KR100484045B1 - 기관지 치료용 벤조나프티리딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 기관지 치료제로서 유용한 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
상기 식 중,
R1 내지 R4는 상기 정의한 바와 같다.

Description

기관지 치료용 벤조나프티리딘{BENZONAPHTHYRIDINES AS BRONCHIAL THERAPEUTICS}
본 발명은 의약 제조를 위한 제약 분야에 사용되는 신규 6-페닐벤조나프티리딘에 관한 것이다.
독일 특허 제A 21 23 328호 및 미국 특허 제3,899,494호에는, 혈소판의 응집을 현저하게 억제시키는 데 특징이 있는 치환된 벤조나프티리딘이 기재되어 있다. 유럽 특허 제247 971호 및 WO 91/17991호에는 기도 염증 질환 치료용 6-페닐벤조나프티리딘이 개시되어 있다.
특히 6-페닐 고리가 치환되어 있다는 점에서 유럽 특허 제247 971호 또는 WO91/17991호에 개시된 화합물과 구별되는 하기 화학식 1의 화합물은 놀라울 정도로 특히 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1은 C1∼C4의 알킬이고,
R2는 히드록실, C1∼C4의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시, C 3∼C7의 시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 완전 또는 대부분 치환된 C1∼C4의 알콕시이고,
R3은 히드록실, C1∼C4의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시, C 3∼C7의 시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 완전 또는 대부분 치환된 C1∼C4의 알콕시이거나, 또는
R2와 R3이 함께 C1∼C2의 알킬렌디옥시기이고,
R4는 R5 및 R6에 의해 치환된 페닐기이고,
R5는 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, C1∼C4의 알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1∼C4의 알콕시이고,
R6은 CO-R7 또는 CO-R8이고,
R7은 히드록실, C1∼C8의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시 또는 C3∼C7의 시클로알킬메톡시이며,
R8은 N(R81)R82이고,
R81 및 R82는 각각 수소, C1∼C7의 알킬, C3∼C7의 시클로알킬 또는 C3∼C7의 시클로알킬메틸이거나, 또는 R81과 R82는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐기, 1-피페리딜기, 1-헥사히드로아제피닐기 또는 4-모르폴리닐기를 형성한다.
C1∼C4의 알킬은, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 의미하는 것이다. 그 예로는 부틸기, 이소부틸기, 2급 부틸기, 3급 부틸기, 프로필기, 이소프로필기, 바람직하게는 에틸기 및 메틸기를 들 수 있다.
C1∼C4의 알콕시는, 산소 원자와 함께 C1∼C4의 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 포함하는 라디칼이다. 그 예로는 부톡시기, 이소부톡시기, 2급 부톡시기, 3급 부톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 바람직하게는 에톡시기 및 메톡시기를 들 수 있다.
C3∼C7의 시클로알콕시기로는, 예를 들어 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시가 있으며, 이중에서도 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시 및 시클로펜틸옥시가 바람직하다.
C3∼C7의 시클로알킬메톡시로는, 예를 들어 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시 및 시클로헵틸메톡시가 있으며, 이중에서도 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시 및 시클로펜틸메톡시가 바람직하다.
불소에 의해 완전 또는 대부분 치환된 C1∼C4의 알콕시로는, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 특히 2,2,2-트리플루오로에톡시를 들 수 있으며, 예를 들어 디플루오로메톡시기가 바람직하다.
C1∼C2의 알킬렌디옥시기의 예로는, 메틸렌디옥시기(-O-CH2-O-) 또는 에틸렌디옥시기(-O-CH2-CH2-O-)가 있다.
본 발명 범위 내의 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이다.
C1∼C8의 알콕시는, 산소 원자와 함께 C1∼C8의 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 포함하는 라디칼이다. 그 예로는 옥틸옥시, 헵틸옥시, 헥실옥시,펜틸옥시, 메틸부톡시, 에틸프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급 부톡시, 3급 부톡시, 프로폭시가 있으며, 이소프로폭시기, 에톡시기 또는 메톡시기가 바람직하다.
C1∼C7의 알킬은, 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유한 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 그 예로는 헵틸기, 이소헵틸(5-메틸헥실)기, 헥실기, 이소헥실(4-메틸펜틸)기, 네오헥실(3,3-디메틸부틸)기, 펜틸기, 이소펜틸(3-메틸부틸)기, 네오펜틸(2,2-디메틸프로필)기, 부틸기, 이소부틸기, 2급 부틸기, 3급 부틸기, 프로필기, 이소프로필기, 에틸기 또는 메틸기를 들 수 있다.
C3∼C7의 시클로알킬은 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 또는 시클로헵틸기를 의미하는 것이다.
C3∼C7의 시클로알킬메틸은, 상기 C3∼C7의 시클로알킬기 중 하나로 치환된 메틸기를 의미한다. 그 예로는 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기 및 시클로펜틸메틸기를 들 수 있다.
화학식 1의 화합물의 적당한 염은, 그 치환기에 따라, 모든 산 부가염이거나 또는 모든 염기와의 염이다. 특히, 제약 분야에서 관례적으로 사용되는 무기 및 유기 산과 염기의 약리학적 허용염을 들 수 있다. 한편, 적당한 것은 수용성 및 수불용성 산 부가염이며, 이때 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 구연산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 주석산, 호박산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산이 있는데, 이들 산은, 1가산 또는 다가산인지의 여부 및 목적하는 염의 종류에 따라, 염 제조 과정에서 등몰량비 또는 서로 다른 몰량비로 사용된다.
한편, 예를 들어 카르복실로 치환된 경우에는, 염기와의 염도 적당하다. 염기와의 염의 예로는 알칼리 금속(리튬, 나트륨, 칼륨)염 또는 칼슘염, 알루미늄염, 마그네슘염, 티탄염, 암모늄염, 메글루민염 또는 구아니디늄염이 있으며, 이들 염기 역시 염 제조 과정에서 등몰량비 또는 서로 다른 몰량비로 사용된다.
예를 들어, 산업적 규모로 본 발명의 화합물을 제조하는 과정에서 최초의 생성물로 얻어질 수 있는 약리학적 비허용염은, 당업자들에게 공지된 방법에 의해 약리학적 허용염으로 전환되다.
전문가의 지식에 따르면, 본 발명의 화합물과 이들의 염은, 예를 들어 결정형으로 분리될 경우 각기 다른 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주 내에는 화학식 1의 화합물의 모든 용매화물, 특히 수화물, 특히 화학식 1의 화합물의 염의 모든 용매화물, 특히 수화물도 포함된다.
강조하고자 하는 화학식 1의 화합물은,
R1이 C1∼C4의 알킬이고,
R2는 C1∼C4의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시, C3∼C 7의 시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 완전 또는 대부분 치환된 C1∼C2의 알콕시이고,
R3은 C1∼C4의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시, C3∼C 7의 시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 완전 또는 대부분 치환된 C1∼C2의 알콕시이고,
R4는 R5 및 R6에 의해 치환된 페닐기이고,
R5는 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, C1∼C4의 알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1∼C4의 알콕시이고,
R6은 CO-R7 또는 CO-R8이고,
R7은 히드록실, C1∼C8의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시 또는 C3∼C7의 시클로알킬메톡시이며,
R8은 N(R81)R82이고,
R81 및 R82는 각각 수소, C1∼C7의 알킬, C3∼C7의 시클로알킬 또는 C3∼C7의 시클로알킬메틸이거나, 또는 R81과 R82는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1-피페리딜기, 1-헥사히드로아제피닐기 또는 4-모르폴리닐기를 형성하는 화학식 1의 화합물 및 이들의 염이다.
