HU226981B1 - Új benzonaftiridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Új benzonaftiridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU226981B1
HU226981B1 HU0000426A HUP0000426A HU226981B1 HU 226981 B1 HU226981 B1 HU 226981B1 HU 0000426 A HU0000426 A HU 0000426A HU P0000426 A HUP0000426 A HU P0000426A HU 226981 B1 HU226981 B1 HU 226981B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkoxy
cis
methyl
compounds
ethoxy
Prior art date
Application number
HU0000426A
Other languages
English (en)
Inventor
Beate Dr Gutterer
Dieter Dr Flockerzi
Karl Dr Sanders
Hermann Dr Amschler
Rolf Dr Beume
Armin Dr Hatzelmann
Dietrich Dr Haefner
Wolf-Ruediger Dr Ulrich
Hans-Peter Dr Kley
Thomas Dr Martin
Thomas Dr Baer
Hildegard Dr Boss
Karl-Josef Dr Goebel
Original Assignee
Nycomed Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed Gmbh filed Critical Nycomed Gmbh
Publication of HUP0000426A2 publication Critical patent/HUP0000426A2/hu
Publication of HUP0000426A3 publication Critical patent/HUP0000426A3/hu
Publication of HU226981B1 publication Critical patent/HU226981B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Description

HU 226 981 Β1
R2 és R3 együtt 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képez;
R2 és R3 együtt 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képez;
R4 jelentése R5 és R6 által helyettesített fenilcsoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluormetil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése CO-R7 vagy CO-R® csoport, ahol R7 jelentése hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-,
3-7 szénatomos cikloalkoxi- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi-csoport;
és
R8 jelentése -N(R81)R82 csoport, ahol
R81 és R82 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-metilcsoport, vagy R81 és R82 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-pirrolidinil-, 1-piperidil-, 1-hexahidroazepinil- vagy 4-morfolinilcsoportot képez] és sóik hörgúti betegségek és rendellenességek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.
A találmány a gyógyszeriparban gyógyszerek előállítására felhasználható új 6-fenil-benzonaftiridinekre vonatkozik.
A DE-A 21 23 328 számú német közrebocsátási 20 iratban és a 3 899 494 számú USA szabadalmi leírásban jelentős vérlemezke-aggregáció gátlóhatással jellemezhető helyettesített benzonaftiridinek kerültek ismertetésre. A 247 971 EP számú európai szabadalmi leírásban és a WO 91/17991 számú nemzetközi közre- 25 bocsátási iratban gyulladásos légúti rendellenességek kezelésére felhasználható 6-fenil-benzonaftiridineket írtak le.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű, az alábbiakban részletesebben ismertetésre kerülő (I) általános 30 képletű vegyületek az EP 247 971 számú európai szabadalmi leírás vagy a WO 91/17991 számú nemzetközi közrebocsátási irat szerinti vegyületektől különösen a 6-fenilgyűrű helyettesítésében különböznek és meglepő, különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. 35
Találmányunk (I) általános képletű vegyületekre [mely képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-,
3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos 40 cikloalkil-metoxi-csoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-,
3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos 45 cikloalkil-metoxi-csoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy
R2 és R3 együtt 1-2 szénatomos alkilén-dioxicsoportot képez; 50
R4 jelentése R5 és R6 által helyettesített fenilcsoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; 55
R6 jelentése CO-R7 vagy CO-R8 csoport, ahol R7 jelentése hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-,
3-7 szénatomos cikloalkoxi- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi-csoport;
és 60
R8 jelentése -N(R81)R82 csoport, ahol
R81 és R82 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-metilcsoport, vagy R81 és R82 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-pirrolidinil-, 1-piperidil-, 1-hexahidroazepinil- vagy 4-morfolinilcsoportot képez] és e vegyületek sóira vonatkozik.
A jelen szabadalmi leírásban használt kifejezések értelmezése a következő:
Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok értendők (például butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, propil-, izopropilcsoport, és előnyösen etil- vagy metilcsoport).
Az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés oxigénatomon keresztül kapcsolódó, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra vonatkozik (például butoxi-, izobutoxi-, szekunder butoxi-, tercier butoxi-, propoxi-, izopropoxicsoport, előnyösen etoxi- vagy metoxicsoport).
A „3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport” például ciklopropoxi-, ciklobutoxi-, ciklopentil-oxi-, ciklohexil-oxivagy cikloheptil-oxi-csoport, előnyösen ciklopropoxi-, ci ki obuti l-oxi- vagy ciklopentil-oxi-csoport lehet.
A „3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi-csoport” kifejezés például ciklopropil-metoxi-, ciklobutil-metoxi-, ciklopentil-metoxi-, ciklohexil-metoxi- vagy cikloheptil-metoxi-csoport, előnyösen ciklopropil-metoxi-, ciklobutil-metoxi- vagy ciklopentil-metoxi-csoport lehet.
Az „1-4 szénatomos alkoxicsoportok” fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesítve lehetnek, például 2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi-, perfluor-etoxi-, 1,1,2,2tetrafluor-etoxi-, 1,2,2-trifluor-etoxi-, trifluor-metoxicsoport, előnyösen 2,2,2-trifluor-etoxi-csoport, különösen előnyösen difluor-metoxi-csoport.
Az „1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoport” például metilén-dioxi- (-O-CH2-O-) vagy etilén-dioxi-csoport (-O-CH2-CH2-O-) lehet.
A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór- és brómatomot öleli fel.
Az „1-8 szénatomos alkoxicsoport” kifejezésen oxigénatomon keresztül kapcsolódó, egyenes vagy el2
HU 226 981 Β1 ágazó láncú, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok értendők (például oktil-oxi-, heptil-oxi-, hexiloxi-, pentil-οχί-, metil-butoxi-, etil-propoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szekunder butoxi-, tercier butoxi-, propoxicsoport vagy előnyösen izopropoxi-, etoxi- vagy metoxicsoport.
Az „1-7 szénatomos alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra vonatkozik, például heptil-, izoheptil(5-metil-hexil-), hexil-, izohexil-(4-metil-pentil-), neohexil-(3,3-dimetil-butil->, pentil-, izopentil- (3-metil-butil-), neopentil- (2,2-dimetil-propil-), butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, propil-, izopropil-, etil- vagy metilcsoport.
A „3-7 szénatomos cikloalkilcsoport” ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport lehet.
A „3-7 szénatomos cikloalkil-metil-csoport” kifejezésen egy fentiekben meghatározott, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített metilcsoportok értendők (például ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil- vagy ciklopentil-metil-csoport).
Az (I) általános képletű vegyületek sói - a helyettesítéstől függően - savakkal képezett addíciós sók vagy bázisokkal képezett sók lehetnek. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas, e célra használatos szervetlen vagy szerves savak alkalmazhatók. E sók vízoldható és vízben oldhatatlan savaddíciós sók lehetnek. A sóképzéshez például az alábbi savak alkalmazhatók: sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, salétromsav, kénsav, ecetsav, citromsav, D-glükonsav, benzoesav,
2-(4-hidroxi-benzoil)-benzoesav, vajsav, szulfo-szalicilsav, maleinsav, laurinsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, oxálsav, borkősav, embonsav, sztearinsav, toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy 3-hidroxi-2naftoesav. A savakat sóképzéshez ekvimoláris vagy attól eltérő mennyiségben alkalmazhatjuk, attól függően, hogy egy- vagy több-bázisú savakat alkalmazunk-e és milyen sókat kívánunk előállítani.
Más esetekben - például karboxilhelyettesített (I) általános képletű vegyületek esetében - bázisokkal képezett sókat állíthatunk elő. E sók alkálifémekkel (például lítium-, nátrium-, káliumsók) vagy kalcium-, alumínium-, magnézium-, titán-, ammónium-, megluminvagy guanidiniumsók lehetnek. A sóképzéshez a bázisokat ekvimoláris vagy attól eltérő mennyiségben alkalmazhatjuk.
A gyógyászati szempontból alkalmatlan sókat például az (I) általános képletű vegyületek ipari méretekben történő alkalmazása esetén kapott sókat - önmagukban ismert módszerekkel gyógyászatilag alkalmas sókká alakíthatjuk.
A találmány szerinti vegyületek és sóik - a szakember által ismert módon - például kristályos formában való izoláláskor változó mennyiségben oldószereket tartalmazhatnak. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek valamennyi szolvátjára és különösen valamennyi hidrátjára, valamint az (I) általános képletű vegyületek sóinak valamennyi szolvátjára és különösen valamennyi hidrátjára kiterjed.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, és sóik, amelyekben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxicsoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxicsoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése R5 és R6 által helyettesített fenilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése CO-R7 vagy CO-R8 csoport, ahol R7 jelentése hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-,
3-7 szénatomos cikloalkoxi- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi-csoport és
R8 jelentése -N(R81)R82 csoport, ahol
R81 és R82 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-metilcsoport, vagy R81 és R82 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-piperidil-, 1-hexahidroazepinil- vagy 4-morfolinilcsoportot képez.
A találmány előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxicsoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxicsoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése R5 és R6 által helyettesített fenilcsoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése CO-R7 vagy CO-R8 csoport, ahol R7 jelentése hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-,
3-7 szénatomos cikloalkoxi- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi-csoport és
R8 jelentése -N(R81)R82 csoport, ahol
R81 és R82 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-metilcsoport vagy R81 és R82 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-piperidil- vagy 1-hexahidroazepinilcsoportot képez.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben R1 jelentése metilcsoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
HU 226 981 Β1
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése R5 és R6 által helyettesített fenilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése CO-R7 vagy CO-R8 csoport, ahol R7 jelentése hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi- vagy
3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport; és
R8 jelentése -N(R81)R82 csoport, ahol
R81 és R82 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy R81 és R82 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-piperidil-, 1-hexahidroazepinil- vagy 4-morfolinilcsoportot képez.
