-7C-cykloalkoxy a

R8 znamená N(R81)R82, kde R81 a R82 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, 1-7C-alkyl nebo 3-7C-cykloalkyl, a soli těchto sloučenin.

Další provedení vynálezu, které je třeba zvláště uvést, zahrnuje sloučeniny, ve kterých:

R1 je methyl,

R2 je methoxy nebo ethoxy,

R3 je methoxy nebo ethoxy,

R4 je fenylový radikál substituovaný skupinami R5 a R6, kde

R5 znamená atom vodíku,

R6 znamená CO-R7 nebo CO-R8, kde

R7 znamená hydroxyl nebo l-8C-alkoxy a

R8 znamená N(R81)R82, kde R81 a R82 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, l-4C-alkyl nebo 5-7C-cykloalkyl, nebo kde R81 a R82 znamenají spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, radikál 1-piperidyl, 1-hexahydroazepinyl nebo 4-morfolinyl, a soli těchto sloučenin.

Jedno z provedení výhodných sloučenin vzorce I jsou látky, ve kterých:

R1 je methyl,

R2 je methoxy nebo ethoxy,

R3 je methoxy nebo ethoxy,

R4 je fenylový radikál substituovaný skupinami R5 a R6, kde

R5 znamená atom vodíku,

R6 znamená CO-R7 nebo CO-R8, kde

R7 znamená hydroxyl nebo l-8C-alkoxy a

R8 znamená N(R81)R82, kde R81 a R82 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo l-4C-alkyl, a soli těchto sloučenin.

-5CZ 288752 B6

Zvláště výhodnými sloučeninami vzorce I jsou látky, ve kterých:

R1 je methyl,

R2 je ethoxy,

R3 je methoxy nebo ethoxy,

R4 je fenylový radikál substituovaný skupinami R5 a R6, kde

R5 znamená atom vodíku,

R6 znamená CO-R7 nebo CO-R8, kde

R7 znamená l-4C-alkoxy a

R8 znamená N(R81)R82, kde R81 a R82 jsou nezávisle na sobě l-4C-alkyl nebo 5-7Ccykloalkyl, nebo kde R81 a R82 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají radikál 1—piperidinyl nebo 1-hexahydroazepinyl, a soli těchto sloučenin.

Sloučeniny vzorce I jsou chirální sloučeniny s chirálními centry v polohách 4a a 10b

Číslování:

Vynález tedy zahrnuje všechny možné čisté diastereomeiy a čisté enantiomery a jejich směsi v jakémkoli poměru, včetně racemátů. Výhodné jsou takové sloučeniny vzorce I, ve kterých jsou atomy vodíku, v polohách 4a a 10b ve vzájemné poloze cis. Čisté enantiomery cis ajejich směsi v jakémkoli poměru včetně racemátů jsou zde zvláště výhodné.

Zvláště výhodné v této souvislosti jsou sloučeniny I, které mají v polohách 4a a 10b stejnou absolutní konfiguraci jako sloučenina dihydrochlorid (-)-cis-4-amino-3-(3,4-dimethoxyfenyl)1-methylpiperidinu s optickou otáčivostí [a]²² _D = -57,1° (c = 1, methanol,), která může být použita jako výchozí materiál podle popisu v DE 42 17 401.

Zvláště je třeba zdůraznit sloučeniny vzorce I, které je možno vyrobit z výchozích sloučenin dihydrochloridu (-)-cis-4-amino-3-(3,4-diethoxyfenyl)-l-methylpiperidinu (příklad F) nebo dihydrochloridu (-)-cis-4-amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l-methylpiperidinu (příklad O), a které jsou zvoleny ze skupiny:

-6CZ 288752 B6 cis-8,9-diethoxy-6-(4-izopropoxykarbonylfenyl)-2-methyl-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]—nafityr id in;

cis-8,9-diethoxy-6-(4-diizopropylaminokarbonylfenyl)-2-methyl-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzofc] [ 1,6]-naftyridin;

cis-8,9-diethoxy-6-(4-N-cyklohexyl-N-izopropylaminokarbonylfenyl)-2-methyl1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-nafiyridin;

cis-8,9-diethoxy-6-(4-dibutylaminokarbonylfenyl)-2-methyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][ 1,6]-naftyridin;

cis-8,9-diethoxy-6-[4-(hexahydroazepin-l-karbonyl)fenyl]-2-methyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][ 1,6]-naftyridin;

cis-8,9-diethoxy-6-[4-(piperidin-l-yl-karbonyl)fenyl]-2-methyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydiObenzo[c] [ 1,6]-naftyridin;

cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-(4-diizopropylaminokarbonylfenyl)-2-methyl-l ,2,3,4,4a, 10bhexahydrobenzofc] [ l ,6]naftyridin;

cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-(4-dibutylaminokarbonylfenyl)-2-methyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-nafityridin;

cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-[4-(hexahydroazepin-l-yl-karbonyl)fenyl]-2-methyl1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyridin;

cís-9-ethoxy-8-methoxy-6-[4-(piperidin-l-yl-karbonyl)fenyl]-2-methyl-l,2,3,4,4a,10bhexahydrobenzo[c] [ 1,6]—nafty rid in;

a soli těchto sloučenin.

Enantiomery je možno dělit známým způsobem (například výrobou a rozdělením odpovídajících diastereoizomemích sloučenin) nebo metodami stereoselektivní syntézy. Tyto separační způsoby a metody syntézy se například popisují v EP 247 971 a v DE 42 17 401.

Vynález se dále týká způsobů výroby sloučenin vzorce I, ve kterých mají skupiny Rl, R2, R3 a R4 stejné významy jak je uvedeno výše, a jejich solí. Postup zahrnuje cyklokondenzační reakci sloučenin vzorce II

kde Rl, R2, R3 a R4 mají výše uvedené významy, a v případě potřeby převedení získaných sloučenin vzorce I na své soli, nebo potom v případě potřeby převedení získaných solí sloučenin vzorce I na volné sloučeniny.

V případě potřeby je možno převádět sloučeniny vzorce I na další sloučeniny vzorce I derivatizací. Například odpovídající kyseliny je možno získat ze sloučenin vzorce I, ve kterých R4 je fenylový radikál, který je substituovaný skupinami R5 a R6 je esterová skupina, kyselou nebo alkalickou hydrolýzou, nebo mohou být připraveny odpovídající amidy reakcí s aminy vzorce HN(R81)R82, ve kterých R81 a R82 mají výše uvedené významy. Reakce se pohodlně provádějí analogicky se známými způsoby, jak se například popisuje v následujících příkladech.

Cyklokondenzace se provádí o sobě známým způsobem reakcí Bischler-Napieralskiho (např. podle popisu v J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282) v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla jako je například kyselina polyfosforečná, chlorid fosforečný, chlorid fosforitý, oxid fosforečný, thionylchlorid nebo s výhodou oxidochlorid fosforečný ve vhodném rozpouštědle, například vhodném chlorovaném uhlovodíku jako je chloroform, nebo v cyklickém uhlovodíku jako je toluen nebo xylen, nebo další inertním rozpouštědle jako je acetonitril nebo bez dalšího rozpouštědla s použitím nadbytku kondenzačního činidla, s výhodou při zvýšené teplotě, zvláště při teplotě varu rozpouštědla nebo použitého kondenzačního činidla.

Sloučeniny vzorce II, ve kterých Rl, R2, R3 a R4 mají výše uvedené významy, jsou dostupné z odpovídajících sloučenin vzorce III

R1

R3 ve kterých Rl, R2 a R3 mají výše uvedené významy, reakcí sloučenin vzorce R4-CO-X, ve kterých R4 má výše uvedený význam a X je vhodná odštěpitelná skupina, s výhodou atom chloru. Například benzoylace se provádí tak jako v následujících příkladech podle způsobu podle Einhoma, varianta Schotten-Baumann, nebo jak se popisuje vJ. Chem. Soc. (C), 197, 1805 - 1808.