강조하고자 하는 화학식 1의 화합물의 하나의 구체예는,
R1이 C1∼C4의 알킬이고,
R2는 C1∼C4의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시, C3∼C 7의 시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 완전 또는 대부분 치환된 C1∼C2의 알콕시이고,
R3은 C1∼C4의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시, C3∼C 7의 시클로알킬메톡시, 또는 불소에 의해 완전 또는 대부분 치환된 C1∼C2의 알콕시이고,
R4는 R5 및 R6에 의해 치환된 페닐기이고,
R5는 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, C1∼C4의 알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1∼C4의 알콕시이고,
R6은 CO-R7 또는 CO-R8이고,
R7은 히드록실, C1∼C8의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시 또는 C3∼C7의 시클로알킬메톡시이며,
R8은 N(R81)R82이고,
R81 및 R82는 각각 수소, C1∼C7의 알킬, C3∼C7의 시클로알킬 또는 C3∼C7의 시클로알킬메틸이거나, 또는 R81과 R82는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1-피페리딜기 또는 1-헥사히드로아제피닐기를 형성하는 화학식 1의 화합물 및 이들의 염이다.
특히 강조하고자 하는 화학식 1의 화합물은,
R1이 메틸이고,
R2는 C1∼C4의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시, 또는 불소에 의해 완전 또는 대부분 치환된 C1∼C2의 알콕시이고,
R3은 C1∼C4의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시, 또는 불소에 의해 완전 또는 대부분 치환된 C1∼C2의 알콕시이고,
R4는 R5 및 R6에 의해 치환된 페닐기이고,
R5는 수소, 히드록실, C1∼C4의 알킬 또는 C1∼C4의 알콕시이고,
R6은 CO-R7 또는 CO-R8이고,
R7은 히드록실, C1∼C8의 알콕시 또는 C3∼C7의 시클로알콕시이며,
R8은 N(R81)R82이고,
R81 및 R82는 각각 수소, C1∼C7의 알킬 또는 C3∼C7의 시클로알킬이거나, 또는 R81과 R82는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1-피페리딜기, 1-헥사히드로아제피닐기 또는 4-모르폴리닐기를 형성하는 화학식 1의 화합물 및 이들의 염이다.
특히 강조하고자 하는 화학식 1의 화합물의 하나의 구체예는,
R1이 메틸이고,
R2는 C1∼C4의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시, 또는 불소에 의해 완전 또는 대부분 치환된 C1∼C2의 알콕시이고,
R3은 C1∼C4의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시, 또는 불소에 의해 완전 또는 대부분 치환된 C1∼C2의 알콕시이고,
R4는 R5 및 R6에 의해 치환된 페닐기이고,
R5는 수소, 히드록실, C1∼C4의 알킬 또는 C1∼C4의 알콕시이고,
R6은 CO-R7 또는 CO-R8이고,
R7은 히드록실, C1∼C8의 알콕시 또는 C3∼C7의 시클로알콕시이며,
R8은 N(R81)R82이고,
R81 및 R82는 각각 수소, C1∼C7의 알킬 또는 C3∼C7의 시클로알킬인 화학식 1의 화합물 및 이들의 염이다.
바람직한 화학식 1의 화합물은,
R1이 메틸이고,
R2는 메톡시 또는 에톡시이고,
R3은 메톡시 또는 에톡시이고,
R4는 R5 및 R6에 의해 치환된 페닐기이고,
R5는 수소이고,
R6은 CO-R7 또는 CO-R8이고,
R7은 히드록실 또는 C1∼C8의 알콕시이며,
R8은 N(R81)R82이고,
R81 및 R82는 각각 수소 또는 C1∼C4의 알킬 또는 C5∼C7의 시클로알킬이거나, 또는 R81과 R82는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1-피페리딜기, 1-헥사히드로아제피닐기 또는 4-모르폴리닐기를 형성하는 화학식 1의 화합물 및 이들의 염이다.
화학식 1의 바람직한 화합물의 하나의 구체예는,
R1이 메틸이고,
R2는 메톡시 또는 에톡시이고,
R3은 메톡시 또는 에톡시이고,
R4는 R5 및 R6에 의해 치환된 페닐기이고,
R5는 수소이고,
R6은 CO-R7 또는 CO-R8이고,
R7은 히드록실 또는 C1∼C8의 알콕시이며,
R8은 N(R81)R82이고,
R81 및 R82는 각각 수소 또는 C1∼C4의 알킬인 화학식 1의 화합물 및 이들의 염이다.
화학식 1의 특히 바람직한 화합물은,
R1이 메틸이고,
R2는 에톡시이고,
R3은 메톡시 또는 에톡시이고,
R4는 R5 및 R6에 의해 치환된 페닐기이고,
R5는 수소이고,
R6은 CO-R7 또는 CO-R8이고,
R7은 C1∼C4의 알콕시이며,
R8은 N(R81)R82이고,
R81 및 R82는 각각 C1∼C4의 알킬 또는 C5∼C7의 시클로알킬이거나, 또는 R81과 R82는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1-피페리딜기 또는 1-헥사히드로아제피닐기를 형성하는 화학식 1의 화합물 및 이들의 염이다.
화학식 1의 화합물은, 하기 넘버링에 따른 위치 4a 및 10b에 키랄 중심을 가진 키랄 화합물이다.
[화학식 1]
따라서, 본 발명은, 모든 가상적 순수한 부분 입체 이성체, 순수한 거울상 이성체 및 이들의 임의 혼합비의 혼합물(예, 라세미체)을 포함한다. 바람직한 화학식 1의 화합물은, 위치 4a 및 10b의 수소 원자가 서로에 대해 시스 위치에 있는 화합물이다. 본 발명에서는 순수한 시스 거울상 이성체 및 이들의 임의 혼합비의 혼합물(예, 라세미체)이 특히 바람직하다.
이와 관련하여 특히 바람직한 것은, 위치 4a 및 10b가, 출발 물질로 사용될 수 있으며 독일 특허 제42 17 401호에 기재된 선광도 [α]22 D = -57.1。(c=1, 메탄올)의 화합물 (-)-시스-4-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸피페리딘 이염산염과 동일한 절대 배열을 갖는 화학식 1의 화합물이다.
특히 강조하고자 하는 화합물은, 출발 화합물 (-)-시스-4-아미노-3-(3,4-디에톡시페닐)-1-메틸피페리딘 이염산염(실시예 F) 또는 (-)-시스-4-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1-메틸피페리딘 이염산염(실시예 O)을 출발 물질로 하여 제조할 수 있는 화학식 1의 화합물로서,
시스-8,9-디에톡시-6-(4-이소프로폭시카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘,
시스-8,9-디에톡시-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4, 4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘,
시스-8,9-디에톡시-6-(4-N-시클로헥실-N-이소프로필아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘,
시스-8,9-디에톡시-6-(4-디부틸아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘,
시스-8,9-디에톡시-6-[4-(헥사히드로아제핀-1-일카르보닐)페닐]-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘,
시스-8,9-디에톡시-6-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]-2-메틸-1,2,3,4,4a, 10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘,
시스-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘,
시스-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-디부틸아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘,
시스-9-에톡시-8-메톡시-6-[4-(헥사히드로아제핀-1-일-카르보닐)페닐]-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘,
시스-9-에톡시-8-메톡시-6-[4-(피페리딘-1-일-카르보닐)페닐]-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 및 이들 화합물의 염 중에서 선택된다.
상기 거울상 이성체는 공지된 방식(예, 상응하는 부분 입체 이성체 화합물의 제조 및 분리 방식) 또는 입체 선택적 합성법을 통해 분리할 수 있다. 그러한 분리법 및 합성법은, 예를 들어 유럽 특허 제247 971호 및 독일 특허 제42 17 401호에 기재되어 있다.
또한, 본 발명은 R1, R2, R3 및 R4가 전술한 의미를 가진 화학식 1의 화합물 및 이들 염의 제조 방법에 관한 것이다. 이 제조 방법은, 하기 화학식 2의 화합물을 환축합 반응시킨 후, 필요한 경우 얻어진 화학식 1의 화합물을 이들의 염으로 전환시키거나, 또는 이후 필요한 경우 얻어진 화학식 1의 화합물의 염을 유리 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
필요한 경우, 얻어진 화학식 1의 화합물은 유도화 반응을 통해 화학식 1의 또다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 상응하는 산은, R4가 R5 및 R6에 의해 치환된 페닐기이고, R6은 에스테르기인 화학식 1의 화합물을 산 또는 알칼리 가수 분해시켜서 얻을 수 있거나, 또는 상응하는 아미드는, 상기 화학식 1의 화합물을 식 HN(R81)R82 [식 중, R81 및 R82는 상기 정의한 바와 같다]의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같이 당업자들에게 공지된 방법과 유사한 방법을 통해 용이하게 수행할 수 있다.