A találmány előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben R1 jelentése metilcsoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése R5 és R6 által helyettesített fenilcsoport; ahol
R5 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése CO-R7 vagy CO-R8 csoport, ahol R7 jelentése hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi- vagy
3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport és
R8 jelentése -N(R81)R82 csoport, ahol
R81 és R82 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben R1 jelentése metilcsoport;
R2 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport;
R3 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport;
R4 jelentése R5 és R6 által helyettesített fenilcsoport;
ahol
R5 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése CO-R7 vagy CO-R8 csoport, ahol R7 jelentése hidroxil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport és
R8 jelentése -N(R81)R82 csoport, ahol
R81 és R82 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy R81 és R82 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-piperidil-, 1-hexahidroazepinil- vagy 4-morfolinilcsoportot képez.
Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben R1 jelentése metilcsoport;
R2 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport;
R3 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport;
R4 jelentése R5 és R6 által helyettesített fenilcsoport; ahol
R5 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése CO-R7 vagy CO-R8 csoport, ahol R7 jelentése hidroxil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport és
R8 jelentése -N(R81)R82 csoport, ahol
R81 és R82 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyösek az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben
R1 jelentése metilcsoport;
R2 jelentése etoxicsoport;
R3 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport;
R4 jelentése R5 és R6 által helyettesített fenilcsoport; ahol
R5 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése CO-R7 vagy CO-R8, ahol
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport és
R8 jelentése -N(R81)R82, ahol
R81 és R82 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy R81 és R82 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-piperidil- vagy 1-hexahidroazepinilcsoportot képez.
Az (I) általános képletű vegyületek számozását az (IA) általános képleten tüntetjük fel.
Az (I) általános képletű vegyületek királisak, azaz a
4a- és 10b-helyzetben királis centrumot tartalmaznak. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges tiszta diasztereomerjére és tiszta enantiomerjére, valamint ezek bármely arányú keverékére (beleértve a racemátokat) kiterjed. Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben a 4aés 10b-helyzetben levő hidrogénatomok egymáshoz viszonyítva cisz-állásúak. A tiszta cisz-enantiomerek és bármely arányú keverékeik (beleértve a racemátokat) különösen előnyösek.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a 4a- és 10b-helyzet abszolút konfigurációja az [α]202=-57,Γ (c=1, metanol) optikai forgatású (-)-cisz-4-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-1 -metil-piperidin-dihidroklorid abszolút konfigurációjával azonos; ez a vegyület a 42 17 4 01 számú német közrebocsátási iratban közöltek szerint kiindulási anyagként alkalmazható.
Különösen előnyösek a (-)-cisz-4-amino-3-(3,4-dietoxi-fenil)-1 -metil-piperidin-dihidroklorid (F. példa) vagy (-)-cisz-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-1-metilpiperidin-dihidroklorid (0. példa) kiindulási anyagokból előállítható alábbi vegyületek és sóik:
cisz-8,9-dietoxi-6-(4-izopropoxi-karbonil-fenil)-2-metil1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin;
cisz-8,9-dietoxi-6-(4-diizopropil-amino-karbonil-fenil)-2metil-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin;
cisz-8,9-dietoxi-6-(4-N-ciklohexil-N-izopropil-aminokarbonil-fenil)-2-metil-1,2,3,4,4a,10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin;
HU 226 981 Β1 cisz-8,9-dietoxi-6-(4-dibutil-amino-karbonil-fenil)-2metil-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin; cisz-8,9-dietoxi-6-[4-(hexahidroazepin-1 -il-karbonil)fenil]-2-metil-1,2,3,4,4a,10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin;
cisz-8,9-dietoxi-6-[4-(piperidin-1-il-karbonil)-fenil]-2metil-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin; cisz-9-etoxi-8-metoxi-6-(4-diizopropil-amino-karbonilfenil)-2-metil-1,2,3,4,4a,10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin;
cisz-9-etoxi-8-metoxi-6-(4-dibutil-amino-karbonil-fenil)2-metil-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin; cisz-9-etoxi-8-metoxi-6-[4-(hexahidroazepin-1-ilkarbonil)-fenil]-2-metil-1,2,3,4,4a,10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin;
cisz-9-etoxi-8-metoxi-6-[4-(piperidi n-1 -il-karbonil)fenil]-2-metil-1 ,2,3,4,4a,10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin.
Az enantiomereket ismert módon (például a megfelelő diasztereomer vegyületek előállítása és szétválasztása útján) választhatjuk szét vagy sztereoszelektív szintézis módszerrel állíthatjuk elő. Ilyen szétválasztási eljárások és szintézismódszerek például a 247 971 számú európai szabadalmi leírásban és a 42 17 401 számú német közrebocsátási iratban kerültek ismertetésre.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) és sóik előállítására.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) ciklokondenzációs reakciónak vetünk alá, majd kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet sójából felszabadítunk.
Egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben származékképzéssel egy másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk. így például a megfelelő savakat az R4 helyén R5 és R6 által helyettesített (I) általános képletű vegyületekből (ahol R6 jelentése valamely észtercsoport) savas vagy lúgos hidrolízissel állíthatjuk elő. A megfelelő amidokat valamely HN(R81)R82 általános képletű aminnal történő reagáltatással állíthatjuk elő (ahol R81 és R82 jelentése a fent megadott). A reakciókat önmagukban ismert módszerekkel - például a példákban leírtak szerint - hajthatjuk végre.
A ciklokondenzációt önmagában ismert módon, a Bischler-Napieralski-reakció körülményei között végezhetjük el [lásd például J. Chem. Soc. 4280-4282 (1956)]. A reakciót megfelelő kondenzálószer (például polifoszforsav, foszfor-pentaklorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentoxid, tionil-klorid vagy előnyösen foszforoxi-triklorid) jelenlétében, megfelelő inért oldószerben (például klórozott szénhidrogének, mint például kloroform; vagy gyűrűs szénhidrogének, például toluol vagy xilol; vagy más oldószerek, például acetonitril) hajthatjuk végre. A reakció azonban külön oldószer nélkül, a kondenzálószer fölöslegében is elvégezhető. Az eljárást előnyösen magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre, különösen az oldószer vagy kondenzálószer forráspontján dolgozhatunk.
A (II) általános képletű vegyületeket (ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) a megfelelő (III) általános képletű vegyületekből (mely képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott) valamely R4-CO-X általános képletű vegyülettel történő reagáltatással állíthatjuk elő (ahol R4 jelentése a fent megadott és X jelentése megfelelő kilépőcsoport, előnyösen klóratom), így például a benzoilezést a példákban leírt módon az Einhorn-eljárás, a Schotten-Baumann változat szerint végezhetjük el [lásd J. Chem. Soc. (C), 1805-1808 (1971)].
A (III) általános képletű vegyületek cisz/transz racemát keverékeinek és tiszta cisz-racemátjainak előállítása például a 3 899 494 számú USA szabadalmi leírásban, valamint a DE-A 21 23 328 és DE-A 16 95 782 számú német közrebocsátási iratban került ismertetésre. A (III) általános képletű vegyületek tiszta cisz-enantiomerjei például az EP 247 971 számú európai szabadalmi leírásban és a DE 42 17 401 számú német közrebocsátási iratban ismertetett módon állíthatók elő.
Az R4-CO-X általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például az oldószer vákuumban történő eltávolításával és a kapott maradék megfelelő oldószerből történő átkristályosításával vagy valamely szokásos tisztítási módszerrel (például megfelelő hordozóanyagon végzett oszlopkromatográfia) történő tisztítással.
A sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű szabad vegyületet a kívánt savat vagy bázist tartalmazó megfelelő oldószerben (például klórozott szénhidrogének, mint például metilén-klorid vagy kloroform; kis molekulatömegű alifás alkoholok, például etanol, izopropanol) oldjuk vagy az (I) általános képletű szabad vegyület szerves oldószerrel képezett oldatához a kívánt savat vagy bázist hozzáadjuk. A kapott sókat szűréssel, újrakicsapással, a sót nem oldó megfelelő oldószerrel történő kicsapással vagy az oldószer eltávolításával nyerhetjük ki. A kapott sókat (I) általános képletű szabad vegyületté alakíthatjuk, amelyet lúgosítással vagy savanyítással ismét sóvá alakíthatunk. Ily módon a gyógyászati szempontból alkalmatlan sókat gyógyászatilag alkalmas sókká alakíthatjuk.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a szabadalom oltalmi körét ezáltal korlátoznánk. A példákban explicit le nem írt további (I) általános képletű vegyületek a szakember számára és önmagukban ismert módszerekkel analóg módon állíthatók elő.
A példákban használt rövidítések jelentése a következő: EF=empirikus képlet; MW=molekulatömeg.
HU 226 981 Β1
A példákban említett vegyületek és sóik találmányunk előnyös kiviteli alakjait képezik.