Výroba racemických směsí cis/trans a čistých racemátů cis sloučenin vzorce III se například popisuje v US patentu 3 899 494 a DE-A 21 23 328 a v DE-A 16 95 782. Čisté enantiomery cis sloučenin vzorce III mohou být získány například způsoby popsanými v EP 0 247 971 a v DE 42 17401.

Sloučeniny vzorce R4-CO-X jsou buď známé, nebo mohou být známým způsobem připraveny.

Látky podle vynálezu se izolují a purifikují o sobě známými způsoby, například destilací rozpouštědla ve vakuu a rekrystalizací získaného zbytku z vhodného rozpouštědla nebo některou běžnou metodou purifikace, jako je například chromatografie na koloně na vhodném nosiči.

Soli se získávají rozpuštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku jako methylenchlorid nebo chloroform, nebo nízkomolekulámí alifatický alkohol (ethynol, izopropanol), které obsahují požadovanou kyselinu nebo bázi nebo ke

-8CZ 288752 B6 kterému se potom požadovaná kyselina nebo báze přidá. Soli se získávají filtrací, opakovaným srážením, srážením látkou, ve které se sloučenina podle vynálezu nerozpouští, nebo odpařením rozpouštědla. Získané soli mohou být přeměněny na volné sloučeniny, které mohou být naopak převedeny na soli alkalizaci nebo okyselením. Tímto způsobem je možno převést farmakologicky nepřijatelné soli na soli farmakologicky přijatelné.

Následující příklady slouží pro podrobnější ilustraci vynálezu, aniž by jej však omezovaly. Analogickým způsobem nebo odborníkům v oboru známým způsobem s použitím známých postupů je možno také připravit další sloučeniny vzorce I, jejichž příprava se výslovně nepopisuje. Sloučeniny uvedené v příkladech a jejich soli jsou výhodné sloučeniny podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Konečné produkty

1. Hydrochlorid (-)-cis-8,9-dimethoxy-6-(4-methoxykarbonylfenyl)-2-methyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyridinu

2,31 g monoethylesteru N-[3-[3,4-dimethoxyfenyl}-l-methylpiperidin-4-yl]amidu kyseliny (-)-cis-tereftalové se zahřívá do teploty varu pod zpětným chladičem 4 hodiny v 25 1 acetonitrilu a 3 1 oxidochloridu fosforečného. Po oddestilování nadbytku oxidu chloridu fosforečného se zbytek rozdělí mezi dichlormethan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou, suší nad síranem sodným a koncentruje. Pevný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu a hlavní frakce produktu se oddělí a produkt se zakoncentruje. Pevný zbytek se rozpustí v malém množství methanolu a k roztoku se přidá jeden ekvivalent vodné HCI a směs se zakoncentruje. Pevný zbytek se rekrystalizuje ze směsi methanol/diethylether. Získá se 1,76 g (70% teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě 1,25-hydrochloridu 0,5-hydrátu s teplotou tání 188 až 192 °C (není ostré rozhraní, pomalé rozplývání).

Empirický vzorec: C23H26N2O4 x 1,25 HCI x 0,5 H₂O;

Molekulová hmotnost: 449,05

Elementární analýza: vypočteno: C 61,52 H 6,34 Cl 9,87 N 6,24 nalezeno: C 61,52 H 6,19 Cl 9,93 N 6,23

Optická otáčivost: [a]²°o = -66° (c = 1, methanol).

Z odpovídajících výchozích sloučenin popsaných níže se získají analogicky s příkladem 1 následující v názvu uvedené sloučeniny:

2. Hydrochlorid (-)-cis-8,9-dimethoxy-6-(3-methoxykarbonylfenyl)-2-methyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzofc] [ 1,6]-naftyridinu

Empirický vzorec: C23H26N2O4 x 1,1 HCI x 0,23 H₂O;

Molekulová hmotnost: 438,69;

Teplota tání: od přibližně 155 °C; pomalé rozplývání;

Výtěžek: 63 % teorie

-9CZ 288752 B6

Elementární analýza: vypočteno: C 63,08 H 6,32 Cl 8,90 N 6,40 nalezeno: C 63,18 H 6,53 Cl 8,81 N 6,54

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = -90,8° (c = 1, methanol).

3. Hydrochlorid (-)-cis-8,9-dimethoxy-6-(4-izopropoxykarbonylfenyl)-2-methyl-l,2,3,4,4a,-

Ob-hexahydrobenzo(c) [ 1,6]-naftyridinu

Empirický vzorec: C25H30N2O4 x 1,15 HCI x 0,8 H₂O;

Molekulová hmotnost: 478,79;

Teplota tání: 166 až 170 °C;

Výtěžek: 65 % teorie;

Elementární analýza: vypočteno: C 62,84 H 6,88 Cl 8,53 N 5,86 nalezeno: C 62,92 H 7,06 Cl 8,44 N 6,04

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = -40,4° (c = 1, methanol).

4. Hydrochlorid (-)-cis-8,9-diethoxy-6-(4-methoxykarbonylfenyl)-2-methyl-l ,2,3,4,4a, 10bhexahydrobenzofc] [ 1,6]-naftyridinu

Empirický vzorec: C25H30N2O4 x 1,25 HCI x 1,12 H₂O;

Molekulová hmotnost: 485,9;

Teplota tání: 143 až 148 °C;

Výtěžek: 76 % teorie;

Elementární analýza: vypočteno: C 61,79 H 6,97 Cl 8,18 N 5,76 nalezeno: C 61,88 H 6,88 Cl 8,34 N 5,70

Optická otáčivost: [α]²⁰ρ = -50,2° (c = 1, methanol).

5. Hydrochlorid (-)-cis-8,9-diethoxy-6-(4-izopropoxykarbonylfenyl)-2-methyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyridinu

Empirický vzorec: C27H34N2O4 x 1,1 HCI x 0,83 H₂O;

Molekulová hmotnost: 505,64;

Teplota tání: 205 až 209 °C, od přibližně 165 °C mírná aglutinace;

Výtěžek: 69 % teorie;

Elementární analýza: vypočteno: C 64,17 H 7,33 Cl 7,72 N 5,65 nalezeno: C 64,29 H 7,37 Cl 7,60 N 5,65

Optická otáčivost [α]²°ο = -47,1⁰ (c = 1, methanol). .

-10CZ 288752 B6

6. (-)-cis-6-(4-aminokarbonylfenyl)-8,9-dimethoxyfenyl-2-methyl-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzofc] [ 1,6]-naftyridin

V názvu uvedená sloučenina z příkladu 1 se ponechá stát při pokojové teplotě 48 h ve směsi methanolu a koncentrovaného amoniaku 1 + 1 obj. Po úplném zakoncentrování se pevný zbytek rekrystalizuje ve směsi 1 obj. díl methanolu a 10 obj. dílů diethyletheru. Získá se 51 % teorie v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 229 - 232 °C.

Empirický vzorec: C22H25N3O3;

Molekulová hmotnost: 379,46;

Elementární analýza: vypočteno: C 69,64 H 6,64 N 11,07 nalezeno: C 69,41 H 6,54 N 11,00

Optická otáčivost: [a]²°o = -104,7° (c = 1, methanol).