환축합 반응은, 적당한 축합제(예, 다가인산, 오염화인, 삼염화인, 오산화인, 염화티오닐, 바람직하게는 옥시삼염화인)의 존재 하에 적당한 불활성 용매[예, 염화 탄화수소(예, 클로로포름) 또는 환형 탄화수소(예, 톨루엔 또는 크실렌)], 또는 또다른 불활성 용매(예, 아세토니트릴) 중에서, 또는 초과량의 축합제를 사용하고 추가의 용매는 사용하지 않으면서, 바람직하게는 고온(특히, 사용된 용매 또는 축합제의 비점)에서 비슐러-나피어랄스키(예, 문헌 [J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282] 참조)에 따라 당업자에게 공지된 방식으로 수행한다.
R1, R2, R3 및 R4가 상기 정의한 바와 같은 화학식 2의 화합물은, 상응하는 하기 화학식 3의 화합물을 식 R4-CO-X[식 중, R4는 상기 정의한 바와 같고, X는 적당한 이탈기, 바람직하게는 염소 원자]의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식 중,
R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다. 예를 들어, 벤조일화 반응은, 아인호른 공정(Einhorn process), 쇼텐-바우만 변형법(Schotten-Baumann variant)에 따라 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 또는 문헌 [J. Chem. Soc.(C), 1971, 1805-1808]에 기재된 바와 같이 수행한다.
하기 화학식 3의 화합물의 시스/트랜스 라세미체 혼합물 및 순수한 시스 라세미체의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허 제3,899,494호, 독일 특허 제A 21 23 328호 및 독일 특허 제A 16 95 782호에 기재되어 있다. 화학식 3의 화합물의 순수한 시스 거울상 이성체는, 예를 들어 유럽 특허 제0 247 971호 및 독일 특허 제42 17 401호에 개시된 방법을 통해 제조할 수 있다.
화학식 R4-CO-X의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명의 물질은 자체 공지된 방법, 예를 들어 진공 하에 용매를 증류 제거한 후 얻어진 잔류물을 적당한 용매로 재결정화시키거나 또는 통상의 정제법 중 하나의 방법(예, 적당한 지지체 물질 상의 컬럼 크로마토그래피)으로 처리하는 방법을 통해 분리시키고 정제한다.
염은, 적당한 용매[예, 염화 탄화수소(예, 염화메틸렌 또는 클로로포름), 또는 원하는 산 또는 염기를 함유하거나 또는 추후에 원하는 산 또는 염기가 첨가되는 저분자량의 지방족 알콜(에탄올, 이소프로판올)] 중에 유리 화합물을 용해시켜 형성시킨다. 형성된 염은, 여과, 재침전화, 부가염을 위한 비용매로의 침전화, 또는 용매의 증발을 통해 얻는다. 얻어진 염은, 유리 화합물로 전환시킬 수 있으며, 이 유리 화합물은, 알칼리화 또는 산성화를 통해 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 약리학적 비허용염을 약리학적 허용염으로 전환시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해 제시한 것이며, 이것에 의해 본 발명이 국한되는 것은 아니다. 또다른 화학식 1의 화합물(그 제조 방법은 명시되어 있지 않음)도 역시 통상의 제조 기술을 이용하여 당업자에게 익숙한 방식 또는 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예에 언급된 화합물 및 이들의 염은 본 발명의 바람직한 대상물이다.
최종 생성물
1. (-)-시스-8,9-디메톡시-6-(4-메톡시카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3, 4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
(-)-시스-테레프탈산 N-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸피페리딘-4-일]아미드 모노메틸 에스테르 2.31 g을 25 ml의 아세토니트릴 및 3 ml의 옥시염화인 중에서 4 시간 동안 환류하에 비점까지 가열하였다. 초과량의 옥시염화인을 증류 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄과 탄산수소나트륨 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기 상은 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켰다. 고형 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 주 생성물 분획을 분리시킨 후 농축시켰다. 고형 잔류물은 소량의 메탄올에 용해시키고, 이 용액은 1 당량의 염산 수용액으로 처리한 후 농축시켰다. 고형 잔류물은 메탄올/디에틸 에테르로 재결정화시켰다. 표제 화합물 1.76 g(이론치의 70)은 m.p.가 188∼192℃(빠르지 않고 서서히 조해됨)인 1.25-염산염 0.5-수화염 형태로 얻어졌다.
실험식 : C23H26N2O4 x 1.25 HCl x 0.5 H2O (분자량: 449.05)
원소 분석: 이론치: C 61.52 H 6.34 Cl 9.87 N 6.24
실측치: C 61.52 H 6.19 Cl 9.93 N 6.23
선광도 : [α]20 D = -66。 (c=1, 메탄올).
하기 상응하는 출발 화합물을 출발 물질로 하여, 실시예 1에서와 유사한 방식으로 하기 표제 화합물들을 제조하였다.
2. (-)-시스-8,9-디메톡시-6-(3-메톡시카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3, 4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C23H26N2O4 x 1.1 HCl x 0.23 H2O (분자량: 438.69, 융점: 약 155℃부터 서서히 조해, 수율: 이론치의 63)
원소 분석: 이론치: C 63.08 H 6.32 Cl 8.90 N 6.40
실측치: C 63.13 H 6.53 Cl 8.81 N 6.53
선광도 : [α]20 D = -90.8。 (c=1, 메탄올).
3. (-)-시스-8,9-디메톡시-6-(4-이소프로폭시카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C25H30N2O4 x 1.15 HCl x 0.8 H2O (분자량: 478.79, 융점: 166∼170℃, 수율: 이론치의 65)
원소 분석: 이론치: C 62.84 H 6.88 Cl 8.53 N 5.86
실측치: C 62.92 H 7.06 Cl 8.44 N 6.04
선광도 : [α]20 D = -40.4。 (c=1, 메탄올).
4. (-)-시스-8,9-디에톡시-6-(4-메톡시카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C25H30N2O4 x 1.25 HCl x 1.12 H2O (분자량: 485.9, 융점: 약 143∼148℃, 수율: 이론치의 76)
원소 분석: 이론치: C 61.79 H 6.97 Cl 8.18 N 5.76
실측치: C 61.88 H 6.88 Cl 8.34 N 5.70
선광도 : [α]20 D = -50.2。 (c=1, 메탄올).
5. (-)-시스-8,9-디에톡시-6-(4-이소프로폭시카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C27H34N2O4 x 1.1 HCl x 0.83 H2O (분자량: 505.64, 융점: 약 205∼209℃(165℃부터 서서히 점착됨), 수율: 이론치의 69)
원소 분석: 이론치: C 64.17 H 7.33 Cl 7.72 N 5.65
실측치: C 64.29 H 7.37 Cl 7.60 N 5.65
선광도 : [α]20 D = -47.1。 (c=1, 메탄올).
6. (-)-시스-6-(4-아미노카르보닐페닐)-8,9-디메톡시페닐-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘
실시예 1에서 얻은 표제 화합물을 메탄올과 진한 암모니아 용액 혼합물(1+1 부피)에서 48 시간동안 실온하에 방치하였다. 완전히 농축시킨 후, 고형 잔류물을 1 부피부의 메탄올과 10 부피부의 디에틸 에테르와의 혼합물 중에서 재결정화시켰다. 이로써, 표제 화합물(m.p, 229∼232℃, 이론치의 51)을 얻었다.
실험식 : C22H25N3O3 (분자량: 379.46)
원소 분석: 이론치: C 69.64 H 6.64 N 11.07
실측치: C 69.41 H 6.54 N 11.00
선광도 : [α]20 D = -104.7。 (c=1, 메탄올).