Példák
Végtermékek előállítása
1. példa (-)-cisz-8,9-Dimetoxi-6-(4-metoxikarbonil-fenil)-2-metil-1,2,3,4,4a, 10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridinhidroklorid
2,31 g (-)-cisz-tereftálsav-N-[3-(3,4-dimetoxi-feni I)-1 -metil-pi perid in-4-i l]-amid-monometil-észtert 25 ml acetonitrilben és 3 ml foszfor-oxi-trikloridban 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A foszfor-oxi-triklorid fölöslegét ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metán és telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. A főterméket tartalmazó frakciót elválasztjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot kevés metanolban oldjuk, az oldathoz egy ekvivalens vizes sósavat adunk és betöményítjük. A szilárd maradékot metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
1,76 g cím szerinti vegyületet kapunk, 1,25-hidroklorid-0,5-hidrát alakjában. Kitermelés 70%, op.: 188-192 °C (nem éles, lassan elfolyósodik).
EF: C23H26N2O4x1,25 HCIx1,5 H2O; MW=449,05 Elemi analízis:
számított: C%=61,52; H%=6,34; Cl%=9,87; N%=6,24; talált: C%=61,52; H%=6,19; Cl%=9,93; N%=6,23.
Optikai forgatás: [a]^°=-66° (c=1, metanol).
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
2. példa (-)-cisz-8,9-Dimetoxi-6-(3-metoxi-karbonil-fenil)-2metil-1,2,3,4,4a,10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-hidroklorid EF: C23H26N2O4x1,1 HCIxO,23 H2O; MW=438,69; op.:
körülbelül 155 °C-tól, lassan elfolyósodik. Kitermelés 63%.
Elemi analízis:
számított: C%=63,08; H%=6,32; CI%=8,90; N%=6,40; talált: C%=63,13; H%=6,53; Cl%=8,81; N%=6,53.
Optikai forgatás: [a]2D°=-90,8° (c=1, metanol).
3. példa (-)-cisz-8,9-Dimetoxi-6-(4-izopropoxi-karbonilfenil)-2-metil-1,2,3,4,4a,10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-hidroklorid
EF: C25H30N2O4x1,15 HCIxO,8 H2O; MW=478,79, op.:
166-170 °C; kitermelés 65%.
Elemi analízis:
számított: C%=62,84; H%=6,88; Cl%=8,53; N%=5,86; talált: C%=62,92; H%=7,06; Cl%=8,44; N%=6,04.
Optikai forgatás: [a]2D°=-40,4° (c=1, metanol).
4. példa (-)-cisz-8,9-Dietoxi-6-(4-metoxi-karbonil-fenil)-2metil-1,2,3,4,4a,10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-hidroklorid EF: C25H30N2O4x1,25 HCIx1,12 H2O; MW=485,9; op.:
143-148 °C; kitermelés 76%.
Elemi analízis:
számított: C%=61,79; H%=6,97; Cl%=8,18; N%=5,76; talált: C%=61,88; H%=6,88; Cl%=8,34; N%=5,70.
Optikai forgatás: [a]2D°=-50,2° (c=1, metanol).
5. példa (-)-cisz-8,9-Dietoxi-6-(4-izopropoxi-karbonil-fenil)2-metil-1,2,3,4,4a,10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-hidroklorid
EF: C27346N2O4x1,1 HCIxO,83 H2O; MW=505,64; op.:
205-209 °C, körülbelül 165 °C-tól lassú agglutinizáció; kitermelés 69%.
Elemi analízis:
számított: C%=64,17; H%=7,33; Cl%=7,72; N%=5,65; talált: C%=64,29; H%=7,37; CI%=7,60; N%=5,65.
Optikai forgatás: [α]20θ=-47,Γ (c=1, metanol).
6. példa (-)-cisz-6-(4-Amino-karbonil-fenil)8,9-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4,4a, 10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin
Az 1. példa szerint előállított vegyületet metilénklorid és tömény ammóniaoldat 1:1 arányú elegyében szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet teljesen betöményítjük. A szilárd maradékot 1 térfogatrész metanol és 10 térfogatrész dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 51 %-os kitermeléssel kapjuk. Op.: 229-232 °C. EF: C22H25N3O3; MW=379,46
Elemi analízis:
számított: C%=69,64; H%=6,64; N%=11,07; talált: C%=69,41; H%=6,54; N%=11,00.
Optikai forgatás: [a]2D°=-104,7° (c=1, metanol).
7. példa (-)-cisz-6-(4-Karboxi-fenil)-8,9-dimetoxi-2-metil1,2,3,4,4a, 10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin
Az 1. példa szerinti termék észtercsoportját szobahőmérsékleten metanol és 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében hidrolizáljuk. A hidrolízis teljessé válása után a reakcióelegyet megfelelő mennyiségű sósav hozzáadásával semlegesítjük és a kapott szuszpenziót bepároljuk (a metanol eltávolításával). A kapott szilárd maradékot vízben szuszpendáljuk és vákuumban szűrjük. A szűrőlepényt vízzel alaposan mossuk. A kapott cím szerinti vegyületet szárítjuk. Op.: 237-240 °C.
EF: C22H24N2O4x0,5 H2O; MW=389,46; kitermelés
80%.
Elemi analízis:
számított: C%=67,85; H%=6,47; N%=7,19; talált: C%=68,05; H%=6,62; N%=7,24.
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő észterek hidrolízisével az alábbi két vegyületet állítjuk elő.
HU 226 981 Β1
8. példa (-)-cisz-6-(3-Karboxi-fenil)-8,9-dimetoxi-2-metil1,2,3,4,4a, 1Ob-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin EF: C22H24N2O4; MW=380,45; kitermelés 76%; op.:
körülbelül 168 °C-tól lassú agglutinizáció, körülbelül
230 °C-tól bomlás.
9. példa (-)-cisz-6-(4-Karboxi-fenil)-8,9-dietoxi-2-metil1,2,3,4,4a, 10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftirídin EF: C24H28N2O4; MW=408,50; kitermelés 88%; op.:
>240 °C (bomlás).
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, kiindulási anyagként a 4-helyzetben megfelelően helyettesített piperidinek felhasználásával ciklokondenzációval az alábbi vegyületeket állítjuk elő. A kiindulási anyagokat az A. vegyület készítésére leírt módon, a megfelelő tereftálsav-monoamidok felhasználásával állítjuk elő.
10. példa (-)-cisz-8,9-Dietoxi-6-(4-dimetil-amino-karbonilfenil)-2-metil-1,2,3,4,4a,10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-hidroklorid
EF: C26H33N3O3xHCIxH2O; MW=490,05; op.:
142-150 °C (szilárd habszerű termék); kitermelés
46%.
Elemi analízis:
számított: C%=63,73; H%=7,40; Cl%=7,23; N%=8,57; talált: C%=64,08; H%=7,32; Cl%=7,48; N%=8,31.
Optikai forgatás: [a]2D°=-28,9° (c=1, metanol).
11. példa (-)-cisz-8,9-dietoxi-6-(4-diizopropil-amino-karbonilfenil)-2-metil-1,2,3,4,4a,10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-hidroklorid
EF: C30H41N3O3xHCIx1,4 H2O; MW=553,37; op.:
164-180 °C (nem éles tartomány); kitermelés 30%. Elemi analízis:
számított: C%=65,12; H%=8,16; Cl%=6,41; N%=7,59; talált: C%=64,85; H%=8,29; CI%=6,50; N%=7,66.
Optikai forgatás: [a]2D°=-42,0° (c=1, metanol).
12. példa (-)-cisz-8,9-Dimetoxi-6-(4-diizopropil-aminokarbonil-fenil)-2-metil-1,2,3,4,4a, 10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-hidroklorid
EF: C28H37N3O3xHCIx2,4 H2O; MW=542,32; op.:
175-185 °C (nem éles tartomány), kitermelés 24%. Elemi analízis:
számított: C%=62,01; H%=7,77; Cl%=6,54; N%=7,75; talált: C%=61,88; H%=7,81; Cl%=6,68; N%=7,73.
Optikai forgatás: [a]2D°=-60,6° (c=1, metanol).
13. példa (-)-cisz-8,9-Dimetoxi-6-(4-dimetil-amino-karbonilfenil)-2-metil-1,2,3,4,4a,10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-hidroklorid
EF: C24H29N3O3xHCIx0,6 H2O; MW=454,79; op.:
226-228 °C (bomlás); kitermelés 21%.
Elemi analízis:
számított: C%=63,38; H%=6,92; CI%=7,80; N%=9,24; talált: C%=63,10; H%=7,13; Cl%=8,12; N%=9,14.
Optikai forgatás: [a]2D°=-58° (c=1, metanol).
14. példa (+)-cisz-8,9-Dietoxi-6-[4-(4-morfolinokarbonil)-fenil]-2-metil-1,2,3,4,4a, 10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridinhidrokloríd
EF: C28H35N3O4x1,25 HCIxH2O; MW=541,20; op.: 165-170 °C (nem éles tartomány); kitermelés 45%.
Elemi analízis:
számított: C%=62,14; H%=7,12; Cl%=8,19; N%=7,76; talált: C%=62,30; H%=7,21; Cl%=7,96; N%=7,35.
Optikai forgatás: [a]2D°=+12,4° (c=1, metanol).
15. példa (+)-cisz-8,9-Dietoxi-6-(4-diciklohexil-aminokarbonil-fenil)-2-metil-1,2,3,4,4a, 10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-hidroklorid
EF: C36H49N3O3x1,2 HCIx1,4 H2O; MW=640,78; op.: 195-202 °C (nem éles tartomány); kitermelés 65%.
