MXPA06009892A - Nuevas hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con amido y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 (pde4). - Google Patents

Nuevas hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con amido y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 (pde4).

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MXPA06009892A
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Degenhard Marx
Beate Schmidt
Armin Hatzelmann
Hans-Peter Kley
Dieter Flockerzi
Christof Zitt
Johannes Barsig
Ulrich Kautz
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Altana Pharma Ag
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Abstract

Se describen compuestos de formula (I) (ver formula) en donde R1 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1-4C completa o predominantemente sustituidos con fluor, R2 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con fluor, o en donde R1 y R2 juntos son un grupo alquilendioxi C1-2, R3 es hidrogeno o alquilo C1-4, R31 es hidrogeno o alquilo C1-4, o, es una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo a la presente invencion, R4 es -O-R41, en donde R41 es hidrogeno. Alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7, o alquilo C1-4 completa o predominantemente sustituido con fluor, y R5 es hidrogeno o alquilo C1-4, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo a la presente invencion, R4 es hidrogeno o alquilo C1-4, y R5 es -O-R51, en donde R51 es hidrogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7, o alquilo C1-4 completa o predominantemente sustituido con fluor, R6 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, o predominantemente sustituido con fluor, R+6 es hidrogenom halogeno, laquilo C1-4 o alcoxi C1-4, o en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo a la presente invencion, R7 es N(R8)R9, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo a la presente invencion, R7 es -NH-N(R18)R19, como nuevos inhibidpres efectivos de la PDE4.

Description

NUEVAS H1DROXI-6-FENILFENANTR1DINAS SUSTITUIDAS CON AM1DO Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 4 (PDE4) Campo de la Invención La invención se refiere a nuevos derivados de hidrox¡-6-fenilfenantridinas sustituidas con amido, que se utilizan en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas. Antecedentes de la Invención Las solicitudes de Patente Internacional WO99/571 1 8 y WO02/05616 describen las 6-fenilfenantridinas como inhibidores de la PDE4. En la solicitud de Patente Internacional WO99/051 12 las 6-alquilfenantridinas sustituidas se describen como terapéutica bronquial. En la solicitud de Patente Europea EP 0490823 los derivados de dihidroisoquinolina se describen que son útiles en el tratamiento del asma. La solicitud Internacional WO 97/28131 describe fenantridinas como agentes terapéuticos bronquiales. La solicitud Internacional WO 99/051 13 describe 6-fenilfenantridinas como terapéutica bronquial. La solicitud I nternacional WO 00/42020 describe fenilfenantridinas con propiedades que inhiben la PDE4. La solicitud Internacional WO 0205616 describe fenilfenantridinas con propiedades que inhiben la PDE4.
Las solicitudes de Patente Internacional WO2004/01 9944 y WO2004/019945 describen 6-fenilfenantridinas sustituidas con hidroxi como inhibidores de la PDE4. Descripción de la invención Ahora se ha encontrado que las nuevas 2- ó 3-hidroxi-6-fenilfenantridínas sustituidas con amido que se describen en mayor detalle más adelante difieren de los compuestos previamente conocidos por alteraciones estructurales inesperadas y complejas y tiene sorprendente y particularmente propiedades ventajosas. La invención así se relaciona a compuestos de fórmula I , en donde R1 es hidroxilo, alcoxi C1 -4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -4 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es hidroxilo, alcoxi C1 -4, cícloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -4 completa o predominantemente sustituido con flúor, o en donde R1 y R2 juntos son un grupo alquilendioxi C1-2, R3 es hidrógeno o alquilo C1-4, R31 es hidrógeno o alquilo C1-4, o, en una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo a la presente invención, R4 es -O-R41, en donde R41 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7, o alquilo C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, y R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo a la presente invención, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4, y R5 es -O-R51, en donde R51 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7, o alquilo C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, o en un primer aspecto (aspecto 1) de acuerdo a la presente invención, R7 es -N(R8)R9, en donde 1 R8 es hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo C2-4, R9 es hidrógeno, alquilo C1-4, mono- o di-alcoxi