7. (-)-시스-6-(4-카르복시페닐)-8,9-디메톡시페닐-2-메틸-1,2,3,4, 4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘
실시예 1의 표제 화합물의 에스테르기를 실온하에 메탄올과 2N 수산화나트륨 용액의 혼합물 중에서 가수 분해시켰다. 가수 분해가 완료된 후에는, 적당량의 염산을 첨가하여 상기 혼합물을 중화시키고, 얻어진 현탁액을 상당히 농축시켰다(메탄올 제거를 통해). 얻어진 고형 잔류물은 물을 사용하여 현탁시키고 흡입을 통해 여과 제거하였다. 물로 철저히 세정한 후의 필터 잔류물은 표제 화합물로 구성되었다. 이 표제 화합물의 건조 후 융점은 237∼240℃이었다.
실험식 : C22H24N2O4 x 0.5 H2O (분자량: 389.46, 수율: 이론치의 80)
원소 분석: 이론치: C 67.85 H 6.47 N 7.19
실측치: C 68.05 H 6.62 N 7.24
실시예 7에서와 유사하게, 상기 상응하는 에스테르를 가수 분해시켜 하기 2개의 표제 화합물을 제조하였다.
8. (-)-시스-6-(3-카르복시페닐)-8,9-디메톡시페닐-2-메틸-1,2,3,4, 4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘
실험식 : C22H24N2O4 (분자량: 380.45, 수율: 이론치의 76, 융점: 약 168℃부터 서서히 응집, 약 230℃부터 분해)
9. (-)-시스-6-(4-카르복시페닐)-8,9-디에톡시페닐-2-메틸-1,2,3,4, 4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘
실험식 : C24H28N2O4 (분자량: 408.50, 수율: 이론치의 88, 융점 > 240℃ (분해))
대략 4 위치가 치환된 피페리딘을 환축합 반응의 출발 화합물로 사용한 경우에는, 실시예 1에서와 유사한 방식으로 하기 표제 화합물들을 제조하였다. 적당량의 테레프탈산 모노아미드를 사용한 경우, 이들 화합물은 이하 출발 화합물 A에 대해 기재된 방식으로 제조하였다.
10. (-)-시스-8,9-디에톡시-6-(4-디메틸아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C26H33N3O3 x HCl x H2O (분자량: 490.05, 융점: 142∼150℃(고형 발포 생성물), 수율: 이론치의 46)
원소 분석: 이론치: C 63.73 H 7.40 Cl 7.23 N 8.57
실측치: C 64.08 H 7.32 Cl 7.48 N 8.31
선광도 : [α]20 D = -28.9。 (c=1, 메탄올).
11. (-)-시스-8,9-디에톡시-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C30H41N3O3 x HCl x 1.4 H2O (분자량: 553.37, 융점: 164∼180℃(넓은 범위), 수율: 이론치의 30)
원소 분석: 이론치: C 65.12 H 8.16 Cl 6.41 N 7.59
실측치: C 64.85 H 8.29 Cl 6.50 N 7.66
선광도 : [α]20 D = -42.0。 (c=1, 메탄올).
12. (-)-시스-8,9-디메톡시-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C28H37N3O3 x HCl x 2.4 H2O (분자량: 542.32, 융점: 175∼185℃(넓은 범위), 수율: 이론치의 24)
원소 분석: 이론치: C 62.01 H 7.77 Cl 6.54 N 7.75
실측치: C 61.88 H 7.81 Cl 6.68 N 7.73
선광도 : [α]20 D = -60.6。 (c=1, 메탄올).
13. (-)-시스-8,9-디메톡시-6-(4-디메틸아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C24H29N3O3 x HCl x 0.6 H2O (분자량: 454.79, 융점: 226∼228℃(분해), 수율: 이론치의 21)
원소 분석: 이론치: C 63.38 H 6.92 Cl 7.80 N 9.24
실측치: C 63.10 H 7.13 Cl 8.12 N 9.14
선광도 : [α]20 D = -58.0。 (c=1, 메탄올).
14. (+)-시스-8,9-디에톡시-2-메틸-6-[4-(4-모르폴리노카르보닐)페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C28H35N3O4 x 1.25 HCl x H2O (분자량: 541.20, 융점: 165∼170℃(넓은 범위), 수율: 이론치의 45)
원소 분석: 이론치: C 62.14 H 7.12 Cl 8.19 N 7.76
실측치: C 62.30 H 7.21 Cl 7.96 N 7.35
선광도 : [α]20 D = + 12.4。 (c=1, 메탄올).
15. (+)-시스-8,9-디에톡시-6-(4-디시클로헥실아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C36H49N3O3 x 1.2 HCl x 1.4 H2O (분자량: 640.78, 융점: 195∼202℃(넓은 범위), 수율: 이론치의 65)
원소 분석: 이론치: C 67.48 H 8.34 Cl 6.64 N 6.56
실측치: C 67.53 H 8.16 Cl 6.62 N 6.71
선광도 : [α]20 D = + 24.2。 (c=1, 메탄올).
16. (+)-시스-8,9-디에톡시-6-(4-N-시클로헥실-N-이소프로필아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C33H45N3O3 x 1.25 HCl x 1 H2O (분자량: 595.33, 융점: 163∼195℃(넓은 범위), 수율: 이론치의 57)
원소 분석: 이론치: C 66.58 H 8.17 Cl 7.44 N 7.06
실측치: C 66.71 H 8.04 Cl 7.42 N 7.25
선광도 : [α]20 D = + 21.6。 (c=1, 메탄올).
17. (+)-시스-8,9-디에톡시-6-(4-디부틸아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C32H45N3O3 x 2 HCl x 0.9 H2O (분자량: 608.88, 융점: 144∼162℃(넓은 범위, 분해), 수율: 이론치의 62)
원소 분석: 이론치: C 63.13 H 8.08 Cl 11.65 N 6.90
실측치: C 63.29 H 8.18 Cl 11.61 N 6.80
선광도 : [α]20 D = + 191.7。 (c=1, 메탄올).
18. (-)-시스-8,9-디에톡시-6-[4-(헥사히드로아제핀-1-일-카르보닐)페닐]-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C30H39N3O3 x 1.2 HCl x 0.6 H2O (분자량: 544.23, 융점: 138∼154℃(넓은 범위), 수율: 이론치의 58)
원소 분석: 이론치: C 66.21 H 7.66 Cl 7.81 N 7.72
실측치: C 66.17 H 7.70 Cl 7.80 N 7.71
선광도 : [α]20 D = - 11.5。 (c=1, 메탄올).
19. (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C29H39N3O3 x HCl x 0.6 H2O (분자량: 524.92, 융점: 175∼179℃(넓은 범위), 수율: 이론치의 67)
원소 분석: 이론치: C 66.36 H 7.91 Cl 6.75 N 8.01
실측치: C 66.28 H 7.99 Cl 6.87 N 7.97
선광도 : [α]20 D = - 42.7。 (c=1, 메탄올).
20. (-)-시스-8-에톡시-9-메톡시-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C29H39N3O3 x 1.03 HCl x 0.94 H2O (분자량: 532.16, 융점: 176∼179℃(넓은 범위), 수율: 이론치의 43)
원소 분석: 이론치: C 65.49 H 7.94 Cl 6.87 N 7.90
실측치: C 65.43 H 7.71 Cl 6.86 N 7.99
선광도 : [α]20 D = - 48.0。 (c=1, 메탄올).
21. (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-메톡시카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C24H28N2O4 x 1.05 HCl x 1.27 H2O (융점: 150∼160℃(소결, 넓은 범위), 수율: 이론치의 89)
원소 분석: 이론치: C 61.37 H 6.78 Cl 7.92 N 5.96
실측치: C 61.39 H 6.77 Cl 7.93 N 5.94
선광도 : [α]20 D = - 84.3。 (c=1, 메탄올).
22. (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-6-(3-메톡시카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C24H28N2O4 x HCl x 0.66 H2O (분자량: 456.82, 융점: 약 140℃에서부터 소결, 약 150℃까지 분해되면서 서서히 용융됨, 수율: 이론치의 88)
원소 분석: 이론치: C 63.11 H 6.69 Cl 7.76 N 6.13
실측치: C 62.98 H 6.78 Cl 7.89 N 6.07
선광도 : [α]20 D = - 143.1。 (c=1, 메탄올).