Elemi analízis:
számított: C%=67,48; H%=8,34; Cl%=6,64; N%=6,56; talált: C%=67,53; H%=8,16; Cl%=6,62; N%=6,71.
Optikai forgatás: [a]2D°=+24,2° (c=1, metanol).
16. példa (+)-cisz-8,9-Dietoxi-6-(4-N-ciklohexil-Nizopropil-amino-karbonil-fenil)-2-metil1,2,3,4,4a, 10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftirídinhidroklorid
EF: C33H45N3O3x1,25 HCIxH2O; MW=595,33; op.: 163-195 °C (nem éles tartomány); kitermelés 57%.
Elemi analízis:
számított: C%=66,58; H%=8,17; Cl%=7,44; N%=7,06; talált: C%=66,71; H%=8,04; Cl%=7,42; N%=7,25.
Optikai forgatás: [a]2D°=+21,6° (c=1, metanol).
17. példa (+)-cisz-8,9-Dietoxi-6-(4-dibutil-amino-karbonilfenil)-2-metil-1,2,3,4,4a, 10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-hidroklorid
EF: Ο32Η45Ν3Ο3χ2 HCIxO,9 H2O; MW=608,88; op.: 144-162 °C (nem éles tartomány; bomlás); kitermelés 62%.
Elemi analízis:
számított: C%=63,13; H%=8,08; C1 %=11,65; N%=6,90;
talált: C%=63,29; H%=8,18; C1%=11,61;
N%=6,80.
Optikai forgatás: [a]2D°=+191,7° (c=1, metanol).
18. példa (-)-cisz-8,9-Dietoxi-6-[4-(hexahidroazepin-1-ilkarbonil)-fenil]-2-metil-1,2,3,4,4a, 10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftirídin-hidrokloríd
EF: C30H39N3O3x1,2 HCIxO,6 H2O; MW=544,23; op.: 138-154 °C (nem éles tartomány); kitermelés 58%.
HU 226 981 Β1
Elemi analízis:
számított: C%=66,21; H%=7,66; Cl%=7,81; N%=7,72; talált: C%=66,17; H%=7,70; CI%=7,80; N%=7,71.
Optikai forgatás: [a]2D°=-11,5° (c=1, metanol).
19. példa (-)-cisz-9-Etoxi-8-metoxi-6-(4-diizopropil-aminokarbonil-fenil)-2-metil-1,2,3,4,4a, 10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-hidroklorid
EF: C29H39N3O3xHCIx0,6 H2O; MW=524,92; op.: 175-179 °C (nem éles); kitermelés 67%.
Elemi analízis:
számított: C%=66,36; H%=7,91; Cl%=6,75; N%=8,01; talált: C%=66,28; H%=7,99; Cl%=6,87; N%=7,97.
Optikai forgatás: [a]2D°=-42,7 (c=1, metanol).
20. példa (-)-cisz-8-Etoxi-9-metoxi-6-(4-diizopropil-aminokarbonil-fenil)-2-metil-1,2,3,4,4a, 10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-hidroklorid
EF: C29H39N3O3x1,03 HCIxO,94 H2O; MW=532,16; op.: 176-179 °C (nem éles); kitermelés 43%.
Elemi analízis:
számított: C%=65,49; H%=7,94; Cl%=6,87; N%=7,90; talált: C%=65,43; H%=7,71; Cl%=6,86; N%=7,99.
Optikai forgatás: [a]2D°=-48,0° (c=1, metanol).
21. példa (-)-cisz-9-Etoxi-8-metoxi-6-(4-metoxi-karbonilfenil)-2-metil-1,2,3,4,4a,10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-hidroklorid
EF: C24H28N2O4x1,05 HCIx1,27 H2O; MW; op.: 150-160 °C (zsugorodás, nem éles tartomány); kitermelés 89%.
Elemi analízis:
számított: C%=61,37; H%=6,78; Cl%=7,92; N%=5,96; talált: C%=61,39; H%=6,77; Cl%=7,93; N%=5,94.
Optikai forgatás: [a]2D°=-84,3° (c=1, metanol).
22. példa (-)-cisz-9-Etoxi-8-metoxi-6-(3metoxi-karbonil-fenil)-2-metil-1,2,3,4,4a, 10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridinhidroklorid
EF: C24H28N2O4xHCIx0,66 H2O; MW=456,82; op.: zsugorodás körülbelül 140 ’C-tól, lassú olvadás, bomlás körülbelül 150 °C-tól; kitermelés 88%;
Elemi analízis:
számított: C%=63,11; H%=6,69; Cl%=7,76; N%=6,13; talált: C%=62,98; H%=6,78; Cl%=7,89; N%=6,07.
[a]2D°=-143,1° (c=1, metanol).
23. példa (-)-cisz-9-Etoxi-8-metoxi-6-(4-dibutilamino-karbonil-fenil)-2-metil-1,2,3,4,4a, 10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridinhidroklorid
EF: C31H43N3O3x1,1 HCIxl ,17 H2O; MW=566,82; op.: 104-112 ’C (szilárd habszerű termék, lassú elfolyósodás); kitermelés 60%.
Elemi analízis:
számított: C%=65,68; H%=8,26; Cl%=6,88;
N%=7,41;
talált: C%=65,80; H%=8,09; Cl%=6,97;
N%=7,49.
Optikai forgatás: [a]$=-16,2° (c=1, metanol).
24. példa (-)-cisz-9-Etoxi-8-metoxi-6-[4(hexahidmazepin-1 -il-karbonil)fenil]-2-metil-1,2,3,4,4a, 10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridinhidroklorid
EF: C29H37N3O3; MW=475,65; op.: 136-142 °C (nem éles tartomány, zsugorodás körülbelül 125 °C-tól); kitermelés 66%.
Elemi analízis:
számított: C%=73,23; H%=7,84; N%=8,83; talált: C%=73,02; H%=8,08; N%=8,67.
Optikai forgatás: [a]$=-72,5° (c=1, metanol).
25. példa (-)-cisz-9-Etoxi-8-metoxi-6-[4-(piperidin-1 -ilkarbonil)-fenil]-2-metil-1,2,3,4,4a, 10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridinhidroklorid
EF: C28H25N3O3x0,4 H2O; MW=468,82; op.: 79-82 ’C (nem éles tartomány); kitermelés 43%.
Elemi analízis:
számított: C%=71,70; H%=7,70; N%=8,96; talált: C%=71,78; H%=7,71; N%=8,97.
Optikai forgatás: [a]2D°=-77,2° (c=1, metanol).
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő észterek hidrolízisével az alábbi két vegyületet állítjuk elő.
26. példa (-)-cisz-6-(4-Karboxi-fenil)-9-etoxi-8-metoxi-2metil-1,2,3,4,4a,10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin
EF: C23H26N2O4x1,1 H2O; MW=414,29; op.:
240-242 ’C (bomlás vörös elszíneződéssel); kitermelés 91%.
Elemi analízis:
számított: C%=66,68; H%=6,86; N%=6,76; talált: C%=66,81; H%=6,75; N%=6,70.
Optikai forgatás: [a]2D°=-109,7° (c=1, metanol +1,0 ekvivalens 0,1 n NaOH).
27. példa (-)-cisz-6-(3-Karboxi-fenil)-9-etoxi-8-metoxi-2metil-1,2,3,4,4a,10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin
EF: C23H26N2O4x0,54 H2O; MW=404,17; op.:
158-170 ’C (bomlás); kitermelés 83%.
Elemi analízis:
számított: C%=68,36; H%=6,75; N%=6,93; talált: C%=68,25; H%=6,86; N%=6,96.
Optikai forgatás: [a]2D°=-150,7° (c=1, metanol+1,0 ekvivalens 0,1 n NaOH).
HU 226 981 Β1
Kiindulási anyagok
A) példa (-)-cisz-Tereftálsav-N-[3-(3,4-dimetoxifenil)-1 -metil-piperidin-4-il]-amid-monometilészter
2,2 g monometil-tereftalát és tionil-klorid reakciójával előállított monometil-tereftaloil-klorid 5 ml diklórmetánnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 10 perc alatt 3 g (-)-cisz-4-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-metil-piperidin [ezt a vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő dihidroklorid ([α]20°=-57,Γ, c=1, metanol) híg nátrium-hidroxid-oldattal történő kezelésével kapott szabad bázist extraháljuk], 10 ml diklór-metán és 1,9 ml trietil-amin oldatához adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük és körülbelül 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist 2*50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A viszkózus maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A főterméket tartalmazó frakciót vákuumban bepároljuk. A szilárd habszerű maradékot etanol és dietil-éter körülbelül 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 151-152 °C, kitermelés 47%.
EF: C21H28N2O5; MW=412,48.
Elemi analízis:
számított: C%=66,97; H%=6,84; N%=6,79; talált: C%=66,82; H%=6,97; N%=6,97.
Optikai forgatás: [a]2D°=-74,9° (c=1, metanol).
Az A) példában ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
B) példa (-)-cisz-lzoftálsav-N-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-metilpiperidin-4-il]-amid-monometil-észter
EF: C23H28N2O5; MW=412,49; kitermelés 63%; op.:
122-123°C;
optikai forgatás: [(/.)^=-30,6° (c=1, metanol).
C) példa (-)-cisz-Tereftálsav-N-[3-(3,4-dimetoxifenil)-1 -metil-piperidin-4-il]-amid-monoizopropilészter
EF: C25H32N2O5; MW=440,54; kitermelés 60%; op.:
136-142 °C (nem éles); optikai forgatás: [a]2D°=^48,2° (c=1, metanol).
