DE60020079T2

DE60020079T2 - Phenanthridin-N-oxide mit PDE-IV-hemmender Wirkung

Info

Publication number: DE60020079T2
Application number: DE60020079T
Authority: DE
Inventors: Dieter Flockerzi; Hermann Di Amschler; Armin Hatzelmann; Daniela Bundschuh; Rolf Beume; Hildegard Boss; Hans-Peter Kley; Beate Gutterer
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1999-01-15
Filing date: 2000-01-12
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2020-01-13
Also published as: SI1147087T1; AU2107700A; CA2359404A1; DK1147087T3; ATE295352T1; JP2002534505A; DE60020079D1; PT1147087E; WO2000042017A1; ES2242594T3; EP1147087A1; EP1147087B1; US20020183350A1; US6538005B2

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Phenanthridin-N-oxide, die in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
Bekannter technischer Hintergrund
In Chem.Ber. 1939, 72, 675–677, J.Chem.Soc., 1956, 4280–4283 und J.Chem.Soc.(C), 1971, 1805 wird die Synthese von 6-Phenylphenanthridinen beschrieben. In den internationalen Anmeldungen WO97/28131 bzw. WO97/35854 werden 6-Phenyl- bzw. 6-Pyridylphenanthridine als PDE4-Inhibitoren beschrieben.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen neuen N-Oxide substituierter 6-Phenylphenanthridine überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind somit die N-Oxide der Verbindungen der Formel I,
worin
R1 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
oder worin
R1 und R2 gemeinsam eine 1-2C-Alkylendioxygruppe bedeuten,
R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R31 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
oder worin
R3 und R31 gemeinsam eine 1-4C-Alkylengruppe bedeuten,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
R51 Wasserstoff bedeutet,
oder worin
R5 und R51 gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen,
R6 SO₂-N(R7)R8 oder CO-N(R9)R10 bedeutet, wobei
R7 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder einen unsubstituierten oder durch R12 und/oder R13 substituierten Phenylrest bedeutet,
R8 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder einen unsubstituierten oder durch R12 und/oder R13 substituierten Phenylrest bedeutet,
oder wobei R7 und R8 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidyl-, 1-Hexahydroazepinyl- oder 4-Morpholinylrest darstellen,
R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R10 einen unsubstituierten oder durch R11 substituierten Pyridylrest oder einen unsubstituierten oder durch R12 und/oder R13 substituierten Phenylrest bedeutet, wobei
R11 Halogen, Nitro, Carboxyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R12 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet und
R13 Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
sowie die Salze dieser N-Oxide.
1-4C-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl- und bevorzugt der Ethyl- und Methylrest.
1-4C-Alkoxy steht für Reste, die neben dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise seien genannt der Butoxy-, iso-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und bevorzugt der Ethoxy- und Methoxyrest.
3-7C-Cycloalkoxy steht für Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy, wovon Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy bevorzugt sind.
3-7C-Cycloalkylmethoxy steht für Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy und Cycloheptylmethoxy, wovon Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy und Cyclopentylmethoxy bevorzugt sind.
Als ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy seien beispielsweise der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,2,2-Trifluorethoxy-, insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy-, der Trifluormethoxy- und bevorzugt der Difluormethoxyrest genannt. "Überwiegend" in diesem Zusammenhang bedeutet, daß mehr als die Hälfte der Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind.
1-2C-Alkylendioxy steht beispielsweise für den Methylendioxy- [-O-CH₂-O-] und den Ethylendioxyrest [-O-CH₂-CH₂-O-].
Haben R3 und R31 gemeinsam die Bedeutung 1-4C-Alkylen, so sind die Positionen 1 und 4 in den N-Oxiden der Verbindungen der Formel I durch eine 1-4C-Alkylenbrücke miteinander verknüpft, wobei 1-4C-Alkylen für geradkettige oder verzweigte Alkylenreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht. Beispielsweise seien die Reste Methylen [-CH₂-], Ethylen [-CH₂-CH₂-], Trimethylen [-CH₂-CH₂-CH₂-], 1,2-Dimethylethylen [-CH(CH₃)-CH(CH₃)-] und Isopropyliden [-C(CH₃)₂-] genannt.
Wenn R5 und R51 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bedeuten, dann sind die Kohlenstoffatome in den Positionen 2 und 3 in den N-Oxiden der Verbindungen der Formel I über eine Doppelbindung miteinander verknüpft.
1-7C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Heptyl-, Isoheptyl- (5-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl- (4-Methylpentyl-), Neohexyl- (3,3-Dimethylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl- (3-Methylbutyl-), Neopentyl- (2,2-Dimethylpropyl-), Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
3-7C-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wovon Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl bevorzugt sind.
3-7C-Cycloalkylmethyl steht für einen Methylrest, der durch einen der vorstehend genannten 3-7C-Cycloalkylreste substituiert ist. Bevorzugt seien die 3-5C-Cycloalkylmethylreste Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl und Cyclopentylmethyl genannt.
Halogen im Sinne der Erfindung ist Brom, Chlor oder Fluor.
1-4C-Alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- [CH₃O-C(O)-] und der Ethoxycarbonylrest [CH₃CH₂O-C(O)-] genannt.
1-4C-Alkylcarbonyloxy steht für eine Carbonyloxygruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste gebunden ist. Beispielsweise sei der Acetoxyrest [CH₃C(O)-O-] genannt.
Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste enthalten neben dem Stickstoffatom einen bzw. zwei der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist Di-1-4C-alkylamino und hier insbesondere Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylamino.
Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonylreste enthalten neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten Mono- bzw. Di-1-4C-alkylaminoreste. Beispielsweise genannt seien der N-Methyl-, der N,N-Dimethyl-, der N-Ethyl-, der N-Propyl-, der N,N-Diethyl- und der N-Isopropylaminocarbonylrest.
Als beispielhafte, durch R11 substituierte Pyridylreste seien die Reste 2-Chlorpyridyl-4, 3-Nitropyridyl-4, 2-Methylpyridyl-4, 3-Fluorpyridyl-4, 3-Carboxypyridyl-4, 2-Ethoxypyridyl-4, 3-Fluorpyridyl-5, 2-Dimethylaminopyridyl-5, 2-Chlorpyridyl-3, 4-Trifluormethylpyridyl-3, 2-Methoxypyridyl-5, 2-Nitropyridyl-3, 3-Methylpyridyl-5, 3-Carboxypyridyl-2, 3-Ethoxypyridyl-2, 5-Nitropyridyl-2 und 4-Methoxycarbonylpyridyl-3 genannt.
Als beispielhafte, durch R12 und/oder R13 substituierte Phenylreste seien die Reste 4-Acetoxyphenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 2-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Chlor-4-nitrophenyl, 4-Diethylamino-2-methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-Chlor-5-nitrophenyl, 4-Chlor-3-nitrophenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 2-Cyanphenyl, 3-Cyanphenyl, 4-Cyanphenyl, 4-Diethylaminophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2-Fluor-5-nitrophenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2-Dimethylaminophenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 4-Methyl-3-nitrophenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Trifluormethyl phenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl genannt.
Als Salze kommen für die N-Oxide der Verbindungen der Formel I – je nach Substitution – alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren und Basen. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird – im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden können.
Andererseits kommen auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Alkali-(Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
Dem Fachmann ist bekannt, daß die erfindungsgemäßen N-Oxide und ihre Salze, wenn sie zum Beispiel in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten können. Die Erfindung umfaßt daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der erfindungsgemäßen N-Oxide, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der erfindungsgemäßen N-Oxide.
Hervorzuheben sind die N-Oxide der Verbindungen der Formel I, worin
R1 1-2C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy, 3-5C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-2C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy, 3-5C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R31 Wasserstoff bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-2C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
R51 Wasserstoff bedeutet,
oder worin
R5 und R51 gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen,
R6 SO₂-N(R7)R8 oder CO-N(R9)R10 bedeutet, wobei
R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder einen unsubstituierten oder durch R12 und/oder R13 substituierten Phenylrest bedeutet,
R8 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder einen unsubstituierten oder durch R12 und/oder R13 substituierten Phenylrest bedeutet,
oder wobei R7 und R8 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Piperidyl- oder 4-Morpholinylrest darstellen,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 einen unsubstituierten oder durch R11 substituierten Pyridylrest oder einen unsubstituierten oder durch R12 und/oder R13 substituierten Phenylrest bedeutet, wobei
R11 Halogen, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R12 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R13 Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
sowie die Salze dieser N-Oxide.
Besonders hervorzuheben sind die N-Oxide der Verbindungen der Formel I, worin
R1 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R3, R31, R4, R5 und R51 Wasserstoff bedeuten,
R6 SO₂-N(R7)R8 oder CO-N(R9)R10 bedeutet, wobei
R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder einen unsubstituierten oder durch R13 substituierten Phenylrest bedeutet,
R8 1-4C-Alkyl oder einen unsubstituierten oder durch R13 substituierten Phenylrest bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 einen unsubstituierten Pyridylrest oder einen unsubstituierten oder durch R13 substituierten Phenylrest bedeutet und
R13 Halogen, Cyano, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
sowie die Salze dieser N-Oxide.
Bevorzugt sind die N-Oxide der Verbindungen der Formel I, worin
R1 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R3, R31, R4, R5 und R51 Wasserstoff bedeuten,
R6 CO-N(R9)R10 bedeutet, wobei
R9 Wasserstoff und
R10 4-Methoxyphenyl bedeutet,
sowie die Salze dieser N-Oxide.
Bei den N-Oxiden der Verbindungen der Formel I handelt es sich um chirale Verbindungen mit Chiralitätszentren in den Positionen 4a und 10b und je nach Bedeutung der Substituenten R3, R31, R4, R5 und R51 weiteren Chiralitätszentren in den Positionen 1,2,3 und 4.
Die Erfindung umfaßt daher alle denkbaren reinen Diastereomeren und reinen Enantiomeren sowie auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis, einschließlich der Racemate. Bevorzugt sind die N-Oxide der Verbindungen der Formel 1, in denen die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 10b cis-ständig zueinander sind. Besonders bevorzugt sind dabei die reinen cis-Enantiomeren.
In diesem Zusammenhang sind diejenigen N-Oxide der Verbindungen der Formel I besonders bevorzugt, in denen die Positionen 4a und 10b dieselbe absolute Konfiguration haben wie die Verbindung (–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol, die sich als Ausgangsverbindung einsetzen läßt und den Drehwert [α] 20 / D = –58,5° (c = 1, Ethanol) besitzt.
Die Enantiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entsprechender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden.
Vorzugsweise erfolgt eine Enantiomerentrennung auf Stufe der Ausgangsverbindungen der Formel IV,
beispielsweise über Salzbildung der racemischen Verbindungen der Formel IV mit optisch aktiven Carbonsäuren. Beispielhaft genannt seien in diesem Zusammenhang die enantiomeren Formen der Mandelsäure, Weinsäure, O,O'-Dibenzoylweinsäure, Camphersäure, Chinasäure, Glutaminsäure, Äpfelsäure, Camphersulfonsäure, 3-Bromcamphersulfonsäure, α-Methoxyphenylessigsäure, α-Methoxy-α-trifluormethylphenylessigsäure und der 2-Phenylpropionsäure. Alternativ können enantiomerenreine Ausgangsverbindungen der Formel IV auch über asymmetrische Synthesen dargestellt werden.
Die N-Oxide der Verbindungen der Formel I können beispielsweise nach dem nachfolgend näher beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einer N-Oxidation unterwirft und gewünschtenfalls anschließend die erhaltenen N-Oxide der Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt oder daß man gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze der N-Oxide der Verbindungen der Formel I in die freien Verbindungen überführt.
Die N-Oxidation erfolgt auf eine dem Fachmann vertraute Weise, z. B. mit Hilfe von Wasserstoffperoxid in Methanol oder mit Hilfe von m-Chlorperoxibenzoesäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur. Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung der N-Oxidation im einzelnen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.
Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II durch eine Cyclokondensationsreaktion hergestellt werden.
Die Cyclokondensation erfolgt auf eine dem Fachmann an sich bekannte Weise gemäß Bischler-Napieralski (z.B. so, wie in J.Chem.Soc., 1956, 4280–4282 beschrieben) in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie beispielsweise Polyphosphorsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxid oder bevorzugt Phosphoroxytrichlorid, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, oder in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Xylol, oder einem sonstigen inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, oder ohne weiteres Lösungsmittel unter Verwendung eines Überschusses ein Kondensationsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs- bzw. Kondensationsmittels.
Verbindungen der Formel II, worin R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin R1, R2, R3, R31, R4, R5 und R51 die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel III,
worin R6 die oben angegebenen Bedeutungen hat und X eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Chloratom darstellt, zugänglich. Beispielsweise wird die Acylierung bzw. Benzoylierung wie in den nachfolgenden Beispielen oder wie in J.Chem.Soc.(C), 1971, 1805–1808 beschrieben durchgeführt.
Verbindungen der Formel III und Verbindungen der Formel IV sind entweder bekannt oder können auf bekannte Weise hergestellt werden.
Verbindungen der Formel III, worin R6 CON(R9)R10 bedeutet und R9 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind beispielsweise ausgehend von den Phenyldicarbonsäuren (Phthalsäure, Isophthalsäure und Terephthalsäure) durch Monoester-monosäurehalogenid-Bildung, Umsetzung mit einem geeignet substituierten Amin, Anilin oder Aminopyridin und anschließende Säurehalogenid-Bildung der Monoester-Gruppierung erhältlich.
Die Verbindungen der Formel IV lassen sich z.B. aus Verbindungen der Formel V,
worin R1, R2, R3, R31, R4, R5 und R51 die oben genannten Bedeutungen haben, durch Reduktion der Nitrogruppe darstellen.
Die Reduktion erfolgt auf eine dem Fachmann bekannte Weise, beispielsweise so wie in J.Org.Chem. 1962, 27, 4426 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben.
Die Reduktion kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Raney-Nickel, in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol bei Raumtemperatur und unter Normal- oder erhöhtem Druck erfolgen. Gewünschtenfalls kann dem Lösungsmittel eine katalytische Menge einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure zugesetzt werden. Vorzugsweise wird die Reduktion jedoch mit Metallen wie Zink oder Eisen mit organischen Säuren wie Essigsäure oder Mineralsäuren wie Salzsäure durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel IV, worin R1, R2, R3, R31 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5 und R51 gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel V durch selektive Reduktion der Nitrogruppe auf eine dem Fachmann bekannte Weise, beispielsweise in Gegenwart von Raney-Nickel in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel unter Verwendung von Hydrazinhydrat als Wasserstoffdonator, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel V, worin R1, R2, R3, R31 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5 und R51 Wasserstoff bedeuten, sind entweder bekannt oder können aus entsprechenden Verbindungen der Formel V, worin R5 und R51 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bedeuten, hergestellt werden. Die Reaktion kann auf eine dem Fachmann bekannte Weise erfolgen, vorzugsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, z.B. so wie in J.Chem.Soc.(C), 1971, 1805–1808 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel V, worin R5 und R51 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bedeuten, sind entweder bekannt oder können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VI,
worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel VII, R3-CH=C(R4)-C(R4)=CH-R31 (VII)worin R3, R31 und R4 die oben genannten Bedeutungen haben, erhalten werden.
Verbindungen der Formel V, worin R5 und R51 gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen und R3 und R31 gemeinsam eine 1-4C-Alkylengruppe bedeuten, können beispielsweise durch Umsetzung cyclischer Verbindungen der Formel VIII, worin R4 die oben genannten Bedeutungen hat und R3 und R31 gemeinsam eine 1-4C-Alkylengruppe [z.B. Cyclohexa-1,3-dien, 2,3-Dimethylcyclohexa-1,3-dien, Cyclohepta-1,3-dien, 2,3-Dimethylcyclohepta-1,3-dien oder Cycloocta-1,3-dien] bedeuten, mit Verbindungen der Formel VI, worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, erhalten werden.
Die Cycloaddition erfolgt dabei auf eine dem Fachmann bekannte Weise gemäß Diels-Alder, z.B. so wie in J.Amer.Chem.Soc. 1957, 79, 6559 oder in J.Org.Chem. 1952, 17, 581 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben.
Bei der Cycloaddition erhaltene Verbindungen der Formel V, worin der Phenylring und die Nitrogruppe trans-ständig zueinander sind, können in einer dem Fachmann bekannten Weise in die entsprechenden cis-Verbindungen übergeführt werden, z.B. so wie in J.Amer.Chem.Soc. 1957, 79, 6559 oder wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.
Die Verbindungen der Formeln VI und VII sind entweder bekannt oder können auf bekannte Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel VI können beispielsweise auf eine dem Fachmann bekannte Weise aus entsprechenden Verbindungen der Formel VIII, so wie z.B. in J.Chem.Soc. 1951, 2524 oder in J.Org.Chem. 1944, 9, 170 oder wie in den folgenden Beispielen beschrieben, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VIII,
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind entweder bekannt oder können auf eine dem Fachmann bekannte Weise, so wie z.B. in Ber.Dtsch.Chem. Ges. 1925, 58, 203 beschrieben, hergestellt werden.
Dem Fachmann ist außerdem bekannt, daß es im Fall mehrerer reaktiver Zentren an einer Ausgangs- oder Zwischenverbindung notwendig sein kann, ein oder mehrere reaktive Zentren temporär durch Schutzgruppen zu blockieren, um eine Reaktion gezielt am gewünschten Reaktionszentrum ablaufen zu lassen. Eine ausführliche Beschreibung zur Anwendung einer Vielzahl bewährter Schutzgruppen findet sich beispielsweise in T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. einem Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol wie Ethanol oder Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden.
In den Beispielen steht Schmp. für Schmelzpunkt, h für Stunde(n), RT für Raumtemperatur, SF für Summenformel, MG für Molgewicht, Ber. für Berechnet, Gef. für Gefunden. Die in den Beispielen genannten N-Oxide und ihre Salze sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung.
Beispiele
Endprodukte
1. (–)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[3-(4-methoxyphenylamido)phenyl]-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-5-N-oxid
1 g (–)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[3-(4-methoxyphenylamido)phenyl]-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-phenanthridin (Verbindung A1) wird in 40 ml Methylenchlorid gelöst und unter Stickstoffatmosphäre mit 1–2 Äquivalenten m-Chlorperoxybenzoesäure versetzt. Man läßt unter Rühren auf RT kommen und entfernt nach vollständiger Umsetzung das Lösungsmittel unter reduziertem Druck. Die Reinigung erfolgt durch Kieselgelchromatographie mit Essigsäureethylester/Petrolether/Triethylamin im Verhältnis 6/3/1. Nach Abdampfen des Lösungsmittels aus den produkthaltigen Fraktionen erhält man 410 mg der Titelverbindung mit Schmp. 229–230°C.
SF: C₂₉H₃₀N₂O₅; MG: 486,57

Elementaranalyse: Ber.: C 71,59 N 6,21 N 5,76 Gef.: C 71,46 H 6,29 N 5,69

Drehwert: [α] 20 / D = –22,5° (c=0,5, Ethanol)
Ausgangsverbindungen
A1. (–)-cis-8,9-Dimethoxy-6-[3-(4-methoxyphenylamido)phenyl]-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin
6,6 g (–)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-N'-(4-methoxyphenyl)isophthalsäureamid (Verbindung B1) werden in 150 ml Acetonitril und 3,5 ml Phosphorylchlorid gelöst und 2 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Petrolether (tief)/Essigsäureethylester im Verhältnis 2/1 aufgenommen, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 4,51 g der Titelverbindung mit Schmp. 209 – 211 °C.
SF: C₂₉H₃₀N₂O₄; MG: 470,57

Elementaranalyse × 0,12 N₂O: Ber.: C 73,68 N 6,45 N 5,93 Gef.: C 73,75 N 6,51 N 5,85

Drehwert: [α] 20 / D = –116°(c=0,2, Ethanol)
B1. (–)-cis-N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-N'-(4-methoxyphenyl)isophthalsäureamid
4,0 g (–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol (Verbindung C2) werden in 100 ml Methylenchlorid und 5,0 ml Triethylamin gelöst. Man tropft die Lösung bei RT zu 4,95 g 3-(4-Methoxyphenylcarbamoyl)benzoesäurechlorid in 50 ml Methylenchlorid und extrahiert nach Rühren über Nacht mit je 100 ml Wasser, 2N Salzsäure, ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals Wasser. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Petrolether (tief)/Essigsäureethylester im Verhältnis 2/1 aufgenommen, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 7,14 g der Titelverbindung.

Drehwert: [α] 20 / D = –151,3° (c=0,2, Ethanol)
C1. (+/–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol
125 g (+/–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohexyl)benzol und 120 g Zink-Pulver oder -Grieß werden in 1300 ml Ethanol suspendiert. In der Siedehitze werden 220 ml Essigsäure zugetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Salzsäure aufgenommen und mit Toluol extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 50%iger Natronlauge alkalisch gestellt, der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 98 g der Titelverbindung als kristallisierendes Öl.
Alternativ:
8,5 g (+/–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohexyl)benzol werden in 400 ml Methanol gelöst und bei RT innerhalb von 8 h portionsweise mit 7 ml Hydrazinhydrat und 2,5 g Raney-Nickel versetzt. Nach Rühren über Nacht bei RT wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit einer Mischung aus Toluol/Essigsäureethylester/Triethylamin = 4/2/0,5 chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als Öl.
C2. (–)1-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol
12,0 g (+/–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol und 6,2 g (–)-Mandelsäure werden in 420 ml Dioxan und 60 ml Tetrahydrofuran gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Der Feststoff wird abgesaugt, getrocknet, mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 4,8 g der Titelverbindung mit Schmp. 80–81,5°C.
Drehwert: [α] 20 / D 20 = –58,5° (c = 1, Ethanol).
D1. (+/–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohexyl)benzol
8,4 g (+/–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol werden in 450 ml Methanol gelöst, mit 2 ml konz. Salzsäure versetzt und nach Zugabe von 500 mg Pd/C 10%ig hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Schmp. 84–86,5°C.
D2. (+/–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-12-nitrocyclohex-4-enyl)benzol
10,0 g (+/–)-trans-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol und 20,0 g Kaliumhydroxid werden in 150 ml Ethanol und 35 ml Dimethylformamid gelöst. Anschließend wird eine Lösung von 17,5 ml konz. Schwefelsäure in 60 ml Ethanol so zugetropft, daß die Innentemperatur 4°C nicht übersteigt. Nach 1 h Rühren wird auf 1 l Eiswasser gegeben, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 8,6 g der Titelverbindung vom Schmp. 82,5–84°C erhalten.
D3. (+/–)-trans-1,2-Dimethoxy-4-(2-nitrocyclohex-4-enyl)benzol
50,0 g 3,4-Dimethoxy-ω-nitrostyrol und 1,0 g (9,1 mmol) Hydrochinon werden in 200 ml abs. Toluol suspendiert und bei –70°C mit 55,0 g (1,02 mol) flüssigem 1,3-Butadien versetzt. Die Mischung wird im Autoklaven 6 Tage bei 160°C gerührt und dann abgekühlt. Ein Teil des Lösungsmittels wird am Rotationsverdampfer entfernt, der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und in Ethanol umkristallisiert. Schmp. 113,5–115,5°C.
E1. 3,4-Dimethoxy-ω-nitrostyrol
207,0 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, 100,0 g Ammoniumacetat und 125 ml Nitromethan werden in 1,0 l Eisessig 3–4 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen im Eisbad wird der Niederschlag abgesaugt, mit Eisessig und Petrolether nachgespült und getrocknet. Schmp. 140–141°C. Ausbeute: 179,0 g.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen N-Oxide besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Als selektive Zyklisch-Nukleotid-Phosphodiesterase(PDE) Inhibitoren (und zwar des Typs 4) eignen sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegsobstruktionen aufgrund ihrer dilatierenden, aber auch aufgrund ihrer atemfrequenz- bzw. atemantriebssteigernden Wirkung) und zur Behebung von erektiler Dysfunktion aufgrund der gefäßdilatierenden Wirkung, andererseits jedoch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere entzündlicher Natur, z.B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des zentralen Nervensystems, des Darms, der Augen und der Gelenke, die vermittelt werden durch Mediatoren wie Histamin, PAF (plättchenaktivierender Faktor), Arachidonsäure-Abkömmlinge wie Leukotriene und Prostaglandine, Zytokine, Interleukine, Chemokine, alpha-, beta- und gamma-Interferon, Tumornekrosisfaktor (TNF) oder Sauerstoff-Radikale und Proteasen. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen N-Oxide durch eine geringe Toxizität, eine gute enterale Resorption (hohe Bioverfügbarkeit), eine große therapeutische Breite und das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen aus.
Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften können die erfindungsgemäßen N-Oxide in der Human- und Veterinärmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, wobei sie beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender Krankheiten verwendet werden können: akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale, Emphysema, COPD); Dermatosen (vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie beispielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pruritus im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer überhöhten Freisetzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z.B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände), Erkrankungen des Immunsystems (AIDS, multiple Sklerose), Graft-versus-Host-Reaktionen, Transplantationsabstoßungsreaktionen, Erscheinungsformen des Schocks [septischer Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis, toxisches Schock-Syndrom und das ARDS (adult respiratory distress syndrom)] sowie generalisierte Entzündungen im Magen-Darm Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (Nasennebenhöhlen, Augen) beruhen, wie beispielsweise allergische Rhinitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Conjunctivitis sowie Nasenpolypen; aber auch Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispielsweise Herzinsuffizienz, oder Erkrankungen, die aufgrund der gewebsrelaxierenden Wirkung der PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispielsweise erektile Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nierensteinen. Desweiteren können die erfindungsgemäßen N-Oxide zur Behandlung von Diabetes Insipidus und Erkrankungen im Zusammenhang mit Störungen des Hirnstoffwechsels, wie z. B. zerebrale Senilität, senile Demenz (Alzheimer-Demenz), Multiinfarkt-Demenz oder auch Erkrankungen des ZNS, wie beispielsweise Depressionen oder arteriosklerotische Demenz eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen N-Oxide verabreicht.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen N-Oxide zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere den genannten Krankheiten.
Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen N-Oxide zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die ein oder mehrere der erfindungsgemäßen N-Oxide enthalten, Gegenstand der Erfindung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Handelsprodukt, bestehend aus einem üblichen Sekundärpackmittel, einem das Arzneimittel enthaltenden Primärpackmittel (beispielsweise eine Ampulle oder ein Blister) und gewünschtenfalls einem Beipackzettel, wobei das Arzneimittel antagonistische Wirkung gegen zyklisch-nukleotid Phosphodiesterasen des Typs 4 (PDE4) zeigt und zur Abschwächung der Symptome von Krankheiten führt, die in Zusammenhang mit zyklisch-nukleotid Phosphodiesterasen des Typs 4 stehen, und wobei auf dem Sekundärpackmittel und/oder auf dem Beipackzettel des Handelsprodukts auf die Eignung des Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, die im Zusammenhang mit zyklisch-nukleotid Phosphodiesterasen des Typs 4 stehen, hingewiesen wird und wobei das Arzneimittel ein oder mehrere erfindungsgemäße N-Oxide der Verbindungen der Formel I enthält. Das Sekundärpackmittel, das das Arzneimittel enthaltende Primärpackmittel und der Beipackzettel entsprechen ansonsten dem, was der Fachmann als Standard für Arzneimittel dieser Art ansehen würde Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen N-Oxide (= Wirkstoffe) entweder als solche oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösungsmitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die erfindungsgemäßen N-Oxide bevorzugt auch inhalativ appliziert. Hierzu werden diese entweder direkt als Pulver (vorzugsweise in mikronisierter Form) oder durch Vernebeln von Lösungen oder Suspensionen, die sie enthalten, verabreicht. Bezüglich der Zubereitungen und Darreichungsformen wird beispielsweise auf die Ausführungen im europäischen Patent 163 965 verwiesen.
Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsgemäßen N-Oxide insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimitel werden die erfindungsgemäßen N-Oxide (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe üblichen Größenordnung. So enthalten topische Applikationsformen (wie z.B. Salben) für die Behandlung von Dermatosen die Wirkstoffe in einer Konzentration von beispielsweise 0,1–99%. Die Dosis für die inhalative Applikation beträgt üblicherweise zwischen 0,1 und 3 mg pro Tag. Die übliche Dosis bei systemischer Therapie (p. o. oder i. v.) liegt zwischen 0,03 und 3 mg pro Kilogramm und Tag.
Biologische Untersuchungen
Bei der Untersuchung der PDE4-Hemmung auf zellulärer Ebene kommt der Aktivierung von Entzündungszellen besondere Bedeutung zu. Als Beispiel sei die FMLP (N-Formyl-methionyl-leucyl-phenyl-alanin)-induzierte Superoxid-Produktion von neutrophilen Granulozyten genannt, die als luminolverstärkte Chemilumineszenz gemessen werden kann [McPhail LC, Strum SL, Leone PA und Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" 1992, 57, 47–76; Hrsg. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hongkong)].
Substanzen, welche die Chemilumineszenz sowie die Zytokinsekretion und die Sekretion entzündungssteigernder Mediatoren an Entzündungszellen, insbesonders neutrophilen und eosinophilen Granulozyten, T-Lymphozyten, Monozyten und Makrophagen hemmen, sind solche, welche die PDE4 hemmen. Dieses Isoenzym der Phosphodiesterase-Familien ist besonders in Granulozyten vertreten. Dessen Hemmung führt zur Erhöhung der intrazellulären zyklischen AMP-Konzentration und damit zur Hemmung der zellulären Aktivierung. Die PDE4-Hemmung durch die erfindungsgemäßen Substanzen ist damit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung von entzündlichen Prozessen (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041–2051; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512–523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379–402, Birkhäuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682–690; Tenor H und Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods. In "Phosphodiesterase Inhibitors", 21–40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996; Hatzelmann A et al., Enzymatic and functional aspects of dualselective PDE3/4-inhibitors. In "Phosphodiesterase Inhibitors", 147–160, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996).
Hemmung der PDE4-Aktivität
Methodik
Der Aktivitätstest kann beispielsweise nach der Methode von Bauer und Schwabe durchgeführt werden. Hierfür wird die Methode auf Mikrotiterplatten adaptiert (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193–198). Im ersten Schritt erfolgt hier die PDE-Reaktion. In einem zweiten Schritt wird das entstandene 5'-Nukleotid durch eine 5'-Nukleotidase des Schlangengiftes von Crotalus atrox zum ungeladenen Nukleosid gespalten. Im dritten Schritt wird das Nukleosid auf Ionenaustauschsäulen vom verbliebenen geladenen Substrat getrennt. Die Säulen werden mit 2 ml 30 mM Ammoniumformiat (pH 6,0) direkt in Minivials eluiert, in die noch 2 ml Szintillatorflüssigkeit zur Zählung gegeben werden.
Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmten Hemmwerte [Hemmkonzentration als -log IC₅₀ (mol/l)] sind der folgenden Tabelle A zu entnehmen, in der die Nummern der Verbindungen den Nummern der Beispiele entsprechen.
Tabelle A Hemmung der PDE4-Aktivität

Claims

N-Oxid der Verbindungen der Formel I,
worin R1 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R2 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, oder worin R1 und R2 gemeinsam eine 1-2C-Alkylendioxygruppe bedeuten, R3 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R31 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, oder worin R3 und R31 gemeinsam eine 1-4C-Alkylengruppe bedeuten, R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R51 Wasserstoff bedeutet, oder worin R5 und R51 gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, R6 SO₂-N(R7)R8 oder CO-N(R9)R10 bedeutet, wobei R7 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder einen unsubstituierten oder durch R12 und/oder R13 substituierten Phenylrest bedeutet, R8 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder einen unsubstituierten oder durch R12 und/oder R13 substituierten Phenylrest bedeutet, oder wobei R7 und R8 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidyl-, 1-Hexahydroazepinyl- oder 4-Morpholinylrest darstellen, R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R10 einen unsubstituierten oder durch R11 substituierten Pyridylrest oder einen unsubstituierten oder durch R12 und/oder R13 substituierten Phenylrest bedeutet, wobei R11 Halogen, Nitro, Carboxyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R12 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, R13 Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-1-4C-alkylaminocarbonyl oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, oder ein Salz dieses N-Oxids.
N-Oxid der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 1-2C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy, 3-5C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet, R2 1-2C-Alkoxy, 3-5C-Cycloalkoxy, 3-5C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R31 Wasserstoff bedeutet, R4 Wasserstoff oder 1-2C-Alkyl bedeutet, R5 Wasserstoff bedeutet, R51 Wasserstoff bedeutet, oder worin R5 und R51 gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, R6 SO₂-N(R7)R8 oder CO-N(R9)R10 bedeutet, wobei R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder einen unsubstituierten oder durch R12 und/oder R13 substituierten Phenylrest bedeutet, R8 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder einen unsubstituierten oder durch R12 und/oder R13 substituierten Phenylrest bedeutet, oder wobei R7 und R8 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Piperidyl- oder 4-Morpholinylrest darstellen, R9 Wasserstoff bedeutet, R10 einen unsubstituierten oder durch R11 substituierten Pyridylrest oder einen unsubstituierten oder durch R12 und/oder R13 substituierten Phenylrest bedeutet, wobei R11 Halogen, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R12 Hydroxy, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, R13 Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, oder ein Salz dieses N-Oxids.
N-Oxid der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 1-2C-Alkoxy bedeutet, R2 1-2C-Alkoxy bedeutet, R3, R31, R4, R5 und R51 Wasserstoff bedeuten, R6 SO₂-N(R7)R8 oder CO-N(R9)R10 bedeutet, wobei R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder einen unsubstituierten oder durch R13 substituierten Phenylrest bedeutet, R8 1-4C-Alkyl oder einen unsubstituierten oder durch R13 substituierten Phenylrest bedeutet, R9 Wasserstoff bedeutet, R10 einen unsubstituierten Pyridylrest oder einen unsubstituierten oder durch R13 substituierten Phenylrest bedeutet und R13 Halogen, Cyano, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, oder ein Salz dieses N-Oxids.
N-Oxid der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 1-2C-Alkoxy bedeutet, R2 1-2C-Alkoxy bedeutet, R3, R31, R4, R5 und R51 Wasserstoff bedeuten, R6 CO-N(R9)R10 bedeutet, wobei R9 Wasserstoff und R10 4-Methoxyphenyl bedeutet, oder ein Salz dieses N-Oxids.
N-Oxid der Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, das in den Positionen 4a und 10b dieselbe absolute Konfiguration hat wie die Verbindung (–)-cis-1,2-Dimethoxy-4-(2-aminocyclohexyl)benzol mit dem Drehwert [α] 20 / D 20 = –58,5° (c = 1, Ethanol), die sich als Ausgangsverbindung einsetzen läßt.
N-Oxid nach Anspruch 1 zur Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten.
Arzneimittel enthaltend mindestens ein N-Oxid der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Verwendung eines N-Oxids der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Atemwegserkrankungen.