7. (-)-cis-6-(4-karboxyfenyl)-8,9-dimethoxyfenyl-2-methyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][l,6]-naftyridin

Esterová skupina sloučeniny uvedené v názvu příkladu 1 se hydrolyzuje při pokojové teplotě ve směsi methanolu a 2 N roztoku hydroxidu sodného. Po ukončení hydrolýzy se směs neutralizuje přídavkem vodného množství kyseliny chlorovodíkové a suspenze se zakoncentruje (odstranění methanolu). Pevný zbytek se suspenduje pomocí vody a odfiltruje za odsávání. Po důkladném promytí vodou se zbytek na filtru skládá ze sloučeniny uvedené v názvu, která má po usušení teplotu tání 237 až 240 °C.

Empirický vzorec: C22H24N2O4 x 0,5 H₂O;

Molekulová hmotnost: 389,46;

Výtěžek: 80 % teorie

Elementární analýza: vypočteno: C 67,85 H 6,47 N 7,19 nalezeno: C 68,05 H 6,62 N 7,24

Analogicky s příkladem 7 se získají hydrolýzou odpovídajících esterů popsaných výše následující dvě v názvu uvedené sloučeniny:

(-)-cis-6-(3-karboxyfenyl)-8,9-dimethoxyfenyl-2-methyl-l,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c][l,6]—naftyridin

Empirický vzorec: C₂₂H₂₄N₂O₄;

Molekulová hmotnost: 380,45;

Výtěžek: 76 % teorie;

Teplota tání: od přibližně 168 °C pomalá aglutinace, od přibližně 230 °C rozklad;

(-)-cis-6-(4-karboxyfenyl)-8,9-diethoxyfenyl-2-methyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][l,6]—naftyridin

Empirický vzorec: C₂₄H₂8N₂O₄;

-11CZ 288752 B6

Molekulová hmotnost: 408,50;

Výtěžek: 88 % teorie;

Teplota tání: > 240 °C (rozklad)

Analogicky s příkladem 1 se získají následující v názvech uvedené sloučeniny, ve kterých jsou jako výchozí sloučeniny pro cyklokondenzaci použity piperidiny vhodně substituované v poloze 4. Získávají se popsaným způsobem u výchozí sloučeniny A při použití vhodných monoamidů kyseliny tereftalové.

10. Hydrochlorid (-)-cis-8,9-diethoxy-6-(4-dimethylaminokarbonylfenyl)-2-methyl-l,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c][ 1,6]-naftyridinu

Molekulová hmotnost: 490,05;

Teplota tání: 142 až 150 °C (pevný pěnový produkt);

Výtěžek: 46 % teorie

Elementární analýza: vypočteno: C 63,73 H 7,40 Cl 7,23 N 8,57 nalezeno: C 64,08 H 7,32 Cl 7,48 N 8,31

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = -28,9° (c = 1, methanol).

11. Hydrochlorid (-)-cis-8,9-diethoxy-6-(4-diizopropylaminokarbonylfenyl)-2-methyl-l,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c][ 1,6]-naftyridinu

Empirický vzorec: C30H41N3O3 x HC1 x 1,4 H₂O;

Molekulová hmotnost: 553,37;

Teplota tání: 164 až 180 °C (neostré rozhraní);

Výtěžek: 30 % teorie

Elementární analýza: vypočteno: C 65,12 H 8,16 Cl 6,41 N 7,59 nalezeno: C 64,85 H 8,29 Cl 6,50 N 7,66

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = -42,0° (c = 1, methanol).

12. Hydrochlorid (-)-cis-8,9-dimethoxy-6-(4-diizopropylaminokarbonylfenyl)-2-methyl-l ,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c][ 1,6]naftyridinu

Empirický vzorec: C₂₈H₃7N3O3 x HC1 x 2,4 H₂O;

Molekulová hmotnost: 542,32;

Teplota tání: 175 až 185 °C (neostré rozhraní);

Výtěžek: 24 % teorie

Elementární analýza: vypočteno: C 62,01 H 7,77 Cl 6,54 N 7,75 nalezeno: C61,88H7,81C1 6,68 N 7,73

-12CZ 288752 B6

Optická otáčivost: [a]²°o = -66,6° (c = 1, methanol).

13. Hydrochlorid (-)-cis-8,9-dimethoxy-6-(4-dimethylaminokarbonylfenyl)-2-methyl-l,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c][ 1,6]naftyridinu

Empirický vzorec: C24H29N3O3 x HC1 x 0,6 H₂O;

Molekulová hmotnost: 454,79;

Teplota tání: 226 až 228 °C (rozkl.);

Výtěžek: 21 % teorie

Elementární analýza:

vypočteno: C 63,38 H 6,92 Cl 7,80 N 9,24 nalezeno: C 63,10 H 7,13 Cl 8,12 N 9,14

Optická otáčivost. [a]²⁰ _D = -58,0° (c = 1, methanol).

14. Hydrochlorid (+)-cis-8,9-diethoxy-2-methyl-6-[4-(4-morfolinokarbonyl)fenyl]-l,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c][ 1,6]nafityridinu

Empirický vzorec: C28H35N3O4 x 1,25 HC1 x H₂O;

Molekulová hmotnost: 541,20;

Teplota tání: 165 až 170 °C (neostré rozhraní);

Výtěžek: 45 % teorie

Elementární analýza: vypočteno: C 62,14 H 7,12 Cl 8,19 N 7,76 nalezeno: C 62,30 H 7,21 Cl 7,96 N 7,35

Optická otáčivost: [a]²°o = 12,4° (c = 1, methanol).

15. Hydrochlorid (+)-cis-8,9-diethoxy-6-(4-dicyklohexylaminokarbonylfenyI)-2-methyl-l,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c][l,6]-naftyridinu

Empirický vzorec: C36H49N3O3 x 1,2 HC1 x 1,4 H₂O;

Molekulová hmotnost: 640,78;

Teplota tání: 195 až 202 °C (neostré rozhraní);

Výtěžek: 65 % teorie

Elementární analýza: vypočteno. C 67,48 H 8,34 Cl 6,64 N 6,56 nalezeno: C 67,53 H 8,16 Cl 6,62 N 6,71

Optická otáčivost: [a]²°o = +24,2° (c = 1, methanol).

-13CZ 288752 B6

16. Hydrochlorid (+)-cis-8,9-diethoxy-6-(4-N-cyklohexyí-N-izopropylaminokarbonylfenyl)2-methyl-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c][l ,6]-naftyridinu

Empirický vzorec: C33H45N3O3 x 1,25 HC1 x 1 H₂O;

Molekulová hmotnost: 595,33;

Teplota tání: 163 až 195 °C (neostré rozhraní);

Výtěžek. 57 % teorie

Elementární analýza: vypočteno: C 66,58 H 8,17 Cl 7,44 N 7,06 nalezeno: C 66,71 H 8,04 Cl 7,42 N 7,25

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = +21,6° (c = 1, methanol).

17. Hydrochlorid (+)-cis-8,9-diethoxy-6-(4-dibutylaminokarbonylfenyl)-2-methyl-l ,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyridinu

Empirický vzorec: C32H45N3O3 x 2 HC1 x 0,9 H₂O;

Molekulová hmotnost: 608,88;

Teplota tání: 144 až 162 °C (neostré rozhraní; rozkl.);

Výtěžek: 62 % teorie

Elementární analýza: vypočteno: C 63,13 H 8,08 Cl 11,65 N 6,90 nalezeno: C 63,29 H 8,18 Cl 11,61 N 6,80

Optická otáčivost: [a]²°o = +191,7° (c = 1, methanol).

18. Hydrochlorid (-)-cis-8,9-diethoxy-6-[4-(hexahydroazepin-l-yl-karbony]fenyl]-2methyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexyhydrobenzo[c][l ,6]-naftyridinu

Empirický vzorec: C30H39N3O3 x 1,2 HCI x 0,6 H₂O;

Molekulová hmotnost: 544,23;

Teplota tání: 138 až 154 °C (neostré rozhraní);

Výtěžek: 58 % teorie

Elementární analýza: vypočteno: C 66,21 H 7,66 Cl 7,81 N 7,72 nalezeno: C 66,17 H 7,70 Cl 7,80 N Ί,Ί 1

Optická otáčivost: [α]²⁰ _ο = -11,5° (c = 1, methanol).