D) példa (-)-cisz-Tereftálsav-N-[3-(3,4-dietoxi-fenil)-1-metilpiperidin-4-il]-amid-monometil-észter
EF: C25H32N2O5; MW=440,54; kitermelés 55%; op.:
169-173 °C (nem éles); optikai forgatás: [a]2D°=-66,4° (c=1, metanol).
A cím szerinti vegyületet az A) példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azonban aminkomponensként (-)-cisz-4-amino-3-(3,4-dietoxi-fenil)1-metil-piperidint alkalmazunk. Optikai forgatás [α]2ο°=-35,Γ (dihidroklorid, szilárd habalakú nyerstermék, c=1, metanol).
E) példa (-)-cisz-Tereftálsav-N-[3-(3,4-dietoxi-fenil)-1-metilpiperídin-4-il]-amid-monoizopropil-észter
EF: C27H36N2O5; MW=468,6; kitermelés 63%; op.:
119-126 °C (nem éles); optikai forgatás: [a]$=-51,5° (c=1, metanol).
F) példa (-)-cisz-4-Amino-3-(3,4-dietoxi-fenil)-1-metilpiperídin-dihidrokloríd
A cím szerinti vegyületet a 42 17 401 számú német közrebocsátási iratban ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő 3,4-dietoxivegyület alkalmazásával állítjuk elő. EF: C16H26N2O2x2 HCI; MW=351,32. Szilárd habszerű nyerstermék. Op.: (zsugorodás és lassú szétfolyósodás) körülbelül 120 °C-tól (nem éles); olvadástartomány körülbelül 150 °C-ig.
Optikai forgatás: [α]20°=-35,Γ (c=1, metanol).
G) példa (-)-cisz-N-[3-(3,4-Dietoxi-fenil)-1-metil-piperídin4-il]-4-(morfolin-4-karbonil)-benzamid EF: C28H37N3O5; MW=495,6; kitermelés 71%; op.:
178-179 °C;
Optikai forgatás: [a]2D°=-57,3° (c=1, metanol).
H) példa (-)-cisz-Tereftálsav-N,N-dibutil-N’-[3-(3,4-dietoxifenil)-1-metil-piperidin-4-il]-diamid
EF: C32H47N3O4x0,25 H2O; MW=537,75; kitermelés
76%; op.: 115-120 °C; optikai forgatás: [a]2D°=-57,0° (c=1, metanol).
I) példa (-)-cisz-Tereftálsav-N-ciklohexil-N’-[3-(3,4-dietoxifenil)-1-metil-piperidin-4-il]-N-izopropil-diamid
EF: C33H47N3O4; MW=549,76; kitermelés 66%; op.:
59-64 °C (nem éles tartomány, megszilárdult hab); Optikai forgatás: [a]2D°=-39,9° (c=1, metanol).
J) példa (-)-cisz-Tereftálsav-N,N-diizopropil-N’[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-1-metil-piperidin-4-il]diamid
EF: C29H41N3O4; MW=495,67; kitermelés 91%; op.:
75-82 °C (nem éles tartomány, megszilárdult hab); Optikai forgatás: [a]2D°—60,1° (c=1, metanol).
K) példa (-)-cisz-Tereftálsav-N,N-diizopropil-N’[3-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-1-metil-piperídin-4-il]diamid
EF: C29H41N3O4; MW=495,67; kitermelés 89%; op.:
72-80 °C (nem éles tartomány, megszilárdult hab).
L) példa (-)-cisz-Tereftálsav-N,N-dibutil-N’-[3-(3-etoxi-4metoxi-fenil)-1-metil-piperídin-4-il]-diamid
EF: C31H45N3O4; MW=523,73; kitermelés 90%; op.:
98-102 °C.
HU 226 981 Β1
M) példa (-)-cisz-4-(Hexahidroazepin-1-karbonil)-N[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-1-piperidin-4-il]benzamid
EF: C29H39N3O4; MW=493,66; kitermelés 98%; op.:
63-66 °C (nem éles tartomány, megszilárdult hab).
Az alábbi vegyületeket a 42 17 401 számú német közrebocsátási iratban ismertetett eljárásai analóg módon, a megfelelő 4-etoxi-3-metoxi- vagy 3-etoxi-4-metoxi-vegyületek felhasználásával állítjuk elő.
N) példa (-)-cisz-4-Amino-3-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-1-metilpiperidin-dihidroklorid
EF: C15H24N2O2x2 HCIxO,32 H2O; MW=343,06; op.:
241-243 °C;
Optikai forgatás: [a]2D°=-59,5° (c=1, metanol).
O) példa (-)-cisz-4-Amino-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-1-metilpiperidin-dihidroklorid
EF: C15H24N2O2x2 HCIxO,96 H2O; MW=354,52; op.:
252-254 °C;
Optikai forgatás: [a]2D°=-65,5° (c=1, metanol).
A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságaik révén kereskedelmileg hasznosíthatók. Ezek a vegyületek a ciklikus nukleotid foszfodieszteráz 3. és 4. típusainak (PDE3, PDE4) szelektív inhibitoraként az alábbi területeken alkalmazhatók: bronchiális (hörgúti) gyógyszerként, tágító és ciliumstimuláló hatásuk révén és légzésfokozó és -javító hatásuk eredményeként légúti elzáródások kezelésére; másrészről különösen gyulladásos természetű rendellenességek, például a légutak (asztmamegelőzés), bőr, belek, szemek és ízületek gyulladásos természetű rendellenességeinek kezelésére, amelyeket például az alábbi közvetítők közvetítenek: interferonok, a tumornekrózis család tagjai, interleukinek, kemokinek, vastagbél-stimuláló faktorok, növekedési faktorok, lipid közvetítők, például többek között PAF, vérlemezke-aktiváló faktor, bakteriális faktorok (például LPS), immunoglobulinok, szabad oxigéngyökök és ezekkel rokon szabad gyökök (például nitrogén monoxid NO), biogén aminok (például hisztaminok, szerotonin), kininek (például bradikinin), neurogén közvetítők (például P-anyag, neurokinin), fehérjék, például leukociták granuláris tartalma (többek között eozinofilek kationos fehérjéi) és kötődő fehérjék (például integrinek). A találmány szerinti vegyületek simaizomrelaxáns hatással is rendelkeznek, például a hörgúti tartományban, a vérkeringésben és az efferens húgyúti vezetékekben. A találmány szerinti vegyületek továbbá ciliumfrekvencia fokozó hatást is kifejtenek, például a hörgúti rendszerben.
A találmány szerinti vegyületeket alacsony toxicitás, jó humán elfogadhatóság, jó enterális felszívódás és magas biológiai értékesíthetőség, jó terápiás szélesség, szignifikáns mellékhatások hiánya és jó vízoldhatóság jellemzi.
A találmány szerinti vegyületek PDE-gátló tulajdonságaik révén a humán- és állatgyógyászatban például az alábbi betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók: különböző eredetű akut és krónikus (különösen gyulladások és allergének által kiváltott) légúti rendellenességek (bronchitis, allergiás brochitis, bronchiális asztma); ciliumaktivitás csökkenésével vagy ciliáris clearance iránti fokozott igénnyel járó rendellenességek (bronchitis mucoviscidose); dermatózisok (különösen burjánzásos, gyulladásos és allergiás típusúak), például psoriasis (vulgáris), toxikus és allergiás kontakt ekcéma, atopikus ekcéma, seborrheás ekcéma, lichen simplex, nap által okozott leégés, pruritis az anogenitaliás területen, alopecia areata, hipertrófiás hegek, discoid lupus erythematosus, follicularus és szélesen elterjedt pyodermias, endogén és exogén akne, akne rosacea és más burjánzásos, gyulladásos és allergiás bőr rendellenességek; TNF és leukotriének túlzott mértékű felszabadulásán alapuló rendellenességek például arthritis típusú rendellenességek (rheumatoid arthritis, rheumatoid spondilytis, osteoarthritis és más arthritikus állapotok), szisztémás lupus erythematosus, az immunrendszer rendellenességei (AIDS), ideértve az AIDS-szel rokon encefalopátiákat, autoimmun rendellenességek, például diabetes mellitus (I. típusú, autoimmun diabétesz), sclerosis multiplex és vírusok, baktériumok vagy paraziták által kiváltott betegségek, agyi malária vagy Lime-betegség, sokkos tünetek (szeptikus sokk, endotoxin sokk, Gram-negatív szepszis, toxikus sokk szindróma és ARDS (felnőtt légzés depressziós szindróma) és a gyomor-bél rendszer általános gyulladásai (Crohn-betegség és fekélyes colitis); a felső légúti tartományok (garat, orr) és a szomszédos tartományok (paranazális szinuszok, szemek) allergiás és/vagy krónikus hibás immunológiai reakcióin alapuló betegségek, például allergiás rhinitis/sinusitis, krónikus rhinitis/sinusitis, allergiás conjunctivitis és orrpolip; valamint a központi idegrendszer rendellenességei, például memóriazavarok és Alzheimer-betegség, candidiasis, leishmaniázisok és lepra.
A találmány szerinti vegyületek vazorelaxáns aktivitásuk révén különböző eredetű magas vérnyomás rendellenességek kezelésére is alkalmazhatók, például pulmonáris magas vérnyomás, valamint ezzel összefüggő és együtt járó tünetek, merevedéses diszfunkciók vagy vesekólia és vesekövekkel kapcsolatban uréterek esetében.