C1-4-alquilo C2-4, hidroxi-alquilo C2-4, mono- o di-alcoxicarbonilo C1-4-alquilo C1-4, Har1, piridinil-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, o alquilo C2-4 sustituido por -NR(93)R94, en donde Har1 es opcionalmente sustituido por R91 y/o R92, y es un radical heteroarilo insaturado monocíclico o bicíclico fusionado de 5- a 1 0-miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R91 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4, R92 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4, R93 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R94 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R93 y R94 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het1 , en donde Het1 es opcionalmente sustituido por R931 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R93 y R94, y opcionalmente un heteroátomo adicional se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R931 es alquilo C 1 -4, o R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het2, en donde Het2 es opcionalmente sustituido por R10, y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R8 y R9, y opcionalmente un heteroátomo adicional se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R1 0 es alquilo C 1 -4, -C(O).R1 1 , piridilo, alquilo C2-4 sustituido por -NR(14)R15, o alquilo C1 -4 sustituido por -C(O)N(RI 6)R17, en donde R1 1 es alquilo C1 -4 sustituido por -NR(12)R1 3, en donde R12 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R13 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R1 2 y R1 3 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het3, en donde Het3 es opcionalmente sustituido por R121 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R12 y R13, y opcionalmente un heteroátomo adicional se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R121 es alquilo C 1 -4, R14 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R15 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R14 y R15 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het4, en donde Het4 es opcionalmente sustituido por R141 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R14 y R15, y opcionalmente un heteroátomo adicional se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R141 es alquilo C1 -4, R 16 es hidrógeno, alquilo C1 -4 o piridilo, R17 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R1 6 y R17 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Hetd, en donde Het5 es opcionalmente sustituido por R161 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R16 y R17, y opcionalmente un heteroátomo se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R141 es alquilo C 1 -4, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo a la presente invención, R7 es -N H-N(R1 8)R1 9, en donde R1 8 es hidrógeno, R1 9 es -C(O)R20, o fenilo sustituido por R21 , en donde R20 es Har2, Het6, o aril-alquilo C1 -4, en donde Har2 es opcionalmente sustituido por R201 y/o R202, y es un radical heteroarilo insaturado monocíclico o bicíclico fusionado de 5- a 10-miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R201 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4, R202 es alquilo C1 -4 o alcoxí C1 -4, Het6 es opcionalmente sustituido por R203 y/o R204, y es un radical del anillo heterocíclico saturado de 3- a 7-miembros monocíclico que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde R203 es alquilo C1 -4, R204 es alquilo C1 -4, Arilo es fenilo sustituido por R205 y/o R206, R205 es alcoxi C1 -4 R206 es alcoxi C 1 -4 R21 es aminosulfonilo, o R1 8 y R19 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het7, en donde Het7 es opcionalmente sustituido por R1 81 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R1 8 y R1 9, y opcionalmente un heteroátomo adicional se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R1 81 es alquilo C 1 -4, -y y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos. Alquilo C 1 -4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y preferiblemente etilo y metilo. Alquilo C2-4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butilo, isobutílo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y preferiblemente etilo. Alquilo C1 -7 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales heptilo, isoheptilo (5-metilhexiio), hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), neohexilo (3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo o metilo. Cicloalquilo C3-7 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, de los cuales se prefieren ciclopropilo y ciclopentilo. Alcoxi C1 -4 representa los radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxí, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y preferiblemente etoxi y metoxi. Cicloalcoxi C3-7 representa ciclopropiloxi, ciclobutiloxí, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, de los cuales se prefieren el ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi. Cicloalquilmetoxi C3-7 representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxí, de los cuales se prefieren el ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi. Puesto que alcoxi C1 -4 completa o predominantemente sustituido con flúor, por ejemplo, los radicales 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perfluoroetoxi, 1 ,2,2-trifluoroetoxi, en particular 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y preferiblemente puede mencionarse el difluorometoxi. "Predominantemente" en esta relación significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno de los radicales alquilo C1 - 4 son reemplazados por átomos de flúor. Puesto que alquilo C1 -4 totalmente o predominante sustituido con flúor, por ejemplo, los radicales 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, perfluoroetilo, 1 ,2,2-trifluoroetilo, en particular 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo y particularmente puede mencionarse el difluorometilo. "Predominantemente" en esta relación significa que más de la mitad de átomos de hidrógeno de los radicales alquilo C1 -4 son sustituidos por los átomos de flúor. El alquilendioxi C1 -2 representa, por ejemplo, los radicales metilendioxi[-O-CH2-O-] y etilendioxi[-O-CH2-CH2-O-]. El alcoxi C 1 -4-alquilo C1 -4 representa uno de los radicales alquilo C1 -4 mencionados anteriormente, que es sustituido por uno de los radicales alcoxi C1 -4 mencionados anteriormente. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales metoximetilo, metoxietilo e isopropoxietilo, particularmente 2-metoxietilo y 2-isopropoxietilo. El alcoxi C1 -4-alquilo C2-4 representa uno de los radicales alquilo mencionados anteriormente, que es sustituido por uno de los radicales alcoxi C 1 -4 mencionados anteriormente. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales metoxietilo e isopropoxietilo, particularmente 2-metoxietilo y 2-isopropoxietilo. El alquilcarbonilo C 1 -7 representa un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales alquilo C1 -7 mencionados anteriormente. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales acetilo, propionilo, butanoilo y hexanoilo. El hidroxi-alquilo C2-4 representa los radicales alquilo C2-4, que son sustituidos por un grupo hidroxilo. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo. El alcoxilcarbonilo C 1 -4 representa un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales alcoxi C1 -4 mencionados anteriormente. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales metoxicarbonílo, etoxicarbonilo e isopropropoxicarbonilo. El halógeno dentro del significado de la invención es bromo, cloro o flúor. El piridinil-alquilo C1 -4 representa uno de los radicales alquilo Cl 4 mencionados anteriormente, que es sustituido por un radical piridilo. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales piridilmetilo, 2-piridiletilo y 3-piridilpropilo. Piridilo o piridilo incluyen piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo. El aril-alquilo C1 -4 representa uno de los radicales alquilo C1 -4 mencionados anteriormente, que es sustituido por un radical arilo. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales arilmetilo, 2-ariletilo y 3-arilpropilo. El arilo representa fenilo sustituido con R205- y/o R206. El mono- o di-alcoxi C1 -4-alquilo C2-4 representa los radicales alquilo C2-4, que son sustituidos por uno o dos de los radicales alcoxi C1 -4 mencionados anteriormente. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales metoxietilo, etoxietilo e isopropoxietilo, particularmente los radicales 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 2-isopropoxietilo, así como los radicales dimetoxi-etilo y dietoxí-etílo, particularmente los radicales 2,2-dimetoxi-etilo y 2,2-dietoxi-etilo.
El mono- o di-alcoxicarbonilo C1 -4-alquilo C1 -4 representa uno de los radicales alquilo C 1 -4 mencionados anteriormente, que es sustituido por uno o dos de los radicales alcoxicarbonilo C 1 -4 mencionados anteriormente. Los ejemplos que pueden mencionarse son los radicales metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletílo y 1 ,2-(dimetoxicarbonil)-etilo.