-14CZ 288752 B6

19. Hydrochlorid (-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy--6-(4-diizopropylaminokarbonylfenyl)-2methyl-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyridinu

Empirický vzorec: C99H39N3O3 x HCI x 0,6 H₂O;

Molekulová hmotnost: 524,92;

Teplota tání: 175 až 179 °C (neostrá);

Výtěžek: 67 % teorie

Elementární analýza: vypočteno: C 66,36 H 7,91 Cl 6,75 N 8,08 nalezeno: C 66,28 H 7,99 Cl 6,87 N 7,97

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = —42,7° (c = 1, methanol).

20. Hydrochlorid (d)-cis-8-ethoxy-9-methoxy-6-(4-diizopropylaminokarbonylfenyl)-2methyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c][l ,6]-naftyridinu

Empirický vzorec: ¢29^9^03 x 1,03 HCI x 0,94 H₂O;

Molekulová hmotnost: 532,16;

Teplota tání: 176 až 179 °C (neostrá);

Výtěžek: 43 % teorie

Elementární analýza: vypočteno: C 65,49 H 7,94 Cl 6,87 N 7,90 nalezeno: C 65,43 H 7,71 Cl 6,86 N 7,99

Optická otáčivost: [a]²°o = -48,0° (C = 1, methanol).

21. Hydrochlorid (-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-(4-methoxykarbonylfenyl)-2-methyl-l,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyridinu

Empirický vzorec: C₂4H₂₈N₂O4 x 1,05 HCI x 1,27 H₂O;

Molekulová hmotnost:

Teplota tání: 150 až 160 °C (spékání, neostré rozmezí);

Výtěžek: 89 % teorie

Elementární analýza: vypočteno: C 61,37 H 6,78 Cl 7,92 N 5,96 nalezeno: C 61,39 H 6,97 Cl 7,93 N 5,94

Optická otáčivost: [α]²°ο = -84,3° (c = 1, methanol).

22. Hydrochlorid (-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-(3-methoxykarbonylfenyl)-2-methyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyridinu

Empirický vzorec: C₂4H₂₈N₂O4 x HCI x 0,66 H₂O;

-15CZ 288752 B6

Molekulová hmotnost: 456,82;

Teplota tání: spékání kolem 140 °C, pomalé tání s rozkladem až do přibližně 150 °C;

Výtěžek: 88 % teorie

Elementární analýza: vypočteno: C 63,11 H 6,69 Cl 7,76 N 6,13 nalezeno: C 62,98 H 6,78 Cl 7,89 N 6,07

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = -143,1° (c = 1, methanol).

23. Hydrochlorid (-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-(4-dibutylaminokarbonylfenyl)-2-methyl1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyridinu

Empirický vzorec: C31H43N3O3 x 1,1 HC1 x 1,17 H₂O;

Molekulová hmotnost: 566,82;

Teplota tání: 104 až 112 °C (pevný pěnový produkt, pomalé rozplývání);

Výtěžek: 60 % teorie

Elementární analýza: vypočteno: C 65,68 H 8,26 Cl 6,88 N 7,41 nalezeno: C 65,80 H 8,09 Cl 6,97 N 7,49

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = -16,2° (c = 1, methanol).

24. (-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-[4-(hexahydroazepin-l-yl-karbonyl)fenyl]-2-methyl-l,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyridin

Empirický vzorec: 0^37^03;

Molekulová hmotnost: 475,65;

Teplota tání: 136 až 142 °C (neostré rozhraní, spékání od přibližně 123 °C);

Výtěžek: 66 % teorie

Elementární analýza: vypočteno: C 73,23 H 7,84 N 8,83 nalezeno: C 73,02 H 8,08 N 8,67

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D =-72,5° (c = 1, methanol).

25. (-}-cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-[4-(piperidin-1 -yl-karbonyl)fenyl]-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyridin

Empirický vzorec: C₂₈H₂₅N3O₃ x 0,4 H₂O;

Molekulová hmotnost: 468,82;

Teplota tání: 79 až 82 °C (neostré rozhraní);

Výtěžek: 43 % teorie

-16CZ 288752 B6

Elementární analýza: vypočteno: C 71,70 H 7,70 N 8,96 nalezeno: C 71,78 H 7,71 N 8,97

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = -77,2° (c = 1, methanol).

Analogicky s příkladem 7 byly získány hydrolýzou popsaných odpovídajících esterů dvě v názvu uvedené sloučeniny.

26. (-)-cis-6-(4-karboxyfenyl)-9-ethoxy-8-methoxyfenyl-2-methyl-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzofc] [ 1,6]-naftyridin

Empirický vzorec: C23H26N2O4 x 1,1 H₂O;

Molekulová hmotnost: 414,29;

Teplota tání: 240 až 242 °C (rozklad s červeným zbarvením);

Výtěžek: 91 % teorie

Elementární analýza: vypočteno: C 66,68 H 6,86 N 6,76 nalezeno: C 66,81 H 6,75 N 6,70

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = -109,7° (c = 1, methanol + 1,0 ekvivalentu 0,1 N NaOH).

27. (-)-cis-6-(3-karboxyfenyl)-9-ethoxy-8-methoxyfenyl-2-methyl-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyridin

Empirický vzorec: C23H26N2O4 x 0,54 H₂O;

Molekulová hmotnost: 404,17;

Teplota tání: 158 až 170 °C (rozklad);

Výtěžek: 83 % teorie

Elementární analýza: vypočteno: C 68,36 H 6,75 N 6,93 nalezeno: C 68,25 H 6,86 N 6,96

Optická otáčivost: [a]²°o = -150,7° (c = 1, methanol + 1,0 ekvivalentu 0,1 N NaOH).

Výchozí sloučeniny

A. (-)-cis-monomethylester N-[3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methylpiperidín-4—yljamid kyseliny tereftalové

Roztok monomethyltereftaloylchloridu (vyrobený z 2,2 g monomethyltereftalátu athionylchloridu) v 5 ml dichlormethanu se po kapkách přidává při pokojové teplotě v průběhu 10 min k roztoku 3 g (-)-cis-4-amino-3-(3,4-dimethylfenyl)-l-methylpiperidin (vyrobený extrakcí volné báze dichlormethanem po působení odpovídajícího dihydrochloridu ([a]²°o = -57,1°, c = 1, methanol), zředěným roztokem hydroxidu sodného) v 10 ml dichlormethanu a 1,9 ml triethylaminu. Po míchání přibližně 2 h se směs extrahuje přibližně 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se dále dvakrát promyje vždy 50 ml vody a suší nad síranem sodným. Viskózní zbytek po koncentraci se čistí chromatografií na koloně. Hlavní frakce produktu koncentrovaná ve vakuu poskytuje pevný pěnivý zbytek, který se rekrystalizuje

-17CZ 288752 B6 ve směsi methanolu a diethyletheru (přibližně 1 + 1 obj.). Získá se 2,3 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 151 až 152 °C; výtěžek: 47 % teorie;

Empirický vzorec: C23H28N2O5;

Molekulová hmotnost: 412,48;

Elementární analýza: vypočteno: C 66,97 H 6,84 N 6,79 nalezeno: C 66,82 H 6,97 N 6,97

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = -74,9° (c = 1, methanol).