A találmány szerinti vegyületek cAMP-fokozó hatásuk révén PDE-inhibitorokkal kezelhető szívrendellenességek (például szívelégtelenség) kezelésére és antitrombotikus, vérlemezke-aggregáció gátlószerként is alkalmazhatók.
A találmány tárgya továbbá eljárás valamely fent említett betegségben szenvedő emlősök (beleértve az embert) kezelésére. A fenti találmány szerinti eljárás során a beteg emlősnek gyógyászatilag hatékony és tolerálható mennyiségben egy vagy több találmány szerinti vegyületet adunk be.
Találmányunk tárgya továbbá a találmány szerinti vegyületek, a fent említett betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére történő felhasználásra.
HU 226 981 Β1
Találmányunk tárgya továbbá a találmány szerinti vegyületek felhasználása a fent említett betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására és a fenti betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére.
A találmány tárgya továbbá hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények.
A találmány szerinti vegyületek előnyösen további gyógyászatilag hatásos anyagokkal kombinálhatók, például az alábbi gyógyászati hatóanyagokkal: cAMP-t stimuláló más anyagok, például prosztaglandinok (PGE2, PGI2 és prosztaciklin) és származékaik, közvetlen adenilát-cikláz-stimulátorok, például forskolin és rokon anyagok; vagy az adenilát-ciklázt közvetett módon stimuláló anyagok, például katecholaminok és adrenerg receptor agonisták, különösen béta-mimetikumok. A találmány szerinti vegyületek cAMP-lebomlást gátló hatásuk révén ez esetben szinergetikus szuperadditív aktivitást fejtenek ki. Ez például PGE2-vel való kombinált alkalmazáskor pulmonáris hipertenzió kezelésére alkalmazható.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely találmány szerinti vegyületet és gyógyászati segédanyagokat tartalmaznak. A gyógyászati készítmények például tabletták, bevonatos tabletták, kapszulák, kúpok, tapaszok, emulziók, szuszpenziók, gélek vagy oldatok alakjában állíthatók elő. A készítmények hatóanyag-tartalma előnyösen 0,1-95%.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények a szakember által jól ismert és e célra használatos segédanyagokat tartalmaznak. E célra az oldószerek, gélképzők, kenőcsalapok és más hatóanyag excipiensek mellett például antioxidánsok, diszpergáló-, emulgeáló-, stabilizáló-, szolubilizálószerek vagy behatolást elősegítő adalékok alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek légúti rendellenességek kezelésére előnyösen belélegeztetés útján is alkalmazhatók. E célra közvetlenül porkeverékeket (előnyösen mikronizált formában) vagy porlasztással felhasználható hatóanyagot tartalmazó oldatokat vagy szuszpenziókat alkalmazhatunk. Az ilyen készítmények és adagolási formák vonatkozásában például a 163 965 számú európai szabadalmi leírásban foglaltakra hivatkozunk.
Dermatózis kezelése esetén a találmány szerinti vegyületeket különösen helyi alkalmazásra szolgáló készítmények alakjában használhatjuk. Ezeket a gyógyászati készítményeket előnyösen oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő gyógyászati segédanyagokkal összekeverjük, majd megfelelő gyógyszerformává dolgozzuk fel. A fenti célra előnyösen például porokat, emulziókat, szuszpenziókat, spray-t, olajokat, kenőcsöket, zsíros kenőcsöket, krémeket, pasztákat, géleket vagy oldatokat alkalmazhatunk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A hatóanyag dózisa a PDE-inhibitorok alkalmazásánál szokásos nagyságrendbe tartozik. így dermatózisok kezelése során a helyi úton alkalmazásra kerülő készítmények a hatóanyagot például 0,1-99% koncentrációban tartalmazzák. A belélegeztetéses kezelés során a dózis spray-löketenként 0,01-10 mg. Szisztémás kezelés (po. vagy iv.) esetén a szokásos dózis adagolásonként 0,1-200 mg.
Biológiai vizsgálatok
A PDE4-gátlás sejtszinten történő vizsgálatakor a gyulladásos sejtek aktiválása különösen fontos. Példaként a neutrofil granulociták FMLP (N-formil-metionilleucil-fenil-alanin) által kiváltott szuperoxid termelését említjük meg, amely luminol-potencírozott kemolumineszcenciával mérhető [McPhail LC, Strum SL, Leone PA és Sozzani S: The neutrophil respiratory burst mechanism. In „Immunology Series” 57, 47-76 (1992), kiadó: Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-BaselHong Kong)].
A PDE4-t azon anyagok gátolják, amelyek a kemolumineszcenciát és a citokinkiválasztást és gyulladásos sejtekben (különösen neutrofil és eozinofil granulocitákban) a gyulladást fokozó közvetítőanyagok kiválasztását gátolják. A foszfodiészterázcsaládba tartozó ezen izoenzim különösen a granulocitákban van jelen. Ennek gátlása az intracelluláris ciklikus AMP-koncentráció növekedéséhez és ezáltal a celluláris aktivitás gátlásához vezet. A találmány szerinti vegyületek által kifejtett PDE4-gátlás tehát a gyulladásos folyamatok visszaszorításának központi indikátora. [Giembycz MA: Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? Biochem Pharmacol 43, 2041-2051 (1992); Torphy T. J. et al.: Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities fór treatment of asthma. Thorax 46, 512-523 (1991); Schudt C. et al.: Zardaverine: a cyclic AMP PDE3/4 inhibitor. In „New Drugs fór Asthma Therapy”, 379-402, Birkháuser Verlag Basel (1991); Schudt C. et al.: Influence ofselective phosphodiesterase inhibitors on humán neutrophil functions and levels of CAMP and Ca. NaunynSchmiedeberg’s Arch Pharmacol 344, 682-690 (1991); Nielson CP et al.: Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocytes respiratory burst. J. Allergy Clin Immunoi 86, 801-808 (1990); Schade et al.: The specific type 3 and 4 phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 230, (9),14 (1993).]
A) Módszerek
1. PDE izoenzimek gátlása
A PDE-aktivitást Thompson módszerével (1) néhány módosítás alkalmazásával (2) határozzuk meg. A tesztminták 40 mM trisz-HCI-ot (pH=7,4), 5 mM MgCI2-ot, 0,5 μΜ cAMP-t vagy cGMP-t, [3H] cGMP-t (körülbelül 50 000 cpm/minta), az alábbiakban részletesen leírt PDE izoenzimspecifikus adalékokat, inhibitort a megadott koncentrációban és az enzimoldat aliquot részét 200 μΙ összmintatérfogatban tartalmaznak. A teszt11
HU 226 981 Β1 vegyületek törzsoldatait dimetil-szulfoxidban olyan koncentrációban készítjük el, hogy a tesztminták dimetilszulfoxid-tartalma az 1 térfogat% értéket ne haladja meg (a PDE-aktivitásra kifejtett hatás elkerülése céljából). Ezután 37 °C-on 5 percen át előinkubáljuk, majd a 5 reakciót a szubsztrátum (cAMP vagy cGMP) hozzáadásával megindítjuk. A mintákat 37 °C-on további 15 percen át inkubáljuk. A reakciót 50 μΙ 0,2 n sósav hozzáadásával befejezzük. Ezután jégen 10 percen át hűtjük és 25 pg 5’-nukleotidázt (Crotalus atrox kígyómérge) 10 adunk hozzá. Az elegyet 37 °C-on 10 percen át inkubáljuk és a mintákat QAE Sexphadex A-25 oszlopokra visszük fel. Az oszlopokat 2 ml 30 mM ammónium-formiáttal (pH=6,0) eluáljuk. Az eluátum radioaktivitását mérjük és a megfelelő vak értékekkel korrigáljuk. A híd- 15 rolizált nukleotid aránya egyetlen esetben sem haladja meg az eredeti szubsztrátumkoncentráció 20%-át.
PDE1-et [Ca2+ (calmodulin dependens)] szarvasmarhaagyból nyerjük; ezen izoenzim gátlását Ca2+ (1 mM) és calmodulin (100 nM) jelenlétében vizsgáljuk; 20 szubsztrátumként cGMP-t alkalmazunk (3).
PDE2-t (cGMP által stimulált) patkányszívből kromatográfiásan tisztítjuk [Schudt et al (4)] és cGMP jelenlétében (5 μΜ) vizsgáljuk; szubsztrátumként cAMP-t alkalmazunk. 25
PDE3-at (cGMP által gátolt) és PDE5-t (cGMP specifikus) humán vérlemezke-homogenizátumban vizsgáljuk [Schudt et al (4)]; szubsztrátumként cAMP-t vagy cGMP-t alkalmazunk.