Cada uno de los radicales Het1 , Het2, Het3, Het4, Het5 y Het7 es opcionalmente sustituido como se indica anteriormente, y representa independientemente un radical del anillo heterocíclico monocíclico completamente saturado de 3- a 7-miembros que comprende un átomo de carbono como se indica anteriormente y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. Het1 , Het2, Het3, Het4, Het5 y Het7 pueden incluir independientemente, sin restringirse a los mismos, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo u homopiperacinilo. Como ejemplos adicionales para Het1 , Het2, Het3, Het4, Het5 o Het7 de acuerdo a esta invención pueden mencionarse, sin restringirse a los mismos, derivados de los radicales ejemplificados mencionados anteriormente que son sustituidos por un sustituyente como se indica anteriormente, notablemente, por ejemplo, aquéllos radicales, que son sustituidos en un átomo de nitrógeno del anillo por un sustituyente como se indica anteriormente, tal como, por ejemplo para Het2, 4-N-(R10)-piperazinilo o 4-N-(R1 0)-homopiperazinilo, o, por ejemplo para Het7, 4- N-(R181 )-piperazinilo o 4-N-(R181 )-homopiperazinilo. Ilustrativamente, un ejemplo adecuado para los radicales Het1 , Het2, Het3, Het4, Het5 y Het7 incluye, por ejemplo, sin restringirse a los mismos, morfolin-4-ilo.. Otros ejemplos adecuados incluidos para Het2, sin restringirse al mismo, 4-N-(R10)-piperazin-1 -ilo, y para Het7, sin restringirse al mismo, 4-N-(R181 )-piperazin-1 -ilo. Het6 es opcionalmente sustituido por R203 y/o R204 y representa un radical del anillo heterocíclico completamente saturado de 3- a 7-miembros monocíclico que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. En particular, Het6 es opcionalmente sustituido por R203 y/o R204 y se relaciona dentro del significado de esta invención, en una faceta especial (faceta 1 ) de acuerdo a la presente invención, a un radical del anillo heterocíclico completamente saturado de 3- a 7-miembros monocíclico que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. Más precisamente, dentro del contexto de esta invención, Het6 puede enlazarse a la porción carbonilo de -C(O)R20, en una faceta (faceta 1 a) de esta invención, vía un átomo de carbono del anillo o, en otra faceta (faceta 1 a') , vía un átomo de nitrógeno. Aún más precisamente, Het6 es opcionalmente sustituido por R203 y/o R204 en un átomo de nitrógeno del anillo y carbono del anillo. Het6 puede incluir, sin restringirse a los mismos, aziridinílo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo u homopiperacinilo. En el ejemplo detallado, Het6 puede incluir de acuerdo a la faceta 1 a, sin restringirse a los mismos, piperazin-2-ilo, piperidin-3-ilo, morfolin-3-ilo o piperidin-4-ilo. Además en el ejemplo detallado, Het6 puede incluir de acuerdo a la faceta 1 a' , sin restringirse a los mismos, aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolídin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, homopiperidin-1 -ilo, pírazolidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, homopiperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo o tiomorfolin-4-ilo. Como ejemplos adicionales para Hetd de acuerdo a esta invención pueden mencionarse, sin restringirse a los mismos, derivados sustituidos por R203- y/o R204 de los radicales Het6 ejemplares mencionados anteriormente, tal como, por ejemplo de acuerdo a la faceta 1 a, 1 -N-(R203)-4-N-(R204)-piperazin-2-ilo, o de acuerdo a la faceta 1 a', 4-N-(R203)-piperazin-1 -ilo. I lustrativamente, como radicales Het6 adecuados ejemplares pueden mencionarse, por ejemplo, sin restringirse a los mismos, morfolin-4-ilo o 1 -N-(R203)-4-N-(R204)-piperazin-2-ilo. Har1 es opcionalmente sustituido por R91 y/o R92, y es un radical heteroarilo (heteroaromático) insaturado monocíclico o bicíclico fusionado de 5- ó 10-miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. Se entenderá que el radical Har1 se enlaza al grupo molecular madre vía un átomo de carbono del anillo.
Har1 puede incluir, sin restringirse a los mismos, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo (precisamente: 1 ,2,4-triazoliIo o 1 , 2,3-triazolilo), tiadiazolilo (precisamente: 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo o 1 ,2,4-tiadiazolilo), oxadiazolilo (precisamente: 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo o 1 ,2,4-oxadiazolilo) o tetrazolilo; o piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o los derivados fusionados o benzofusionados de los radicales ejemplares mencionados anteriormente, tal como, por ejemplo aquéllos mencionados más detalladamente en la modalidad detallada más adelante; así como los derivados sustituidos por R91 - y/o R92 de estos radicales. En un detalle de la modalidad (detalle 1 ) de acuerdo a esta invención, Har1 es opcionalmente sustituido por R91 y/o R92, y es un radical heteroarilo (heteroaromático) insaturado bicíclico fusionado de 9-a 10 miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. Har1 puede incluir de acuerdo a este detalle 1 , sin restringirse a los mismos, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzofurazanilo, benzotriazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo o cinolinilo; o indolizinilo, purinilo, naftiridinilo o pteridinilo; así como los derivados sustituidos por R91 - y/o R92 de los mismos. Ilustrativamente, como radicales Har adecuados ejemplificados de acuerdo al detalle 1 se puede mencionar, por ejemplo, sin restringirse a los mismos, quinolinilo, naftiridinilo o imidazopiridilo, así como los derivados sustituidos por