PL189641B1 - Benzonaftyrydyny, środki farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie benzonaftyrydyn - Google Patents

Benzonaftyrydyny, środki farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie benzonaftyrydyn

Info

Publication number
PL189641B1
PL189641B1 PL97333429A PL33342997A PL189641B1 PL 189641 B1 PL189641 B1 PL 189641B1 PL 97333429 A PL97333429 A PL 97333429A PL 33342997 A PL33342997 A PL 33342997A PL 189641 B1 PL189641 B1 PL 189641B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkoxy
cis
group
compounds
methoxy
Prior art date
Application number
PL97333429A
Other languages
English (en)
Other versions
PL333429A1 (en
Inventor
Dieter Flockerzi
Beate Gutterer
Hermann Amschler
Wolf-Rüdiger Ulrich
Thomas Martin
Thomas Bär
Armin Hatzelmann
Karl Sanders
Rolf Beume
Hildegard Boss
Dietrich Häfner
Hans-Peter Kley
Karl-Josef Goebel
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of PL333429A1 publication Critical patent/PL333429A1/xx
Publication of PL189641B1 publication Critical patent/PL189641B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

1 Benzonaftyrydyny o wzorze I, w którym R1 oznacza grupe alkilowa C 1-4, R2 oznacza grupe hydroksylowa alkoksylowa C 1-4, cykloalkoksylowa C 3-7, cykloalkilometoksylowa C 3-7, lub alkoksylowa C1-4, która jest calkowicie lub ze znaczna przewaga podstawiona fluorem, R3 oznacza grupe hydroksylowa alkoksylowa C 1-4, cykloalkoksylowa C 3-7, cykloalkilometoksylowa C 3-7, lub alkoksylowa C 1-4, która jest calkowicie lub ze znaczna przewaga podstawiona fluorem, albo w którym: R2 i R3 oznaczaja równoczesnie grupe alkilenodioksylowa C 1-2, R4 oznacza rodnik fenylowy, podstawiony podstawnikiem R5 lub R6, gdzie R5 oznacza wodór, grupe hydroksylowa chlorowiec, grupe nitrowa alkilowa C 1-4, trifluorometylowa lub alkoksy- lowa C 1-4; R6 oznacza CO-R7 lub CO-R8, gdzie R7 oznacza grupe hydroksylowa alkoksylowa C 1-8, cykloalkoksylowa C 3-7 lub cykloalkilometoksylowa C 3-7,1 R8 oznacza N(R81)R82, gdzie R81 i R82 nie zaleza od siebie i oznaczaja wodór, grupe alkilowa 1-7 C, cykloalkilo- wa C 3-7 lub cykloalkilometylowa C 3-7, albo gdzie oba podstawniki R81 i R82 wiaza sie z atomem azotu i oznaczaja rodnik 1-pirolidynylowy, 1-piperydylowy, 1-heksahydroazepinylowy lub 4-morfolinylowy, oraz sole opisanych zwiazków PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są benzonaftyrydyny o wzorze I,
w którym:
R1 oznacza grupę alkilową C 1-4,
R2 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylowąC 1-4, cykloalkoksylową C 3-7, cykloalkilometoksylową C 3-7, lub alkoksylowąC 1-4, która jest całkowicie lub ze znaczną przewagą podstawiona fluorem,
R3 oznacza grapę hydroksylową, alkoksylowąC 1-4, cykloalkoksylowąC 3-7, cykloalkilometoksylową C 3-7, lub alkoksylowąC 1-4, która jest całkowicie lub ze znaczną przewagą podstawiona fluorem, albo w którym:
R2 i R3 oznaczają równocześnie grupę alkilenodioksylową C 1-2,
R4 oznacza rodnik fenylowy, podstawiony podstawnikiem R5 lub R6, gdzie
R5 oznacza wodór, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę nitrową, alkilową C 1-4, trifluorometylową, lub alkoksylowąC 1-4;
R6 oznacza CO-R7 lub CO-R8, gdzie
R7 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylowąC 1-8, cykloalkoksohowąC 3-7 lub cykloalkilometoksylową C 3-7; i
R8 oznacza N(R81)R82, gdzie R81 i R82 nie zależą od siebie i oznaczają wodór, grupę alkilową 1-7 C, cykloalkilową C 3-7 lub cykloalkilometylową C 3-7, albo gdzie oba podstawniki R81 i R82 wiążą się z atomem azotu i oznaczają rodnik 1-pirolidynylowy, 1-piperydylowy, 1-heksahydroazepinylowy lub 4-morfolinylowy;
oraz sole opisanych związków.
Korzystnie, we wzorze I
R1 oznacza grupę alkilową C 1-4
R2 oznacza grupę alkoksylowąC 1-4, cykloalkoksyk) wąC 3-7, cykloalkilometoksylową C 3-7, lub alkoksylową C 1-2, która jest całkowicie lub ze znaczną przewagą podstawiona fluorem,
R3 oznacza grupę alkoksylowąC 1-4, cykloalkoksylowąC 3-7, cykloalkilometoksylową C 3-7, lub alkoksylową C 1-2, która jest całkowicie lub ze znaczną przewagą podstawiona fluorem,
R4 oznacza rodnik fenylowy, podstawiony podstawnikiem R5 lub R6. gdzie
R5 oznacza wodór, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę nitrową, alkilową C 1 -4, trifluorometylową, lub alkoksylowąC 1-4;
R6 oznacza CO-R7 lub CO-R8, gdzie
R7 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylowąC 1-8, cykloalkoksylową.C 3-7 lub cykloalkilometoksylową C 3-7;i
R8 oznacza N(R81)R82, gdzie R81 i R82 nie zależą od siebie i oznaczają wodór, grupę alkilową C 1-7, cykloalkiiowąC 3-7 lub cykloalkilometylową C 3-7, albo gdzie oba podstawniki
189 641
R81 i R82, wiążą się z atomem azotu i oznaczają rodnik 1-piperydylowy, 1-heksahydroazepinylowy lub 4-morfolinylowy;
oraz sole opisanych związków.
W innym korzystnym wariancie, we wzorze I:
R1 oznacza grupę metylową,
R3 oznacza grupę alkoksylowąC 1-4, cykloalkoksylową C 3-7, lub alkoksylowąC 1-2, która jest całkowicie lub ze znaczną przewagą podstawiona fluorem,
R4 oznacza rodnik fenylowy, podstawiony podstawnikiem R5 lub R6, gdzie
R5 oznacza wodór, grupę hydroksylową, alkilowąC 1-4, lub alkoksylowąC 1-4;
R6 oznacza CO-R7 lub CO-R8, gdzie
R7 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylowąC 1-8 lub cykloalkoksylowąC 3-7; i R8 oznacza N(R81)R82, gdzie R81 i R82 nie zależą, od siebie i oznaczają wodór, grupę alkilową C 1-7, lub cykloalkilową C 3-7, albo gdzie oba podstawniki R81 i R82, wiążą się z atomem azotu i oznaczają rodnik 1-piperydylowy, 1-heksahy<droazepinylowy lub 4-morfolinylowy;
oraz sole opisanych związków.
W kolejnym korzystnym wariancie wynalazku we wzorze I:
R1 oznacza grupę metylową;
R2 oznacza grupę metoksylową lub etoksylową,
R3 oznacza grupę metoksylową lub etoksylową,
R4 oznacza rodnik fenylowy, podstawiony podstawnikiem R5 lub R6, gdzie
R5 oznacza wodór;
R6 oznacza CO-R7 lub CO-R8, gdzie
R7 oznacza grupę hydroksylową, lub alkoksylowąC 1-8; i
R8 oznacza N(R81)R82, gdzie R81 i R82 nie zalezą od siebie i oznaczają wodór, grupę alkilową C 1-4 lub cykloalkilową C 5-7, albo gdzie oba podstawniki R81 i R82, wiążą się z atomem azotu i oznaczają rodnik 1-piperydylowy, 1-heksahydroazepinylowy lub 4-morfolinylowy;
oraz sole opisanych związków.
W jeszcze innym korzystnym wariancie, we wzorze I:
R1 oznacza grupę metylową
R2 oznacza grupę etoksylową,
R3 oznacza grupę metoksylową lub etoksylową,
R4 oznacza rodnik fenylowy, podstawiony podstawnikiem R5 lub R6, gdzie
R5 oznacza wodór;
R6 oznacza CO-R7 lub CO-R8, gdzie
R7 oznacza grupę alkoksylowąC 1-4; i
R8 oznacza N(R81)R82, gdzie R81 i R82 nie zależą od siebie i oznaczają, grupę alkilową C 1-4 lub cykloalkilową C 5-7, albo gdzie oba podstawniki R81 i R82, wiążą się z atomem azotu i oznaczają rodnik 1-pipery'dyio\vy. lub 1-heksahydroazepinylowy;
oraz sole opisanych związków.
Korzystnie w benzonaftyżrydynach o wzorze I, według wynalazku lub w ich solach, atomy wodoru znajdujące się w pozycji 4a i 10b są w konfiguracji cis względem siebie.
Korzystnie, podstawniki w pozycji 4a i 10b mają taką samą konfigurację absolutną jak chlorowodorek (-)-cis-4-amino-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-metylopiperydyny o skręcalności optycznej [α]7 D = -57,1° (c = 1, metanol), który może być zastosowany jako związek wyjściowy.
Korzystnie benzonaftyrydyny według wynalazku są wybrane z grupy obejmującej: ρΐς_8 Q-diptn1kęv-6--(l-i,7nnpnn<p1oQv1y1<r9kHnnv1nfAm/1no..9-niRtw1ny1 9 1 2 Δα 1 ίΊΡ·»_1η^1τοα1-ΐΛζ_
--- v . ~ —--J x^x~xxj ~ xxxwwjx^ X,XW,^Z, , t*, χ V O drobenzo [c] [ 1,6]-naftyrydyna;
cis-8,9-dietoksy-6-(4-diizopropyloaminokarbonylofenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a,10b-hek1ahydrobenzo [c] [ 1,6]-naftyrydyna;
cis-8,9-dietoksy-6-(4-N-cykloheksylo-N-izopropyloaminokarbonylofenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a, 1 Ob-heksahydrobenzo[c][ 1,6]-naftyrydyna;
189 641 cis-8,9-dietoksy-6-(4-dibutyloaminokarbonylofenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a, 1 Ob-heksahydrobenzo[c][1,6]-naftyrydyna;
cis-8,9-dietoksy-6-[4-(heksahydroazepino-1-yl-karbonylo)fenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydrobenzo[c] [ 1 ,(>]-naftyrydyna;
c i s-8,9-d i etok sy-6-[4-(p i p erydyn o -1 -yl-karbonylo)fenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a, 1 Ob - h eksahydrobenzo [c] [1,6] -naftyrydyna;
cis-9-etoksy~8-imettokŁs2^-Ć6-(^-cbii^xoPrDipylcoŁum im7l<karb(on^ltdf^n2^dto))-2^im^l^^l()-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrobenzo[c][1,6]-naftyrydyna;
cis-9-etoksy-8-metoksy-6-(4-dibutyloaminokarbonylofenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrobenzo[c][ 1,6]-r^i^ft^yry^c^yT^ii;
cis-9-etoksy-8-metoksy-6-[4-(heksahyd.roazepino-1 -yl-karbonylo)fenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a, 1 Ob-heksahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyrydyna;
cis-9-etoksy-8-metoksy-6-[4-(piperydyno-1-yl-karbonylo)fenylo]-2-metylo-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyrydyna oraz sole powyzszych związków, przy czym związki te są otrzymywane z następujących związków wyjściowych: dwuchlorowodorku (-)-cis-4-amino-3-(3,4-dietoksyfenylo)-1-metylopiperydyny lub dwuchlorowodorku (-)-cis-4-amino-3-(3-etoksy-4-metoksy)-1-metylopiperydyny.
W szczególnie korzystnym wariancie we wzorze I:
R1 oznacza grupę metylową.
R2 oznacza grupę etoksylową
R3 oznacza grupę metoksylową.
R4 oznacza rodnik fenylowy, podstawiony podstawnikiem R5 lub R6, gdzie
R5 oznacza wodór;
R6 oznacza CO-R8, gdzie
R8 oznacza N(R81)R82, a
R81 i R82 oznaczają grupy izopropylowe oraz jej sól.
Korzystnie benzonaftyrydyną według wynalazku jest chlorowodorek (-)-cis-9-etoksy-8-metoksy-6-(4-diizopropyloaminokarbonylofenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrobenzo[c][ 1,6 ]-naftyrydyny.
Przedmiotem wynalazku jest takZe środek farmaceutyczny zawierający dodatki i/lub nośniki, oraz jako substancję czynnąjedną lub więcej benzonaftyrydynę według wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest równieZ zastosowanie benzonaftyrydyn według wynalazku do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia chorób dróg oddechowych i/lub chorób skóry.
Grupa alkilowa C 1-4 oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mający od 1 do 4 atomów węgla. Są to na przykład następujące rodniki: butylowy, izobutylowy, sec-butylowy, tert-butylowy, propylowy i korzystnie etylowy i metylowy.
Grupa alkoksylowa C 1-4 oznacza rodniki, które oprócz atomu tlenu zawiera rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającym 1 do 4 atomów węgla. Przykładem takich rodników mogą być: rodnik butoksylowy, izobutoksylowy, sec-butoksylowy, tertbutoksylowy, propoksylowy, izopropoksylowy i korzystnie, etoksylowy i metyloksylowy
Grupa cykloalkoksylowa C 3-7 oznacza na przykład rodnik cyklopropyloksylowy, cyklobutyloksylowy, cyklopentyloksylowy, cykloheksyloksylowy and cykloheptyloksylowy, z których najbardziej korzystymi są: cyklopropyloksylowy, cyklobutyloksylowy i cyklopentyloksylowy.
im m rm
CJŁUpU V J 4A.
lkil lometoksylowa C 3-7 oznacza na przykład rodnik cyklopropyloiiictoksylowy, cyktobutylometoksytowy, cyklopentylometoksylowy cykloheksylometoksylowy i cykloheptylometoksylowy, z których najbardziej korzystnymi są: cyklopropylometoks^yb)wy, cyklobutylometoksylowy i cyklopentylometoksylowy.
Przykładem podstawnika alkoksylowego C 1-4, który jest całkowicie, lub w znacznym stopniu podstawiony fluorem moze być rodnik 2,2,3,3,3-pentafluoropropoksylowy, perfluoro
189 641 etoksylowy, 1,1,2,2-tetrafluoroetoksylowy, 1,2,2-trifluoroetoksylowy, trinuorometoksylowy, w szczególności 2,2,2-trifluoroetoksylowy i korzystnie rodniki difluorometoksylowe.
Grupa alkilenodioksylowa C 1-2 odpowiada na przykład, rodnikowi metyleno-dioksylowemu (-O-CH2-O-) lub rodnikowi etylenodioksylowemu (-O-CH2-CH2-O-).
Atom chlorowca, zgodnie z zakresem niniejszego wynalazku oznacza fluor, chlor lub brom.
Grupa alkoksylowa C 1-8 oznacza rodniki, które oprócz atomu tlenu zawierają również grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą 1 do 8 atomów węgla. Są to na przykład: rodnik oktyloksylowy, heptyloksylowy, heksyloksylowy, pentyloksylowy, metylobutoksylowy, etylopropoksylowy, butoksylowy, izobutoksylowy, sec-butoksylowy, tertbutoksylowy, propoksylowy lub korzystnie, izopropoksylowy, etoksylowy lub metoksylowy.
Grupa alkilowa C 1-7 oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mający 1 do 7 atomów węgla. Są to na przykład: rodnik heptylowy, izoheptylowy (5-metyloheksylowy), heksylowy, izoheksylowy (4-metylopentylowy), neoheksylowy (3,3-dimetylobutylowy), pentylowy, izopentylowy (3-metylobutylowy), neopentylowy (2,2-dimetylopropylowy), butylowy, izobutylowy, sec-butylowy, tert-butylowy, propylowy, izopropylowy; etylowy lub metylowy.
Grupa cykloalkilowa C 3-7 oznacza rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy lub cykloheptylowy.
Grupa cykloalkilometylowa C 3-7 oznacza rodnik metylowy-, podstawiony jednym z wymienionych powyżej podstawników cykloalkilowych C 3-7. Przykładem takich rodników mogą być, rodniki cykloalkilometylowe cyklopropylometylowe, cyklobutylometylowe i cyklopentylometylowe.
Odpowiednimi solami związków o wzorze I, w zależności od podstawienia, mogą być wszystkie sole kwasów lub sole otrzymane w reakcji z zasadami. Szczególnie zalecane mogą być stosowane w farmakologii sole nieorganicznych oraz organicznych kwasów i zasad, które są dopuszczalne farmaceutycznie. Z jednej strony, do odpowiednich soli zaliczyć można sole kwasów, rozpuszczalne bądź nierozpuszczalne w wodzie, otrzymane w wyniku reakcji z następującymi kwasami, na przykład kwasem solnym, kwasem bromowodorowym, kwasem fosforowym, kwasem azotowym, kwasem siarkowym, kwasem octowym, kwasem cytrynowym, kwasem D-glukonowym, kwasem benzoesowym, kwasem 2-(4-hydroksylobenzoilo)benzoesowym, kwasem masłowym, kwasem sulfosalicylowym, kwasem maleinowym, kwasem laurynowym, kwasem jabłkowym, kwasem fumarowym, kwasem burszytnowym, kwasem szczawiowym, kwasem winowym, kwasem embonowym, kwasem stearynowym, kwasem toluenosulfonowym, kwasem metanosulfonowym lub kwasem 3-hydroksylo-2-naftoilowym, gdzie kwasy te są stosowane w równomolowym stosunku ilościowym lub w innym stosunku, w zależności od tego, czy kwas jest jedno czy wielozasadowy oraz od tego jaką sól chce się otrzymać.
Z drugiej strony, w przypadku, gdy obecny jest podstawnik karboksylowy, odpowiednie mogą być także sole otrzymane w wyniku reakcji z zasadami. Mogą to być na przykład sole metali alkalicznych (lit, sód, potas) lub wapnia, aluminium, magnezu, tytanu, amoniaku, megluminy lub guanidyny; również w tym przypadku w procesie otrzymywania soli stosuje się zasady w ilościach równomolowych lub w innym stosunku.
Sole niedopuszczalne farmakologicznie, które otrzymuje się wstępnie na przykład jako produkty otrzymywane w wyniku zastosowania na skalę przemysłową procedury zgodnie z opisem wynalazku, są przekształcane w sole dopuszczalne farmakologicznie, przy użyciu sposobów znanych specjalistom w dziedzinie.
Zgodnie ze stanem techniki związki będące przedmiotem wynalazku jak i ich sole mogą zawierać (np. jeśli zostały wyizolowane w formie krystalicznej) różne ilości rozpuszczalników. Dlatego w zakres wynalazku włączono również wszystkie solwaty, a w szczególności wszystkie wodziany soli związków o wzorze I.
189 641
Związki o wzorze I
numeracja są związkami chiralnymi, mającymi centra chiralne w pozycjach 4a i 10b.
Dlatego wynalazek obejmuje wszystkie czyste diastereoizomery oraz czyste enancjomery i ich mieszaniny w każdym stosunku zmieszania, włączając również racematy. Korzystniejsze są te związki o wzorze I, w których atomy wodoru w pozycjach 4a i 10b znajdują się w pozycji cis względem siebie. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem szczególnie korzystne są czyste enancjomery cis oraz ich mieszaniny, będące w dowolnym stosunku ilościowym, włączając również racematy.
Dwuchlorowodorek (“)-cis-4-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyky)-1-me'tylopipeiyd\'ny. o skręcalności optycznej [α] d = -57,1° (c = 1, metanol), który może być wykorzystany jako substancja wyjściowa jest opisany w DE 42 17 401.
Enancjomery mogą być rozdzielone w sposób znany w obecnym stanie techniki (na przykład na drodze otrzymywania i oddzielania odpowiednich diastereoizomerów) lub otrzymywane metodami syntezy stereoselektywnej. Wspomniane powyżej sposoby oddzielania i syntezy są opisane na przykład w EP 247 971 i DE 42 17 401.
Sposób otrzymywania benzonaftyrydyn według wynalazku obejmuje poddanie cyklokondensacji związków o wzorze II
(ii) w którym R1, R2, R3 i R4 są zdefiniowane powyżej oraz jeśli jest to pożądane przekształcenie otrzymanych związków o wzorze I w sole tych związków, albo, jeśli jest to pożądane przekształcenie otrzymanych soli związków o wzorze I do postaci wolnego związku.
Jeśli jest to pożądane, otrzymane związki o wzorze I mogą zostać przekształcone w-ich inne związki na drodze derywaiyzacji. Na przykład, odpowiednie kwasy mogą być otrzymane na drodze alkalicznej lub kwaśnej hydrolizy, ze związków o wzorze I, w których R4 oznacza rodnik fenylowy, podstawiony grupą R5 lub R6, a R6 oznacza grupę estrową. Innym przykładem może być otrzymanie odpowiednich amidów, na drodze reakcji z aminami o wzorze HN(R81)R82, w których R81 i R82 zdefiniowano powyżej. Rekcje te korzystnie prowadzone są analogicznie jak w znanych specjaliście metodach, na przykład jak opisano w ponizszych przykładach.
189 641
Cyklokondzneacja jest prowadzona w sposób znany per se specjalistom w dziedzinie, według Biechzrc-Ncpizrclekizgo (np. jak opisano w J. Chem. Soc. 1956, 4280-4282) w obecności odpowiedniego czynnika kondensającego, takiego jak np. kwas polifosforowy, pięciochlorek fosforu, trójchlorek fosforu, pięciotlenek fosforu, chlorek sulfinylu, lub korzystnie tlznotróachlorzk fosforowy, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, np. w węglowodorach podstawionych chlorem, takich jak chloroform, lub w aromatycznych węglowodorach, takich jak toluen lub ksylen, lub w innych obojętnych rozpuszczalnikach takich jak acetonitryl, lub bez dodatkowego rozpuszczalnika, używając nadmiaru czynnika kondensającego, korzystnie w podwyższonej temperaturze, w szczególności w temperaturze wrzenia zastosowanego roztworu lub czynnika kondens^ącego.
Związki o wzorze II, gdzie R1, R2, R3 i R4 są zdefiniowane powyżej można uzyskać z odpowiednich związków o wzorze III
(II) w których R1, R2 i R3 są zdefiniowane powyżej, w reakcji ze związkami o wzorze R4-CO-X, w których R4 jest zdefiniowane powyżej, a X oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, korzystnie atom chloru. Na przykład benzylację prowadzi się jak opisano w poniższych przykładach, zgodnie z procesem Einhoma, zmodyfikowanym przez Schotten-Baumann lub jak opisano w J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.
Przygotowanie mieszaniny rcczmicznej cis/trans oraz czystych racematów związków o wzorze II opisano na przykład w opisie patentowym US 3,899,494, w DE-A 21 23 328 oraz w DE-A 16 95782. Czyste znαncaomzry związków o wzorze III mogą być otrzymywane, na przykład, zgodnie z opisem przedstawionym w EP 0 247 971 i w DE 42 17401.
Związki o wzorze R4-CO-X są bądź znane, bądź mogą być otrzymane w znany sposób.
Substancje według wynalazku są izolowane i oczyszczane w sposób znany per se, na przykład poprzez oddestylowanie rozpuszczalnika w próżni i ponowną krystalizację osadów otrzymanych z odpowiednich rozpuszczalników lub poddając je jednej ze standardowo stosowanych metod oczyszczania, takiej jak na przykład chromatografia kolumnowa na odpowiednim złozu.
Sole otrzymywane są poprzez rozpuszczanie wolnego związku w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w węglowodorach podstawionych chlorem, takich jak chlorek metylenu lub chloroform, lub w alkoholu alifatycznym o niskiej masie cząsteczkowej (etanolu, izopropanolu), który to rozpuszczalnik zawiera odpowiedni kwas lub zasadę, lub do którego to rozpuszczalnika dopiero dodaje się odpowiedni kwas lub zasadę. Sole te otrzymuje się filtrując, ponownie strącając i wytrącając przy pomocy substancji nie będącej rozpuszczalnikiem w celu otrzymania soli addycyjnych łub odparowując rozpuszczalnik. Otrzymane sole mogą zostać przekształcone w wolne związki, które następnie ponownie można przekształcić w sole przez dodanie zasady lub kwasu. W ten sposób sole niedopuszczalne farmakologicznie mogą być przekształcone w sole dopuszczalne farmakologicznie.
Następujące przykłady przedstawiono w celu bardziej szczegółowego zilustrowania wynalazku, jednocześnie nie zawężając zakresu niniejszego wynalazku. Inne związki o wzorze I, których otrzymywanie nie jest opisane szczegółowo, również mogą być otrzymywane w analogiczny sposób, lub w sposób znany per se specjalistom w dziedzinie, przy zastosowaniu zwykłych technik otrzymywania.
189 641
W przykładach Mcz oznacza masę cząsteczkową
Przykład
Produkty końcowe
1. Chlorowodorek (-)-cis-8,9-dimetoksy-6-(4-metoksykarbonylofenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydrobenzo[c] [1,6] naftyrydyny
2,31 g estru N-[3-(3,4-dimetoksyfcnylo)-l-^melylopiperydyno-4-yl]amido monometylowego kwasu (-)-cis-tereftalowego podgrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, w 25 ml acetonitrylu i 3 ml tlenotrójchlorku fosoforowego. Po oddestylowaniu nadmiaru tlenotrójchlorku fosforu, osad rozdzielono pomiędzy dwuchlorometanem, a nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono w obecności siarczanu sodowego i zatężono. Stały osad oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, frakcję zawierającą główny produkt wyodrębniono i żatęzono. Stały osad rozpuszczono w małej ilości metanolu i do roztworu dodawano jeden równoważnik roztworu wodnego chlorowodoru i zatęzono. Stały osad ponownie krystalizowano w metanolu/eterze dietylowym. Otrzymano 1,76 g (70% wydajności teoretycznej) związku wymienionego w tytule jako 1,25-chlorowodorek 0,5-uwodniony, wykazujący temperaturę topnienia 188-192°C (granice nieostre, powolne rozpływanie się).
Wzór empiryczny: C23H26N4O4 x 1,25 HCl x 0,5 H2O; Mcz: 449,05
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone : C 61,52 H 6,34 Cl 9,,87 N 6,24 wyznaczone doświadczalnie.: C 61,52 H 6,19 Cl 9,93 N 6,23 Skręcalność optyczna: [α]2°ο = -66° (c = 1, metanol).
Wychodząc z odpowiednich wyjściowych związków opisanych poniżej, analogicznie jak opisano w przykładzie 1, otrzymano następujące związki wymienione w tytule:
2. Chlorowodorek (-)-cis-8,9-dimetoksy-6-(3-metoksykarbonylofenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrobenzo[c][1,6] naftyrydyny.
Wzór empiryczny: C23H26N2O4 x 1,1 HCl x 0,23 H2O; Mcz: 438,69; temperatura topnienia od około 155°C, powolne rozpływanie się; wydajność: 63% wartości teoretycznej
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 63,08 H 6,32 Cl 8,90 N6,40 wyznaczone doświadczalnie: C 63,13 H 6,53 Cl 8,81 N 6,53 Skręcalność optyczna: [a]Md = -90,8° (c = 1, metanol).
3. Chlorowodorek (-)-cis-8,9-dimetoksy-6-(4-izopropoksykarbonylofenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydrobenzo[c][1,6] naftyrydyny
Wzór empiryczny: C25H30N2O4 x 1,15 HCl x 0,8 H2O; Mcz: 478,79; temperatura topnienia 166-170°C; wydajność: 65% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 62,84 H 6,88 Cl 8,53 N 5,86 wyznaczone doświadczalnie: C 62,92 H 7,06 Cl 8,44 N 6,04 Skręcalność optyczna: [α]Μο = -40,4° (c = 1, metanol).
4. Chlorowodorek (-)-cis-8,9-dietoksy-6-(4-metoksykarbonylofenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydrobenzo [c] [ 1,6] naftyrydyny
Wzór empiryczny: C25H30N2O4 x 1,25 HCl x 1,12 H2O; Mcz: 485,9; temperatura topnienia 143-148°C; wydajność: 76% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 61,79 H 6,97 Cl 8,18 N 5,76 wyznaczone doświadczalnie: C 61,88 H 6,88 Cl 8,34 N 5,70 Skręcalność optyczna: [a]2% = -50,2° (c = 1, metanol).
5. Chlorowodorek (-)-cis-8,9-dietoksy-6-(4-:i^o^i^^l^^l^^^l^^l^<^i^;^^l^ifei^^^^)-^^^:^e^y^^-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydrobenzo[c] [ 1,6] naftyrydyny
Wzór empiryczny: C27H34N2O4 x 1,1 HCl x 0,83 H2O; Mcz- 505,64; temperatura topnienia 205-209°C, od około 165°C powolna aglutynacja; wydajność: 69% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 64,17 H 7,33 Cl 7,72 N 5,65 wyznaczone doświadczalnie: C 64,29 H 7,37 Cl 7,60 N 5,65 Skręcalność optyczna: [a^o = -47,1° (c = 1, metanol).
6. (-)-cis-6-(4-aminokarbonylofenylo)-8,9-dimetoksyfenylo-2-metylo-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrobenzo[c][1,6] naftyrydyna
189 641
Związek wymieniony w tytule przykładu 1 pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 48 godzin w mieszaninie objętościowej 1 + 1 metanolu i stężonego roztworu amoniaku. Po całkowitym zatężeniu, stały osad ponownie wykrystalizowano z mieszaniny składającej się w 1 części objętościowej metanolu i 10 części objętościowych eteru dietylowego. Otrzymano wydajność 51% wartości teoretycznej związku wymienionego w tytule, o temperaturze topnienia 229-232°C.
Wzór empiryczny: C22H25N3O3; Mcz: 379,46;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 69,64 H 6,64 N 11,07 wyznaczone doświadczalnie: C 69,41 H 6,54 N 11,00 Skręcalność optyczna: [α]2°ο = -104,7° (c = 1, metanol).
B 7. (-)-cis-6-(4-karboksyfenylo)-8,9-dimetoksyfenylo-2-metylo-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydrobenzo[c][1,6] naftyrydyna
Grupę estrową związku wymienionego w tytule przykładu 1 poddano hydrolizie w temperaturze pokojowej w mieszaninie metanolu i 2N roztworu wodorotlenku sodowego. Po zakończeniu hydrolizy, mieszaninę neutralizowano przez dodanie odpowiedniej ilości kwasu solnego i otrzymaną zawiesinę w znacznym stopniu zatężono (usunięcie metanolu). Stały osad przemyto wodą i przesączono używając pompy ssącej. Po dokładnym przemyciu wodą, osad po sączeniu składa się ze związku wymienionego w tytule, który po wysuszeniu ma temperaturę topnienia 237-240°C.
Wzór empiryczny: C22H24N2O4 x 0,5 H2O; Mcz: 389,46; wydajność: 80% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 67,85 H 6,47 N 7,19 wyznaczone doświadczalnie.: C 68,05 H 6,62 N 7,24
Analogicznie do przykładu 7, następujące dwa związki wymienione w tytule otrzymano na drodze opisanej powyżej hydrolizy odpowiednich estrów.
8. (-)-cis-6-(3-karboksyfenylo)-8,9-dimetoksyfenylo-2-metylo-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrobenzo[c][1,6] naftyrydyna
Wzór empiryczny: C22H24N2O4; Mcz: 380,45; wydajność: 76% wartości teoretycznej, temperatura topnienia od około 168° powolna aglutynacja, od około 230°C rozpad.
9. (-)-cis-6-(4-karboksyfenylo)-8,9-dietoksyfenylo-2-metylo-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrobenzo[c][1,6] naftyrydyna
Wzór empiryczny: C24H28N2O4; Mcz: 408,50; wydajność: 88% wartości teoretycznej; temperatura topnienia > 240°C (rozkład).
Następujące związki wymienione w tytule otrzymywano analogicznie jak opisano w przykładzie 1, gdzie odpowiednio podstawione piperydyny, w pozycji 4 zastosowano jako związki wyjściowe do cyklokondensacji. Związki te otrzymano w sposób opisany poniżej, dla związku wyjściowego A, z zastosowaniem odpowiednich monoamidów kwasu tereftalowego.
10. Chlorowodorek (-)-cis-8,9-dietoksy-6-(4-dimetyloaminokarbonylofenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydrobenzo [c] [1,6] naftyrydyny
Wzór empiryczny: C26H33N3O3 x HCl x H2O; Mcz.: 490,05; temperatura topnienia: 142-150°C (produkt w postaci stałej piany); wydajność: 46% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 63,73 H 7,40 Cl 7,23 N 8,57 wyznaczone doświadczalnie: C 64,08 H 7,32 Cl 7,48 N 8,31 Skręcalność optyczna: [a]20D = -28,9° (c = 1, metanol).
11. Chlorowodorek (-)-cis-8,9-dietoksy-6-(4-diizopropyloaminokarbonylofenylo-2-metylo-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydrobenzo[c] [ 1,6] naftyrydyna
Wzór empiryczny: C30H41N3O3 x HCl x 1,4 H2O; Mcz.: 553,37; temperatura topnienia: 164-180°C (zakres nieostry); wydajność: 30% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 65,12 H 8,16 Cl 6,41 N 7,59 wyznaczone doświadczalnie: C 64,85 H 8,29 Cl 6,50 N 7,66 Skręcalność optyczna: [α]20β = -42,0° (c = 1, metanol).
12. Chlorowodorek (-)-cis-8,9-dimetoksy-6-(4-diizopropyloaminokarbonylofenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydrobenzo[c][1,6] naftyrydyna
189 641
Wzór empiryczny: C28H37N3O3 x HCl x 2,4 H2O; Mcz: 542,32; temperatura topnienia:
175-185°C (zakres nieostry); wydajność: 24% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 62,01 H 7,77 Cl 6,54 N 7,75 wyznaczone doświadczalnie: C 61,88 H 7,81 Cl 6,68 N 7,73
Skręcalność optyczna: [α]2θο = -60,6° (c = 1, metanol).
13. Chlorowodorek (-)-cis-8,9-dimetoksy-6-(4-dimetyloaminokarbonylofenylol)-2-metylo- 1,2,3,4,4a, 10b-heksahydrobenzo[c] [ 1,6] naftyrydyna
Wzór empiryczny: C24H29N3O3 x HCl x 0,6 H2O; Mcz.: 454,79; temperatura topnienia: 226-228°C (rozkład); wydajność: 21% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 63,38 H 6,92 Cl 7,80 N 9,24 wyznaczone doświadczalnie.: C63,10H7,13C 18,12N9,14 Skręcalność optyczna: [α]2% = -58,0° (c = 1, metanol).
14. Chlorowodorek (+)-cis-8,9-dietoksy-2-metylo-6-[4-(4-morfolinokarbonylo)fenylo]-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydrobenzo [c] [ 1,6] naftyrydyny
Wzór empiryczny: C28H35N3O4 x 1,25 HCl x H2O; Mcz.: 541,20; temperatura topnienia: 165-170°C (granice nieostre); wydajność: 45% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 62,14 H 7,12 Cl 8,19 N 7,76 wyznaczone doświadczalnie: C 62,30 H 7,21 Cl 7,96 N 7,35 Skręcalność optyczna: [a]2% = +12,4° (c = 1, metanol).
15. Chlorowodorek (+)-cis-8,9-dietoksy-6-(4-dicykloheksyloammokarbonylofenylo)-2-metylo- 1,2,3,4,4a, 10b-heksahydrobenzo [c] [1,6] naftyrydyny
Wzór empiryczny: C36H49N3O3 x 1,2 HCl x 1,4 H2O; Mcz.: 640,78; temperatura topnienia: 195-202°C (granica nieostra); wydajność: 65% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 67,48 H 8,34 Cl 6,64 N 6,56 wyznaczone doświadczalnie: C 67,53 H 8,16 Cl 6,62 N 6,71 Skręcalność optyczna: [a]20D = +24,2° (c = 1, metanol).
16. Chlorowodorek (+)-cis-8,9-dietoksy-6-(4-N-cykloheksylo-N-izopropyloaminokarbonylofenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydrobenzo[c] [ 1,6] naftyrydyny
Wzór empiryczny: C35H45N3O3 x 1,25 HCl x 1 H2O; Mcz.: 595,33; temperatura topnienia 163-195°C (granice nieostre); wydajność: 57% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 66,58 H 8,17 Cl 7,44 N 7,06 wyznaczone doświadczalnie: C 66,71 H 8,04 Cl 7,42 N 7,25 Skręcalność optyczna: [α]20ο = +21,6° (c = 1, metanol).
17. Chlorowodorek (+)-cis-8,9-dietoksy-6-(4-dibutyloaminokarbonylofenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydrobenzo [c] [ 1,6] naftyrydyny
Wzór empiryczny: C32H45N3O3 x 2 HCl x 0,9 H2O; Mcz.: 608,88; temperatura topnienia: 144-162°C (granice nieostre, rozkład); wydajność: 62% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 63,13 H 8,08 Cl 11,65 N 6,90 wyznaczone doświadczalnie: C 63,29 H 8,18 Cl 11,61 N 6,80 Skręcalność optyczna: [α]2θο = +191,7° (c = 1, metanol).
18. Chlorowodorek (-)-cis-8,9-dietoksy-6-[4-(heksahydroazepino-1 -yl-karbonylo)fenylo)-2-metylo- 1,2,3,4,4a, 10b-heksahydrobenzo[c] [ 1,6] naftyrydyny
Wzór empiryczny: C30H39N3O3 x 1,2 HCl x 0,6 H2O; Mcz.: 544,23; temperatura topnienia: 138-154°C (granice nieostre); wydajność: 58% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 66:21 H 7,66 Cl 7,81 N 7,72 wyznaczone doświadczalnie: C 66,17 H 7,70 Cl 7,80 N 7,71 Skręcalność optyczna: [α]2% = -11,5° (c = 1, metanol).
Chlorowodorek (-)-cis-9-etoksy-8-metoksy-6-(4-diizopropyloaminokarbonylofenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrobenzo[c][1,6] naftyrydyny
Wzór empiryczny: C29H39N3O3 x HCl x 0,6 H2O; Mcz.: 524,92; temperatura topnienia: 175-179°C (nieostra); wydajność: 67% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 66,36 H 7,91 Cl 6,75 N 8,01 wyznaczone doświadczalnie: C 66,28 H 7,99 Cl 6,87 N 7,97 Skręcalność optyczna: [α]2% = -42,7° (c = 1, metanol).
189 641
20. Chlorowodorek (-)-cis-8-etoksa-9-metoksy-6-(4-diizopropaloaminokarbonylofenaly)-2-metylo-1,2,3,4,4a, 10b-heksahadrobenzo[c][1,6] naftyradana
Wzór empiryczny: C29H39N3O3 x 1,03 HCl x 0,94 H2O; Mcz.: 532,16; temperatura topuiema: 176-179°C (nieostre); wydajność: 43% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 65,49 H 7,94 Cl 6,87 N 7,90 wazuaczoue doświadczalnie: C 65,43 H 7,71 Cl 6,86 N 7,99 Skręcalność optyczna: [a]20D = -48,0° (c = 1, metanol).
21. Chlorowodorek (-)-cis-9-etoksa-8-metoksa-6-(4-metoksakarbodylofeualy)-2-metylo-1,2,3,4,4a, 10b-he ksahadrobfuzo [c] [1,6] naftyrydydy
Wzór empiryczny: C24H28N2O4 x 1,05 HCl x 1,27 H2O; Mcz.: temperatura topnienia 150-160°C (spiekanie, granice nieostre); wydajność: 89% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 61,37 H 6,78 Cl 7,92 N 5,96 wyznaczone doświadczalnie.· C 61,39 H 6,77 Cl 7,93 N 5,94 Skręcalność optyczna: [α]20θ = -84,3° (c = 1, metanol).
22. Chlorowodorek (-)-cis-9-etoksa-8-metoksa-6-(3-mftoksakarboualofedalo)-2-mftalo- 1,2,3,4,4a, 10b-heksahadrobfdzo[c] [ 1,6] daftyradada • Wzór empiryczny: C24H28N2O4 x HCl x 0,66 H2O Mcz.: 456,82; temperatura topnienia, spiekanie od około 140°C, powolne topnienie z jednoczesnym rozkładem do temp. około 150°C; wydajność: 88% wartości teoretycznej;
.Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 63,11 H 6,69 Cl 7,76 N 6,13 wyznaczone doświadczalnie: C 62,98 H 6,78 Cl 7,89 N 6,07 Skręcalność optyczna: [α]20θ = -143,1° (c = 1, metanol).
23. Chlorowodorek (-)-cis-9-etoksa-8-mftyksa-6-(4-dibutaloamiuokarbynylyfpuylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrobenzo[c][1,6] dyfyτadana
Wzór empiryczny: C31H43N3O3 x 1,1 HCl x 1,17 H2O; Mcz.: 566,82; temperatura topnienia: 104-112°C (produkt w postaci stałej piany, powolne rozpływanie); wydajność: 60% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 65,68 H 8,26 Cl 6,88 N 7,41 wyznaczone doświadczalnie: C 65,80 H 8,09 Cl 6,97 N 7,49 Skręcalność optyczna: [α]20θ = -16,2° (c = 1, metanol).
24. (-)-cis-9-Etoksy-8-nletoksa-6-[4-(l^eksahydIΌa/epino-1-yl--karbydylo)f'edalol-2-metylo-1,2,3,4,4a, 10b-hfksyhadrobfdzo[c] [ 1,6] ιχΙΚτΎόνηπ
Wzór empiryczny: C29H37N3O3; Mcz.: 475,65; temperatura topnienia: 136-142°C (zakres nieostry, zapiekanie od około 125°C); wydajność: 66% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 73,23 H 7,84 N 8,83 wyznaczone doświadczalnie: C 73,02 H 8,08 N 8,67 Skręcaldość optyczna: [α]20θ = -72,5° (c = 1, metanol).
25. Chlorowodorek (-)-cls-9-etoksa-8-metoksy^6-[4-(piperydyIdy-1-yl-karbonalo)feπalo]-2-metalo-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrobedZo[c][1,6] naftyradady
Wzór empiryczny: C28H25N3O3 x 0,4 H2O; Mcz.: 468,82; temperatura topnienia. 79-82°C (granice nieostre); wydajność: 43% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 71,70 H 7,70 N 8,96 wyznaczone doświadczalnie: C 71,78 H 7,71 N 8,97 Skręcalność optyczna: [α]20θ = -77,2° (c = 1, metanol).
Analogicznie jak w przykładzie 7, następujące dwa związki wymienione w tytule otrzymano na drodze opisanej powyżej hydrolizy odpowiednich estrów.
26. (-)-cis-6-(4-karboksyffdylo)-9-ftoksa-8-mctoksyfenylo-2-metylo-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydr obeuzo[c] [1,6] naftyiydyna
Wzór empiryczny: C23H20N2O4 x 1,1 H2O; Mcz.: 414,29; temperatura topnienia: 240-242°C (rozkład z utworzeniem czerwonego koloru); wydajność: 91% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 66,68 H 6,86 N 6,76 wyznaczone doświadczalnie: C 66,81 H 6:75 N 6,70
Skręcalność optyczna: [α ]2°d = -109,7 ° (c = 1, metanol +1,0 równoważnik 0,1 N roztworu NaOH).
189 641
27. (-)-cΊs-6-(31k;lrboksyfo^y1o1-n-etoksy-8k^^ytoknyteny1o-2-metnlo-1,yln,4,na,10b-heksahydrobenzo[c][1,6] naftyrydyna
Wzór empiryczny: C23H26N2O4 x 0,54 H2O; Mcz.: 404,17; temperatura topnienia: 158-170°C (rozkład); wydajność: 83% wartości teoretycznej;
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 68,36 H 6,75 N 6,93 wyznaczone doświadczalnie: C 68,25 H 6,86 N 6,96
Skręcalność optyczna: [α]2°0 = -150,7° (c = 1, metanol +1,0 równoważnik 0,1 N roztworu NaOH).
Związki wyjściowe
A. Ester N-P-P^-dimetoksyfenylo)-1 -metylopiperydyno-4-yl]amidomonometylowy kwasu (-)-ci1-tereftalowego
Roztwór chlorku monometylo tereftalowego (otrzymany z 2,2 g monometylowego tereftalanu i chlorku tionylowego) w 5 ml dwuchlorometanu dodawano po kropli w temperaturze pokojowej w czasie 10 min do roztworu 3 g (-)-cis-^4-amino-3-(3,-4-(^lime'^(^)ksy'renylo)-1-metylopiperydyny [trzymanego przez ekstrakcje wolnej zasady z dwuchlorometanem po traktowaniu odpowiedniego dwuhydrochlorku [α]2°0 = -57,1°, c = 1, metanol) rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu] w 10 ml dwuchlorometanu i 1,9 ml trójetyloaminy. Po mieszaniu przez około 2 godziny, mieszaninę ekstrahowano z około 50 ml nasyconego roztworu węglowodorku sodowego, i fazę organiczną przemyto następnie dwa razy 50 ml wody za każdym razem i wysuszono w obecności siarczanu sodu. Lepki osad pozostały po zatężaniu oczyszczono na kolumnie chromatograficznej. Frakcję zawierającą główny produkt zatężono w próżni, otrzymując stały osad w postaci piany, który następnie ponownie wykrystalizowano w mieszaninie metanolu i eteru dietylowego (około 1 + 1 objętościowo). Otrzymano 2,3 g związku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 151-152°C; wydajność: 47% wartości teoretycznej;
Wzór empiryczny: C23H28N2O5; Mcz.: 412,48.
Analiza pierwiastkowa: wartości obliczone: C 66,97 H 6,84 N 6,79 wyznaczone doświadczalnie: C 66,82 H 6,97 N 6,97 Skręcalność optyczna: [α]20ο = -74,9° (c = 1, metanol).
Wychodząc z odpowiednich związków wyjściowych, analogicznie do procedury opisanej w przykładzie A, otrzymano następujące związki wymienione w tytule:
B. Ester N-P-^Adimetoksyfenyloj-t-metylopiperydyno^-yljamidomonometylowy kwasu (-)-cis-izoftalowego
Wzór empiryczny: C23H28N2O5; Mcz.: 412,49; wydajność: 63% wartości teoretycznej; temperatura topnienia: 122-123°C;
Skręcalność optyczna: [a]^ = -30,6° (c = 1, metanol).
C. Ester N-P-P^-dimetoksyfenyloj-l-metylopiperydyno^-yljamidomonoizopropylowy kwasu (-)-cis-tereftalowego
Wzór empiryczny: C25H32N2O5; Mcz.:, 440,54; wydajność: 60% wartości teoretycznej; temperatura topnienia: 136-142°C (granice nieostre);
Skręcalność optyczna: [α ]20D = -48,2 ° (c = 1, metanol).
D. Ester N-[3-(3,4-dietoksyfenylo)-1-metylopiperydyno-4-yl]amidomonometylowy kwasu (-)-cis-tereftalowegn
Wzór empiryczny: C25H32N2O5; Mcz.: 440,54; wydajność: 55% wartości teoretycznej; temperatura topnienia: 169-173°C (nieostre);
Skręcalność optyczna: [a]MD = -66,4° (c = 1, metanol).
Związek wymieniony w tytule otrzymano zgodnie z procesem opisanym w przykładzie A, w którym jako składnik aminowy zastosowano (-)-cis-4-amino-3t,y),3^^<^ieuoKkyK^fiyiyl-i-metylopiperydynę o skręcalności optycznej [a]^ = -35,1° (dwuchlorowodorek, surowy produkt w postaci stałej piany, c = 1, metanol).
E. Ester N-[3-(3,4-dietoksyfenyio)-l-metyiopiperydyno-4-yl]amidomonoizopropylowy kwasu (-)-ciy-tereftalowego
Wzór empiryczny: C27H36N2O5; Mcz.: 468,6; wydajność: 63% wartości teoretycznej; temperatura topnienia: 119-126°C (nieostre);
189 641
Skręcalność optyczna: [α ]20d = -51,5° (c = 1, metanol).
F. Dwuchlorowodorek (-)-cis-4-cmino-3-(3,4-dietoksyfenylo)-1-mztylopipzrydyny
Związek wymieniony w tytule otrzymywano w analogicznym procesie jak opisano w DE 42 17 401, w którym zastosowano odpowiednie związki 3,4-dietoksylowe, jak w opisanych tam przykładach.
Wzór empiryczny: C16H26N2O2 x 2HC1; Mcz.: 351,32; otrzymano acko produkt w postaci stałej piany; temperatura topnienia: zmniejszanie objętości oraz powolne rozpływanie się od 120°C, nie ostra granica topnienia około 150°C;
Skręcalność optyczna: [α]2% = -35,1° (c = 1, metanol).
G. (-)-cis-N-[3-(3,4-Dietoksyfenylo)-1-mztylopipzrydyno-4-yl]-4-(morfolmo-4-kcrbonylo)benzamid
Wzór empiryczny: C28H37N3O5; Mcz.: 495,6; wydajność: 71% wartości teoretycznej; temperatura topnienia: 178-179°C;
Skręcalność optyczna: [α]2% = -57,3° (c = 1, metanol).
H. N,N-dlbutylo-N'-[3-(3,4-diztokeyfznylo)-1-metylopipzrydyno-4-yl]diamid kwasu (-)-cie-tereftalowzgo
Wzór empiryczny: C32H47N3O4 x 0,25 H2O; Mcz.: 537,75; wydajność: 76% wartości teoretycznej; temperatura topnienia: 115-120°C;
Skręcalność optyczna: [α]2% = -57,0° (c = 1, metanol).
I. N-cyklohekeylo-N'-[3-(3,4-diztokeyfenylo)-l-mztyloρipzrydyno-4-yl]-N-izopropylodiamid kwasu (-)-cie-tereftalowego
Wzór empiryczny: C33H47N3O4; Mcz.: 549,76; wydajność: 66% wartości teoretycznej, temperatura topnienia: 59-64°C (nieostra granica, zestalona piana);
Skręcalność optyczna: [α]2% = -39,9° (c = 1, metanol).
J. N,N-diizopropylo-N'-[3-(3-ztoksy-4-mztoksyfznylo)-1-metylopiperydyno-4-yl]diamid kwasu (-)-cis-tereftalowego.
CH: C29H41N3O4; Mcz.: 495,67; wydajność: 91% wartości teoretycznej; temperatura topnienia: 75-82°C (granice nieostre, zestalona piana);
Skręcalność optyczna: [α]2°0 = -60,1° (c = 1, metanol).
K. N,N-diizopropylo-Ń-[3-(4-etoksy-3-metokeyfznylo)-1-metyloρiperydyno-4-yl]diamid kwasu O-cis-tereftalowego.
Wzór empiryczny: C29H41N3O4; Mcz.: 495,67; wydajność: 89% wartości teoretycznej; temperatura topnienia: 72-80°C (granice nieostre, zestalona piana).
L. N,N-dibutylo-N'-[3-(3-ztoksy-4-metoksyfznylo)-l-mztylopipzrydyno-4-yl]diamid kwasu (-)-cis-tereftalowego.
Wzór empiryczny: C31H45N3O4, Moz: 523,73; wydajność: 90% wartości teoretycmiejt temperatura topnienia: 98-102°C.
M. (-)-cle-4-(hekeahy(dΌazepino-1-karbonylo)-N-[3-(3-etoksy-4-metoksyfznylo)-1-piperydyno-4-yl]bznzamid.
Wzór empiryczny: C29H39N3O4; Mcz.: 493,66; wydajność: 98% wartości teoretycznej; temperatura topnienia: 63-66°C (granice nieostre, zestalona piana).
Następujące związki otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w DE 42 17 401, z zastosowaniem związków odpowiednio 4-ztokeylo-3-mztoksylowych lub 3-ztokey-4-metoksylowych jako opisano tam w przykładach:
N. Dwuchlorowodorek (-)-cis-4-Amino-3-(4-ztoksy-3-metoksyfznylo)-1-mztylopipzrydyny
Wzór empiryczny: C15H24N2O2 x 2 HCl x 0,32 H2O; Mcz.: 343,06; temperatura topniemu.. „j \_/j
Skręcalność optyczna: [α]2°0 = -59,5° (c = 1, metanol).
O. Dwuchtorcwodowek (-)-cis-4-amino-ei(3-e3oksyt4-met4keyfenylfj-lymety]epiperydyny
Wzór empiryczny: C15H24N2O2 x 2 HCl x 0,96 H2O; Mcz.: 354,52; temperatura topnienia: 252-254°C;
Skręcalność optyczna: [α^^ = -65,5°(c = 1, metanol).
189 641
Benzonaftyrydyny według wynalazku wykazują wartościowe właściwości farmakologiczne, które powodują, ze związki te mogą być wykorzystane komercyjnie. Jako selektywne inhibitory cyklicznej fosfodiesterazy nukleotydowej typu 3 i 4 (PDE3, PDE4), z jednej strony mogą być stosowane jako środki terapeutyczne w leczeniu chorób oskrzeli (np. do leczenia niedrożności dróg oddechowych, ze względu na ich właściwości rozszerzające oraz stymulujące akcje rzęsek, a także ze względu na ich aktywność powodującą wzrost częstości głębokości oddychania), a z drugiej strony związki będące przedmiotem wynalazku mogą być stosowane w leczeniu przede wszystkim chorób na tle zapalnym, np. chorób zapalnych dróg oddechowych (profilaktyka astmy), skóry, jelit, oczu i stawów, w których biorą udział czynniki pośredniczące takie jak interferony, związki z rodziny czynnika martwicy nowotworowej, interleukiny, chemokiny, czynniki stymulujące tworzenie kolonii, czynniki wzrostowe, czynniki pośredniczące lipidowe (np. między innymi PAF, czynniki aktywujące płytki krwi), czynniki bakteryjne (np. LPS), immunoglobuliny, wolne rodniki tlenowe i odpowiadające im wolne rodniki (np. tlenek azotu NO), aminy biogeniczne (np. histamina, serotonina), kininy (np. bradykmina), neurogenne czynniki pośredniczące (np. substancja P, neurokinina), białka takie jak np. ziarnistości zawarte w leukocytach (między innymi białka kationowe granulocytu eozynochłonnego) i białka przylegające (np. integryny). Związki według wynalazku wykazują aktywność rozluźniającą mięśnie gładkie, np. w obszarze układu oddechowego, układu krwionośnego i dróg moczowych odprowadzających. Ponadto związki według wynalazku aktywują częstość ruchów rzęskowych, np. w układzie oddechowym.
W tym kontekście, związki będące przedmiotem wynalazku wyróżnia niska toksyczność, dobra akceptacja u ludzi, dobra przyswajalność wewnętrzna i wysoki stopień dostępności biologicznej, szeroki zakres terapeutyczny, brak znaczących skutków ubocznych i dobra rozpuszczalność w wodzie.
Ze względu na ich zdolność hamowania PDE, związki będące przedmiotem wynalazku mogą być stosowane jako środki terapeutyczne zarówno u ludzi, jak i u zwierząt. Na przykład dzięki wynalazkowi można zapobiegać i leczyć następujące choroby: ostre i chroniczne (w szczególności wywołane stanem zapalnym i alergią) choroby dróg oddechowych, spowodowane różnymi przyczynami (zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astmatyczne zapalenie oskrzeli); choroby związane z obniżeniem aktywności rzęsek lub zc zwiększonymi wymaganiami oczyszczania dróg oddechowych (zapalenie oskrzeli, mukowiscydoza); choroby skóry (zwłaszcza typu rozrostowego, zapalnego i alergicznego), takie jak na przykład łuszczyca (vulgaris), egzema wywołana kontaktem z substancją toksyczną lub alergenem, wyprysk atopowy, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj, oparzenia słoneczne, świąd w okolicy odbytowopłciowej, wyłysienie plackowate, blizny hipertroficzne, przewlekły liszaj rumieniowaty, mieszkowe i rozległe pioderma, wewnętrzny i zewnętrzny trądzik, trądzik różowaty i inne choroby skóry na tle rozrostowym, zapalnym i alergicznym; choroby związane z nadmiernym wydzielaniem TNF i leukotrienów, na przykład takie jak zapalenie stawów (reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i inne stany chorobowe stawów), ogólnoustrojowy liszaj rumieniowy, choroby systemu immunologicznego (AIDS), obejmujące encefalopatię związaną z AIDS, choroby autoimmunologiczne takie jak cukrzyca (Typ I, cukrzyca autoimmunologiczna), stwardnienie rozsiane i inne rodzaje chorób polegających na rozpadzie otoczki mielinowej, wywołane przez wirusy, bakterie lub pasożyty, powikłania mózgowe w malarii wywołanej przez Plasmodium falciparum, choroba Lyma, objawy wstrząsu [wstrząs posocznicowy, wstrząs endotoksynowy, posocznica wywołana przez bakterie gram-ujemne, zespół szoku toksycznego i ARDS (zespół zaburzeń oddechowych dorosłych)], a także ogólne zapalenia w obszarze żołądkowo-jelitowym (choroba Crohna i wrzod7ipinp7 jnalpnip nkrppni^Y ebnrnKe 7wb7nnp 7 rnpnrawidłn\wmi n Hnnwipd^inmi nieładu —“Γ P----m ---κα · immunologicznego na tle alergicznym i/lub chronicznym, w obszarze górnych dróg oddechowych (gardło, nos) oraz obszarów przylegających (zatoki szczękowe, oczy), na przykład takich chorób jak, alergiczne zapalenie śluzówki nosa/zapalenie zatok, chroniczne zapalenie śluzówki nosa/zapalenie zatok, zapalenie śluzówek, również polipy w nosie, a także choroby centralnego układu nerwowego, takie jak problemy z pamięcią, choroba Alzheimera, kandydoza, liszmanioza i trąd.
189 641
Ze wzglądu na to, że związki będące przedmiotem niniejszego wynalazku obniżają napięcia naczyń krwionośnych, mogą one również być stosowane w leczeniu chorób polegających na zbyt wysokim ciśnieniu krwi spowodowane przez różne przyczyny, do chorób takich należą na przykład: płucne wysokie ciśnienie krwi i objawy towarzyszące związane z tą chorobą; w leczeniu braku zdolności do erekcji lub kolki nerkowej i moczowodów, w połączeniu z kamicą nerkową.
Jednakże ze względu na ich właściwość aktywacji cAMP, związki będące przedmiotem wynalazku, mogą być także stosowane w chorobach serca, które mogą być leczone inhibitorami PDE, takich jak na przykład, niewydolność serca, jak również jako substancje przeciwtromobinowe, hamujące agregację płytkową.
Korzystnie, substancje będące przedmiotem wynalazku mogą być także łączone z innymi substancjami, które powodują aktywacje cAMP, takimi jak prostaglandyny (PGE2, PGI2 i prostacykliny) oraz ich pochodnymi, bezpośrednimi aktywatorami cyklazy adenylanowej, takimi jak forskoliny i pokrewne substancje, lub substancjami aktywującymi cyklazę adenylanową niebezpośrednio, takimi jak katecholamidy i agoniści receptorów adrenergicznych, w szczególności naśladowcami beta. W połączeniu, ze względu na swoje właściwości aktywacji hamowania inhibicji, związki te w takiej sytuacji wykazują efekt synergistyczny, aktywność superaddycyjną. Właściwości te powodują na przykład możliwość zastosowania związków będących przedmiotem wynalazku w połączeniu z PGE2 w leczeniu nadciśnienia płucnego.
Leki otrzymano przy zastosowaniu sposobów znanych per se specjaliście w dziedzinie. Jako leki, związki będące przedmiotem wynalazku (to znaczy związki aktywne) są bądź stosowane same, lub w połączeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi dodatkami, na przykład w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, czopków, plastrów, emulsji, zawiesin, żeli lub roztworów. Ilość związku aktywnego korzystnie zawiera się między 0,1 a 95%.
Specjalista w dziedzinie jest zaznajomiony na podstawie swoich wiadomości z dodatkami, które są odpowiednie dla żądanych kompozycji farmaceutycznych. Oprócz roztworów, czynników tworzących żel, podstaw do tworzenia maści i innych zarobek, możliwe jest stosowanie na przykład czynników emulgujących, konserwantów, rozpuszczalników i promotorów przenikania do tkanek.
W celu leczenia chorób przewodów oddechowych, związki będące przedmiotem wynalazku są korzystnie podawane w postaci inhalacji. W tym celu, związki te są podawane bądź bezpośrednio w formie sproszkowanej (korzystnie w postaci mikrocząstek) lub przez rozpylenie roztworów lub zawiesin, które zawierają związki będące przedmiotem wynalazku. W zależności od sposobu otrzymywania i form podawania pacjentom, zamieszczono odnośnik na przykład do szczegółów zamieszczonych w patencie europejskim 163 965.
Związki będące przedmiotem wynalazku stosowane do leczenia dermatoz są stosowane, zwłaszcza w takiej postaci leków, która jest odpowiednia do podawania miejscowego. W celu uzyskania takich leków, związki będące przedmiotem wynalazku (to znaczy związki aktywne) są korzystnie mieszane z odpowiednimi dodatkami farmaceutycznymi i dodatkowo poddane obróbce, aby w ten sposób otrzymać odpowiednie kompozycje farmaceutyczne. Odpowiednie kompozycje farmaceutyczne obejmują na przykład proszki, emulsje, zawiesiny, rozpylacze, oleje, maści, maści na bazie tłuszczów, kremy, pasty, żele lub roztwory.
Zgodnie z niniejszym opisem wynalazku, leki są przygotowywane sposobami znanymi per se. Dawkowanie związków aktywnych prowadzi się zgodnie z rzędem wielkości stosowanym w przypadku inhibitorów PDE. Zatem postacie leku do stosowania miejscowego (takie jak np. maści) używane w leczeniu dermatoz zawierają związek aktywny w stężeniu na przykład od 0,1 do 99%. Dawka podawana na drodze inhalacji zawiera się zwykle pomiędzy 0,01 a 10 mg na jednorazowe rozpylenie. Zwykła dawka w przypadku terapii ogólnoustrojowej (doustna lub dożylna) zawiera się pomiędzy 0,1 a 200 mg/dawkę.
W trakcie badania hamowania PDE4 na poziomie komórkowym, szczególne znaczenie ma aktywacja komórek zapalnych. Przykładem tego, który można przedstawić jest wytwarzanie nadtlenku przez neutrofilowe granulocyty indukowane przez FMLP (N-formylometionyloleucylofenyloalaninę), które może być mierzone dzięki chemoluminescencji wzmacnianej luminolem [McPhail LC, Strum SL, Leone PA i Sozzani S, Te neutrophil respiratory burst
189 641 mechanism. W Immunology Series 1992, 57, 47-76; ad. Coffey RG (Marcel Decker, Inc.,
New York-Basel-Hong Kong)].
Substancje, które hamują chemoluminescencję i wydzielanie cytokin oraz wydzielanie mediatorów wzmagających stan zapalny w komórkach zapalnych, w szczególności w neutrofilowych i eozynofilowych granulocytach, to również te, które hamują aktywność PDE4. Izoenzym ten (należący do rodziny fosfodiesteraz) występuje zwłaszcza w granulocytach. Zahamowanie jego aktywności prowadzi do wzrostu stężenia cyklicznego AMP i dzięki temu do hamowania aktywności komórkowej. Hamowanie aktywności PDE4 przez te substancje, będące przedmiotem wynalazku, jest zatem głównym wskaźnikiem zahamowania procesu zapalnego (Giembycz MA, „Could izoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory terapy redundant in te treatment of bronchial astma?” Biochem. Pharmacol. 1992; 43, 2041-2051; Torphy T.J i wsp., „Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma”. Torax 1991, 46, 512-523; Schudt C i wsp., „Zardaverine: a cyclic AMP PDE3/4 inhibitor”. W „New Drugs for Asthma Therapy”, 379-402, Birkhauser Verlag Basel 1991; Schudt C i wsp., „Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca.” Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690; Nielson CP i wsp., „Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocytes respiratory burst”. J Allergy Clin Immunol 1990, 86, 801-808; Schade i wsp., „The specific type 3 and 4 phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages”. European Journal of Pharmacology 1993, 230, 9-14).
1. Hamowanie aktywności izoenzymami PDE
Aktywność PDE określono według sposobu opisanego przez Thompsona i wsp. (1) z pewnymi modyfikacjami (2). Próbki poddawane badaniom zawierały 40 mM Tris HCl (pH 7,4), 5 mM MgCf, 0,5 pM cAMP lub cGMP, [3H] cAMP lub [3H] cGMP (około 50 000 cmp/próbkę), dodatki specyficzne względem izoenzymu PDE opisano szczegółowo poniżej, wskazane stężenia inhibitora i porcje roztworu enzymu w całkowitej objętości próbki 200 pl. Roztwory wyjściowe badanych związków przygotowano w DMSO, w taki sposób, aby zawartość DMSO w badanych próbkach nie przekraczała 1% objętościowego, aby uniknąć wpływu rozpuszczalnika na aktywność PDE. Po wstępnej inkubacji w 37°C przez 5 minut, reakcję rozpoczynano dodając substrat (cAMP lub cGMP). Próbki inkubowano w 37°C przez następne 15 min. Reakcję przerywano dodając 50 pl 0,2 N HCl. Po ochłodzeniu próbek w lodzie przez 10 minut i dodaniu 25 pg 5'-nukleotydazy (jad węża z Crotalus atrox), mieszaninę ponownie inkubowano w 37°C przez 10 min i próbki nanoszono na kolumny QAE Sephadex A-25. Kolumny przemywano 2 ml 30 mM mrówczanu amonowego (pH 6,0). Radioaktywność eluatu mierzono i korygowano przy pomocy odpowiednich wartości kontrolnych. Ilość nukleotydu po hydrolizie w żadnym przypadku nie przekroczyła 20% wyjściowego stężenia substratu.
PDE 1 (Ca2+/zalezne od kalmoduliny) z mózgu wołowego: hamowanie aktwyności tego izoenzymu badano w obecności Ca2+ (1 mM) i kalmoduliny (100 nM) stosując cGMP jako substrat (3)
PDE2 (stymulowane przez cGMP) z serca szczura oczyszczono chromatograficznie [Schudt i wsp (4)] i badano w obecności cGMP (5 pM), używając jako substratu cAMP.
PDE3 (hamowane przez cGMP) i PDE5 (specyficznie względem cGMP) badano w homogenantach ludzkich płytek krwii [Schudt i wsp. (4)], stosując cAMP lub cGMP jako substrat.
PDE4 (specyficzne względem cAMP) badano w cytozolu ludzkich leukocytów polimorfojądrowych (PMNL) [wyizolowanych z koncentratów leukocytów, patrz Schudt i wsp. (5)], używaj j jouj iuuóudiit. iiununui disuyw nubci moj, niuutpizuii o* pizj niUMJWMU w celu obniżenia aktywności PDE3, pochodzącej z zakażonych komórek krwi.
2. Hamowanie tworzenia układów z aktywnym tlenem w ludzkich PMNL
Tworzenie układów z aktywnym tlenem określono za pomocą chemiluminescencji wzmocnionej luminolem (5); wyodrębnianie PMNL z ludzkiej krwi prowadzono zasadniczo jak opisano w (5) i (6): porcje o równych ilościach (0,5 ml) zawiesiny komórek (10i komórek/ml) inkubowano wstępnie w 37°C przez 5 min bez lub w obecności związków będących
189 641 przedmiotem badań w roztworze buforującym zawierającym 140 mM NaCl, 5 mM KC1, 10 mM HEPES, 1 mM CaCl2/MgCl2, 1 mg/ml of glukozy, 0,05% (wag/obj) BSA (albumina z surowicy wołowej), 10 gM luminolu i 4 gM mikrope.roksyda^7^y. Roztwory wyjściowe badanych związków przygotowano w DMSO w stężeniach takich, aby zawartość DMSO w badanych próbkach nie przekraczała 0,1% ich objętości aby uniknąć wpływu rozpuszczalnika na aktywność PDE. Po zakończeniu wstępnej inkubacji, badane próbki przeniesiono do urządzenia pomiarowego [„Multi Biolumnat” LB 9505C z Bertold (Wildbad, Niemcy)] przed przeprowadzeniem stymulacji agonistą receptora, FMLP (N-formytometionyloteucylo fenyloalaniną, 100 nM). Chemiluminescencję mierzono w trybie ciągłym 3 min; z otrzymanych danych obliczono wartości AUC.
3. Statystyka
Wartości ICso obliczono na podstawie krzywych przedstawiających zależność hamowania od stężenia stosując metodę nieliniowej regresji w programie komputerowym GraphPad InPIotT (GraphPad Software Inc., Philadelphia, USA).
4. Odnośniki (1) Thompson W:J. i Appleman M.M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme; Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92 (2) Bauer A.C. i Schwabe U., An improved assay of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase with QAE Sephadex A-25; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193-198 (3) Gietzen K., Sadorf I. i Bader H., A model for the regulation of the calmodulindependent enzymes erythrocyte Ca2+ transport ATPase and brain phosphodiesterase by activators and inhibitors; Biochem. J. 1982, 207, 541-548 (4) Schudt C., Winder S., Muller B. i Ukena D., Zardaverine as a selective inhibitor of phosphodiesterase izoenzymes; Biochem. Pharmacol. 1991, 42, 153-162 (5) Schudt C., Winder S., Forderkunz S., Hatzelmann A. i Ullrich V., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1991, 344, 682-690 (6) Hatzelmann A. and Ullrich V., Regulation of 5-hpoxygenase activity by the glutatione status in human polymorphonuclear leukocytes; Eur. J. Biochem. 1987, 169, 175-184.
W tabeli 1, poniżej, przedstawiono stężenia hamujące określone według części A1, [stężenia hamujące jako -log IC50 (mol/l)j wyznaczone dla związków, będących przedmiotem wynalazku, dla różnych izoenzymów. Numery związków odpowiedają numerom przykładów·.
Tabela 1
Związek PDE5 PDE4 PDE3 PDE2 PDE1
[-log IC50, mol/1]
1 2 3 4 5 6
3 6,45 7,14
4 5,45 7,54 6,67 4,80 <4
5 7,75 7,15
11 7,85 7,23
16 7,96 6,73
17 7,94 6,38
189 641 c d tabeli 1
1 2 3 4 5 6
18 7,87 6,74
19 8,18 7,56
21 7,67 6,34
23 8,56 6,64
24 8,51 7,64
189 641
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Benzonaftyrydyny o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza grupę alkilową C 1-4,
    R2 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylowąC 1-4, cykloalkoksylową C 3-7, cykloalkilometoksylową C 3-7, lub alkoksylowąC 1-4, która jest całkowicie lub ze znaczną przewagą podstawiona fluorem,
    R3 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylowąC 1-4, cykloalkoksylowąC 3-7, cykloalkilometoksylową C 3-7, lub alkoksylowąC 1-4, która jest całkowicie lub ze znaczną przewagą podstawiona fluorem, albo w którym:
    R2 i R3 oznaczają równocześnie grupę alkilenodioksylową C 1-2,
    R4 oznacza rodnik fenylowy, podstawiony podstawnikiem R5 lub R6, gdzie
    R5 oznacza wodór, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę nitrową, alkilową C 1-4, trifluorometylową, lub alkoksylowąC 1-4;
    R6 oznacza CO-R7 lub CO-R8, gdzie
    R7 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylowąC 1-8, cykloalkoksylowąC 3-7 lub cykloalkilometoksylową C 3-7; i
    R8 oznacza N(R81)R82, gdzie R81 i R82 nie zależą od siebie i oznaczają wodór, grupę alkilową 1-7 C, cykloalkilową C 3-7 lub cykloalkilomi^^it^klwwjC 3-7, albo gdzie oba podstawniki R81 i R82 wiążą się z atomem azotu i oznaczają rodnik 1-pirolidynylowy, 1-piperydylowy, 1 -heksahydroazepinylowy lub 4-morfolinylowy;
    oraz sole opisanych związków.
  2. 2. Benzonaftyrydyny według zastrz. 1, znamienne tym, ze we wzorze I:
    R1 oznacza grupę alkilową C 1-4
    R2 oznacza grupę alkoksylowąC 1-4, cykloalkoksylowąC 3-7, cykloalkilometoksylową C 3-7, lub alkoksylową C 1-2, która jest całkowicie lub ze znaczną przewagą podstawiona fluorem,
    R3 oznacza grupę alkoksylową C 1 -4, cykloalkoksylową C 3-7, cykloalkilometoksylową C 3-7, lub alkoksylową C 1-2, która jest całkowicie lub ze znaczną przewagą podstawiona fluorem,
    R4 oznacza rodnik fenylowy, podstawiony podstawnikiem R5 lub R6, gdzie
    R5 oznacza wodór, grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę nitrową, alkilową C 1-4, trifluorometylową, lub alkoksylowąC 1-4;
    R6 oznacza CO-R7 lub CO-R8, gdzie
    R7 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylowąC 1-8, cykloalkoksydowąC 3-7 lub cykloalkilometoksylową C 3-7;i
    189 641
    R8 oznacza N(R81)R82, gdzie R81 i R82 nie zależą od siebie i oznaczają wodór, grupę alkilową C 1-7, cykloalkilową C 3-7 lub cykloalkilometylowąC 3-7, albo gdzie oba podstawniki R81 i R82, wiążą się z atomem azotu i oznaczają rodnik 1-piperydylowy, 1-heksahydroazepinylowy lub 4-morfolinylowy;
    oraz sole opisanych związków.
  3. 3. Benzonaftyrydyny według zastrz. 1, znamienne tym, ze we wzorze I:
    R1 oznacza grupę metylową,
    R2 oznacza grupę alkoksyłowąC 1-4, cykloalkoksylowąC 3-7, lub alkoksylowąC 1-2, która jest całkowicie lub ze znaczną przewagą podstawiona fluorem,
    R3 oznacza grupę alkoksylowąC 1-4, cykloalkoksylowąC 3-7, lub alkoksylowąC 1-2, która jest całkowicie lub ze znaczną przewagą podstawiona fluorem,
    R4 oznacza rodnik fenylowy, podstawiony podstawnikiem R5 lub R6, gdzie
    R5 oznacza wodór, grupę hydroksylową, alkilowąC 1-4, lub alkoksylowąC 1-4;
    R6 oznacza CO-R7 lub CO-R8, gdzie
    R7 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylowąC 1-8 lub cykloalkoksykwą C 3-7; i
    R8 oznacza N(R81)R82, gdzie R81 i R82 nie zależą od siebie i oznaczają wodór, grupę alkilową C 1-7, lub cykloalkilową C 3-7, albo gdzie oba podstawniki R81 i R82, wiążą się z atomem azotu i oznaczają rodnik 1-piperydylowy, 1-heksahydroazepinylowy lub 4-morfolinylowy;
    oraz sole opisanych związków.
  4. 4. Benzonaftyrydyny według zastrz. 1, znamienne tym, ze we wzorze I:
    R1 oznacza grupę metylową;
    R2 oznacza grupę metoksylową lub etoksylową,
    R3 oznacza grupę metoksylową lub etoksylową,
    R4 oznacza rodnik fenylowy, podstawiony podstawnikiem R5 lub R6, gdzie
    R5 oznacza wodór;
    R6 oznacza CO-R7 lub CO-R8, gdzie
    R7 oznacza grupę hydroksylową, lub alkoksylowąC 1-8; i
    R8 oznacza N(R81)R82, gdzie R81 i R82 nie zależą od siebie i oznaczają wodór, grupę alkilową C 1-4 lub cykloalkilową C 5-7, albo gdzie oba podstawniki R81 i R82, wiążą się z atomem azotu i oznaczają rodnik 1-piperydylowy, 1-heksahydroazepinylowy lub 4-morfolinylowy;
    oraz sole opisanych związków.
  5. 5. Benzonaftyrydyny według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze I:
    R1 oznacza grupę metylową
    R2 oznacza grupę etoksylową,
    R3 oznacza grupę metoksylową lub etoksylową,
    R4 oznacza rodnik fenylowy, podstawiony podstawnikiem R5 lub R6, gdzie
    R5 oznacza wodór;
    R6 oznacza CO-R7 lub CO-R8, gdzie
    R7 oznacza grupę alkoksylowąC 1-4; i
    R8 oznacza N(R81)R82, gdzie R81 i R82 nie zależą od siebie i oznaczają, grupę alkilową C 1-4 lub cykloalkilową C 5-7, albo gdzie oba podstawniki R81 i R82, wiążą się z atomem azotu i oznaczają rodnik 1-piperydylowy, lub 1-heksahydroazepinylowy;
    oraz sole opisanych związków.
  6. 6. Benzonaftyrydyny o wzorze I, według zastrz. 1, znamienne tym, że w tych związkach lub w solach tych związków, atomy wodoru znajdujące się w pozycji 4a i 10b są w konfigiiracii czę wzaledem siebie
    --σ--------- —O-t.----------- >
  7. 7. Benzonaftyrydyny o wzorze I, według zastrz. 1, znamienne tym, że podstawniki w pozycji 4a i 10b mają taką samą konfigurację absolutnąjak chlorowodorek (-)-cis-4-amino-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-metylopiperydyny o skręcalności optycznej [a]22D = -57,1° (c = 1, metanol), który może być zastosowany jako związek wyjściowy.
    189 641
  8. 8. Benzonaftyrydyny znamienne tym, że sąto zwiątdd wybrane z grupy:
    cJS-8,y-iietoksy-644-izopro]roksylokarbonyk)fenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4aJ0b-heksahydrybfuzy[c] [1,6]-^Α}τ^}^;
    cis-8,9-dletoksy-6-(4-dłizopropyloammokarbonalofenalo)-2-metylo-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrobeuzo^] [ 1,6] -naftaradana;
    cis-8,9-dietoksy-6-(4-N-cykroheksylo-N-izopropyloaminokarbonylofenalo)-2-metylo-1,2,3,4,4a, 1 Ob-heksahydrobedzofc] [ 1,6]-μ1Ϊ}ι^Φ^;
    cis^^-diftoksy^-iA-dibutyloammokarbouyloffuyloj-Z-mftylo-l^^^^aJOb-hfksahydrobfuzo[c] [ 1,6]-ΜΑϋφτιτ.;
    cis-8,9-diftoksa-6-[4-(heksahydroazepino-l-al-karbyualo)ffualo)-2-mιftyly-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydrobeuzo[c] [ 1,6]-uyftaradaua;
    cis-8,9-diftoksy-6-[4-(pipfradyno-1-al-karbonało)fpnaly)-2-mptylo-1,2,3,4,4a, 10b-heksahadrybfdzo[c] [ 1 cis-9-etoksy-8-metoksy-6-(4-diizopropaloaminokarbonalofenylo)-2-metylo-1,2,3,4,4a,1 Ob-hfksahadrobfdzy[c] [ 1,6]-^Ε:>τ^Μ}μ;
    cis-9-ftyksy-8-metoksy-6-(4-dibutylyaminykarbonylofenylo)-2-mftaly-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrobenzo[c][1,6] -naftyrydyna;
    cis-9-ftyksy-8-mptyksa-6-[4-(hfksyhydryazfpino-1-al-kyrbyualy)fpualo)-2-mftalo-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hfksahydrobfuzy[c] [ 1,6]-^1ϊ}τ}Μ}μ;
    cis-9-etoksa-8-metoksy-6-[4-(piperydyno-1-yl-karbonalo)fenalo]-2-metalo-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydrobenzo[c] [ 1 ,6]-μΑ}^}μ oraz solf powyższych związków, przy czym związki tf są otrzymywać z uastępujących związków wyjściowych: dwuchlorowodorku (-)-cis-4-amiuo-3-(3,4-diftoksyfenylo)-llub dwuchlorowodorku (-)-cis-4-amino-3-(3-etoksy-4-metyksa)-1-metylopipfradyny.
  9. 9. Benzonafyrydyna według zaasrz. 1, znamieżina Otsm że we wzorze I:
    R1 ozuacza grupę metylową,
    R2 ozuacza grupę etoksylową,
    R3 ozuacza grupę metoksylową,
    R4 ozuacza roduik ffuylowa^, podstawioua podstawuikifm R5 lub R6, gdzie R5 ozuacza wodór;
    R6 ozuacza CO-R8, gdzie
    R8 ozuacza N(R81)R82, a
    R81 i R82 oznaczają grupy izopropylowe oraz jej sól.
  10. 10. Benzouaftaradyny według zastrz. 7, znamienna tym, że jest uią chlorowodorek (-)-cls-9-etoksa-8-metoksy-6-(4-diizopropaloamlnokarbonylofenalo)-2-metyly-1,2,3,4,4a,10b-hfksyhydrobfnzo[c] [ 1,6]-uaftyTa^d^au^i^.
  11. 11. Środek farmaceutaczua zawierający dodatki i/lub nośuiki, znamienny tym, ze jako substaucję czynną zawiera jeduą lub więcej benzouyftyrydyu określouach w zastrz. 1.
  12. 12. Zastosowane benzouyftyrydyd okrfślodach w zastrz. 1 do wytwarzauia środka farmacfutyczdego do leczeuia chorób dróg oddechowych i/lub chorób skóry.
    Niuiejsza wyualazek dotyczy uowych bfdzouaftyrydan, środków farmaceutyczuych je zawierających oraz zastosowana benzonaftaradan użytecznych do produkcji leków w przemyśle farmaceutaczuam, zwłaszcza do leczeuia chorób oskrzeli.
    W opisach pateutowych DE-A 21 23 328 i USA 3,899,494 przedstawiouo podstawioć bedzo)daΠyradyray, które mają zdoność do wyraźnego hamowana agregacji płytek krwi. Opisy pateutowe EP 247 974 i WO 91/17991 ujawuiają zastosowanie 6-feuylobedzouaftyradyd w leczemu chorób zapanych dróg oddechowych.
    189 641
    Niespodziewanie okazało się, że następujące związki o wzorze I, opisane dokładniej w niniejszym opisie i różniące się od związków opisanych w EP 247 971 lub WO 91/17991, głównie podstawieniem w pierścieniu fenylowym w pozycji 6, wykazują nieoczekiwane i bardzo korzystne właściwości.
PL97333429A 1996-11-11 1997-11-05 Benzonaftyrydyny, środki farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie benzonaftyrydyn PL189641B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19646298 1996-11-11
EP96118188 1996-11-13
DE19739056 1997-09-05
PCT/EP1997/006096 WO1998021208A1 (en) 1996-11-11 1997-11-05 Benzonaphthyridines as bronchial therapeutics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL333429A1 PL333429A1 (en) 1999-12-06
PL189641B1 true PL189641B1 (pl) 2005-09-30

Family

ID=27216810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97333429A PL189641B1 (pl) 1996-11-11 1997-11-05 Benzonaftyrydyny, środki farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie benzonaftyrydyn

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6008215A (pl)
EP (1) EP0937074B1 (pl)
JP (1) JP4223075B2 (pl)
KR (1) KR100484045B1 (pl)
CN (1) CN1090188C (pl)
AT (1) ATE234300T1 (pl)
AU (1) AU733129B2 (pl)
BG (1) BG63695B1 (pl)
BR (1) BR9713338B1 (pl)
CA (1) CA2270964C (pl)
CY (1) CY2476B1 (pl)
CZ (1) CZ288752B6 (pl)
DE (1) DE69719778T2 (pl)
DK (1) DK0937074T3 (pl)
EA (1) EA001551B1 (pl)
EE (1) EE03829B1 (pl)
ES (1) ES2195189T3 (pl)
GE (1) GEP20012390B (pl)
HU (1) HU226981B1 (pl)
ID (1) ID22042A (pl)
IL (1) IL129054A (pl)
NO (1) NO312764B1 (pl)
NZ (1) NZ334976A (pl)
PL (1) PL189641B1 (pl)
PT (1) PT937074E (pl)
RS (1) RS49607B (pl)
SI (1) SI0937074T1 (pl)
SK (1) SK283269B6 (pl)
TR (1) TR199900856T2 (pl)
WO (1) WO1998021208A1 (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59904535D1 (de) 1998-05-05 2003-04-17 Altana Pharma Ag Neue Benzonaphtyridin-N-oxide
US6436952B1 (en) 1998-08-31 2002-08-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzonaphthyridine-N-oxides comprising a PDE3 and PDE4 inhibiting activity
IT1303272B1 (it) * 1998-10-29 2000-11-06 Zambon Spa Derivati triciclici inibitori della fosfodiesterasi 4
BR0007527B1 (pt) * 1999-01-15 2011-12-27 fenilfenantridinas com atividade inibitària de pde-iv, seu uso, bem como medicamento compreendendo as mesmas.
JP2002534506A (ja) 1999-01-15 2002-10-15 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング Ｐｄｅ−ｉｖ抑制作用を有する多重に置換された６−フェニルフェナントリジン
ATE294793T1 (de) 1999-01-15 2005-05-15 Altana Pharma Ag Phenantrhridin-n-oxides mit pde-iv hemmender wirkung
SI1147087T1 (en) 1999-01-15 2005-10-31 Altana Pharma Ag Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
HU229439B1 (hu) 1999-08-21 2013-12-30 Takeda Gmbh Roflumilast és salmeterol szinergetikus kombinációja
NL1017973C2 (nl) * 2000-05-10 2002-11-08 Tristem Trading Cyprus Ltd Inrichting.
PT1377574E (pt) 2001-02-21 2005-05-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-fenilbenzonaftiridinas
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
JP2005537313A (ja) * 2002-08-17 2005-12-08 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 新規のベンゾナフチリジン
HRP20050293A2 (en) 2002-09-04 2006-07-31 Altana Pharma Ag Novel benzonaphthyridines
EP1537109B1 (en) * 2002-09-04 2007-04-18 ALTANA Pharma AG Novel benzonaphthyridines
WO2004087211A2 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
HRP20130828T1 (en) 2004-03-03 2013-09-30 Takeda Gmbh Novel hydroxy-6-heroarylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
AR049419A1 (es) * 2004-03-03 2006-08-02 Altana Pharma Ag Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo
EP1725534A1 (en) * 2004-03-10 2006-11-29 Altana Pharma AG Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
WO2005090345A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Altana Pharma Ag Novel n- (alkoxyalkyl) carbamoyl - substituted 6-phenyl-benzonaphthyridine derivatives and their use as pde3/4 inhibitors
US7838521B2 (en) * 2004-09-08 2010-11-23 Nycomed Gmbh 3-oxa-10-aza-phenanthrenes
EP1791847A2 (en) 2004-09-08 2007-06-06 Altana Pharma AG Novel 3-thia-10-aza-phenanthrene derivatives
NZ560268A (en) 2005-03-02 2010-12-24 Nycomed Gmbh Novel salts of 6-heterocyclyl substituted hexahydrophenanthridine derivatives
US20090221664A1 (en) 2005-10-19 2009-09-03 Abhijit Ray Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
TW200808695A (en) * 2006-06-08 2008-02-16 Amgen Inc Benzamide derivatives and uses related thereto
BRPI0719123A2 (pt) * 2006-09-01 2013-12-17 Cylene Pharmaceuticals Inc Moduladores de serina-treonina proteína cinase e parp
BRPI0911681B8 (pt) 2008-04-23 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica, e, método para ativar a via de proteína quinase ativada por 5'-amp em uma célula in vitro
AR079451A1 (es) 2009-12-18 2012-01-25 Nycomed Gmbh Compuestos 3,4,4a,10b-tetrahidro-1h-tiopirano[4,3-c]isoquinolina
CN108299429B (zh) * 2018-04-09 2021-10-08 中南大学 一类八氢苯并萘啶化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3899494A (en) * 1970-05-13 1975-08-12 Sandoz Ltd Substituted 6-phenyl benzo-naphthyridines
EP0247971A3 (en) * 1986-05-29 1990-01-17 Sandoz Ag Novel pharmaceutical compositions comprising and use of cis-6-(4-acetanilido)-8,9-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin
MY105344A (en) * 1990-05-16 1994-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik New sulphonyl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EE03829B1 (et) 2002-08-15
CN1090188C (zh) 2002-09-04
KR20000053100A (ko) 2000-08-25
CA2270964A1 (en) 1998-05-22
CY2476B1 (en) 2005-05-03
NO992282L (no) 1999-05-11
PL333429A1 (en) 1999-12-06
AU5317098A (en) 1998-06-03
WO1998021208A1 (en) 1998-05-22
CZ288752B6 (cs) 2001-08-15
KR100484045B1 (ko) 2005-04-20
JP2001503442A (ja) 2001-03-13
CA2270964C (en) 2007-07-31
DK0937074T3 (da) 2003-06-23
SI0937074T1 (en) 2003-08-31
DE69719778D1 (de) 2003-04-17
HK1022151A1 (en) 2000-07-28
GEP20012390B (en) 2001-03-25
ATE234300T1 (de) 2003-03-15
HUP0000426A3 (en) 2001-04-28
EA199900421A1 (ru) 1999-10-28
IL129054A0 (en) 2000-02-17
EP0937074B1 (en) 2003-03-12
DE69719778T2 (de) 2004-02-05
US6008215A (en) 1999-12-28
AU733129B2 (en) 2001-05-10
CN1236367A (zh) 1999-11-24
EA001551B1 (ru) 2001-04-23
BG103310A (en) 2000-05-31
RS49607B (sr) 2007-06-04
BG63695B1 (bg) 2002-09-30
ID22042A (id) 1999-08-26
JP4223075B2 (ja) 2009-02-12
IL129054A (en) 2002-07-25
SK62399A3 (en) 1999-10-08
EE9900105A (et) 1999-10-15
HU226981B1 (hu) 2010-04-28
BR9713338A (pt) 2000-05-09
NO312764B1 (no) 2002-07-01
ES2195189T3 (es) 2003-12-01
SK283269B6 (sk) 2003-04-01
HUP0000426A2 (hu) 2001-02-28
NO992282D0 (no) 1999-05-11
PT937074E (pt) 2003-07-31
NZ334976A (en) 2000-10-27
EP0937074A1 (en) 1999-08-25
BR9713338B1 (pt) 2009-12-01
TR199900856T2 (xx) 1999-07-21
YU19499A (sh) 2001-09-28
CZ167599A3 (cs) 1999-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189641B1 (pl) Benzonaftyrydyny, środki farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie benzonaftyrydyn
EP1075477B1 (de) Neue Benzonaphtyridin-N-oxide
DE69817548T2 (de) Tetrazole derivate
EP1109810B1 (de) Benzonaphthyridin-n-oxide mit pde3 und pde4 inhibierender aktivität
JPS63119464A (ja) 新規置換ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法、およびその誘導体からなる薬剤、その製造方法
JP2002502403A (ja) ベンゾナフチリジン
JP2001510826A (ja) 置換６−アルキルフェナントリジン
JP4248245B2 (ja) ６−フェニルベンゾナフチリジン
EP0823909A1 (en) Novel heterocyclic chemistry
JP4638736B2 (ja) 新規のベンゾナフチリジン
HK1022151B (en) Benzonaphthyridines as bronchial therapeutics
MXPA99004345A (en) Benzonaphthyridines as bronchial therapeutics