PDE4-et (cAMP-specifikus) humán polimorfonukleá- 30 ris leukociták citosoljában (PMNL) vizsgáljuk; [leukocita koncentrátumokból izoláljuk, lásd Schudt et al (5)]; szubsztrátumként cAMP-t alkalmazunk. A szennyező vérlemezkékből származó PDE3-aktivitás visszaszorítására PDE3-inhibitor motapizonet alkalmazunk (1 μΜ). 35
2. Reaktív oxigén-speciesek képződésének gátlása humán PMNL-ben
A reakcióképes oxigén-speciesek képződését luminol által potencírozott kemolumineszcencia segítségével 40 határozzuk meg (5) és a PMNL-nek emberi vérből történő izolálását (6) lényegében az (5) és (6) irodalmi helyen leírtak szerint végezzük el. A sejtszuszpenzió (107 sejt/ml) azonos részleteit (0,5 ml) 37 °C-on tesztvegyület nélkül vagy jelenlétében 5 percen át alábbi komponen- 45 seket tartalmazó pufferoldatban előinkubáljuk: 140 nM NaCI, 5 mM KCI, 10 mM HEPES, 1 mM CaCI2/MgCI2, mg/ml glükóz, 0,05% (tömeg/térfogat) BSA (szarvasmarha-szérumalbumin), 10 μΜ luminol és 4 μΜ mikroperoxidáz. A tesztvegyületek törzsoldatait dimetil- 50 szulfoxidban olyan koncentrációban készítjük el, hogy a tesztminták dimetil-szulfoxid-tartalma - a PDE-aktivitásra kifejtett hatás elkerülése céljából - a 0,1 térfogat% értéket ne haladja meg. Előinkubálás után a tesztmintákat a mérőberendezésbe visszük át [„MultiBiolumnat” LB 9505C; gyártó cég: Berthold (Wildbad, Németország)], majd FMLP (N-formil-metionil-leucil-fenil-alanin) receptor agonistával stimuláljuk (100 nM). A kemolumineszcenciát 3 percen át folyamatosan feljegyezzük; s ebből a görbe alatti terület értékeket kiszámítjuk.
3. Statisztika
Az IC50-értékeket a koncentráció-gátlás görbékből, nemlineáris regresszió segítségével, GraphPad InPlot® program (GraphPad Software Inc., Philadelphia, USA) felhasználásával határozzuk meg.
4. Hivatkozások (1) Thompson W. J. és Appleman Μ. M.: Assay of cyclic nucleotid phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms ofthe enzyme; Adv. Cycl. Nucl. Rés. 70, 69-92 (1979);
(2) Bauer A. C. és Schwabe U.: An improved assay of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase with QAE Sephadex A-25; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311,193-198 (1980);
(3) Gietzen K., Sadorf I. és Bader H.: A model fór the regulation of the calmodulin-dependent enzymes erythrocyte Ca2+-transport ATPase and brain phosphodiesterase by activators and inhibitors; Biochem. J. 207, 541-548 (1982);
(4) Schudt C., Winder S., Müller B. és Ukena D.: Zardaverine as a selective inhibitor of phosphodiesterase isoenzymes; Biochem. Pharmacol. 42, 153-162 (1991);
(5) Schudt C., Winder S., Forderkunz S., Hatzelmann A. és Ullrich V.: Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on humán neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 344, 682-690 (1991);
(6) Hatzelmann A. és Ullrich V.: Regulation of 5-lipoxygenase activity by the glutathione status in humán polymorphonuclear leukocytes; Eur. J. Biochem. 169, 175-184 (1987).
6. Eredmények
Az 1. táblázatban a találmány szerinti tesztvegyületek különböző PDE izoenzimekre kifejtett gátlókoncentrációit tüntetjük fel. A gátlókoncentráció-értékeket az A1 rész szerint [gátlókoncentráció, mint -lóg IC50 (mól/liter)] határozzuk meg. A tesztvegyületeket a példa számával azonosítjuk.
1. táblázat
Tesztvegyület PDE5 PDE4 PDE3 PDE2 PDE1
[-lóg IC50
3. 6,45 7,14
4. 5,45 7,54 6,67 4,80 <4
HU 226 981 Β1
1. tábláz at (folytatás)
Tesztvegyület PDE5 PDE4 PDE3 PDE2 PDE1
[-lóg IC50
5. 7,75 7,15
11. 7,85 7,23
16. 7,96 6,73
17. 7,94 6,38
18. 7,87 6,74
19. 8,18 7,56
21. 7,67 6,34
23. 8,56 6,64
24. 8,51 7,64
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 20

Claims (12)

1. (I) általános képletű vegyületek [mely képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 25 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi-csoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 30 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi-csoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy
R2 és R3 együtt 1-2 szénatomos alkilén-dioxi- 35 csoportot képez;
R4 jelentése R5 és R6 által helyettesített fenilcsoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil- 40 vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése CO-R7 vagy CO-R8 csoport, ahol R7 jelentése hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-,
3-7 szénatomos cikloalkoxi- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi-csoport; és 45
R8 jelentése -N(R81)R82 csoport, ahol
R81 és R82 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, vagy R81 és R82 a nitrogénatommal együtt, amelyhez 50 kapcsolódik, 1-pirrolidinil-, 1-piperidil-, 1-hexahidroazepinil- vagy 4-morfolinilcsoportot képez] és sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben 55
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxicsoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-2 szénatomos alkoxicsoport; 60
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxicsoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése R5 és R6 által helyettesített fenilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése CO-R7 vagy CO-R8 csoport, ahol R7 jelentése hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-,
3-7 szénatomos cikloalkoxi- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi-csoport és
R8 jelentése -N(R81)R82 csoport, ahol
R81 és R82 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-metilcsoport, vagy R81 és R82 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-piperidil-, 1-hexahidroazepinil- vagy 4-morfolinilcsoportot képez.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben
R1 jelentése metilcsoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport vagy fluorral teljesen vagy túlnyomórészt helyettesített 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése R5 és R6 által helyettesített fenilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R6 jelentése CO-R7 vagy CO-R8 csoport, ahol R7 jelentése hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi- vagy
3-7 szénatomos cikloalkoxicsoport; és
R8 jelentése -N(R81)R82 csoport, ahol
R81 és R82 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy R81 és R82 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-piperidil-,
HU 226 981 Β1
1-hexahidroazepinil- vagy 4-morfolinilcsoportot képez.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben
R1 jelentése metilcsoport;
R2 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport;
R3 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport;
R4 jelentése R5 és R6 által helyettesített fenilcsoport; ahol
R5 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése CO-R7 vagy CO-R8 csoport, ahol R7 jelentése hidroxil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport és
R8 jelentése -N(R81)R82 csoport, ahol
R81 és R82 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy R81 és R82 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-piperidil-, 1-hexahidroazepinil- vagy 4-morfolinilcsoportot képez.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben
R1 jelentése metilcsoport;
R2 jelentése etoxicsoport;
R3 jelentése metoxi- vagy etoxicsoport;
R4 jelentése R5 és R6 által helyettesített fenilcsoport; ahol
R5 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése CO-R7 vagy CO-R8, ahol
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport és
R8 jelentése -N(R81)R82, ahol
R81 és R82 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy R81 és R82 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-piperidil- vagy 1 -hexahidroazepinilcsoportot képez.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a 4a- és 10b-helyzetben levő hidrogénatomok egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben helyezkednek el, és sóik.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a 4a- és 10b-helyzet abszolút konfigurációja az [α]202=-57,Γ (c=1, metanol) optikai forgatású, kiindulási anyagként felhasználható (-)-cisz4-amino-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-metil-piperidindihidroklorid abszolút konfigurációjával azonos.
8. Az alábbi vegyületek cisz-8,9-dietoxi-6-(4-izopropoxi-karbonil-fenil)-2-metil1,2,3,4,4a, 10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin;
cisz-8,9-dietoxi-6-(4-diizopropil-amino-karbonil-fenil)-2metil-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin; cisz-8,9-dietoxi-6-(4-N-ciklohexil-N-izopropil-aminokarbonil-fenil)-2-metil-1,2,3,4,4a,10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin;
cisz-8,9-dietoxi-6-(4-dibutil-amino-karbonil-fen il)-2metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin; cisz-8,9-dietoxi-6-[4-(hexahidroazepin-1 -il-karbonil)fenil]-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin;
cisz-8,9-dietoxi-6-[4-(piperidin-1-il-karbonil)-fenil]-2metil-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin; cisz-9-etoxi-8-metoxi-6-(4-diizopropil-amino-karbonilfenil)-2-metil-1,2,3,4,4a,10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin;
cisz-9-etoxi-8-metoxi-6-(4-dibutil-amino-karbonil-fenil)2-metil-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin; cisz-9-etoxi-8-metoxi-6-[4-(hexahidroazepin-1-ilkarbonil)-fenil]-2-metil-1,2,3,4,4a,10bhexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin;
cisz-9-etoxi-8-metoxi-6-[4-(piperidin-1-il-karbonil)-fenil]-2metil-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin és sóik, amelyek (-)-cisz-4-amino-4-(3,4-dietoxi-fenil)1-metil-piperidin-dihidrokloridból vagy (-)-cisz-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-1 -metil-piperidindihidrokloridból kiindulva állíthatók elő.
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben
R1 jelentése metilcsoport;
R2 jelentése etoxicsoport;
R3 jelentése metoxicsoport;
R4 jelentése R5 és R6 csoporttal helyettesített fenilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom; R6 jelentése CO-R8;
R8 jelentése N(R81)R82 és
R81 és R82 jelentése izopropilcsoport.
10. A 7. igénypont szerinti (-)-cisz-9-etoxi-8-metoxi6-(4-diizopropil-amino-karboni l-feni l)-2-metil1,2,3,4,4a, 10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-hidroklorid.
11. Gyógyászati készítmény, amely egy vagy több, az 1. igénypont szerinti vegyületet és szokásos gyógyászati segédanyagot és/vagy excipienseket tartalmaz.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek felhasználása légúti rendellenességek és/vagy dermatózisok kezelésére felhasználható gyógyászati készítmények előállítására.