23. (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-디부틸아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C31H43N3O3 x 1.1 HCl x 1.17 H2O (분자량: 566.82, 융점: 104∼112℃(고형 발포 생성물, 서서히 조해됨), 수율: 이론치의 60)
원소 분석: 이론치: C 65.68 H 8.26 Cl 6.88 N 7.41
실측치: C 65.80 H 8.09 Cl 6.97 N 7.49
선광도 : [α]20 D = - 16.2。 (c=1, 메탄올).
24. (-)-시스-에톡시-8-메톡시-6-[4-(헥사히드로아제핀-1-일-카르보닐)페닐]-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘
실험식 : C29H37N3O3 (분자량: 475.65, 융점: 136∼142℃(넓은 범위, 약 125℃부터 소결되기 시작), 수율: 이론치의 66)
원소 분석: 이론치: C 73.23 H 7.84 N 8.83
실측치: C 73.02 H 8.08 N 8.67
선광도 : [α]20 D = - 72.5。 (c=1, 메탄올).
25. (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-6-[4-(피페리딘-1-일-카르보닐)페닐]-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산염
실험식 : C28H25N3O3 x 0.4 H2O (분자량: 468.82, 융점: 79∼82℃(넓은 범위), 수율: 이론치의 43)
원소 분석: 이론치: C 71.70 H 7.70 N 8.96
실측치: C 71.78 H 7.71 N 8.97
선광도 : [α]20 D = - 77.2。 (c=1, 메탄올).
실시예 7에서와 유사한 방식으로, 상기 상응하는 에스테르를 가수 분해시켜 하기 2개의 표제 화합물을 제조하였다.
26. (-)-시스-6-(4-카르복시페닐)-9-에톡시-8-메톡시페닐-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘
실험식 : C23H26N2O4 x 1.1 H2O (분자량: 414.29, 융점: 240∼242℃(적화 현상과 함께 분해), 수율: 이론치의 91)
원소 분석: 이론치: C 66.68 H 6.86 N 6.76
실측치: C 66.81 H 6.75 N 6.70
선광도 : [α]20 D = - 109.7。 (c=1, 메탄올 + 1.0 당량의 0.1N NaOH).
27. (-)-시스-6-(3-카르복시페닐)-9-에톡시-8-메톡시페닐-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘
실험식 : C23H26N2O4 x 0.54 H2O (분자량: 404.17, 융점: 158∼170℃(분해), 수율: 이론치의 83)
원소 분석: 이론치: C 68.36 H 6.75 N 6.93
실측치: C 68.25 H 6.86 N 6.96
선광도 : [α]20 D = - 150.7。 (c=1, 메탄올 + 1.0 당량의 0.1N NaOH).
출발 화합물
A. (-)-시스-테레프탈산 N-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸피페리딘-4-일]아미드 모노메틸 에스테르
디클로로메탄 5 ml 중의 모노메틸 염화테레프탈로일(2.2 g의 모노메틸 테레프탈레이트 및 염화티오닐로 제조) 용액을, 3 g의 (-)-시스-4-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸피페리딘[상응하는 이염산염([α]20 D = -57.1。, c=1, 메탄올)을 묽은 수산화나트륨 용액으로 처리한 후 디클로로메탄으로 유리 염기를 추출하여 제조]을 디클로로메탄 10 ml와 트리에틸아민 1.9 ml 중에 용해시킨 용액에 실온 하에 10 분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 혼합물을 약 2 시간동안 교반한 후, 약 50 ml의 탄산수소나트륨 포화 용액으로 추출하고, 유기 상은 물을 50 ml 씩 사용하여 2회 더 세정하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축 후 잔재하는 점질의 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 진공 하에 농축된 주요 생성물 분획은 고형 발포 잔류물로서 얻었으며, 이 잔류물은 메탄올과 디에틸 에테르의 혼합물(약 1 + 1 부피) 중에 재결정화시켰다. 이로써, 융점이 151∼152℃인 표제 화합물 2.3 g이 얻어졌다 (수율: 이론치의 47, 실험식: C23H28N2O5, 분자량: 412.48)
원소 분석: 이론치: C 66.97 H 6.84 N 6.79
실측치: C 66.82 H 6.97 N 6.97
선광도 : [α]20 D = - 74.9。 (c=1, 메탄올).
상응하는 출발 화합물을 출발 원료로 하여, 실시예 A에 따른 방법과 유사한 방법으로 하기 표제 화합물들을 제조하였다.
B. (-)-시스-이소프탈산 N-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸피페리딘-4-일]아미드 모노메틸 에스테르
실험식: C23H28N2O5 (분자량: 412.49, 수율: 이론치의 63, 융점: 122∼123℃)
선광도: [α]20 D = - 30.6。 (c=1, 메탄올).
C. (-)-시스-테레프탈산 N-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸피페리딘-4-일]아미드 모노이소프로필 에스테르
실험식: C25H32N2O5 [분자량: 440.54, 수율: 이론치의 60, 융점: 136∼142℃(넓은 범위)]
선광도: [α]20 D = - 48.2。 (c=1, 메탄올).
D. (-)-시스-테레프탈산 N-[3-(3,4-디에톡시페닐)-1-메틸피페리딘-4-일]아미드 모노메틸 에스테르
실험식: C25H32N2O5 (분자량: 440.54, 수율: 이론치의 55, 융점: 169∼173℃(넓은 범위))
선광도: [α]20 D = - 66.4。 (c=1. 메탄올).
선광도 [α]20 D = -35.1。의 (-)-시스-4-아미노-3-(3,4-디에톡시페닐)-1-메틸피페리딘(이염화물, 고형 발포 미정제 생성물, c=1, 메탄올)을 아민 성분으로 사용하는 경우에는, 실시예 A에 기재된 방법을 통해 표제 화합물을 제조하였다.
E. (-)-시스-테레프탈산 N-[3-(3,4-디에톡시페닐)-1-메틸피페리딘-4-일]아미드 모노이소프로필 에스테르
실험식: C27H36N2O5 (분자량: 468.6, 수율: 이론치의 63, 융점: 119∼126℃(넓은 범위))
선광도: [α]20 D = - 51.5。 (c=1, 메탄올).
F. (-)-시스-4-아미노-3-(3,4-디에톡시페닐)-1-메틸피페리딘 이염산염
상응하는 3,4-디에톡시 화합물을 해당하는 실시예에서 사용한 경우에는, 독일 특허 제42 17 401호에 기재된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실험식: C16H26N2O2 x 2 HCl (분자량: 351.32, 고형 발포 미정제 생성물로서 회수, 융점: 약 120℃에서부터 수축되고 서서히 조해됨, 약 150℃까지의 넓은 범위에서 용융)
선광도: [α]20 D = - 35.1。 (c=1, 메탄올).
G. (-)-시스-N-[3-(3,4-디에톡시페닐)-1-메틸피페리딘-4-일]-4-(모르폴린-4-카르보닐)벤즈아미드
실험식: C28H37N3O5 (분자량: 495.6, 수율: 이론치의 71, 융점: 178∼179℃(넓은 범위))
선광도: [α]20 D = - 57.3。 (c=1, 메탄올).
H. (-)-시스-테레프탈산 N,N-디부틸-N'-[3-(3,4-디에톡시페닐)-1-메틸피페리딘-4-일]디아미드
실험식: C32H47N3O4 x 0.25 H2O (분자량: 537.75, 수율: 이론치의 76, 융점: 115∼120℃)
선광도: [α]20 D = - 57.0。 (c=1, 메탄올).
I. (-)-시스-테레프탈산 N-시클로헥실-N'-[3-(3,4-디에톡시페닐)-1-메틸피페리딘-4-일]-N-이소프로필디아미드
실험식: C33H47N3O4 (분자량: 549.76, 수율: 이론치의 66, 융점: 59∼64℃(넓은 범위, 고형화된 발포체))
선광도: [α]20 D = - 39.9。 (c=1, 메탄올).
J. (-)-시스-테레프탈산 N,N-디이소프로필-N'-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1-메틸피페리딘-4-일]디아미드
실험식: C29H41N3O4 (분자량: 495.67, 수율: 이론치의 91, 융점: 75∼82℃(넓은 범위, 고형화된 발포체))
선광도: [α]20 D = - 60.1。 (c=1, 메탄올).
K. (-)-시스-테레프탈산 N,N-디이소프로필-N'-[3-(4-에톡시-3-메톡시페닐)-1-메틸피페리딘-4-일]디아미드
실험식: C29H41N3O4 (분자량: 495.67, 수율: 이론치의 89, 융점: 72∼80℃(넓은 범위, 고형화된 발포체))
L. (-)-시스-테레프탈산 N,N-디부틸-N'-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐) -1-메틸피페리딘-4-일]디아미드
실험식: C31H45N3O4 (분자량: 523.73, 수율: 이론치의 90, 융점: 98∼102℃)
M. (-)-시스-4-(헥사히드로아제핀-1-카르보닐)-N-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1-피페리딘-4-일]벤즈아미드
실험식: C29H39N3O4 (분자량: 493.66, 수율: 이론치의 98, 융점: 63∼66℃(넓은 범위, 고형화된 발포체))
상응하는 4-에톡시-3-메톡시 또는 3-에톡시-4-메톡시 화합물을 해당 실시예에 사용한 경우에는, 독일 특허 제42 17 401호에 기재된 방법과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
N. (-)-시스-4-아미노-3-(4-에톡시-3-메톡시페닐)-1-메틸피피레딘 이염산염
실험식: C15H24N2O2 x 2 HCl x 0.32 H2O (분자량: 343.06, 융점: 241∼243℃)
선광도: [α]20 D = - 59.5。 (c=1, 메탄올).
O. (-)-시스-4-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1-메틸피피레딘 이염산염
실험식: C15H24N2O2 x 2 HCl x 0.96 H2O, 분자량: 354.52, 융점: 252∼254℃)
선광도: [α]20 D = - 65.5。 (c=1, 메탄올).
본 발명의 화합물은, 상업적 이용을 가능하게 해주는 귀중한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 타입 3 및 4의 환형 누클레오티드 포스포디에스테라아제(PDE3, PDE4)의 선택적 억제제로서, 기관지 치료제로 적합한 한편(확장 작용 및 섬모 자극 작용 뿐 아니라 호흡수 증가 작용 및 호흡력 증가 작용을 가짐에 따라 기도 폐색증의 치료에 적합함), 예를 들어 인터페론, 종양 괴사 인자류 성분, 인터류킨, 케모킨, 콜로니 자극 인자, 성장 인자, 지질 매개체(예, 특히 PAF, 혈소판 활성화 인자), 세균 인자(예, LPS), 면역글로블린, 산소 유리 라디칼 및 관련 유리 라디칼(예, 일산화질소 NO), 생물성 아민(예, 히스타민, 세로토닌), 키닌(예, 브래디키닌), 신경 매개체(예, 기질 P, 뉴로키닌), 단백질[예, 백혈구의 과립상 성분(특히, 호산성 양이온 단백질) 및 접착성 단백질(예, 인티그린)]에 의해 매개되는 기도(천식 예방), 피부, 장(腸), 안구 및 관절과 관련된 염증 질환의 치료에 특히 적합하다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 기관지계 부위, 혈액 순환부 및 원심성 배뇨관 부위의 연근육 이완 효과가 있다.
본 발명의 화합물은, 저독성, 양호한 인체 적합성, 양호한 장내 흡수성 및 고도의 생체내 이용률, 넓은 치료 범위, 유의적 부작용의 부재 및 양호한 수용성을 갖는 데 특징이 있다.
본 발명의 화합물은 PDE 억제성을 가지므로, 사람 및 동물 의약의 치료제로 사용될 수 있으며, 예를 들어 각종 원인으로 인한 급성 및 만성(특히, 염증성 및 알레르기성) 기도 질환(기관지염, 알레르기성 기관지염, 기관지 천식), 섬모 활동능의 저하 또는 섬모 제거 필요성의 증가로 인한 질환(기관지염, 점액성 점착증), 피부병(특히, 전염성, 염증성 및 알레르기성) [예, 건선(심상), 독성 및 알레르기성의 접촉성 습진, 아토피성 습진, 지루성 습진, 단순성 태선, 일광 화상, 항문 부위 소양증, 원형 탈모증, 흉터 비대증, 원판상 홍반성 루프스, 여포성 및 전신성 농피증, 내인성 및 외인성 여드름, 여드름 주사비 및 다른 전염성, 염증성 및 알레르기성 피부 질환], TNF 및 류코트라이인의 과다 분비로 인한 질환[예, 관절염 형태 질환(예, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 다른 관절염 증상)], 전신 홍반성 루프스, AIDS 관련 뇌질환을 비롯한 면역계 질환(AIDS), 자가 면역 질환[예, 당뇨병(타입 I, 자가 면역 당뇨병)], 다발성 동맥경화증, 및 바이러스, 세균 및 기생충에 의한 탈수(脫髓) 질환, 중추 말라리아병 또는 라임병, 발작 증상[세균성 발작, 내독소 발작, 그램 음성 패혈증 및 ARDS(성인의 호흡 곤란 증후군)] 및 위장관 부위의 전신 염증(크론병 및 궤양성 대장염), 상부 기도부(인두, 코) 및 인접 부위(부비동, 안구)의 알레르기성 및/또는 만성 장애 면역 반응으로 인한 질환(예, 알레르기성 비염/부비동염, 만성 비염/부비동염, 알레르기성 결막염 및 비용종) 및 중추 신경계 질환(예, 기억 장애 및 알츠하이머 질환), 칸디다증, 레슈마니아증 및 나병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈관 이완 활성을 지니기 때문에, 각종 원인에 의한 고혈압 질환(예, 폐 고혈압 및 이에 동반되는 증상)의 치료, 발기 부전의 치료 또는 신장 결석과 관련된 신장 및 요관 복통의 치료용으로도 또한 사용될 수 있다.
그러나, 본 발명의 화합물은 cAMP 증가 작용을 지니기 때문에, PDE 억제제로 치료할 수 있는 심장 질환(예, 심장 부전)의 치료제, 및 항혈전성 혈소판 응집 억제 물질로서 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명은 전술한 질환 중 하나를 가진 사람을 비롯한 포유 동물의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은, 본 발명의 화합물 1 종 이상을 치료적 유효량 및 약리학적 허용량으로 발병 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방에 본 발명의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이기도 하다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 의약의 제조에 사용하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 1종 이상 함유하는 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방용 의약에 관한 것이다.
본 발명의 물질은 또한 cAMP를 자극하는 다른 물질, 예를 들면 프로스타그란딘(PGE2, PGI2 및 프로스타시클린) 및 이들의 유도체, 아데닐레이트 시클라제의 직접 촉진제(예, 포르스콜린 및 관련 물질), 또는 아데닐레이트 시클라제의 간접 촉진제(예, 카테콜라민 및 아드레날린 수용체 아고니스트, 특히 베타 의사 물질)과 혼합하기에 적합하다. 본 발명의 물질은 cAMP 분해 억제 작용을 지니기 때문에, 이와 같이 조합하는 경우 상승적인 초부가적(超附加的) 활성을 나타내 보인다. 이는, 예를 들어 폐 고혈압 치료시 PGE2와 혼합하여 사용하는 경우를 연상하면 된다.
의약은 당업자들에게 공지된 방법을 통해 제조한다. 본 발명의 화합물(활성 화합물)은, 의약으로 사용될 경우 그 자체로서, 바람직하게는 적당한 약학적 보조제와 함께, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 캡슐, 좌약, 패치, 에멀젼, 현탁액, 겔 또는 용액 형태로 사용되며, 이때 활성 성분의 함량은 0.1내지 95인 것이 유리하다.
당업자들은 이들의 전문 지식에 기초하여 원하는 약학 제제에 적합한 보조제를 알고 있다. 용매, 겔형성제, 연고 기제 및 다른 활성 화합물 부형제 이외에도, 예를 들어 산화 방지제, 분산제, 유화제, 방부제, 가용화제 또는 침투 촉진제를 사용할 수 있다.
호흡관 질환의 치료시, 본 발명의 화합물은 또한 흡입을 통해 치료하는 것이 바람직하다. 이러한 용도로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 분말 형태(바람직하게는 미분 형태)로 직접 투여하거나, 또는 상기 화합물을 함유하는 용액 또는 현탁액을 분무하는 방식으로 투여한다. 제제 및 투여 형태와 관련해서는, 예를 들어 유럽 특허 제163 965호를 참고한다.
피부병의 치료시, 본 발명의 화합물은 특히 국소용으로 적합한 의약 형태로 사용된다. 의약의 제조시, 본 발명의 화합물(활성 화합물)은 적당한 약학적 보조제와 혼합한 후 추가로 가공하여 적당한 약학 제제로 제공하는 것이 바람직하다. 적당한 약학 제제로는, 예를 들어 분말, 에멀젼, 현탁액, 분사물, 오일, 연고, 지질 연고, 크림, 페이스트, 겔 또는 용액이 있다.
본 발명의 의약은 자체 공지된 방법을 통해 제조한다. 활성 화합물의 투여량은, PDE 억제제로서 관례적으로 사용되는 양으로 한다. 따라서, 피부병 치료용의 국소 투여 형태(예, 연고)는, 예를 들어 활성 화합물을 0.1∼99농도로 함유한다. 흡입에 의한 투여시 용량은, 1회 분사당 0.01 mg 내지 10 mg이 통상적이다. 전신 치료시(경구 투여 또는 비경구 투여) 통상의 용량은 1회 투여당 0.1∼200 mg이다.
생물학적 연구
세포 수준에서의 PDE4 억제 연구시에는 염증 세포의 활성화가 특히 중요하다. 그 예로는, 호중 과립구의 FMLP(N-포르밀메티오닐류실페닐알라닌) 유도 초과산화물의 생성을 들 수 있는데, 이는 루미놀에 의해 발현되는 화학 발광도로서 측정될 수 있다 {맥파일 엘씨, 스트럼 에스엘, 레온 피에이 및 소자니 에스의 문헌 [The neutrophil respiratory burst mechanism, "Immunology Series" 1992, 57, 47-76, 코피 알지 편집, Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong] 참조}.
염증 세포, 특히 호중성 및 호산성 과립구에서 염증 증가 매개 물질의 방출과 화학 발광도 및 시토킨의 방출을 억제하는 물질은, PDE4를 억제하는 물질이다. 이러한 포스포디에스테라제류의 동위 효소는 특히 과립구 중에 존재한다. 이것을 억제하면 세포내 환형 AMP 농도가 증가하므로, 세포의 활성화가 억제된다. 따라서, 본 발명의 물질에 의한 PDE4 억제도는, 염증 과정의 억제에 대한 중심 지시 인자이다 {기엠빅즈 엠에이의 문헌 [Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041-2051], 토피 티제이 외 다수의 문헌 [Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523], 슈트 씨 외 다수의 문헌 [Zardaverine: a cyclic AMP PDE3/4 inhibitor, "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhauser Verlag Basel 1991], 슈트 씨 외 다수의 문헌 [Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690], 닐슨 씨피 외 다수의 문헌 [Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocytes respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 1990, 86, 801-808], 샤데 외 다수의 문헌[The specific type 3 and 4 phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 1993, 230, 9-14] 참조}.
A. 방법
1. PDE 동위 효소의 억제
톰슨 외 다수의 문헌(1)과 몇종의 변형법(2)에 따라 PDE 활성을 측정하였다. 시험 샘플은 40 mM의 트리스 HCl(pH 7.4), 5 mM의 MgCl2, 0.5 μM의 cAMP 또는 cGMP, [3H]cAMP 또는 [3H]cGMP(약 50,000 cpm/샘플)를 함유하였다. PDE 동위 효소 특이적 첨가 방법은 이하에 보다 상세히 기재하였으며, 전체 샘플 부피 중의 억제제의 농도 및 효소 용액의 분획은 지시된 바와 같다. 연구하고자 하는 화합물을 DMSO에 용해시킨 원액은, 시험 샘플 중의 DMSO 함량이, PDE 활성에 영향을 미치지 않도록 1 부피를 초과하지 않을 정도의 농도가 되게 제조하였다. 37℃에서 5 분동안 예비 항온 처리한 후, 기질(cAMP 또는 cGMP)을 첨가하여 반응을 시작하였다. 이후, 샘플을 15 분동안 더 37℃에서 항온 처리하였다. 이후, 0.2N HCl 50㎕를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 10 분동안 얼음으로 냉각시키고 5'-누클레오티다아제(방울뱀의 독액)를 첨가한 후, 이 혼합물을 다시 37℃에서 10 분동안 항온 처리하고, 샘플을 QAE Sephadex A-25 컬럼에 첨가하였다. 이 컬럼은 30 mM의 포름산암모늄(pH 6.0) 2 ml로 용출시켰다. 용출액의 방사능을 측정하고, 상응하는 블랭크 값으로 조정하였다. 가수 분해된 누클레오티드의 비율이 원래 기질 농도의 20를 초과하는 경우는 전혀 없었다.
소의 뇌에서 취한 PDE1(Ca2+/칼모둘린 의존성): 동위 효소의 억제도는 Ca2+(1 mM) 및 칼모둘린(100 nM)의 존재 하에 기질로서 cGMP를 사용하여 연구하였다(3).
래트의 심장에서 취한 PDE2(cGMP에 의해 촉진)은 크로마토그래피를 통해 정제하고{슈트 외 다수의 문헌(4)] 기질로서 cAMP를 사용하여 cGMP(5 μM)의 존재하에 연구하였다.
PDE3(cGMP에 의해 억제) 및 PDE5(cGMP 특이적)는, 사람의 혈소판 균등물[슈트 외 다수의 문헌 (4)] 중에서 기질로서 cAMP 또는 cGMP를 사용하여 연구하였다.
PDE4(cAMP 특이적)를 사람의 다형핵 백혈구(PMNL)의 사이토졸[사람의 백혈구 농축액으로부터 분리, 슈트 외 다수의 문헌 (5) 참조] 중에서 기질로서 cAMP를 사용하여 연구하였다. 혈소판이 오염됨에 따라 나타나는 PDE3 활성을 억제시키기 위해 PDE 3의 억제제 모타피존(1 μM)을 사용하였다.
2. 사람의 PMNL에서 반응성 산소류의 형성 억제 반응
루미놀에 의해 발현되는 화학 발광도(5) 및 사람의 혈액으로부터의 PMNL의 분리(6)로써 측정되는 반응성 산소류의 형성 반응을 실질적으로 (5) 및 (6)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 세포 현탁액(107 세포/ml) 동일량(0.5 ml)을, 140 mM의 NaCl, 5 mM의 KCl, 10 mM의 HEPES, 1 mM의 CaCl2/MgCl2, 1 mg/ml의 글루코즈, 0.05(w/v)의 BSA(소의 혈청 알부민), 10 μM의 루미놀 및 4 μM의 마이크로퍼옥시다아제를 함유하는 완충 용액 중에서 연구하고자 하는 화합물의 부재 또는 존재 하에 37℃에서 5 분간 예비 항온 처리하였다. 연구하고자 하는 화합물을 DMSO에 용해시킨 용액은, 시험 샘플 중의 DMSO 함량이, PDE 활성에 대해 영향을 미치지 않도록 0.1 부피를 초과하지 않을 정도의 농도가 되게 제조하였다. 예비 항온 처리 후, 시험 샘플을 측정 장치["MultiBiolumnat" LB 9505C, 버톨드사 제품(독일 빌드바트 소재)]로 옮긴 뒤 수용체 아고니스트 FMLP(N-포르밀메티오닐류실 페닐알라닌, 100 nM)로 촉진시켰다. 화학 발광도는 3 분 동안 연속해서 기록하였다. 이로부터 AUC 값을 계산하였다.
3. 통계적 분석
GraphPad InPlot™ 프로그램(미국 필라델피아 소재의 그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드 제품)을 이용하여 비선형 회귀를 통해 농도-억제율로부터 IC50 값을 구하였다.
4. 참고 문헌
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B. 결과
하기 표 1에는, 상기 A1.에 따라 구한 본 발명의 화합물의 억제 농도[-log IC50로서의 억제 농도(몰/ℓ)]를 각종 PDE 동위 효소에 대해 제시하였다. 화합물의 번호는 실시예 번호와 상응한다.
화합물 PDE5 PDE4 PDE3 PDE2 PDE1
[-log IC50, 몰/ℓ]
3 6.45 7.14
4 5.45 7.54 6.67 4.80 < 4
5 7.75 7.15
11 7.85 7.23
16 7.96 6.73
17 7.94 6.38
18 7.87 6.74
19 8.18 7.56
21 7.67 6.34
23 8.56 6.64
24 8.51 7.64

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 이들의 염:
    화학식 1
    상기 식 중,
    R1은 C1∼C4의 알킬이고,
    R2는 히드록실, C1∼C4의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시, C3∼C7의 시클로알킬메톡시, 또는 수소원자의 전부 또는 1/2 이상이 불소원자로 치환된 C1∼C4의 알콕시이고,
    R3은 히드록실, C1∼C4의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시, C3∼C7의 시클로알킬메톡시, 또는 수소원자의 전부 또는 1/2 이상이 불소원자로 치환된 C1∼C4의 알콕시이거나, 또는
    R2와 R3이 함께 C1∼C2의 알킬렌디옥시기이고,
    R4는 R5 및 R6에 의해 치환된 페닐기이고,
    R5는 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, C1∼C4의 알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1∼C4의 알콕시이고,
    R6은 CO-R7 또는 CO-R8이고,
    R7은 히드록실, C1∼C8의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시 또는 C3∼C7의 시클로알킬메톡시이며,
    R8은 N(R81)R82이고,
    R81 및 R82는 각각 수소, C1∼C7의 알킬, C3∼C7의 시클로알킬 또는 C3∼C7의 시클로알킬메틸이거나, 또는 R81과 R82는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐기, 1-피페리딜기, 1-헥사히드로아제피닐기 또는 4-모르폴리닐기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 C1∼C4의 알킬이고,
    R2는 C1∼C4의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시, C3∼C7의 시클로알킬메톡시, 또는 수소원자의 전부 또는 1/2 이상이 불소원자로 치환된 C1∼C2 알콕시이고,
    R3은 C1∼C4의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시, C3∼C7의 시클로알킬메톡시, 또는 수소원자의 전부 또는 1/2 이상이 불소원자로 치환된 C1∼C2 알콕시이고,
    R4는 R5 및 R6에 의해 치환된 페닐기이고,
    R5는 수소, 히드록실, 할로겐, 니트로, C1∼C4의 알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1∼C4의 알콕시이고,
    R6은 CO-R7 또는 CO-R8이고,
    R7은 히드록실, C1∼C8의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시 또는 C3∼C7의 시클로알킬메톡시이며,
    R8은 N(R81)R82이고,
    R81 및 R82는 각각 수소, C1∼C7의 알킬, C3∼C7의 시클로알킬 또는 C3∼C7의 시클로알킬메틸이거나, 또는 R81과 R82는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1-피페리딜기, 1-헥사히드로아제피닐기 또는 4-모르폴리닐기를 형성하는 화학식 1의 화합물 및 이들의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸이고,
    R2는 C1∼C4의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시, 또는 수소원자의 전부 또는 1/2 이상이 불소원자로 치환된 C1∼C2 알콕시이고,
    R3은 C1∼C4의 알콕시, C3∼C7의 시클로알콕시, 또는 수소원자의 전부 또는 1/2 이상이 불소원자로 치환된 C1∼C2 알콕시이고,
    R4는 R5 및 R6에 의해 치환된 페닐기이고,
    R5는 수소, 히드록실, C1∼C4의 알킬 또는 C1∼C4의 알콕시이고,
    R6은 CO-R7 또는 CO-R8이고,
    R7은 히드록실, C1∼C8의 알콕시 또는 C3∼C7의 시클로알콕시이며,
    R8은 N(R81)R82이고,
    R81 및 R82는 각각 수소, C1∼C7의 알킬 또는 C3∼C7의 시클로알킬이거나, 또는 R81과 R82는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1-피페리딜기, 1-헥사히드로아제피닐기 또는 4-모르폴리닐기를 형성하는 화학식 1의 화합물 및 이들의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸이고,
    R2는 메톡시 또는 에톡시이고,
    R3은 메톡시 또는 에톡시이고,
    R4는 R5 및 R6에 의해 치환된 페닐기이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 CO-R7 또는 CO-R8이고,
    R7은 히드록실 또는 C1∼C8의 알콕시이며,
    R8은 N(R81)R82이고,
    R81 및 R82는 각각 수소 또는 C1∼C4의 알킬 또는 C5∼C7의 시클로알킬이거나, 또는 R81과 R82는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1-피페리딜기, 1-헥사히드로아제피닐기 또는 4-모르폴리닐기를 형성하는 화학식 1의 화합물 및 이들의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸이고,
    R2는 에톡시이고,
    R3은 메톡시 또는 에톡시이고,
    R4는 R5 및 R6에 의해 치환된 페닐기이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 CO-R7 또는 CO-R8이고,
    R7은 C1∼C4의 알콕시이며,
    R8은 N(R81)R82이고,
    R81 및 R82는 각각 C1∼C4의 알킬 또는 C5∼C7의 시클로알킬이거나, 또는 R81과 R82는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1-피페리딜기 또는 1-헥사히드로아제피닐기를 형성하는 화학식 1의 화합물 및 이들의 염.
  6. 제1항에 있어서, 위치 4a 및 10b의 수소 원자가 서로에 대해 시스 위치에 있는 것이 특징인 화학식 1의 화합물 또는 이들의 염.
  7. 제1항에 있어서, 출발 물질로 사용할 수 있는 선광도[α]22 D = -57.1。(c=1, 메탄올)의 화합물 (-)-시스-4-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸피페리딘 이염산염과 위치 4a 및 10b에서 동일한 절대 배열을 갖는 것이 특징인 화학식 1의 화합물.
  8. (-)-시스-4-아미노-3-(3,4-디에톡시페닐)-1-메틸피페리딘 이염산염 또는 (-)-시스-4-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시)-1-메틸피페리딘 이염산염을 출발 물질로 하여 제조할 수 있는,
    시스-8,9-디에톡시-6-(4-이소프로폭시카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘,
    시스-8,9-디에톡시-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4, 4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘,
    시스-8,9-디에톡시-6-(4-N-시클로헥실-N-이소프로필아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘,
    시스-8,9-디에톡시-6-(4-디부틸아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘,
    시스-8,9-디에톡시-6-[4-(헥사히드로아제핀-1-일카르보닐)페닐]-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘,
    시스-8,9-디에톡시-6-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]-2-메틸-1,2,3,4,4a, 10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘,
    시스-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘,
    시스-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-디부틸아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘,
    시스-9-에톡시-8-메톡시-6-[4-(헥사히드로아제핀-1-일-카르보닐)페닐]-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘, 및
    시스-9-에톡시-8-메톡시-6-[4-(피페리딘-1-일-카르보닐)페닐]-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘으로 구성된 군 중에서 선택된 화합물과 이들의 염.
  9. 제1항의 화합물 1 종 이상과 통상의 약학적 보조제 및/또는 부형제를 함유하는 것이 특징인 기도 질환 및/또는 피부병 치료 용도의 의약.
  10. 삭제
  11. 제5항에 있어서,
    R1이 메틸이고,
    R2는 에톡시이고,
    R3은 메톡시이고,
    R4는 R5 및 R6에 의해 치환된 페닐기이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 CO-R8이고,
    R8은 N(R81)R82이고,
    R81 및 R82는 이소프로필인
    화학식 1의 화합물 또는 이들의 염.
  12. 제1항 또는 제11항에 있어서,
    (-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로벤조[c][1,6]나프티리딘 염산인 화합물.
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