Zodpovídajících výchozích látek se analogicky s postupem popsaným v příkladu A získají následující v názvech uvedené sloučeniny:

B. (-)-cis-monomethylester N-[3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methylpiperidin-4-yl]amid kyseliny izoftalové

Empirický vzorec: C23H28N2O5;

Molekulová hmotnost: 412,49;

Výtěžek: 63 % teorie;

Teplota tání: 122 až 123 °C;

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = -30,6° (c = 1, methanol).

C. (-)-cis-monoizopropylester N-[3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methylpiperidin-4-yl]amid kyseliny tereftalové

Empirický vzorec: C25H32N2O5;

Molekulová hmotnost: 440,54;

Výtěžek: 60 % teorie;

Teplota tání: 136 až 142 °C, (neostrá);

Optická otáčivost: [α]²% = -48,2° (c = 1, methanol).

D. (-)-cis-monomethylester N-[3-(3,4-diethoxyfenyl)-l-methylpiperidin-4-yl]amid kyseliny tereftalové

Empirický vzorec: C25H32N2O5;

Molekulová hmotnost. 440,54;

Výtěžek: 55 % teorie;

Teplota tání: 169 až 173 °C (neostrá);

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = -66,4° (c = 1, methanol).

V názvu uvedená sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu A, kde (-)-cis-4-amino3-(3,4-diethoxyfenyl)-l-methylpiperidin má optickou otáčivost [a]²⁰ _D = -35,1° (dihydrochlorid, pevný pěnový surový produkt, c = 1, methanol) se použije jako aminová složka.

E. (-)-cis-monoizopropylester N-[3-(3,4-diethoxyfenyl)-l-methylpiperidin-4~yljamid kyseliny tereftalové

Empirický vzorec: C27H36N2O5;

Molekulová hmotnost: 468,6;

Výtěžek: 63 % teorie;

Teplota tání: 119 až 126 °C (neostrá);

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = -51,5° (c = 1, methanol).

-18CZ 288752 B6

F. Dihydrochlorid (-)-cis-4-amino-3-(3,4-diethoxyfenyl)-l-methylpiperidinu

V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky se způsobem popsaným v DE 42 17 401, kde odpovídající 3,4-diethoxysloučeniny se použijí ve výše popsaných příkladech.

Empirický vzorec: Ci₆H₂₆N₂O₂ x 2 HCI;

Molekulová hmotnost: 351,32, získaný jako pevný pěnový surový produkt;

Teplota tání: smrštění a pomalé rozplývání od přibližně 120 °C, neostré rozmezí tání do přibližně 150 °C

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = -35,1° (c = 1, methanol).

G. (-)-cis-N-[3-(3,4-diethoxyfenyl)-l-methylpiperidin-4-yl]-4-(morfolin-4-karbonyl)benzamid

Empirický vzorec: C₂₈H₃7N₃O₅;

Molekulová hmotnost: 495,6;

Výtěžek: 71 % teorie;

Teplota tání: 178 až 179 °C;

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = -57,3° (c = 1, methanol).

H. (-)-cis-N,N-dibutyl-N'-[3-(3,4-diethoxyfenyl)-l-methylpiperidin--4-yl]diamid kyseliny tereftalové

Empirický vzorec: C₃₂H4₇N₃O4 x 0,25 H₂O;

Molekulová hmotnost: 537,75;

Výtěžek: 76 % teorie;

Teplota tání: 115 až 120 °C;

Optická otáčivost: [a]²°o = -57,0° (c = 1, methanol).

I. (~)-cis-N-cyklohexyl-N'-[3-(3,4-diethoxyfenyl)-l-methylpiperidin-4-yl]-N-izopropyldiamid kyseliny tereftalové

Empirický vzorec: C₃₃H47N₃O₄;

Molekulová hmotnost: 549,76;

Výtěžek: 66 % teorie;

Teplota tání: 59 až 64 °C (neostré rozhraní, ztuhlá pěna);

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = -39,9° (c = 1, methanol).

J. (-)-cis-N,N-diizopropyl-N'-[3-(3-ethoxy-4~methoxyfenyl)-l-methylpiperidin-4-yl]-diamid kyseliny tereftalové

Empirický vzorec: C29H41N3O4;

Molekulová hmotnost: 495,67;

Výtěžek: 91 % teorie;

Teplota tání: 75 až 82 °C (neostré rozhraní, ztuhlá pěna);

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = -60,1° (c = 1, methanol).

K. (-)-cis-N,N-diizopropyl-N'-[3-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)-l-methylpiperidin-4-yl]diamid kyseliny tereftalové

Empirický vzorec: C₂9FLnN₃O₄;

Molekulová hmotnost: 495,67;

Výtěžek: 89 % teorie;

Teplota tání: 72 až 80 °C (neostré rozhraní, ztuhlá pěna);

-19CZ 288752 B6

L. (-)-cis-N,N-dibutyl-N'-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l-methylpÍperidin-4-yl]diamid kyseliny tereftalové

Empirický vzorec: C31H45N3O4;

Molekulová hmotnost: 523,73;

Výtěžek: 90 % teorie;

Teplota tání: 98 až 102 °C;

M. (-)-cis-4-(hexahydroazepin-l-karbonyl)-N-[3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l-methylpiperidin-4-yl]benzamid

Empirický vzorec: C29H39N3O4; Molekulová hmotnost: 493,66;

Výtěžek: 98 % teorie;

Teplota tání: 63 až 66 °C (neostré rozhraní, ztuhlá pěna);

Následující sloučeniny se získají analogicky se způsobem popsaným v DE 42 17 401, kde se v popisovaných příkladech používají odpovídající 4-ethoxy-3-methoxy nebo 3-ethoxy-4methoxy sloučeniny:

N. Dihydrochlorid (-)-cis-4-amino-3-(4-ethoxy-3-methoxyfenyl)-l-methylpiperidinu

Empirický vzorec: C15H24N2O2 x 2 HC1 x 0,32 H₂O;

Molekulová hmotnost: 343,06;

Teplota tání: 241 až 243 °C;

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = -59,5° (c = 1, methanol).

O. Dihydrochlorid (-)-cis-4-amino-3-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-l-methylpiperidinu

Empirický vzorec: C₁₅H24N2O₂ x 2 HCl x 0,96 H₂O;

Molekulová hmotnost: 354,52;

Teplota tání: 252 až 254 °C;

Optická otáčivost: [a]²⁰ _D = -65,5° (c = 1, methanol).

Využití sloučenin

Sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti, které umožňují jejich průmyslovou využitelnost. Jako selektivní inhibitory cyklické nukleotidfosfodiesterázy typu 3 a 4 (PDE3, PDE4), jsou vhodné na jedné straně jako bronchiální léčiva (pro léčení uzávěru dýchacích cest působením dilatace průdušek a stimulace řasinek, ale také působením na zvýšení objemu dýchání a usnadnění vykašlávání), ale na druhé straně zvláště pro léčení poruch protizánětlivě povahy, například dýchacích cest (prevence astmatu), kůže, žaludku, očí a kloubů, které jsou zprostředkovány mediátory jako interferony, členy skupiny tumorového nekrózního faktoru, interleukiny, chemokiny, kolonie stimulujícími faktory, růstovými faktory, lipidovými mediátory (například mj. PAF, faktor aktivující destičky), bakteriálními faktory (například LPS), imunoglobuliny, bezkyslíkaté radikály a příbuzné volné radikály (např. oxid dusnatý, NO), biogenními aminy (např. histamin, serotonin), kininy (např. bradykinin), neurogenními mediátory (jako je substance P, neurokinin), proteiny jako například granulámím obsahem leukocytů (mj. kationtové proteiny eosinofilů) a adherentními proteiny (například integriny). Sloučeniny podle vynálezu působí uvolnění hladkého svalstva, např. v oblasti bronchiálního systému, krevního oběhu a výhodných cest. Dále mají vliv na zvyšování frekvence pohybu řasinek, například bronchiálním systému.

-20CZ 288752 B6

V této souvislosti se sloučeniny podle vynálezu vyznačují nízkou toxicitou, dobrým přijímáním člověkem, dobrou enterální absorpcí a vysokou biologickou dostupností, velkou terapeutickou šíří, nepřítomností významných vedlejších účinků a dobrou rozpustností ve vodě.

V důsledku vlastností inhibujících PDE mohou být sloučeniny podle vynálezu použity jako léčebné látky v humánní a veterinární medicíně, kde mohou například být použity pro léčení a prevenci následujících onemocnění: akutní a chronické (zvláště zánětlivé a alergeny indukované) poruchy dýchacích cest různého původu (bronchitida, alergická bronchitida, bronchiální astma); poruchy se snížením aktivity řasinek nebo se zvýšenými požadavky na funkci řasinek (bronchitida, mukoviscidóza); dermatózy (zvláště proliferativního, zánětlivého a alergického typu) jako například lupénka, toxický a alergický kontaktní ekzém, atopický ekzém, seborrheický ekzém, lichen simplex, vliv oslunění, pruritis v anogenitální oblasti, alopecia areata, hypertrofické jizvy, diskoidní lupus erythematosus, folikulámí a rozšířené pyodermiázy, endogenní a exogenní akné, akné rosacea a další proliferativní, zánětlivé a alergické poškození kůže; poruchy na základě nadbytečného uvolňování TNF a leukotrienů, například poruchy artritického typu (revmatoidní artritida, revmatoidní spondylitida, osteoartritida a další artritické stavy), systémové lupus erythematosus, poruchy imunitního systému (AIDS) včetně encefalopatií spojených s AIDS, autoimunitní onemocnění jako je diabetes mellitus (typ I, autoimunitní diabetes), roztroušená skleróza a demyelinizační onemocnění indukované viry, bakteriemi nebo parazity, mozková malárie nebo Lymeská choroba, šokové symptomy (septický šok, endotoxinový šok, sepse, způsobená gramnegativními bakteriemi, toxický šokový syndrom a ARDS (syndrom dechové nedostatečnosti dospělých) a rovněž deneralizované záněty v gastrointestinální oblasti (Crohnova choroba a ulcerativní kolitida); onemocnění na základě alergických a/nebo chronických chybných imunologických reakcí v oblasti horních cest dýchacích (nosohltan, nos) a přilehlých oblastí (vedlejší dutiny nosní, oči), jako například alergická nebo chronická rhinitida (sinusitida, alergická konjuktivita a také nosní polypy; a rovněž poruchy centrálního nervového systému jako jsou poruchy paměti a Alzheimerova choroba, kindidiázy, leishmaniázy a lepra.

V důsledku vazorelaxačních účinků mohou být sloučeniny podle vynálezu použity také pro léčení onemocnění vysokým tlakem různého původu, jako například plicní vysoký tlak a spojené příznaky, pro léčení erektilní dysfunkce nebo ledvinové koliky a koliky močovodů ve spojení s ledvinovými kameny.

V důsledku působení na zvyšování hladiny cAMP mohou být tyto látky použity také pro léčení srdečních onemocnění, která je možno léčit inhibitory PDE, jako například srdeční nedostatečnost a také jako antitrombotické a agregaci destiček inhibující látky.

Vynález se dále týká způsobu léčení včetně lidí, který trpí některou z výše uvedených chorob. Způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného a farmakologicky tolerovatelného množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu savci.

Vynález se dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití při léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění.

Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků, které se používají pro léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění.

Vynález s dále týká farmaceutických prostředků pro léčení a/nebo prevenci onemocnění uvedených výše, které obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.

Látky podle vynálezu jsou také s výhodou vhodné pro kombinaci s jinými látkami, které stimulují cAMP, jako jsou prosteglandiny (PGE2, PGI2 a prostycyklin) a jejich deriváty, látky přímo stimulující adenylatcyklázu jako forskolin a příbuzné látky, nebo látky nepřímo stimulující acenylátcyklázu, jako ketacholaminy a agonisté adrenergních receptorů, zvláště betamimetika.

-21CZ 288752 B6

V kombinaci nebo na základě degradačního - inhibičního působení na cAMP mohou v tomto případě vykazovat synergický účinek. To může například vést k jejich použití v kombinaci s PGE2 pro léčení plicní hypertenze.

Farmaceutické prostředky se připravují metodami, které jsou odborníkům v oboru běžné. Jako farmaceutické prostředky jsou sloučeniny podle vynálezu (= aktivní sloučeniny) buď použity jako takové, nebo v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, například ve formě tablet, potahovaných tablet, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, kdy obsah aktivní složky je s výhodou mezi 0,1 a 95 %.

Na základě znalostí v oboru budou odborníkovi zřejmé pomocné látky, které jsou vhodné pro požadované farmaceutické prostředky. Kromě rozpouštědel, gelujících prostředků, masťových základů a jiných pomocných látek je možno použít například antioxidantů, dispergačních látek, emulgátorů, ochranných látek, látek zvyšujících rozpustnost nebo látek zvyšujících prostupnost tkáněmi.

Pro léčení onemocnění respiračního traktu se sloučeniny podle vynálezu podávají také s výhodou inhalačně. Pro tento účel se podávají buď přímo jako prášek (s výhodou v mikronizované formě), nebo rozprašováním roztoků nebo suspenzí s obsahem účinných látek. Co se týče přípravků a forem podávání, je možno odkázat například na podrobnosti uvedené v evropském patentu 163 965.

Pro léčení dermatóz se sloučeniny podle vynálezu používají zvláště ve formě takových léků, které jsou vhodné pro místní podávání. Pro výrobu léků se sloučeniny podle vynálezu (= aktivní sloučeniny) s výhodou mísí s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a dále zpracovávají na získání vhodných farmaceutických prostředků. Jako vhodné farmaceutické prostředky mohou být uvedeny například prášky, emulze, suspenze, spreje, oleje, mazání, mazání s obsahem tuku, krémy, pasty, gely nebo roztoky.

Prostředky podle vynálezu se připravují známými způsoby. Dávka aktivních sloučenin bude podobná jako u obvyklých inhibitorů PDE. Například při místním podávání (jako například ve formě mastí) pro léčení dermatóz dosahují aktivní složky koncentrace například 0,1 až 99%. Dávka pro inhalační podání je obvykle mezi 0,01 a 10 mg na jedno stříknutí. Běžná dávka při systémové terapii (p.o. nebo i.v.) je mezi 0,1 a 200 mg na podání.

Biologické testy

Při výzkumech inhibice PDE4 na buněčné úrovni má zvláštní význam aktivace zánětlivých buněk. Jako příklad je možno uvést FMLP, produkce superoxidu indukovaná N-formylmethionylleucylfenylalaninem neutrofilních granulocytů, která může být měřena jako luminolem zesílená chemiluminiscence. [McPhail LC, Strum SL, Leone PA a Sozzani S, The neutrophil respirátory burst mechanism, „Immunology Series“ 1992, 57, 47 - 76; ed. Coffey RG (Marcel Decker, lne., New Yor-Basel-Hong Kong)]

Látky, které inhibují chemiluminiscenci a sekreci cytokinů a sekreci mediátorů zesilujících zánět v zánětlivých buňkách, zvláště neutrofilních a eosinofílních granulocytech, jsou látky s inhibičním účinkem PDE4. Tento izoenzym fosfodiesterázového typu je zastoupen zvláště v granulocytech. Jako inhibice vede ke vzestupu intracelulámí koncentrace cyklického AMP a tedy k inhibici aktivace buňky. Inhibice PDE4 látkami podle vynálezu je tedy klíčovým ukazatelem potlačení zánětlivých procesů (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of brohchial asthma? Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041 - 2051; Torphy Tj a další, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991. 46, 512 523; Schudt C a další, Zardaverine: cyclic AMP PDE3/4 inhibotor, „New Drugs for Asthma Therapy“, 379 - 402, Birkhauser Verlag Basel 1991; Schudt C a další, Influence of selective

-22CZ 288752 B6 phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682 - 690; Nielson CP a další, Effects of selektive phosphodiesterase inhibotors on polymerphonuclear leukocytes respirátory burst. J. Allergy Clin Immunol 1990, 86, 801 - 808; Schade a další, The specific type 3 and 4 phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Joumal of Pharmacology 1993, 230. 9- 14)

A. Metody

1. Inhibice PDE izoenzymů

Aktivita PDE byla stanovena metodou Thompson W. J. a Appelman Μ. M., Assay of cyclic nuckleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme; Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69 - 92, s některými modifikacemi (Bauer A. C. a Schwabe U., An improved assay of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase vvith QAE Sephadex A-25; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193 - 198). Testované vzorky obsahovaly 40 mM tris HCl (pH 7,4), 5 mM MgCb, 0,5 μΜ cAMP nebo cGMP, [³H] aAMP nebo [³H] cGMP (přibližně 50 000 cpm/vzorek), níže popsané látky specifické pro izoenzym PDE, uvedené koncentrace inhibitoru a alikvot enzymového roztoku v celkovém objemu vzorku 200 μΐ. Zásobní roztoky zkoumaných sloučenin v DMSO byly připraveny v takových koncentracích, že obsah DMSO v testovaných vzorcích nepřekročil 1 % obj. pro zamezení vlivu na aktivitu PDE. Po předinkubaci při 37 °C 5 min byl zahájena reakce přídavkem substrátu (cAMP nebo cGMP). Vzorky byly inkubovány při 37 °C dalších 15 minut. Reakce byla ukončena přídavkem 50 μΐ 0,2 N HCl. Po o chlazení na ledu 10 minut a přídavku 25 pg 5'-nukleotidázy (z hadího jedu Crotalus atrox) byla směs znovu inkubována při 37 °C 10 minut a vzorky byly naneseny na kolony QAE Sephadex A-25. Kolony byly eluovány 2 ml 30 mM mravenčanu amonného (pH 6,0). Radioaktivita eluátu byla měřena a korigována na odpovídající hodnoty blanku. Podíl hydrolyzovaného nukleotidu nepřekročil v žádném případě 20 % z původní koncentrace substrátu.

PDE1 (Ca²⁺/kalmodulin-dependentní) z hovězího mozku: inhibice tohoto izoenzymů byla testována v přítomnosti Ca²⁺ (1 mM) a kalmodulinu (100 nM) s použitím cGMP jako substrátu (Gietzen K., Sadorf I. a Bader H., A model for the regulation of the calmodul independent enzymes erythrocyte Ca²⁺ (1 mM) a kalmodulinu (100 nM) s použitím cGMP jako substrátu (Gietzen K., Sadorf I. a Bader H., A model for the regulation of the calmodulindependent enzymes erythrocyte Ca²⁺-transport ATPase and brains phosphodiesterace by activators and inhibotors; Biochem. J. 1982, 207, 541 - 548).

PDE2 (stimulovaný cGMP) z krysích srdcí byl čištěn chromatograficky [Schudt C., Winder S., Miiller B. a Ukena D., Zardaverine as a selective inhibitor of phosphodiesterase isoenzymes; Biochem. Pharmacol. 1991, 42. 153 - 162] a testován v přítomnosti cGMP (5 μΜ) s použitím cAMP jako substrátu.

PDE3 (inhibovaný cGMP) a PDE5 (cGMP - specifický) byly testovány v homogenátech lidských krevních destiček [Schudt C., Winder S., Miiller B. a Ukena D., Zardaverine as a selective inhibitor of phosphodiesterase isoenzymes; Biochem. Pharmacol., 1991, 42, 153 - 162] s použitím cAMP nebo s cGMP jako substrátu.

PDE4 (cAMP - specifický) byl testován v cytosolu lidských olymorfonukleámích leukocytů (PMNL) [izolovaných z koncentrátů leukocytů, viz Schudt C., Winder S., Forderkunz S., Hatzelmann A. a Ullrich V., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyl-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1991, 344, 682 - 690] s použitím cAPM jako substrátu. Pro potlačení aktivity PDE3 pocházející z kontaminujících krevních destiček byl použit inhibitor PDE3 motapizon (1 μΜ).

-23CZ 288752 B6

2. Inhibice tvorby reaktivních kyslíkatých molekul v lidských PMNL

Tvorba reaktivních kyslíkatých molekul stanovená s pomocí chemiluminiscence zesílené luminolem (Schudt C., Winder S., Forderkunz S., Hatzelmann A. a Ullrich V., Influence of selektive phosphodiesterase inhibitors on human neutraphil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1991, 344, 682 - 690) a izolace PMNL z lidské krve (Hatzelmann A. a Ullrich V., Regulation of 5-lipoxygenase activity by the glutathione status in human polymorphonuclear leukocytes; Eur. J. Biochem. 1987, 169, 175 - 184) byla prováděna 10 přesně podle popisů v uvedených citacích: dávky stejné velikosti (0,5 ml) buněčné suspenze (10⁷ buněk/ml) byly předinkubovány při 37 °C 5 minut v nepřítomnosti nebo přítomnosti testovaných sloučenin v pufračním roztoku obsahujícím 140 mM NaCl., 5 mM K.CI, 10 mM HEPES, 1 mM CaCL/MgCL, 1 mg/ml glukózy, 0,05 % (hmotnost/objem) BSA (bovinní sérový albumin), 10 mM luminol a 4 μΜ mikroperoxidázu. Zásobní roztoky testovaných sloučenin 15 v DMSO byly připraveny v takových koncentracích, že obsah DMSO v testovaných vzorcích nepřekročil 0,1 % objemových - pro zamezení vlivu na aktivitu PDE. Po předinkubaci byly testované vzorky převedeny do měřícího zařízení („Multi-Biolumnat“ LB 9505C firmy Berthold (Wildbad, Německo) před stimulací agonistou receptorů FMOL (N-formylmethionylleucylfenylalanin, 100 nM). Chemiluminiscence byla zaznamenávána kontinuálně 3 minuty; zní 20 byly vypočteny hodnoty AUC.

3. Statistické vyhodnocení

Hodnoty IC₅₀ byly určeny z křivek závislosti inhibice na koncentraci metodou nelineární regrese 25 programem GraphPad InPlot^(tm) (GraphPad Software lne., Philadelphia, USA).

B. Výsledky

V tabulce 1 níže jsou uvedeny inhibiční koncentrace stanovené podle oddílu Al (inhibiční 30 koncentrace jako -log IC₅₀ (mol/I) pro sloučeniny podle vynálezu pro různé izoenzymy PDE. Počty sloučenin odpovídají počtům příkladů.

Tabulka 1

Sloučenina	PDE5 PDE4 PDE3 PDE2 PDE1
	[-log IC5o, mol/1]
3		6,45	7,14
4	5,45	7,54	6,67	4,80	<4
5		7,75	7,15
11		7,85	7,23
16		7,96	6,73
17		7,94	6,38
18		7,87	6,74
19		7,18	7,56
21		7,67	6,34
23		8,56	6,64
24		8,51	7,64

-24CZ 288752 B6

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Benzonaftyridiny obecného vzorce I kde

   R1 je l-4C-alkyl,

   R2 je hydroxy, l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo 1-4Calkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

   R3 je hydroxy, 1—4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo 1-4Calkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru, nebo ve kterých

   R2 a R3 spolu znamenají skupinu l-2C-alkylendioxy,

   R4 je fenylový radikál substituovaný skupinami R5 a R6, kde

   R5 znamená atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nitro, l-4C-alkyl, trifluormethyl nebo l-4C-alkoxy,

   R6 znamená CO-R7 nebo CO-R8, kde

   R7 znamená hydroxy, l-8C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy a

   R8 znamená N(R81)R82, kde R81 a R82 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, l-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl, nebo kde R81 a R82 znamenají spolu s atomem dusíku, na který jsou oba navázány, radikál 1-pyrrolidinyl, 1—piperidyl, 1-hexahydroazepinyl nebo 4-morfolinyl, a soli těchto benzonaftyridinů, čisté diastereomery a čisté enantiomeiy ajejich směsi v jakémkoli poměru včetně racemátů, ajejich soli.
2. 2. Benzonaftyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

   R1 je 1-MC-alkyl,

   R2 je l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo l-2C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

   -25CZ 288752 B6

   R3 je l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy nebo l-2C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

   R4 je fenylový radikál substituovaný skupinami R5 a R6, kde

   R5 znamená atom vodíku, hydroxy, atom halogenu, nitro, l^tC-alkyl, trifluormethyl nebo l-4C-alkoxy,

   R6 znamená CO-R7 nebo CO-R8, kde

   R7 znamená hydroxy, l-8C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C-cykloalkylmethoxy a

   R8 znamená N(R81)R82, kde R81 a R82 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, l-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl, nebo kde R81 a R82 znamenají spolu s atomem dusíku, na který jsou oba navázány, radikál 1-piperidyl, 1-hexahydroazepinyl nebo 4-morfolinyl, a soli těchto benzonaftyridinů, čisté diastereomery a čisté enantiomery a jejich směsi v jakémkoli poměru včetně racemátů, a jejich soli.
3. 3. Benzonaftyridiny podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde

   R1 je methyl,

   R2 je l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo l-2C-alkoxy, kteiý je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

   R3 je l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo l-2C-alkoxy, který je úplně nebo převážně substituovaný atomy fluoru,

   R4 je fenylový radikál substituovaný skupinami R5 a R6, kde

   R5 znamená atom vodíku, hydroxy, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,

   R6 znamená CO-R7 nebo CO-R8, kde

   R7 znamená hydroxy, l-8C-alkoxy nebo 3-7C-cykloalkoxy a

   R8 znamená N(R81)R82, kde R81 a R82 jsou nezávisle na sobě atomy vodíku, l-7C-alkyl nebo 3-7C-cykloalkyl, nebo kde R81 a R82 znamenají spolu s atomem dusíku, na který jsou oba navázány, radikál 1—piperidyl, 1-hexahydroazepinyl nebo 4-morfolinyl, a soli těchto benzonaftyridinů, čisté diastereomery a čisté enantiomery a jejich směsi v jakémkoli poměru včetně racemátů, a jejich soli.
4. 4. Benzonaftyridiny podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde

   R1 je methyl,

   R2 je methoxy nebo ethoxy,

   R3 je methoxy nebo ethoxy,

   R4 je fenylový radikál substituovaný skupinami R5 a R6, kde

   -26CZ 288752 B6

   R5 znamená atom vodíku,

   R6 znamená CO-R7 nebo CO-R8, kde

   R7 znamená hydroxy nebo l-8C-alkoxy a

   R8 znamená N(R81)R82, kde R81 a R82 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, l-4C-alkyl nebo 5-7C-cykloalkyl, nebo kde R81 a R82 znamenají spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, radikál 1—piperidyl, 1-hexahydroazepinyl nebo 4-morfolinyl, a soli těchto benzonaftyridinů, čisté diastereomery a čisté enantiomery a jejich směsi v jakémkoli poměru včetně racemátů, a jejich soli.
5. 5. Benzonaftyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

   Rl je methyl,

   R2 je ethoxy,

   R3 je methoxy nebo ethoxy,

   R4 je fenylový radikál substituovaný skupinami R5 a R6, kde

   R5 znamená atom vodíku,

   R6 znamená CO-R7 nebo CO-R8, kde

   R7 znamená l-4C-alkoxy a

   R8 znamená N(R81)R82, kde R81 a R82 jsou nezávisle na sobě l-4C-alkyl nebo 5-7Ccykloalkyl, nebo kde R81 a R82 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, znamenají radikál 1-piperidinyl nebo 1-hexahydroazepinyl, a soli těchto benzonaftyridinů, čisté diastereomery a čisté enantiomery a jejich směsi v jakémkoli poměru včetně racemátů, a jejich soli.
6. 6. Benzonaftyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde atomy vodíku v polohách 4a a 10b jsou ve vzájemné konfiguraci cis, nebo soli těchto sloučenin.
7. 7. Benzonaftyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, které mají v polohách 4a a 10b stejnou absolutní konfiguraci jako sloučenina dihydrochlorid (-)-cis-4-amino-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methylpiperidinu s optickou otáčivostí [α]²⁰ρ = -57,1° (c = 1, methanol).
8. 8. Benzonaftyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, které mají v polohách 4a a 10b stejnou absolutní konfiguraci jako dihydrochlorid (-)-cis-4-amino-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methylpiperidinu nebo dihydrochlorid (-)-cis-4-amino-3-(3-ethoxy-4-methoxy)-l-methylpiperidinu zvolené ze skupiny cis-8,9-diethoxy-6-(4-izopropoxykarbonylfenyl)-2-methyl-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c][l,6]-naftyridin;

   cis-8,9-diethoxy-6-(4-diizopropylaminokarbonylfenyl)-2-methyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyridin;

   cis-8,9-diethoxy-6-(4-N-cyklohexyl-N-izopropylaminokarbonyl-fenyl)-2-methyl1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyridin;

   -27CZ 288752 B6 cis-8,9-diethoxy-6-(4-dibutylaminokarbonylfenyl)-2-methyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][l,6]-naftyridin;

   cis-8,9-diethoxy-6-[4-(hexahydroazepin-l-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzofc] [ 1,6]-naftyridin;

   cis-8,9-diethoxy-6-[4-(piperidin-l-ylkarbonyl)fenyl]-2-methyl-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c][ 1,6]-naftyridin;

   cis-9-ethoxy-6-(4-diizopropylaminokarbonylfenyl)-2-methyl-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c][l,6]-naftyridin;

   cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-(4-dibutylaminokarbonylfenyl)-2-methyl-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c][l ,6]-naftyridin;

   cis-9-ethoxy-8-methoxy-6-[4-(hexahydroazepin-l-yl-karbonyl)-fenyl]-2-methyl-

   I, 2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyridin;

   cis-9-ethoxy-8-methoxy-6[4-(piperidin-l-yl-karbonyl)fenyl]-2-methyl-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c][l ,6]-naftyridin;

   a soli těchto benzonaftyridinů.
9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více benzonaftyridinů podle nároku 1 spolu s běžnými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
10. 10. Použití benzonaftyridinů podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení onemocnění dýchacích cest a/nebo dermatóz.

    II. Benzonaftyridiny podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde

    R1 je methyl,

    R2 je ethoxy,

    R3 je methoxy,

    R5 je fenylový radikál substituovaný skupinami R5 a R6, kde

    R5 znamená atom vodíku,

    R6 znamená CO-R8, kde

    R8 znamená N(R81)R82, a

    R81 a R82 znamenají izopropyl, a soli těchto benzonaftyridinů.
11. 12. Benzonaftyridin podle nároku 1, kterým je hydrochlorid (-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-6(4-diizopropy laminokarbonyl-fenyl)-2-methy 1-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c] [1,6]— naftyridinu