HU0000426A 1996-11-11 1997-11-05 Új benzonaftiridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU226981B1 (hu)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19646298 1996-11-11
EP96118188 1996-11-13
DE19739056 1997-09-05
PCT/EP1997/006096 WO1998021208A1 (en) 1996-11-11 1997-11-05 Benzonaphthyridines as bronchial therapeutics

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0000426A2 HUP0000426A2 (hu) 2001-02-28
HUP0000426A3 HUP0000426A3 (en) 2001-04-28
HU226981B1 true HU226981B1 (hu) 2010-04-28

Family

ID=27216810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0000426A HU226981B1 (hu) 1996-11-11 1997-11-05 Új benzonaftiridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6008215A (hu)
EP (1) EP0937074B1 (hu)
JP (1) JP4223075B2 (hu)
KR (1) KR100484045B1 (hu)
CN (1) CN1090188C (hu)
AT (1) ATE234300T1 (hu)
AU (1) AU733129B2 (hu)
BG (1) BG63695B1 (hu)
BR (1) BR9713338B1 (hu)
CA (1) CA2270964C (hu)
CY (1) CY2476B1 (hu)
CZ (1) CZ288752B6 (hu)
DE (1) DE69719778T2 (hu)
DK (1) DK0937074T3 (hu)
EA (1) EA001551B1 (hu)
EE (1) EE03829B1 (hu)
ES (1) ES2195189T3 (hu)
GE (1) GEP20012390B (hu)
HK (1) HK1022151A1 (hu)
HU (1) HU226981B1 (hu)
ID (1) ID22042A (hu)
IL (1) IL129054A (hu)
NO (1) NO312764B1 (hu)
NZ (1) NZ334976A (hu)
PL (1) PL189641B1 (hu)
PT (1) PT937074E (hu)
RS (1) RS49607B (hu)
SI (1) SI0937074T1 (hu)
SK (1) SK283269B6 (hu)
TR (1) TR199900856T2 (hu)
WO (1) WO1998021208A1 (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999057118A1 (de) 1998-05-05 1999-11-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue n-oxide
DK1109810T3 (da) * 1998-08-31 2004-10-18 Altana Pharma Ag Benzonaphthydin-N-oxider med PDE3- og PDE4-inhiberende aktivitet
IT1303272B1 (it) 1998-10-29 2000-11-06 Zambon Spa Derivati triciclici inibitori della fosfodiesterasi 4
CA2359449A1 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Beate Gutterer Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
DE60020079T2 (de) 1999-01-15 2006-01-19 Altana Pharma Ag Phenanthridin-N-oxide mit PDE-IV-hemmender Wirkung
SI1147089T1 (sl) * 1999-01-15 2006-04-30 Altana Pharma Ag Fenilfenantridini z inhibirajoco aktivnostjo za PDE-IV
ATE356810T1 (de) 1999-01-15 2007-04-15 Altana Pharma Ag Polysubstituted 6-phenylphenanthridines mit pde- iv hemmender wirkung
DK1212089T3 (da) * 1999-08-21 2006-07-24 Altana Pharma Ag Synergistisk kombination af Roflumilast og Salmeterol
NL1017973C2 (nl) * 2000-05-10 2002-11-08 Tristem Trading Cyprus Ltd Inrichting.
JP4248245B2 (ja) * 2001-02-21 2009-04-02 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ６−フェニルベンゾナフチリジン
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
AU2003263216A1 (en) * 2002-08-17 2004-03-11 Nycomed Gmbh Benzonaphthyridines with PDE 3/4 inhibiting activity
US7470704B2 (en) * 2002-09-04 2008-12-30 Nycomed Gmbh Benzonaphthyridines
ATE360021T1 (de) * 2002-09-04 2007-05-15 Altana Pharma Ag Neue benzonaphthyridine
AR049419A1 (es) * 2004-03-03 2006-08-02 Altana Pharma Ag Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo
ES2505473T3 (es) 2004-03-03 2014-10-10 Takeda Gmbh Nuevas hidroxi-6-heteroarilfenantridinas y su uso como inhibidores de la PDE4
AU2005221832A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Nycomed Gmbh Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as PDE4 inhibitors
JP2007529471A (ja) * 2004-03-17 2007-10-25 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 新規のｎ−（アルコキシアルキル）カルバモイル置換された６−フェニル−ベンゾナフチリジン誘導体及びｐｄｅ３／４インヒビターとしてのそれらの使用
US7589205B2 (en) 2004-09-08 2009-09-15 Nycomed Gmbh 3-thia-10-aza-phenanthrene derivatives
EP1797098B1 (en) 2004-09-08 2011-05-04 Nycomed GmbH 3-oxa-10-aza-phenanthrenes as pde4 or pde3/4 inhibitors
NZ560268A (en) * 2005-03-02 2010-12-24 Nycomed Gmbh Novel salts of 6-heterocyclyl substituted hexahydrophenanthridine derivatives
US20090221664A1 (en) 2005-10-19 2009-09-03 Abhijit Ray Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
TW200808695A (en) * 2006-06-08 2008-02-16 Amgen Inc Benzamide derivatives and uses related thereto
EP2061765B1 (en) * 2006-09-01 2014-10-22 Senhwa Biosciences, Inc. Serine-threonine protein kinase and PARP modulators
US8314107B2 (en) 2008-04-23 2012-11-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide compounds and methods for using the same
AR079451A1 (es) 2009-12-18 2012-01-25 Nycomed Gmbh Compuestos 3,4,4a,10b-tetrahidro-1h-tiopirano[4,3-c]isoquinolina
CN108299429B (zh) * 2018-04-09 2021-10-08 中南大学 一类八氢苯并萘啶化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3899494A (en) * 1970-05-13 1975-08-12 Sandoz Ltd Substituted 6-phenyl benzo-naphthyridines
EP0247971A3 (en) * 1986-05-29 1990-01-17 Sandoz Ag Novel pharmaceutical compositions comprising and use of cis-6-(4-acetanilido)-8,9-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin
MY105344A (en) * 1990-05-16 1994-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik New sulphonyl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0000426A2 (hu) 2001-02-28
EP0937074B1 (en) 2003-03-12
ES2195189T3 (es) 2003-12-01
CN1090188C (zh) 2002-09-04
HK1022151A1 (en) 2000-07-28
BR9713338B1 (pt) 2009-12-01
BR9713338A (pt) 2000-05-09
DE69719778D1 (de) 2003-04-17
EE03829B1 (et) 2002-08-15
NO992282D0 (no) 1999-05-11
WO1998021208A1 (en) 1998-05-22
ID22042A (id) 1999-08-26
EE9900105A (et) 1999-10-15
AU733129B2 (en) 2001-05-10
EP0937074A1 (en) 1999-08-25
PL189641B1 (pl) 2005-09-30
DK0937074T3 (da) 2003-06-23
BG63695B1 (bg) 2002-09-30
SI0937074T1 (en) 2003-08-31
CA2270964A1 (en) 1998-05-22
NO312764B1 (no) 2002-07-01
GEP20012390B (en) 2001-03-25
SK62399A3 (en) 1999-10-08
TR199900856T2 (xx) 1999-07-21
CA2270964C (en) 2007-07-31
IL129054A (en) 2002-07-25
ATE234300T1 (de) 2003-03-15
SK283269B6 (sk) 2003-04-01
KR100484045B1 (ko) 2005-04-20
CZ288752B6 (cs) 2001-08-15
IL129054A0 (en) 2000-02-17
PL333429A1 (en) 1999-12-06
RS49607B (sr) 2007-06-04
PT937074E (pt) 2003-07-31
CN1236367A (zh) 1999-11-24
EA001551B1 (ru) 2001-04-23
YU19499A (sh) 2001-09-28
EA199900421A1 (ru) 1999-10-28
JP2001503442A (ja) 2001-03-13
US6008215A (en) 1999-12-28
CZ167599A3 (cs) 1999-11-17
BG103310A (en) 2000-05-31
AU5317098A (en) 1998-06-03
NZ334976A (en) 2000-10-27
KR20000053100A (ko) 2000-08-25
DE69719778T2 (de) 2004-02-05
JP4223075B2 (ja) 2009-02-12
NO992282L (no) 1999-05-11
CY2476B1 (en) 2005-05-03
HUP0000426A3 (en) 2001-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226981B1 (hu) Új benzonaftiridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP1075477B1 (de) Neue Benzonaphtyridin-N-oxide
JP2005537312A (ja) 新規のフェナントリジン
DE69817548T2 (de) Tetrazole derivate
JP2002523505A (ja) Ｐｄｅ３−及びｐｄｅ−４抑制作用を有するベンゾナフチリデン−ｎ−オキシド
JP2002502403A (ja) ベンゾナフチリジン
JP2001510826A (ja) 置換６−アルキルフェナントリジン
JP4248245B2 (ja) ６−フェニルベンゾナフチリジン
JP2007500686A (ja) 新規の６−フェニルフェナントリジン
JP4638736B2 (ja) 新規のベンゾナフチリジン
US7470704B2 (en) Benzonaphthyridines
MXPA99004345A (en) Benzonaphthyridines as bronchial therapeutics
JP2001503443A (ja) 新規イミダゾ―及びオキサゾロピリジン

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: ALTANA PHARMA AG, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH., DE

GB9A Succession in title

Owner name: NYCOMED GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH., DE; ALTANA PHARMA AG, DE

HC9A Change of name, address

Owner name: TAKEDA GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH., DE; ALTANA PHARMA AG, DE; NYCOMED GMBH, DE

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees