BG63695B1

BG63695B1 - Бензонафтиридини като бронхиални лечебни средства

Info

Publication number: BG63695B1
Application number: BG103310A
Authority: BG
Inventors: Beate Gutterer; Hermann Amschler; Wolf-Ruediger Ulrich; Thomas Martin; Thomas Baer; Armin Hatzelmann; Karl Sanders; Rolf Beume; Hildegard Boss; Dietrich Haefner; Hans - Peter Kley; Karl-Josef Goebel; Dieter Flockerzi
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date: 1996-11-11
Filing date: 1999-04-05
Publication date: 2002-09-30
Also published as: CZ167599A3; DK0937074T3; IL129054A0; YU19499A; SK62399A3; NO312764B1; WO1998021208A1; RS49607B; CN1090188C; BG103310A; KR100484045B1; SI0937074T1; ES2195189T3; NZ334976A; NO992282D0; CA2270964C; CA2270964A1; DE69719778D1; PL189641B1; PL333429A1

Abstract

Съединенията са нови бронхиални лечебни средства.Те имат формула в която значенията на R1, R2, R3 и R4 са посочени в описанието.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови 6-фенилбензонафтиридини, които се използват във фармацевтичната промишленост за получаване на лекарства.

Предшестващо състояние на техниката

В DE-A 2 123 328 и в USP 3,899,494 са описани заместени бензонафтиридини, които се отличават със значително инхибиране на тромбоцитна агрегация. В ЕР 247 971 и в WO 91/17991 са дадени 6-фенилбензонафтиридини за лечение на възпалителни процеси на дихателните пътища.

Същност на изобретението

Сега е установено, че следващите съединения с формула

I. които са описани подробно и се различават от съединенията, дадени в ЕР 247 971 или в WO 91/17991, по-специално, чрез заместването на 6-то място във фениловия пръстен, имат неочаквани и особено полезни свойства.

Изобретението се отнася до съединенията с формула I

R1

(I) в която

R1 е С^алкил;

R2 е хидроксилна група. С^алкокси, С₃.₇циклоалкокси, С_{3 7}. циклоалкилметокси или С_:.₄алкокси, която е изцяло или преимуществено заместена с флуор;

R3 е хидроксилна група, С^алкокси, С₃.₇циклоалкокси, С₃.₇. циклоалкилметокси или С-.₄алкокси, която е изцяло или преимуществено заместена с флуор;

или в която

R2 и R3 заедно представляват С^алкилендиокси група;

R4 е фенилов радикал, заместен с R5 и R6, където

R5 е водород, хидроксилна група, халоген, нитро, С^алкил, трифлуорометил или С_г4алкокси;

R6 е CO-R7 или CO-R8, където

R7 е хидроксилна група, С^далкокси, С₃.-циклоалкокси или С₃.₇циклоалкилметокси^и

R8 е N(R81)R82, където R81 и R82 означават поотделно водород, С^т-алкил, С₃.₇циклоалкил или С₃.₇циклоалкилметил, или R81 и R82 заедно с азотния атом, с който и двата заместителя са свързани, образуват 1-пиролидинилов, 1-пиперидилов, 1-хексахидроазепинилов или 4-морфолинилов радикал, и до солите на тези съединения.

„С^алкил“ означава алкилов радикал с права или с разклонена верига, който има от 1 до 4 въглеродни атома. Примери за такива радикали са: бутилов, изобутилов. вт.-бутилов, трет.бутилов, пропилов, изопропилов и за предпочитане, етиловият и метиловият радикали.

„С^алкокси“ означава радикал, който заедно с кислородния атом съдържа и алкилов радикал с права или разклонена верига, който има от 1 до 4 въглеродни атома. Примери за

- 3 такива радикали са: бутокси, изобутокси, вт.-бутокси, трет.бутокси, пропокси, изопропокси и за предпочитане, етокси и метокси радикали.

„С₃.₇циклоалкокси“ представлява, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклохексилокси и циклохептилокси, като се предпочитат циклопропилокси, циклобутилокси и циклопентилокси.

„Сз.₇циклоалкилметокси означава, например, циклопропилметокси, циклобутилметокси. циклопентилметокси, циклохексилметокси и циклохептилметокси, като се предпочитат циклопропилметокси, циклобутилметокси и циклопентилметокси.

Като примери за С^алкокси радикал, който е напълно или преимуществено заместен с флуор, могат да се посочат

2,2,3,3,3-пентафлуоропропокси, перфлуороетокси, 1,1,2,2-тетрафлуороетокси, 1,2,2-трифлуороетокси, трифлуорометокси радикали и по-специално 2,2,2-трифлуороетокси и за предпочитане дифлуорометокси радикал.

„С^алкилендиокси“ означава, например, метилендиокси (-О-СН₂-О-) или етилендиокси радикал (-О-СН₂-СН₂-О-).

В рамките на изобретението „халоген“ означава флуор, хлор или бром.

„С^алкокси“ означава радикали, които заедно с кислородния атом съдържат алкилов радикал с права или с разклонена верига, който има от 1 до 8 въглеродни атома. Примери за такива радикали са: октилокси, хептилокси, пентилокси, метилбутокси, етилпропокси, бутокси, изобутокси, вт.-бутокси, трет.-бутокси, пропокси или, за предпочитане, изопропокси, етокси или метокси радикал.

„С1.₇алкил“ означава алкилови радикали с права или разклонена верига с от 1 до 7 въглеродни атома. Примери за такива радикали са: хептилов, изохептилов (5-метилхексилов), хексилов, изохексилов (4-метилпентилов), неохексилов (3.3-диметилбутилов), пентилов, изопентилов (3-метилпентилов), неопентилов (2,2-диметилпропилов), бутилов, изобутилов, вт.-бутилов, трет.-бутилов, пропилов, изопропилов, етилов или метилов радикал.

„С₃.₇циклоалкил“ означава циклопропилов, циклобутилов, циклопентилов, циклохексилов или циклохептилов радикал.

„С₃.₇циклоалкилметил“ означава метилов радикал, който е заместен с един от гореспоменатите С₃.₇циклоалкилови радикали. Примери за такива циклоалкилметилови радикали са: циклопропилметилов, циклобутилметилов и циклопентилметилов.

Подходящи соли на съединенията с формула I - в зависимост от заместването - са всички присъединителни с киселина соли или всички соли с основи. Могат специално да се споменат фармакологично поносимите соли на неорганичните и органичните киселини и основи, които се използват традиционно във фармацията. От тях са подходящи, от една страна, водоразтворими и водонеразтворими присъединителни с киселина соли, като например с: хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна киселина, азотна киселина, сярна киселина, оцетна киселина, лимонена киселина, D-глюконова киселина, бензоена киселина, 2-(4-хидроксибензоил)бензоена киселина, маслена киселина, сулфосалицилова киселина, малеинова киселина, лауринова киселина, ябълчна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, оксалова киселина, винена киселина, ембонова киселина, стеаринова киселина, толуенсулфонова киселина, метансулфонова киселина или 3-хидроксил-2-нафтоена киселина. Като различните киселини се използват за получаването на соли в зависимост от това дали се има

- 5 пред вид едно- или многоосновна киселина, а в зависимост от това каква сол се цели да се получи - се използва еквимоларно количествено съотношение или различно от това съотношение.

От друга страна - например в случай на карбоксилно заместване - са подходящи и соли с основи. Примери за соли, получени с основи,са: алкалнометални (литиева, натриева, калиева) или калциева, алуминиева, магнезиева, титанова, амониева, меглуминова или гуанидинова соли, като основите се използват за получаване на соли в еквимоларно количествено съотношение или в различно от това съотношение.

Фармакологично непоносими соли могат да се получат първоначално, например, като крайни продукти при получаването на съединенията съгласно изобретението в промишлен мащаб, но след това те се превръщат във фармакологично поносими соли по известни за целта методи.

:* ·

Както е известно на специалиста в тази област, съединенията съгласно изобретението, както и техните соли, могат да съдържат, например,когато се изолират в кристална форма, различни количества разтворители. Оттук, в обхвата на изобретението се включват и всички солвати и по-специално всички хидрати на съединенията с формула I, както и всички солвати и по-специално всички хидрати на солите на съединенията с формула I.

Особено значение трябва да се придаде на съединенията с формула I, в които:

R1 е С^алкил;

R2 е С^далкокси, С₃.₇циклоалкокси, С₃.₇.циклоалкилметокси или С^алкокси, която е изцяло или преимуществено заместена с флуор;

- 6 R3 е С^алкокси, С₃.₇циклоалкокси, С₃₇.циклоалкилметокси или С^алкокси, която е изцяло или преимуществено заместена с флуор;

R4 е фенилов радикал, заместен с R5 и R6, където

R5 е водород, хидроксилна група, халоген, нитро, С^алкил, трифлуорометил или С^алкокси;

R6 е CO-R7 или CO-R8, където

R7 е хидроксилна група, С^алкокси, С₃.₇циклоалкокси или С₃.₇циклоалкилметокси и

R8 е N(R81)R82, където R81 и R82 означават поотделно водород, С^алкил, С₃.₇циклоалкил или С₃.₇циклоалкилметил, или R81 и R82 заедно с азотния атом, с който и двата заместителя са свързани, образуват 1-пиперидилов, 1-хексахидроазепинилов или 4-морфолинилов радикал, както и на солите на тези съединения.

Особен интерес представлява групата съединения с формула I, в които

R1 е Ст.далкил;

R2 е Ст.далкокси, С₃.₇циклоалкокси, С₃._?.циклоалкилметокси или С^алкокси, която е изцяло или преимуществено заместена с флуор;

R3 е Ст.далкокси, С₃.₇циклоалкокси, С₃.₇.циклоалкилметокси или С^алкокси, която е изцяло или преимуществено заместена с флуор;

R4 е фенилов радикал, заместен с R5 и R6, където

R5 е водород, хидроксилна група, халоген, нитро, С^алкил, трифлуорометил или С,.₄алкокси;

R6 е CO-R7 или CO-R8, където

R7 е хидроксилна група, С^алкокси, С₃.₇циклоалкокси или

С₃.₇циклоалкилметокси и

-7 R8 e N(R81)R82, където R81 и R82 означават поотделно водород, С₁₇алкил, С₃.₇циклоалкил или С₃₇циклоалкилметил, или R81 и R82 заедно с азотния атом, с който и двата заместителя са свързани, образуват 1-пиперидилов или 1-хексахидроазепинилов радикал, както и солите на тези съединения.

По-специално внимание трябва да се обърне на съединенията с формула I, в които

R1 е метил;

R2 е С₁₄алкокси, С₃.₇циклоалкокси или С^алкокси. която е изцяло или преимуществено заместена с флуор;

R3 е С_ъ4алкокси, С₃.₇циклоалкокси или С_г2алкокси, която е изцяло или преимуществено заместена с флуор;

R4 е фенилов радикал, заместен с R5 и R6, където

R5 е водород, хидроксилна група, С,.₄алкил или С^алкокси;

R6 е CO-R7 или CO-R8, където

R7 е хидроксилна група, С^алкокси, С₃.₇циклоалкокси и

R8 е N(R81)R82, където R81 и R82 означават поотделно водород, С₁₇алкил, С₃.₇циклоалкил, или където R81 и R82 заедно с азотния атом, с който и двата заместителя са свързани, образуват 1-пиперидилов, 1-хексахидроазепинилов или 4-морфолинилов радикал, както и на солите на тези съединения.

Особен интерес представляват съединенията с формула I, в които

R1 е метил;

R2 е С^алкокси, С₃.₇циклоалкокси или С_ь2алкокси. която е изцяло или преимуществено заместена с флуор;

R3 е С^алкокси, С₃.₇циклоалкокси или С₁₂алкокси. която е изцяло или преимуществено заместена с флуор;

- 8 R4 е фенилов радикал, заместен с R5 и R6, където

R5 е водород, хидроксилна група, С₁₄алкил или С^алкокси;

R6 е CO-R7 или CO-R8, където

R8 е N(R81)R82, където R81 и R82 означават поотделно водород, С.^алкил, С₃.₇циклоалкил, както и солите на тези съединения.

Предпочитани съединения с формула I са тези, в които

R1 е метил;

R2 е метокси или етокси;

R3 е метокси или етокси;

R4 е фенилов радикал, заместен с R5 и R6, където

R5 е водород;

R6 е CO-R7 или CO-R8, където

R7 е хидроксилна група или С^алкокси и

R8 е N(R81)R82, където R81 и R82 означават поотделно водород, С-.далкил или С₅.₇циклоалкил, или където R81 и R82 заедно с азотния атом, с който и двата заместителя са свързани, образуват 1-пиперидилов, 1-хексахидроазепинилов или 4-морфолинилов радикал, както и солите на тези съединения.

Предпочитана група съединения с формула I са тези съединения, в които

R1 е метил;

R2 е метокси или етокси;

R3 е метокси или етокси;

R4 е фенилов радикал, заместен с R5 и R6, където

R5 е водород;

R6 е CO-R7 или CO-R8, където

R7 е хидроксилна група или С^залкокси и

- 9 R8 e N(R81)R82, където R81 и R82 означават поотделно водород или С^алкил както и солите на тези съединения.

R1 е метил;

R2 е етокси;

R3 е метокси или етокси;

R4 е фенилов радикал, заместен с R5 и R6, където

R5 е водород;

R6 е CO-R7 или CO-R8, където

R7 е С^алкокси и

R8 е N(R81)R82, където R81 и R82 означават поотделно С_Ь4. алкил или С₅₇циклоалкил, или където R81 и R82 заедно с азотния атом, с който и двата заместителя са свързани, образуват

1-пиперидилов или 1-хексахидроазепинилов радикал.

както и солите на тези съединения.

Съединенията с формула I са хирални съединения с хирални центрове в позиции 4а и 10Ь.

Номерация:

R1

(I)

Следователно, изобретението включва всички възможни чисти диастереомери и чисти енантиомери, както и смеси от тях с всяко възможно съотношение на смесване, включително и рацемати. Предпочитат се тези съединения с формула I, в кои

- 10 то водородните атоми в позиции 4а и ЮЬ са в цис-положение един спрямо друг. Съгласно изобретението се предпочитат чистите цис-енантиомери и техните смеси с всяко възможно съотношение на смесване, както и рацематите. Особено предпочитани в тази връзка са тези съединения с формула I, които в позиции 4а и ЮЬ имат същата абсолютна конфигурация^както съединението (-)-цис-4-амино-3-(3_;4-диметоксифенил)-1 - метилпиперидин дихидрохлорид с оптично въртене [u]² _D ² = -57.1⁰ (с = 1, метанол), което може да се използва като изходно вещество и е описано в DE 4 217 401.

ПодчВртан интерес представляват съединенията с формула I, които могат да се получат^като се използват като изходни съединения следните: (-)-цис-4-амино-3-(3,4-диетоксифенил)-1метилпиперидин дихидрохлорид (пример F) или (-)-цис-4-амино-

3-(З-етокси-4-мето кси фенил)-1-метил пи пери дин дихидрохлорид (пример О) и са избрани от цис-8,9-диетокси-6-(4-изопропоксикарбонилфенил)-2-метил1,2,3,4,4а,10Ь-хексахидробензо[с][ 1,6]нафтиридин; цис-8,9-диетокси-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)-2метил-1,2,3,4,4а,10Ь-хексахидробензо[с][ 1,6]нафтиридин; цис-8,9-диетокси-6-(4-М-циклохексил-М-изопропиламинокарбонил фенил)-2-мет ил-1,2,3,4,4а,10Ь-хексахидробензо[ с][ 1,6]нафтиридин; цис-8,9-диетокси-6-(4-дибутиламинокарбонилфенил)-2-метил1,2,3,4,4а, 10Ь-хексахидробензо[ с][ 1.6]нафтиридин; цис-8,9-диетокси-6-[4-(хексахидроазепин-1 - ил-карбон ил) фенил]-2-мет ил-1 ,2,3,4,4а,10Ь-хексахидробензо[с][ 1,6]нафтиридин; цис-8,9-диетокси-6-[4-(пиперидин-1-ил-карбонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-хексахидробензо[ с][ 1,6]нафтиридин;

цис-9-етокси-8-метокси-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4,4а. 10b-х ексахи дробен зо[с][ 1,6] нафтиридин; цис-9-етокси-8-метокси-6-(4-дибутиламинокарбонилфенил)-2метил-1,2,3,4,4а,10Ь-хексахидробензо[с][ 1,6] нафтиридин; цис-9-етокси-8-метокси-6-[4-(хексахидроазепин-1 -ил-карбонил) фенил]-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-хексахидробензо[ с][ 1,6]нафтиридин;

цис-9-етокси-8-метокси-6-[4-(пиперидин-1-ил-карбонил)фенил]-

2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-хексахидробензо[с][ 1,6] нафтиридин, както и солите на тези съединения.

Енантиомерите могат да се разделят по известен начин (например, чрез получаване и разделяне на съответните диастереоизомерни съединения) или чрез методи на стереоселективен синтез. Такива методи на разделяне и методи на синтез са описани, например, в ЕР 247 971 и в DE 4 217 401.

Изобретението се отнася и до метод за получаване на съединенията с формула I. в които R1, R2, R3 и R4 имат дадените по-горе значения, както и на техни соли. Методът включва подлагане на съединенията с формула II

R'

R4 в която R1, R2, R3 и R4 имат дадените по-горе значения, на циклокондензационна реакция и по желание, следващо превръщане на получените съединения с формула I в техни соли, или

- 12 по желание, следващо превръщане на получените соли на съединенията с формула I в свободните съединения.

По желание, получените съединения с формула I могат да се превърнат в други съединения с формула I чрез получаване на производни. Така например, съответните киселини могат да се получат от съединения с формула I, в които R4 е фенилов радикал, заместен с R5 и R6, a R6 е естерна група, чрез киселинна или алкална хидролиза или съответните амиди могат да се получат чрез реакция с амини с формулата HN(R81)82, в която R81 и R82 имат посочените по-горе значения. Реакциите протичат аналогично на известните методи за целта, например, както е описано в следващите примери.

Циклокондензацията протича по начин, известен на специалиста в тази област, съгласно Bischer-Napieralski (например, както е дадено в J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282) в присъствието на подходящ кондензиращ агент, такъв като, например, полифосфорна киселина, фосфорен пентахлорид, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, тионилхлорид или за предпочитане фосфорен скситрихлорид, в подходящ инертен разтворител, например в хлориран въглеводород, такъв като хлороформ или в цикличен въглеводород, такъв като толуен или ксилен, или в друг инертен разтворител, като ацетонитрил, или без разтворител, като се използва излишък от кондензиращия агент, за предпочитане при повишена температура, по-специално при температурата на кипене на използвания разтворител или на кондензиращия агент.

Съединенията с формула II, в която R1, R2, R3 и R4 имат дадените по-горе значения, се получават от съответните съединения с формула III

в която R1, R2 и R3 имат дадените по-горе значения, чрез взаимодействие със съединения с формула R4-CO-X, в която R4 има посочените по-горе значения и X е подходяща отцепваща се група, за предпочитане хлорен атом. Така например, бензоилирането се провежда_?както е дадено в следващите примери, съгласно вариант на Schotten-Baumann на метода на Einhorn или както е описано в J. Chem. Soc.(C), 1971, 1805-1808.

Получаването на цис/транс рацемични смеси на съединенията с формула III е описано, например, в патент US 3,899,494, в DE-A 2 123 328 и в DE-A 1 695 782. Чисти цис-енантиомери на съединенията с формула III могат да се получат, например, по методите, които са описани в ЕР 247 971 и в DE 4 217 401.

Съединенията с формула R4-CO-X са или известни, или могат да се получат по известен начин.

Съединенията съгласно изобретението се изолират и пречистват по известен начин, например чрез отдестилиране на разтворителя във вакуум и прекристализация на получения остатък от подходящ разтворител или като се подложат съединенията на един от обичайните методи за пречистване, такива като, например, колонна хроматография върху подходящ носител.

Соли се получават чрез разтваряне на свободното съединение в подходящ разтворител, например, в хлориран въглево- 14 дород, като метиленхлорид или хлороформ или в алифатен алкохол с ниско молекулно тегло (етанол, изопропанол), който разтворител съдържа желаната киселина или основа или към който разтворител се добавя желаната киселина или основа. Солите се получават чрез филтруване, преутаяване, утаяване с вещество, което не е разтворител на присъединителната сол или чрез изпаряване на разтворителя. Получените соли могат да се превърнат в свободните съединения, които от своя страна могат да се превърнат в соли чрез алкализиране или чрез подкиселяване. По този начин, фармакологично непоносимите соли могат да се превърнат във фармакологично поносими соли.

Следващите примери служат за по-подробно илюстриране на изобретението, без да го ограничават. Други съединения с формула I, чието получаване не е изрично описано, могат да се получат по аналогичен начин или по известен на специалиста за целта начин, като се използват обичайните техники. В примерите т.т. означава температура на топене, ч е съкращение на час(ове), е.ф. означава емпирична формула, м.т. е молекулно тегло, ст. - стайна температура и изч. означава изчислено. Съединенията, дадени в примерите,и техните соли са предпочитаните изпълнения на изобретението.

Примери

Крайни продукти

1. (-)-цис-8.9-диметокси-6-(4-метоксикарбонилфенил)2 - мети л-1.2,3,4,4а, 10b-хексах и дробен зо[с][1,6] на фтиридин хидрохлорид

2.31 g (-)-цис-терефталова киселина ЬЦЗ-(3,4-диметоксифенил)-1-метилпиперидин-4-ил]амид монометилов естер се загряват до кипене под обратен хладник в продължение на 4 часа в 25 ml ацетонитрил и 3 ml фосфорен окситрихлорид. След отдестилиране на излишния фосфорен окситрихлорид, остатъкът се разделя между дихлорометан и наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Твърдият остатък се пречиства чрез силикагелна хроматография, основната фракция на продукта се отделя и се концентрира. Твърдият остатък се разтваря в малко метанол и разтворът се обработва с един еквивалент водна солна киселина и се концентрира. Твърдият остатък прекристализира от метанол/диетилов етер. Получават се 1.76 g (70% от теоретичния) от съединението, посо^ чено в заглавието, като 1,25-хидрохлорид 0.5-хидрат с т.т. 188192°С (приблизителна, бавно оводняване).

Емпирична формула: C₂₃H₂₆N₂O₄ х 0.5 Н₂О; м.т.: 449.05 '

Елементен анализ: изчислено: С, 61.52; Н, 6.34; CI, 9.87; N, 6.24;

намерено: С, 61.52; Н, 6.19; CI, 9.93; N.

6.23.

Оптично въртене: kzl_= -66° (с = 1, метанол).

Следващите съединения се получават аналогично на пример 1, като се използват съответните изходни съединения, дадени по-долу:

2. (-)-цис-8,9-диметокси-6-(3-метокси карбон илфенил)-

2-метил-1.2,3.4.4а. 10Ь-хексахидробензо[с][1,6]нафтиридин хидрохлорид

- 16 Емпирична формула: C₂₃H₂₆N₂O₄ ^χ 1-1 HCI x 0-23 H₂O; m.t.

438.69; т.т. от около 155°C бавно оводняване; добив: 63% от теоретичния.

Елементен анализ: изчислено: С, 63.08; Н, 6.32; CI, 8.90; N,

6.40;

намерено: С, 63.13; Н, 6.53; CI, 8.81; N,

6.53.

Оптично въртене:

ол),

3. (-)-иис-8.9-диметокси-6-(4-изопропоксикарбонилфенил)-2-метил-1,2.3.4.4а. 10Ь-хексахидробензо[с][1.6]наф тиридин хидрохлорид

Емпирична формула: C₂5H₃₀N₂O4 х 1.15 HCI х 0.8 Н₂О ; м.т.;

478.79; т.т. 166-170°С; добив: 65% от теоретичния.

Елементен анализ:	изчислено: С, 62.84; Н, 6.88; CI, 8.53; N,
5.86;	намерено: С, 62.92; Н, 7.06; CI, 8.44; N,

6.04.

Оптично въртене:

-40.4° (с = 1, метанол).

4. (-)-цис-8.9-диетокси-6-(4-метоксикарбонилфенил)-2м етил-1.2.3.4.4а. 10b-хексахи дроб ензо[с][1,6]нафт и ри дин хидрохлорид

Емпирична формула: C₂₅H3₀N₂O4 х 1.25 HCI х 1.12 Н₂О ; м.т.: 485.9; т.т. 143-148°С; добив: 76% от теоретичния.

Елементен анализ: изчислено: С, 61.79; Н, 6.97; CI, 8.18; N, 5.76;

намерено: С, 61.88; Н, 6.88; CI, 8.34; N,

5.70.

Оптично въртене; Г(?1*= -50.2° (с = 1, метанол).

5. (-)-цис-8.9-диетокси-6-(4-изопропоксикарбонилфенил)-2-метил-1.2.3.4,4а.10Ь-хексахидробензо[с][1,б]нафтиридин хидрохлорид

Емпирична формула: C₂₇H₃₄N₂O₄ х 1.1 HCI х 0.83 Н₂О ; м.т.: 505.64; т.т. 205-209°С, от около 165°С бавна аглутинация; добив: 69% от теоретичния.

Елементен анализ: изчислено: С, 64.17: Н, 7.33; CI, 7.72; N, 5.65;

намерено: С, 64.29: Н, 7.37; CI, 7.60; N.

5.65.

Оптично въртене: [а^= -47.1° (с = 1, метанол).

6. (-)-цис-6-(4-аминокарбонилфенил)-8.9-диметоксифейн ил-2-метил-1.2.3.4.4а, 10b-хексах и дробен зо[с][1.6] нафтиридин

Съединението, посочено в заглавието на пример 1, се оставя да престои при стайна температура в продължение на 48 часа в смес, с обемно съотношение 1:1, от метанол и концентриран разтвор на амоняк. След концентриране, полученият твърд остатък прекристализира от смес на 1 обемна част метанол и 10 обемни части диетилетер. Получава се съединението, посочено в заглавието,с добив 51% от теоретичния и с т.т. 229232°С.

Емпирична формула: C₂₂H₂₅N₃O₃; м.т. 379.46:

Елементен анализ: изчислено: С, 69.64; Н. 6.64; N, 11.07. намерено: С, 69.41; Н. 6.54; N, 11.00.

Оптично въртене: [ίΖ^= -104.7° (с = 1, метанол).

7. (-)-цис-6-(4-карбоксиФенил)-8.9-диметоксифенил-2метил-1_?2,3.4.4а,10Ь-хексахидробензо[с][1,6]нафтиридин

Естерната група в съединението, посочено в заглавието на пример 1, се хидролизира при стайна температура в смес от метанол и 2N разтвор на натриев хидроксид. След като завърши хидролизата, сместа се неутрализира чрез добавяне на подходящо количество солна киселина и получената суспензия се концентрира до голяма степен (отстранява се метанолът). Полученият твърд остатък се суспендира, като се използва вода и се отфилтрува чрез всмукване. След пълно промиване с вода, филтърният остатък се състои от съединението, посочено в заглавието, което след сушене има т.т. 237-240°С.

Емпирична формула: C₂₂H₂.N₂O₄ х 0.5 Н₂О ; м.т.: 389.46; добив: 80% от теоретичния;

Елементен анализ: изчислено: С, 67.85; Н, 6.47; Ν, 7.19. намерено: С, 68.05; Н, 6.62; Ν, 7.24.

Аналогично на пример 7. се получават следващите две съединения чрез хидролиза на съответните естери, дадени по-горе:

8. (-)-цис-6-(3-карбоксифенил)-8.9-диметоксифенил-2метил-1,2,3.4-4а_?ЮЬ-хексахидробензо[с][1.6]нафтиридин Емпирична формула: C₂₂H;.N_:O₄; м.т.: 380.45; добив: 76% от теоретичния; т.т. от около 168^гС бавна аглутинация, от около 230°С разлагане.

9. (-)-цис-6-(4-карбоксифенил)-8.9-диетоксифенил-2метил-1,2,3,4_?4а.10Ь-хексахидробен зо[с] [1.6] на фтиридин Емпирична формула: C₂₄H₂₅N_ZO₄; м.т.: 408.50; добив: 88% от теоретичния; т.т. >240^;С (разлагане).

Следващите съединения се получават аналогично на пример 1, като се използват подходящо заместени пиперидини в 4-та позиция като изходни съединения за циклокондензацията. Те се получават по начина, описан по-долу, за изходното съединение А, като се използват подходящи моноамиди на терефталова киселина.

10. (-)-иис-8,9-диетокси-6-(4-диметиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-хексах и дробен зо[с][1,6]н а фтиридин хидрохлорид

Емпирична формула: С₂₆Н₃зМ₃Оз х HCI х Н₂О; м.т.: 490.05; т.т.

142-150°С (твърд порест продукт); добив: 46% от теоретичния.

Елементен анализ: изчислено: С, 63.73; Н, 7.40; CI, 7.23; N,

8.57;	намерено: С, 64.08; Н, 7.32; CI, 7.48; N
8.31. Оптично въртене:	[<zj= -28.9° (с = 1, метанол).

11. (-) - цис-8.9-диетокси-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2,3.4.4а.10Ь-хекса хидробен зо [с] [1,6]нафтиридинхидрохлорид

Емпирична формула: C₃₀H₄₁N₃O₃ х HCI х 1.4 Н₂О; м.т.: 553.37;

т.т. 164-180°С	(приблизителен	интервал);	: добив:	30% от тео
ретичния.				-
Елементен анализ: изчислено:	с,	65.12;	Н, 8.16;	CI, 6.41;	N
7.59;
	намерено:	с,	64.85;	Н, 8.29;	CI, 6.50;	N

7.66.

Оптично въртене:

-42.0° (с = 1, метанол).

12. (-)-цис-8,9-диметокси-6-(4-диизопропиламинокарбон илфенил)-2-метил-1,2,3.4,4а, 10b-хексах и дробен зо- [с][1.6]нафтиридин хидрохлорид

Емпирична формула: C₂₈H₂-N₃O₃ х HCI х 2.4 Н₂0; м.т. 542.32; т.т. 175-185°С (приблизителен интервал); добив: 24% от теоретичния.

Елементен анализ: изчислено: С, 62.01; Н, 7.77; CI, 6.54; N, 7.75;

намерено: С, 61.88; Н, 7.81; CI, 6.68; N,

7.73.

Оптично въртене: Г#Г = -60.6° (с = 1, метанол).

13. (-)-цис-8.9-диметокси-6-(4-диметиламинокарбонилфен ил)-2-метил-1,2,3,4.4а .10Ь-хексахидробензо[с][1,6]нафтиридин хидрохлорид

Емпирична формула: C₂₄H₂₂N₂O₃ х HCI х 0.6 Н₂О; м.т.: 454.79;

т.т. 226-228°С (с разлагане): добив: 21% от теоретичния.

Елементен анализ: изчислено: С, 63.38; Н, 6.92; CI, 7.80; N,

9.24;

намерено: С, 63.10; Н, 7.13; CI, 8.12; N.

9.14.

Оптично въртене:

-58.0° (с = 1, метанол).

14. (+)-цис-8.9-диетокси-2-метил-6-Г4-(4-морфолинокарбонил)фенил]-1,2,3.4,4а .1 Ob-хексах и дробен зо[с][1,6]нафтиридин хидрохлорид

Емпирична формула: C₂₈H₂₅N₃O₄ х 1.25 HCI х Н₂О; м.т.: 541.20; т.т. 165-170°С (приблизителен интервал); добив: 45% от теоретичния.

- 21 Елементен анализ: изчислено: С, 62.14; Н, 7.12; CI, 8.19; N,

7.76;

намерено: С, 62.30; Н, 7.21; CI, 7.96; N,

7.35.

Оптично въртене:

+12.4° (с = 1, метанол).

15. (+)-иис-8.9-диетокси-6-(4-диииклохексиламинокарбонилфенил)-2-метил-1.2.3.4.4а,1 ОЬ-хексахидробензо[с][ 1.6]нафтиридин хидрохлорид

Емпирична формула: C_3eH₄₉N₃O₃ х 1.2 HCI х 1.4 Н₂О; м.т.: 640.78; т.т. 195-202°С (приблизителен интервал); добив: 65% от теоретичния.

Елементен анализ: изчислено: С, 64.78; Н, 8.34; CI, 6.64; N, 6.56;

намерено: С, 67.53; Н, 8.16; CI, 6.62; N,

6.71.

Оптично въртене: +24.2° (с = 1, метанол).

(ч-)-иис-8.9-диетокси-6-(4-М-ииклохексил-М-изопропиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2.3,4.4а.10Ь-хексахидробензо[с][1.6]нафтиридин хидрохлорид

Емпирична формула: C₃₃H^N₃O₃ х 1.25 HCI х 1 Н₂О; м.т.: 595.33: т.т. 163-195°С (приблизителен интервал); добив: 57% от теоретичния.

Елементен анализ: изчислено: С. 66.58; Н, 8.17; CI, 7.44; N. 7.06;

намерено: С. 66.71; Н, 8.04; CI, 7.42; N,

7.25.

Оптично въртене: icrl^= +21.6°(с = 1, метанол).

17. (+)-цис-8.9-диетокси-6-(4-дибутиламинокаобонилФенил)-2-метил-1,2,3,4,4а,10b-хексах идробензо! с Ц К6] нафтиридин хидрохлорид

Емпирична формула: C₃₂H₄₅N₃O3 х 2 HCI х 0.9 Н₂О; м.т. 608.88; т.т. 144-162°C (приблизителен интервал); добив: 62% от теоретичния.

Елементен анализ: изчислено; С, 63.13; Н, 8.08; CI, 11.65; N, 6.90;

намерено: С, 63.29; Н, 8.18; CI, 11.61; N,

6.80.

Оптично въртене; +191.7° (с = 1, метанол).

18. (-)-иис-8,9-диетокси -6-(4-( хексах и дроазепин-1 -илкарбонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4,4а,1 Ob-хексах и дробензо[с] [1.6] нафтиридин хидрохлорид

Емпирична формула: С₃₀Нз₉М₃Оз х 1.2 HCI х 0.6 Н₂О; м.т.; 544.23; т.т. 138-154°С (приблизителен интервал); добив; 58% от теоретичния.

Елементен анализ: изчислено: С, 66.21; Н. 7.66; CI, 7.81; N, 7.72;

намерено: С, 66.17; Н, 7.70; CI, 7.80; N,

7.71.

Оптично въртене: = -11.5° (с = 1, метанол).

19. (-)-цис-9-етокси-8-метокси-6-(4-диизопропиламинокарбон илФенил) -2 -метил-1,2,3,4,4а, 1 0Ь-хексах и дробен зо[с][1,6]нафтиридин хидрохлорид

Емпирична формула; С₂₉Нз₉МзОз х HCI х 0.6 Н₂О; м.т. 524.92; т.т. 175-179°С (приблизителен интервал); добив: 67% от теоретичния.

	- 23 -
Елементен анализ:	изчислено: С, 66.36; Н, 7.91; CI, 6.75; N,
8.01;	намерено: С, 66.28; Н, 7.99; CI, 6.87; N,

7.97.

Оптично въртене:

-42.7° (с = 1, метанол).

20. (-)-иис-8-етокси-9-метокси-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4,4а, 10b-хексахид робензо[с][1,6]нафтиридин хидрохлорид

Емпирична формула: С₂₉Нз₉М₃Оз х 1.03 HCI х 0.94 Н₂О; м.т.

532.16; т.т. 176-179°С (приблизителен интервал); добив: 43% от теоретичния.

Елементен анализ:

изчислено: С, 65.49; Н, 7.94; CI, 6.87;

7.90;

намерено: С, 65.43; Н, 7.71; CI, 6.86;

7.99.

Оптично въртене:

-48.0° (с = 1, метанол).

21. (-)-цис-9-етокси-8-метокси-6-(4-метоксикарбонилфенил)-2-м етил-1,2,3.4.4а,10Ь-хексахидробензо[с] [1,6]нафтиридин хидрохлорид

Емпирична формула: C₂4H₂₈N₂O4 х 1.05 HCI х 1.27 Н₂О; т.т. 150160°С (агломерация, приблизителен интервал); добив: 89% от теоретичния.

Елементен анализ:

изчислено: С, 61.37; Н, 6.78; CI, 7.92;

N,

5.96;

намерено: С, 61.39; Н, 6.77; CI, 7.93;

N,

5.94.

Оптично въртене:

= -84.3° (с = 1, метанол).

2. (-)-цис-9-етокси-8-метокси-6-(3-метоксикарбонилфен ил )-2-метил-1,2.3.4.4а, 1Ob-хексах и дробен зо[с][1,6]нафтиридин хидрохлорид

Емпирична формула: C24H28N2O4 х HCI х 0.66 Н₂О; м.т.: 456.82; агломерация от приблизително 140°С, бавно топене с разлагане до около 150°С; добив: 88% от теоретичния.

Елементен анализ: изчислено: С, 63.11; Н, 6.69; CI, 7.76; N, 6.13;

намерено: С, 62.98: Н, 6.78; CI, 7.89; N,

6.07.

Оптично въртене: Р/Г - -143.1° (с = 1, метанол).

23. (-)-цис-9-етокси-8-метокси-6-(4-дибутиламинокарбон илфен ил)-2 - м ети л-1,2.3.4.4а .ЮЬ-хексах и дробен зо[с][1.6]нафтиридин хидрохлорид

Емпирична формула: C₃₁H₄₃N₃O₃ х 1.1 HCI х 1.17 Н₂О; м.т.

566.82; т.т.: 104-112°С (твърд порест продукт, бавно оводняване); добив: 60% от теоретичния.

Елементен анализ: изчислено: С, 65.68; Н. 8.26; CI, 6.88; N, 7.41;

намерено: С, 65.80; Н, 8.09; CI, 6.97; N,

7.49.

Оптично въртене: = -16.2° (с=1, метанол).

4. (-)-цис-9-етокси-8-метокси-6-[4-(хексахидроазепин-

1-ил-карбонил)фенил]-2-метил-1.2,3.4,4а.10Ь-хексахидробензо[с1[1,6]нафтиридин хидрохлорид

Емпирична формула: C₂9H₃₇N₃O₃; м.т. 475.65; т.т.: 136Ί42°Ο (приблизителен интервал, агломерация от около 125°С); добив: 66% от теоретичния.

Елементен анализ:	изчислено: С, 73.23; Н, 7.84; N, 8.83; намерено: С, 73.02; Н. 8.08; N, 8.67.
Оптично въртене:	= -72.5° (с = 1, метанол).

25. (-)-цис-9-етокси-8-метокси-6-[4-( пипери дин-1 -илкарбонил) фенил]-2-метил-1.2.3.4.4а, 10b-хексахидробен зо[с][1,6]нафтиридин хидрохлорид

Емпирична формула: С₂8Н₂₅МзОз х 0.4 Н₂О; м.т. 468.82; т.т.: 7982°С (приблизителен интервал); добив: 43% от теоретичния. Елементен анализ: изчислено: С, 71.70; Н, 7.70; N, 8.96;

намерено: С, 71.78; Н, 7.71; N, 8.97.

Оптично въртене: [«?= -77.2° (с = 1, метанол).

Следващите две съединения се получават аналогично нй пример 7 чрез хидролиза на съответните естери, описани по* горе. ^у

26. (-)-цис-6-(4-карбоксифенил)-9-етокси-8-метоксифенил-2-метил-1,2.3,4,4а, 10b-хексах и дробен зо[с][1,6]нафтиридин хидрохлорид

Емпирична формула: C₂₃H₂₆N₂O₄ х 1.1 Н₂О; м.т. 414.29; т.т.: 240242°С (разлагане с червено оцветяване); добив: 91% от теоретичния.

Елементен анализ: изчислено; С, 66.68; Н. 6.86; N, 6.76;

намерено: С, 66.81; Н, 6.75; N, 6.70.

Оптично въртене: лент 0.1 N NaOH).

метанол + 1.0 еквива- 26 27. (-)-цис-6-(3-карбоксифенил)-9-етокси-8-метоксифенил-2-метил-1,2.3,4,4а,10Ь-хексахидробен-зо1с] [1,6] н а фти ридин хидрохлорид

Емпирична формула: С₂зН₂₆М₂О4 х 0.54 Н₂О; м.т. 404.17; т.т.: 158-170°С (разлагане); добив: 83% от теоретичния.

Елементен анализ: изчислено: С, 68.36; Н, 6.75: N, 6.93;

намерено: С, 68.25; Н, 6.86: N, 6.96. Оптично въртене: = -150.7° (с = 1, метанол + 1.0 еквивалент 0.1 N NaOH).

Изходни съединения

А. (-)-иис-терефталова киселина М-[3-(3.4-диметоксифенил)-1-метилпиперидин-4-ил]амид монометилов естер

Разтвор на монометилтерефталоилхлорид (получен от 2.2 g монометилтерефталат и тионилхлорид) в 5 ml дихлорометан се добавя на капки при стайна температура, в продължение на 10 минути към разтвор на 3 g (-)-цис-4-амино-3-(3,4-диметоксифенил)-1-метилпиперидин (получен чрез екстрахиране на свободната база с дихлорометан след обработване на съответния дихидрохлорид ([d.]^° = -57.1°, с = 1, метанол) с разреден разтвор на натриев хидроксид) в 10 ml дихлорометан и 1.9 ml триетиламин. След разбъркване в продължение на 2 часа, сместа се екстрахира с околе 50 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и органичната фаза се промива допълнително двукратно с по 50 ml вода и се суши над натриев сулфат. Вискозният остатък, оставащ след концентриране, се пречиства чрез колонна хроматография. фракцията на основния продукт се концентрира вакуумно, при което се получава твърд пенест остатък, който прекристализира в смес от метанол и

- 27 диетилетер (около 1 + 1 об.). Получават се 2.3 g от съединението, посочено в заглавието, с т.т. 151-152°С; добив: 47% от теоретичния;

Елементен анализ:	изчислено: С, 66.97; Н, 6.84; N, 6.79; намерено: С. 66.82; Н, 6.97; N, 6.97.
Оптично въртене:	[ag²= -74.9^С (с = 1, метанол).

Следващите съединения се получават аналогично на метода, описан в пример А, като се използват съответните изходни съединения:

В. (-)-цис-изофталова киселина М-[3-(3.4-диметоксифенил)-1-метилпиперидин-4-ил]амид монометилов естер

Емпирична формула: C₂3H₂₈N₂O₅: м.т.: 412.49; добив: 63% от теоретичния; т.т.: 122-123°С;.

Оптично въртене: ГсгТ = -30.6^: (с = 1, метанол).

С. (-)-цис-терефталова киселина М-[3-(3.4-диметоксифенил)-1-метилпиперидин-4-ил]амид моноизопропилов ес тер

Емпирична формула: C2₅H₃₂N2O₅: м.т.: 440.54; добив: 60% от те оретичния; т.т.: 136-142°С (приблизително);

Оптично въртене:

= -48.2^: (с = 1, метанол).

D. (-)-цис-терефталова киселина М-[3-(3.4-диетоксифенил)-1-метилпиперидин“4-ил1амид моноизопропилов естер

Емпирична формула: C₂5H₃₂N₂O₅.· м.т.: 440.54; добив: 55% от теоретичния; т.т.: 169-173°С (приблизително);

Оптично въртене:

-66.4^С (с = 1, метанол).

- 28 Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода, описан в пример А, когато (-)-цис-4-амино-3-(3,4-диетоксифенил)-1-метилпиперидин с оптично въртене [= -35.1° (дихидрохлорид, твърд порест суров продукт, с=1, метанол) се използва като аминен компонент.

Е. (-)-цис-терефталова киселина М-[3-(3.4-диетоксифенил)-1-метилпиперидин-4-ил]амид моноизопропилов естер

Емпирична формула: C₂₇H₃₆N₂O₅; м.т.: 468.6; добив: 63% от теоретичния; т.т.: 119-126°С (приблизително);

Оптично въртене: kzt** = -51.5° (с = 1, метанол).

F. (-)-цис-4-амино-3-(3.4-диетоксифенил)-1 - метилпиперидин дихидрохлорид

Съединението, посочено в заглавието, се получава по аналогичен метод на този, описан в DE 4 217 401, като се използват съответните 3,4-диетокси съединения от примерите, описа ни там.

Емпирична формула: C_;6H₂₆N₂O₂ х 2HCI; м.т.: 351.32; получава се като твърд порест непречистен продукт; т.т.: свиване и бавно оводняване (разтопяване) от около 120°С, приблизителен интервал на топене до около 150°С;

Оптично въртене:

-35.1° (с = 1, метанол).

G. (-)-цис-М-[3-(3.4-диетоксифенил)-1-метилпиперидин-

4-ил]-4-(морфолин-4-карбонил)бензамид

Емпирична формула: C₂₈H₃₇N₃O₅; м.т.: 495.6; добив: 71% от теоретичния; т.т.: 178-179°С;

Оптично въртене: [<=-⁵⁷· 3° (с = 1, метанол).

- 29 Η. (-)-цис-терефталова киселина N,N-flM6yTHA-N’-[3-(3.4диетоксифенил)-1-метилпиперидин-4-ил]диамид

Емпирична формула: C₃₂H₄₇N₃O₄ х 0.25 Н₂О; м.т.: 537.75: добив: 76% от теоретичния; т.т.: 115-120°С;

Оптично въртене: = -57.0° (с = 1, метанол).

I. (-)-иис-терефталова киселина М-циклохексил-М’-[3(3.4-диетоксифенил)-1 - метилпиперидин-4-ил]-М-изопропилдиамид

Емпирична формула: C₃₃H₄₇N₃O₄: м.т.: 549.76; добив: 66% от теоретичния; т.т.: 59-64°С (приблизителен интервал, втвърдена пяна);

Оптично въртене: [<7^ = -39.9° (с = 1, метанол).

J. (-)-иис-терефталова киселина Ν.Ν-αηη3Οπροπηλ-Ν’-[3(3-етокси-4-метоксифенил)-1-метилпиперидин-4-ил]диаму ид

Емпирична формула: C₂₉H₄₁N₃O₄; м.т.: 495.67; добив: 91% от теоретичния; т.т.: 75-82°С (приблизителен интервал, втвърдена пяна):

Оптично въртене: ⁼ ·θθ·¹° (с = 1, метанол).

K. (-)-иис-терефталова киселина М.М-диизопропил-М’-[3· (4-етокси-3-метоксиФенил)-1-метилпиперидин-4-ил]диамИЛ

Емпирична формула: C₂9H₄₁N₃O4; м.т.: 495.67; добив: 89% от теоретичния; т.т.: 72-80°С (приблизителен интервал, втвърдена пяна).

L. (-)-цис-терефталова киселина Ν.Ν-ηπ6ντπΛ-Ν’-[3-(3етокси-4-метоксифенил)-1 -метилпиперидин-4-ил1диамид

Емпирична формула: C₃₁H₄₅N₃O₄; м.т.: 523.73; добив: 90% от теоретичния; т.т.: 98-102°С.

М. (-)-иис-4-( хексахидроазепин -1 -карбонил)-N-[3-(3-eTокси-4-метокси фенил)-1 - пиперидин -4- ил]бен зами д

Емпирична формула: C₂₉H₃₉N₃O₄; м.т.: 493.66; добив: 98% от теоретичния: т.т.: 63-66°С (приблизителен интервал, втвърдена пяна).

Следващите съединения се получават аналогично на метода, описан в DE 4 217 401, като се използват съответните 4етокси-3-метокси или З-етокси-4-метокси съединения от примерите, описани там:

N. (-)-иис-4-амино-3-(4-етокси-3-метоксифенил)-1-метилпиперидин дихидрохлорид

Емпирична формула: C₁₅H₂₄N₂O₂ х 2 HCI х 0.32 Н₂О; м.т.: 343.06: т.т.: 241-243°С;

Оптично въртене: [(7^ = -59.5° (с = 1, метанол).

О. (-)-цис-4-амино-3-(3-етокси-4-метоксифенил)-1 - ме тилпиперидин дихидрохлорид

Емпирична формула: C₁₅H₂₄N₂O₂ х 2 HCI х 0.96 Н₂О; м.т.: 354.52;

т.т.: 252-254°С;

Оптично въртене:

-65.5° (с = 1, метанол).

- 31 Полезност на съединенията

Съединенията съгласно изобретението притежават ценни фармакологични свойства, които го правят търговски използваеми. Като селективни инхибитори тип 3 и 4 на циклична нуклеотидна фосфодиестераза (PDE3, PDE4), те са подходящият една страна_?като бронхиални лечебни средства (за лечение на обструкции на дихателните пътища, поради тяхното разширяващо и стимулиращо ресницата действие, но и поради тяхното увеличаващо броя на вдишванията и издишванията действие). Но от друга страна, те са подходящи по-специално за лечение на смущения с възпалителен характер, например на дихателните пътища (профилактика на астма), на кожата, на червото, на очите и на ставите, които са свързани с посредници като интерферони, членове на фамилията на фактор на туморна невроза, интерлевкини, хемокинини, колония-стимулиращи фактори, растежни фактори, липидни медиатори (например, между останалите, PAF, фактор на активиране на тромбоцити, бактериални фактори (като LPS - липополизахарид), имуноглобулини, кислородсъдържащи свободни радикали и подобни на тях свободни радикали (например, азотен монооксид N0), биогенни амини (например, хистамин, серотонин), кинини (например, брадикинин), неврогенни медиатори (такива като вещество Р, неврокинин), протеини, като например гранулирани съдържания на левкоцити (между останалите, катионни протеини на еозинофили) и свързани протеини (като например, интегрини). Съединенията съгласно изобретението имат отпускащо гладкия мускул действие, например в областта на бронхиалната система, на кръвообращението и на еферентните пикочни пътища. Освен това, те имат увеличаващо честотата на ресницата действие, например в бронхиалната система.

- 32 Във връзка с това, съединенията съгласно изобретението се отличават с ниска токсичност, добра поносимост от хора, добра вътрешна абсорбция и висока биологична наличност, силно лечебно въздействие върху дишането, липса на значими странични ефекти и добра водоразтворимост.

Благодарение на PDE-инхибиращите им свойства, съединенията съгласно изобретението, могат да се използват като терапевтици в хуманната и ветеринарната медицина, където те са подходящи, например, за лечение и профилактика на следващите заболявания: остри и хронични (по-специално възпалителни и причинени от алерген) смущения на дихателните пътища с различен произход (бронхити, алергични бронхити, бронхиална астма); смущения, свързани с понижаване на активността на ресницата или с нарастанали потребности от очистване на ресниците (бронхити, муковисцидоза); дерматози (поспециално профилеративни, дължащи се на възпаление или на алергия), такива като, например, псориазис (обикновен), токсична и алергична контактна екзема, ендогенна екзема, себорейна екзема, прост лишей, слънчево изгаряне, пруритус в аногениталната област, кръгова алопеция. хипертрофични цикатрикси , хронична (дискоидна) червена вълчанка, фоликулярна и широко разпространена пиодермия, ендогенно и екзогенно акне, розацея и други пролиферативни, възпалителни и алергични кожни заболявания; заболявания, дължащи се на повишено освобождаване на TNF и левкотриени, заболявания от артритен тип (ревматоиден артрит, ревматоиден спондилит, остеоартрити и други артритни състояния), системна червена вълчанка, смущения в имунната система (СПИН), включително свързани със СПИН енцефалопатии, автоимунни смущения, такива като диабет (Тип I, автоимунен диабет), мултиплена скле

- 33 роза и други типове^причинени от вирус, от бактерия или от паразит смущения, свързани с разрушаване на миелиновия слой (демиелинизация), церебрална малария или Лаймска болест, шокови симптоми [септичен шок, ендотоксичен шок, Грам-отрицателен сепсис, токсичен шоков синдром и ARDS (респираторен дистрес-синдром у възрастни)] и общи възпаления в стомашночревната област (болест на Крон и улцерозен колит); заболявания, които са свързани с алергични и/или хронични, неправилни имунологични реакции в областта на горните дихателни пътища (фаринкс, нос) и съседните области (параназални синуси, очи), такива като, например, алергичен ринит/синузит, хроничен ринит/синузит, алергичен конюнктивит, както и полипи в носа; така също, смущения на централната нервна система, като смущения в паметта и болест на Алцхаймер, монилиаза, лейшманиаза и лепра.

Поради съдовоотпускащото им действие съединенията съгласно изобретението могат да се използват и за лечение на заболявания, свързани с високо кръвно налягане, с различен произход, такива като, например, пулмонално високо кръвно налягане и съпътствуващи симптоми, свързани с него, за лечение на еректилна дисфунция или колики на бъбреците и на уретера, свързани с бъбречни камъни.

Благодарение на сАМР-повишаващото им действие, те могат да се използват и за сърдечни смущения, които са лечими с PDE-инхибитори, такива като, например, сърдечна недостатъчност, както и като антитромботични, инхибиращи тромбоцитната агрегация вещества.

Изобретението се отнася и до метод за лечение на бозайници, включително хора, които страдат от едно от споменатите заболявания. Методът включва прилагане на терапев- 34 тично ефективно и фармакологично поносимо количество от едно или повече от съединенията съгласно изобретението към болния бозайник.

Изобретението се отнася и до използване на съединенията съгласно изобретението за лечение и/или профилактика на споменатите заболявания.

Изобретението се отнася също до използване на съединенията съгласно изобретението за получаване на лекарства, които се прилагат при лечение и/или профилактика на споменатите заболявания.

Освен това изобретението се отнася и до лекарства за лечение и/или профилактика на споменатите заболявания, които съдържат едно или повече от съединенията съгласно изобретението.

Преимущество на веществата съгласно изобретението е и че те са подходящи да се комбинират с други вещества, които водят до стимулиране на сАМР (цикличен аденозинмонофосфат), такива като простагландини (PGE2, PGI2 и простациклин) и техни производни, директни стимулатори на аденилатциклаза, такива като катехоламини и агонисти на адренергичен рецептор и по-специално бета миметици. В комбинация, поради тяхното инхибиращо разграждането на сАМР действие, те проявяват синергитично, суперадитивно действие. Това трябва да се има пред вид, например, при използването им в комбинация с PGE2 за лечение на пулмонална хипертензия.

Лекарствата се получават по методи, които са известни на специалиста в областта. Като лекарства съединенията съгласно изобретението (= активни съединения) се използват или самостоятелно, или за предпочитане в комбинация с подходящи фармацевтични добавки, например, под формата на таблет- 35 ки, филмтаблетки, капсули, супозитории, пластири, емулсии, суспензии, гелове или разтвори, като съдържанието на активно съединение е, за предпочитане, от 0.1 до 95%.

На специалиста в областта, въз основа на експертните му познания, са известни добавките, които са подходящи за приготвяне на желаните лекарствени форми. Освен разтворители, гел-образуващи агенти, основи за мазила и други пълнители на активното съединение, е възможно да се използват, например, антиоксиданти, диспергатори, емулгатори, консерванти, солюбилизатори или средства, подпомагащи проникването.

За лечение на заболяванията на дихателния път, съединенията съгласно изобретението, за предпочитане, се прилагат чрез инхалация. За тази цел, те се прилагат или директно, във вид на прах (за предпочитане в микронизирана форма), ил’и чрез пулверизиране на разтвори или суспензии, които ги съдържат. Във връзка с препаратите и формите за прилагане може да се намери подробна информация, например, в ЕР 163 965.

За лечение на дерматози съединенията съгласно изобретението се използват, по-специално под формата на такива лекарствени форми, които са подходящи за локално приложение. За получаване на лекарствата съединенията съгласно изобретението (= активни съединения) за предпочитане се смесват с подходящи фармацевтични добавки и допълнително се обработват, за да се получат подходящи лекарствени форми. Като подходящи лекарствени форми могат да се споменат, например, прахове, емулсии, суспензии, спрейове, масла, мазила, кремове, пасти, гелове или разтвори.

Лекарствата съгласно изобретението се получават по известни методи. Дозирането на активните съединения е от порядъка, обичаен за PDE-инхибиторите. Така, формите за локално

- 36 приложение (такива като, например, мазила) за лечение на дерматози съдържат активните съединения в концентрация, например, от 0.1 до 99%. Дозата за прилагане чрез инхалация е обикновено между 0.01 и 10 mg за едно впръскване. Обичайната доза в случай на системно (на целия организъм) лечение (перорално или интравенозно) е между 0.1 и 200 mg за еднократно приложение.

Биологични изследвания

При изследването на инхибиране на PDE4 на клетъчно ниво, активацията на възпалителни клетки има особено значение. Като пример може да се спомене индуцираното от FMLP (N-формилметиониллевцилфенилаланин) супероксидно получаване на неутрофилни гранулоцити, което може да се определи като луминол-потенцирана хемолуминисценция [McPhail LC. Strum SL. Leone PA и Sozzani S, Механизъм на неутрофилен респираторен пристъп в „Immunology Series“ 1992, 57. 47-76: изд. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)].

Вещества, които инхибират хемолуминисценция и цитокинова секреция и секрецията на усилващи възпалението посредници във възпалителните клетки и по-специално неутрофилни и еозинофилни гранулоцити, са такива, които инхибират PDE4. Този изоензим от фосфодиестеразните фамилии е по-специално представен в гранулоцити. Неговото инхибиране води до повишаване на концентрацията на вътреклетъчния цикличен аденозинмонофосфат и оттук-до инхибирането на клетъчната активация. Инхибирането на PDE4 посредством веществата съгласно изобретението е, следователно, основен индикатор за потискане на възпалителни процеси. (Giembycz МА, „Могат ли селективни по отношение на изоензим фосфодиестеразни инхи

- 37 битори да доведат до излишно бронходилаторно лечение при лечението на бронхиална астма Biochem. Pharmacol. 1992, 43. 2041-2051; Torhy Т. J. et al., „фосфодиестеразни инхибитори: нови възможности за лечение на астма“, Thorax 1991, 46. 512-523; Schudt С. et al., „Зардаверин: цикличен AMP PDE3/4 инхибитор“ в „New Drugs for Asthma Therapy“, 379-402, Birkhauser Verlag Basel 1991; Schudt C. et al., „Влияние на селективни фосфодиестеразни инхибитори върху неутрофилни функции при човека и нива на сАМР и Са“, NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol. 1991, 334. 682-690; Nielson CP et al., „Ефекти на селективни фосфодиестеразни инхибитори върху полиморфонуклеарни левкоцити при респираторен пристъп“, J. Allergy Clin Immunol 1990, 86. 801-808; Schade et al., „Специфичният тип 3 и 4 на фосфодиестеразния инхибитор зардаверин потиска образуването на фактор на туморна некроза чрез макрофаги“, European Journal of Pharmacology, 1993, 230..

9-14).

А. Методология

1. Инхибиране на PDE изоензими

PDE активността се определя съгласно Thompson et al. (1) с някои модификации (2). Опитните проби съдържат 40 тМ трие HCI (pH 7.4), 5 mM MgCI₂, 0.5 μΜ сАМР или cGMP, [³Н] сАМР или [³H]cGMP (около 50,000 ерт/проба), добавки, специфични за PDE изоензим, дадени подробно по-долу, като посочените концентрации на инхибитора и аликвотната част от ензимния разтвор са в общ обем на пробата 200 μΙ. Изходните разтвори на съединенията, които подлежат на изследване, в диметилеулфоксид (ДМСО) се приготвят с такива концентрации, че съдържанието на ДМСО в опитните проби не надхвърля 1 обемен %,

- 38 за да се избегне влиянието върху PDE активността. След предварителна инкубация при 37°С в продължение на 5 минути реакцията започва чрез добавяне на субстрата (сАМР или cGMP). Пробите се инкубират при 37°С в продължение на още 15 минути. Реакцията се прекъсва чрез добавяне на 50 μΙ 0.2N HCI. След охлаждане върху лед в продължение на 10 минути и добавяне на 25 ug 5-нуклеотидаза (змийска отрова от Crotalus atrox) сместа отново се инкубира при 37°С в продължение на 10 минути и пробите се нанасят върху колони QAE Sephadex А25. Колоните се елуират с 2 ml 30 mM амониев формиат (pH 6.0). Радиоактивността на елуата се измерва и коригира със съответните контролни стойности. Количеството на хидролизирания нуклеотид в нито един случай не превишава 20% от изходната концентрация на субстрата.

PDE1 (Са²’/калмодулин-зависим) от волски мозък: инхибирането на този изоензим се изследва в присъствието на Са²' (1 тМ) и калмодулин (100 тМ), като се използва cGMP като субстрат (3).

PDE2 (cGMP-стимулиран) от сърца на плъх се пречиства хроматографски [Schudt et al. (4)] и се изследва в присъствието на cGMP (5uM), като се използва сАМР като субстрат.

PDE3 (cGMP-инхибиран) и PDE5 (cGMP-специфичен) се изследват в хомогенати на човешки тромбоцити [Schudt et al. (4)], като се използва сАМР или cGMP като субстрат.

PDE4 (сАМР-специфична) се изследва в цитозола на човешки полиморфонуклеарни левкоцити (PMNL) [изолирани от левкоцитни концентрати, виж Schudt et al.(5)], като се използва сАМР като субстрат. Използва се инхибиторът на PDE3 - мотапизон (1 μΜ), за да се потисне активността на PDE3, дължаща се на онечистващи тромбоцити.

2. Инхибиране получаването на реакиионоспособни кислородни видове в човешки PMNL

Получаването на реакционоспособни кислородни видове, определени с помощта на луминол-потенцирана хемилуминесценция (5) и изолирането на PMNL от човешка кръв (6) се осъществява главно^както е описано в (5) и (6): равни порции (0.5 ml) от клетъчната суспензия (10⁷ клетки/ml) се инкубират предварително при 37°С в продължение на 5 минути в отсъствието или в присъствието на съединенията, които подлежат на изследване, в буферен разтвор, съдържащ 140 mM NaCI, 5 тМ KCI, 10 mM HEPES, 1 mM CaCI₂/MgCI₂, 1 mg/ml глюкоза, 0.05%(т/об.) BSA (волски серумен албумин), 10 μΜ луминол и 4μΜ микропероксидаза. Изходни разтвори на съединенията, които ще се изследват, в ДМСО се приготвят в такива концентрации, че съдържанието на ДМСО в опитните проби да не надвишава 0.1 обемни %, за да се избегне влияние върху активността на PDE. След предварително инкубиране изследваните проби се прехвърлят в измервателния уред [„MultiBiolumnat“ LB 9505С от Berthold (Widbad, Germany)] преди стимулиране c рецепторния агонист FMLP (N-формилметиониллевцилфенилаланин, 100 пМ). Хемилуминисценцията се отчита непрекъснато в продължение на 3 минути; от нея се изчисляват стойностите за AUC.

3. Статистика

1С₅₀ се определят от кривите концентрация-инхибиране чрез нелинейна регресия, като се използва програмата GraphPadlnPlot™ (GraphPad Software Inc., Philadelphia, USA).