R91 - y/o R92 de los mismos. Puesto que los radicales Har1 adecuados ejemplares más específicos de acuerdo al detalle 1 pueden mencionarse, por ejemplo, sin restringirse a los mismos, quinolin-3-ilo, 2,3-dimetil-imidazo[1 ,2- a]piridin-7-ilo o [1 ,7]naftiridin-8-ilo. En otro detalle de la modalidad (detalle 2) de acuerdo a esta invención, Har1 es opcionalmente sustituido por R91 y/o R92, y es un radical heteroarilo (heteroaromático) ¡nsaturado monocíclico de 6- miembros que comprende uno a dos átomos de nitrógeno. Har1 puede incluir de acuerdo a este detalle 2, sin restringirse a los mismos, piridilo, pirimidiníl, pirazinilo o piridazinilo; así como los derivados sustituidos por R91 - y/o R92 de los mismos. Ilustrativamente, como radicales Har1 ejemplares adecuados de acuerdo al detalle 2 pueden mencionarse, por ejemplo, sin restringirse al mismo, piridilo, así como los derivados sustituidos por R91 - y/o R92 de los mismos. Puesto que los radicales Har1 adecuados ejemplares más específicos de acuerdo al detalle 2 pueden mencionarse, por ejemplo, sin restringirse a los mismos, dimetoxipiridinilo, tal como, por ejemplo, 2,6-dimetoxipiridin-4-ilo o, en particular, 2,6-dimetoxipiridin-3-ilo. Har2 es opcionalmente sustituido por R201 y/o R202, y es un radical heteroarilo (heteroaromático) insaturado monocíclico o bicíclico fusionado de 5- a 10-miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente, el radical Har2 se enlaza al grupo molecular madre vía un átomo de carbono del anillo. Har2 puede incluir, sin restringirse a los mismos, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo (precisamente: 1 ,2,4-triazolilo o 1 ,2,3-triazolilo), tiadiazolilo (precisamente: 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazoIilo o 1 ,2,4-tiadiazolílo), oxadiazolilo (precisamente: 1 ,3 ,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo o 1 ,2,4-oxadiazolilo) o tetrazolilo; o piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o los derivados fusionados o benzofusionados o piridofusionados de los radicales ejemplificados mencionados anteriormente; así como los derivados sustituidos por R201 - y/o R202- de estos radicales. En un detalle de la modalidad de acuerdo a esta invención, Har2 es opcionalmente sustituido por R201 y/o R202, y es un radical heteroarilo (heteroaromático) insaturado monocíclico de 6-miembros que comprende uno a dos átomos de nitrógeno. Har2 puede incluir de acuerdo a este detalle, sin restringirse a los mismos, pirídilo, pirimidinil, pirazinilo o piridazinilo; así como los derivados sustituidos por R201 - y/o R202 de los mismos. Ilustrativamente, como el radical Har2 adecuado ejemplar puede mencionarse, por ejemplo, sin restringirse al mismo, piridilo. Como radicales Har2 adecuados ejemplares más específicos pueden mencionarse, por ejemplo, sin restringirse a los mismos, piridin- 3-ilo o piridin-4-ilo. Los grupos heterocíclico mencionados en la presente se refieren, a menos que se mencione lo contrario, a todas las formas isoméricas posibles de los mismos. Los grupos heterocíclíco mencionados en la presente se refieren, a menos que se indique lo contrario, en particular a todos los isómeros posicionales posibles de los mismos. Así, por ejemplo, el término piridilo o piridilo incluyen piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo. Los grupos heterocíclico mencionados en la presente se refieren, a menos que se indique lo contrario, también a todos los tautómeros posibles de los mismos, en forma pura así como cualquier mezcla de los mismos. Los constituyentes que son opcíonalmente sustituidos como se expresa en la presente, pueden sustituirse por, a menos que se indique lo contrario, cualquier posición posible. Los grupos heterocíclicos, solos o como parte de otros grupos, mencionados en la presente pueden sustituirse por sus sustituyentes dados, a menos que se indique lo contrario, en cualquier posición posible, tal como por ejemplo en cualquier átomo de carbón del anillo o nitrógeno del anillo sustituible. A menos que se indique lo contrario, los anillos que contienen los átomos de nitrógeno del anillo (-N=) tipo imino cuaternizable pueden preferiblemente no cuaternizerse en éstos átomos de nitrógeno del anillo tipo imino por los sustituyentes mencionados o grupos moleculares madre. A menos que se indique lo contrario, cualquier heteroátomo de un anillo heterocíclico con valencias insatisfechas mencionadas en la presente se asume que tiene el átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando ocurre cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. Puesto que se conoce por el experto en la técnica, los compuestos que comprenden átomos de nitrógeno pueden formar N-óxidos. Particularmente, átomos (=N-) de nitrógeno imina, especialmente de nitrógeno imina heterocíclico o heteroaromático, o de nitrógeno tipo piridína, pueden ser N-oxidados