4. Цитирана литература (1) Thompson W.J. и Appleman Μ.М.. Изследване на циклична нуклеотидна фосфодиестераза и разцепване на многомолекулни форми на ензима; Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, IQ, 69-92.

(2) Bauer A.C. и Schwabe-U., Усъвършенстван анализ на 3,5нуклеотидна фосфодиестераза с QAE Sephadex А-25: Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1980, 311. 193-198.

(3) Gietzen K., Sadorf I. и Bader H., Модел на регулирането на калмодулин-зависими ензими, еритроцитен Са²'-пренос на ATPase и мозъчна фосфодиестераза чрез активатори и инхибитори; Biochem. J. 1982, 207. 541-548.

(4) Schudt С., Winder S., Muller В. и Ukena D., Зардаверин като селективен инхибитор на фосфодиестеразни изоензими; Biochem. Pharmacol. 1991, 42. 153-162.

(5) Schudt С., Winder S., Forderkuunz S., Hatzelmann А. и Ullrich V., Влияние на селективни фосфородиестеразни инхибитори върху човешки неутрофилни функции и нивата на сАМР и Са; Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1991, 344. 682-690.

(6) Hatzelmann А. и Ulrich V., Регулиране на активността на 5липоксигеназа чрез глутатионовия статус в човешки полиморфонуклеарни левкоцити; Eur. J. Biochem., 1987. 169, 175-184.

В. Резултати

В таблица 1 по-долу, са дадени инхибиращите концентрации, определени съгласно раздел А1 [инхибиращи концентрации като -log IC₅₀ (mol/l)], за съединенията съгласно изоб- 41 ретението, по отношение на различини PDE изоензими. Номерацията на съединенията съответства на тази в примерите.

Таблица 1.

съединение	PDE5	PDE4	PDE3	PDE2	PDE1
	[-loglC₅₀, mol/l]
3		6.45	7.14
4	5.45	7.54	6.67	4.80	<4
5		7.75	7.15
11		7.85	7.23
16		7.96	6.73
17		7.94	6.38
18		7.87	6.74
19		8.18	7.56
21		7.67	6.34
23		8.56	6.64		;*
24		8.51	7.64

Claims

1. Съединения с формула I в която

R1 е С₁₄алкил;

R2 е хидроксилна група, С,.₄алкокси, С₃.₇циклоалкокси, С_{3 7}. циклоалкилметокси или С-..алкокси, която е изцяло или преимуществено заместена с флуор;

R3 е хидроксилна група, С_ъ4алкокси, С₃.₇циклоалкокси, С₃.₇. циклоалкилметокси или С^алкокси, която е изцяло или преимуществено заместена с флуор;

или в която

R4 е фенилов радикал, заместен с R5 и R6, където

R6 е CO-R7 или CO-R8, където

R7 е хидроксилна група, С₁₅алкокси, С₃.₇циклоалкокси или С₃.циклоалкилметокси и

R8 е N(R81)R82, където R81 и R82 означават поотделно водород, С,.₇алкил, С₃.циклоалкил или С₃.циклоалкилметил, или R81 и R82 заедно с азотния атом, с който и двата заместителя са

- 43 свързани, образуват 1-пиролидинилов. 1-пиперидилов, 1-хексахидроазепинилов или 4-морфолинилов радикал, и солите на тези съединения.

2. Съединения с формула I, съгласно претенция 1, в които:

R1 е С^₄алкил;

R2 е С^алкокси, С₃.₇циклоалкокси, С₃.₇.циклоалкилметоксиили С,.₂алкокси, която е изцяло или преимуществено заместена с флуор;

R3 е С_]иалкокси, С₃.₇циклоалкокси, С₃.₇.циклоалкилметокси или С^алкокси, която е изцяло или преимуществено заместена с флуор;

R4 е фенилов радикал, заместен с R5 и R6, където

R5 е водород, хидроксилна група, халоген, нитро, С^алкил, трифлуорометил или С^алкокси:

R6 е CO-R7 или CO-R8, където

R7 е хидроксилна група, С..₈алкокси, С₃.₇циклоалкокси или С₃.₇циклоалкилметокси и

R8 е N(R81)R82, където R81 и R82 означават поотделно водород, С,.₇алкил, С₃.₇циклоалкил или С₃.₇циклоалкилметил, или R81 и R82 заедно с азотния атом, с който и двата заместителя са свързани, образуват 1-пиперидилов, 1-хексахидроазепинилов или 4-морфолинилов радикал, и солите на тези съединения.

3. Съединения с формула I съгласно претенция 1, в които:

R1 е метил;

R2 е С^алкокси, С₃.₇циклоалкокси или С^алкокси, която е изцяло или преимуществено заместена с флуор;

R3 е С,.₄алкокси, С₃.₇циклоалкокси или С^алкокси, която е изцяло или преимуществено заместена с флуор;

R4 е фенилов радикал, заместен с R5 и R6, където

- 44 R5 е водород, хидроксилна група, С,.₄алкил или С_1иалкокси;

R6 е CO-R7 или CO-R8. където

R7 е хидроксилна група, С^алкокси, С₃₇циклоалкокси и

R8 е N(R81)R82, където R81 и R82 означават поотделно водород, С₁.₇алкил, С₃.₇циклоалкил, или където R81 и R82 заедно с азотния атом, с който и двата заместителя са свързани, образуват 1-пиперидилов, 1-хексахидроазепинилов или 4-морфолинилов радикал, и солите на тези съединения.

4. Съединения с формула I съгласно претенция 1, в които;

R1 е метил;

R2 е метокси или етокси;

R3 е метокси или етокси;

R4 е фенилов радикал, заместен с R5 и R6, където

R5 е водород;

R6 е CO-R7 или CO-R8, където

R7 е хидроксилна група или С₁₈алкокси и

R8 е N(R81)R82, където R81 и R82 означават поотделно водород, С_Ь4алкил или С₅.₇циклоалкил, или където R81 и R82 заедно с азотния атом, с който и двата заместителя са свързани, образуват 1-пиперидилов, 1-хексахидроазепинилов или 4-морфолинилов радикал, и солите на тези съединения.

5. Съединения с формула I съгласно претенция 1, в които:

R1 е метил;

R2 е етокси;

R3 е метокси или етокси;

R4 е фенилов радикал, заместен с R5 и R6, където

R5 е водород;

R6 е CO-R7 или CO-R8, където

- 45 R7 е С^алкокси и

R8 е N(R81)R82, където R81 и R82 означават поотделно С₁₄алкил или С₅.₇циклоалкил, или където R81 и R82 заедно с азотния атом, с който и двата заместителя са свързани, образуват 1-пиперидилов или 1-хексахидроазепинилов радикал, и солите на тези съединения.

6. Съединения с формула I съгласно претенция 1, в които водородните атоми в позиции 4а и 10Ь са в цис-конфигурация един спрямо дружили солите на тези съединения.

7. Съединения с формула I съгласно претенция 1, които в пози- циите 4а и 10Ь имат същата абсолютна конфигурация₇както съединението (-)-цис-4-амино-3-(3,4-диметоксифенил)-1 -метилпиперидин дихидрохлорид с оптично въртене [ct]^²--57.1⁰ (с = 1, метанол), . _ .

8. Съединение, избрано от групата, включваща: цис-8,9-диетокси-6-(4-изопропоксикарбонилфенил)-2-метил-

1,2,3,4,4а, 10Ь-хексахидробензо[с][1,6] нафтиридин; цис-8,9-диетокси-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-хексахидробензо[с][ 1,6] нафтиридин;

цис-8,9-диетокси-6-(4-Ь1-циклохексил-М-изопропиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-хексахидробензо[ с][ 1,6] нафтиридин;

цис-8,9-диетокси-6-(4-дибутиламинокарбонилфенил)-2-метил1,2,3,4,4а, 10Ь-хексахидробензо[с][1,6] нафтиридин; цис-8,9-диетокси-6-[ 4-(хексахидроазепин-1-ил-карбонил) фенил]-2-метил-1 , 2,3,4,4а, 10Ь-хексахидробензо[с][ 1,6] нафтиридин; цис-8,9-диетокси-6-[ 4-(пиперидин-1-ил-карбонил) фенил]-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-хексахидробензо[с][1,6] нафтиридин;

цис-9-етокси-8-метокси-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)-2-метил-1, 2,3,4,4а, 10Ь-хексахидробензо[с][ 1,6] нафтиридин;

- 46 Цис-9-етокси-8-метокси-6-(4-дибутиламинокарбонилфенил)-2метил-1,2,3,4,4а,10Ь-хексахидробензо[с][1,6]нафтиридин; цис-9-етокси-8-метокси-6-[4-(хексахидроазепин-1-ил-карбонил) фенил]-2-метил-1,2,3,4,4 а, 1ОЬ-хексахидробензо[ с][ 1,6] нафтиридин;

2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-хексахидробензо[с][1,6]нафтиридин.

и солите на тези съединения,

9. Лекарство, характеризиращо се с това, че съдържа едно или повече съединения съгласно претенция 1, заедно с обичайните фармацевтични добавки и/или пълнители.

10. Използване на съединения съгласно претенция 1, за получаване на лекарства за лечение на заболявания на дихателните пътища и/или дерматози.