para formar los N-óxidos que comprenden el grupo =N+(O"). Así, los compuestos de acuerdo a la presente invención que comprenden el átomo de nitrógeno imina en la posición 5 de la estructura fenilfenantridina y, opcionalmente (dependiendo del significado de R7), uno o más átomos de nitrógeno adicionales adecuados existen en el N-óxido expresado (=N+(O")-), pueden ser capaces de formar (dependiendo del número de átomos de nitrógeno adecuados para formar N-óxidos adecuados) mono-N-óxidos, bis-N-óxidos o multi-N-óxidos, o mezclas de los mismos. El término N-óxido(s) como se utiliza en esta invención por lo tanto comprende todas las posibles, y en particular todas las formas de N-óxido adecuadas, tales como mono-N-óxidos, bis-N-óxidos o multi-N-óxidos, o mezclas de los mismos en cualquier relación de mezcla. Las sales posibles para compuestos de fórmula I -que dependen de la sustitución- son todas sales de adición de ácido o todas sales con bases. Mención particular se puede hacer a las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos inorgánicos y orgánicos y bases habitualmente usadas en la farmacia. Estas son convenientes como, por un lado, sales de adición de ácido insolubles en agua y, particularmente, solubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido 3-hidroxi- 2-náftico, que es posible para utilizar los ácidos en la preparación de sal - dependiendo de si un ácido mono- o polibásico está referido y dependiendo de cuáles sales se deseen - en una relación equimolar cuantitativa o una que difiera de la misma. Por otra parte, las sales con bases son también adecuadas.
Ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar son sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio) o calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinia, donde aquí las bases se utilizan en la preparación de la sal en una relación cuantitativa equimolar o una que difiera de la misma. Las sales farmacológicamente intolerables que se pueden obtener inicialmente, por ejemplo, como productos de proceso en la preparación de los compuestos de acuerdo a la invención en una escala industrial son convertidas en sales farmacológicamente tolerables por los procesos conocidos por el experto en la técnica.
Se conoce por el experto en la técnica que los compuestos de acuerdo a la invención y sus sales, cuando se aislan, por ejemplo, en forma cristalina, pueden contener varias cantidades de solventes. La invención por lo tanto también comprende todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de fórmula I , y también todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula I . Los sustituyentes R6 y -C(O)R7 de los compuestos de fórmula I pueden unirse en la posición orto, meta o para con respecto a la posición de enlace en la cual el anillo 6-fenilo se enlaza al sistema del anillo de fenantridina, por lo cual de preferencia se da para la unión de -C(O)R7 en la posición meta o para. En otra modalidad de preferencia se da la unión de -C(O)R7 en la posición meta o para, y R6 es hidrógeno. En aún otra modalidad de preferencia se da para la unión de -C(O)R7 en la posición meta, y R6 es hidrógeno. En aún otra modalidad se da preferencia a la unión de -C(O)R7 en la posición meta, y R6 es hidrógeno. Los compuestos de fórmula 1 más apreciables a mencionarse son aquéllos en donde R1 es alcoxi C1 -2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi C 1 -2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno; o, en una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo a la presente invención, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno o alquilcarbonilo C 1 -4, y R5 es hidrógeno, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo a la presente invención, R4 es hidrógeno, y R5 es -O-R51 , en donde R51 es hidrógeno o alquilcarbonilo C1 -4, R6 es hidrógeno, o, en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo a la presente invención, R7 es-N(R8)R9, en donde R8 es hidrógeno, alquilo C 1 -4 o alcoxi C1 -4-alquilo C2-4, R9 es hidrógeno, alquilo C1 -4, mono-o di-alcoxi C1 -4-alquilo C2-4, hidroxi-alquilo C2-4, mono-o di-alcoxicarbonilo C1 -4-alquilo C1 -4, Har1 , piridinil-alquilo C1 -4, cicloalquilo C3-7, o alquilo C2-4 sustituido por -NR(93)R94, en donde Har1 es opcionalmente sustituido por R91 y/o R92, y es un radical heteroarilo insaturado monocíclico o bicíclico fusionado de 5- a 1 0-miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R91 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4, R92 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4, R93 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R94 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R93 y R94 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forma un anillo heterocíclico Het1 , en donde Het1 es opcionalmente sustituido por R931 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R93 y R94, y opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R931 es alquilo C1 -4, o R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het2, en donde Het2 es opcionalmente sustituido por R10, y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R8 y R9, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R10 es alquilo C1 -4, -C(O)R1 1 , piridilo, alquilo C2-4 sustituido por -NR(14)R15, o alquilo C 1 -4 sustituido por -C(O)N(R16)R17, en donde R1 1 es alquilo C1 -4 sustituido por -NR(12)R13, en donde R12 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R13 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R1 2 y R1 3 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het3, en donde Het3 es opcionalmente sustituido por R121 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R12 y R13, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R121 es alquilo C1 -4, R14 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R15 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R14 y R15 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het4, en donde Het4 es opcionalmente sustituido por R141 , y es un radical del anillo heterocíclíco monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R14 y R15, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R141 es alquilo C 1 -4, R16 es hidrógeno , alquilo C1 -4 o piridilo, R17 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R16 y R17 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het5, en donde Het5 es opcionalmente sustituido por R161 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R16 y R17, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R141 es alquilo C1 -4, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo a la presente invención, R7 es -NH-N(R1 8)R1 9, en donde R18 es hidrógeno, R19 es -C(O)R20, o fenilo sustituido por R21 , en donde R20 es Har2, Het6, o aril-alquilo C1 -4, en donde Har2 es opcionalmente sustituido por R201 y/o R202, y es un radical heteroarilo insaturado monocíclico o bicíclico fusionado de 5- a 10-miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R201 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4, R202 es alquilo C 1 -4 o alcoxi C 1 -4, Het6 es opcionalmente sustituido por R203 y/o R204, y es un radical del anillo heterocíclico saturado de 3- a 7-miembros monocíclico que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde R203 es alquilo C 1 -4, R204 es alquilo C 1 -4, Arilo es fenilo sustituido por R205 y/o R206, R205 es alcoxi C 1 -4 R206 es alcoxi C1 -4 R21 es aminosulfonilo, o R18 y R1 9 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het7 , en donde Het7 es opcionalmente sustituido por R1 81 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R18 y R1 9, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R181 es alquilo C1 -4, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos. Los compuestos de fórmula I en particular más apreciables a mencionarse son aquéllos en donde R1 es alcoxi C1 -2C, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es-O-R41 , en donde R41 es hidrógeno o alquilcarbonilo C1 -4, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, o, en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo a la presente invención, R7 es -N(R8)R9, en donde R8 es hidrógeno, alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4-alquilo C2-4, R9 es hidrógeno, alquilo C1 -4, mono-o di-alcoxi C1 -4-alquilo C2-4, hidroxi-alquilo C2-4, mono- o di-alcoxicarbonilo C1 -4-alquilo C1 -4, Har1 , piridilo-alquilo C1 -4, cicloalquilo C3-7, o alquilo C2-4 sustituido por -NR(93)R94, en donde o Har1 es opcionalmente sustituido por R91 y/o R92, y es un radical heteroarilo insaturado bicíclico fusionado de 9- o 10-miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R91 es alquilo C1-4, R92 es alquilo 01 -4, o Har1 es opcionalmente sustituido por R91 y/o R92, y es un radical heteroarilo insaturado monocíclico de 6-miembros que comprende uno a dos átomos de nitrógeno, en donde R91 es alcoxi 01 -4, R92 es alcoxi 01 -4, R93 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R94 es hidrógeno o alquilo C 1 -4, o R93 y R94 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het1 , en donde Het1 es opcionalmente sustituido por R931 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R93 y R94, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R931 es alquilo C1 -4, o R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het2, en donde Het2 es opcionalmente sustituido por R10, y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R8 y R9, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R10 es alquilo C1 -4, -C(O)R1 1 , piridilo, alquilo C2-4 sustituido por -NR(14)R15, o alquilo C1 -4 sustituido por -C(O)N(R16)R17, en donde R1 1 es alquilo 01 -4 sustituido por -NR(12)R13, en donde R12 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R13 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R12 y R1 3 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het3, en donde Het3 es opcionalmente sustituido por R121 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R12 y R13, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R121 es alquilo C 1 -4, R14 es hidrógeno o alquilo C 1 -4, R15 es hidrógeno o alquilo C 1 -4, o R14 y R15 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het4, en donde Het4 es opcionalmente sustituido por R141 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan Rl 4 y R15, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R141 es alquilo C 1 -4, R16 es hidrógeno, alquilo C1 -4 o piridilo, R17 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R1 6 y R17 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het5, en donde Het5 es opcionalmente sustituido por R161 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R16 y R17, y opcíonalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R141 es alquilo C1 -4, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo a la presente invención, R7 es -NH-N(R18)R19, en donde R1 8 es hidrógeno, R19 es -C(O)R20, o fenilo sustituido por R21 , en donde R20 es Har2, Het6, o aril-alquilo C1 -4, en donde Har2 es un radical heteroarilo insaturado monocíclico de 6-miembros que comprende uno a dos átomos de nitrógeno, Het6 es opcionalmente sustituido por R203 y/o R204, y es un radical del anillo heterocíclico saturado de 3- a 7-miembros monocíclico que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde R203 es alquilo C1 -4, R204 es alquilo C1 -4, Arilo es fenilo sustituido por R205 y/o R206, R205 es alcoxi C 1 -4 R206 es alcoxi C1 -4 R21 es aminosulfonilo, o R1 8 y R1 9 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het7, en donde Het7 es opcionalmente sustituido por R181 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R1 8 y R19, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R1 81 es alquilo C1 -4, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos. Los compuestos de fórmula I en particular más apreciables a mencionarse son aquéllos en donde R1 es alcoxi C 1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alquilo C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es-O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, o, en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo a la presente invención, R7 es -N(R8)R9, en donde R8 es hidrógeno, alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4-alquilo C2-4, R9 es alquilo C1 -4, mono- o di-alcoxi C1 -4-alquilo C2-4, hidroxialquilo C2-4, mono-o di-alcoxicarbonilo C1 -2-alquilo C1 -4, Har1 , piridinil-alquilo C1 -4, cicloalquilo C3-5, o alquilo C2-4 sustituido por -NR(93)R94, en donde Har1 es 2, 6-dimetoxipiridinilo, quinolinilo, 2,3-dimetil-imidazo[1 ,2-ajpíridilo o [1 ,7]naftiridinilo, R93 y R94 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het1 , en donde Het1 es morfolinilo, o R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen , forman un anillo heterocíclico Het2, en donde Het2 es pirrolidinilo, morfolinilo o 4N-(R1 0)-piperazinilo, en donde R10 es -C(O)R1 1 , piridilo, alquilo C2-4 sustituido por -NR(14)R15, o alquilo C1 -4 sustituido por -C(O)N(R16)R17, en donde R1 1 es alquilo C 1 -4 sustituido por -NR(12)R13, en donde R12 es alquilo C1 -4, R13 es alquilo C1 -4, o R12 y R13 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het3, en donde Het3 es morfolinílo, R14 es alquilo C1 -4, R15 es alquilo C1 -4, o R14 y R1 5 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het4, en donde Het4 es morfolinilo, R16 es alquilo C1 -4 o piridilo, R17 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R1 6 y R17 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het5, en donde Het5 es pirrolidinilo o morfolinilo, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo a la presente invención, R7 es -NH-N(R1 8)R1 9, en donde R1 8 es hidrógeno, R19 es -C(O)R20, o fenilo sustituido por R21 , en donde R20 es piridilo, morfolinilo, 1 N-(R203)-4N-(R204)-piperazinilo, o aril-alquilo C1 -2, en donde R203 es alquilo C 1 -4, R204 es alquilo C 1 -4, Arilo es 3,4-dimetoxifenilo, R21 es aminosulfonilo, o R18 y R19 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het7, en donde Het7 es morfolinilo o 4N-(R181 )-piperazinilo, en donde R181 es alquilo C1 -4, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos. En otra modalidad, los compuestos de fórmula I en particular más apreciables a mencionarse son aquéllos en donde R1 es alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es-O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, o, en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo a la presente invención, R7 es -N(R8)R9, en donde R8 es hidrógeno, alquilo C1 -4 o alcoxí C1 -4-alquilo C2-4, R9 es mono- o di-alcoxi C1 -4-alquilo C2-4, hidroxi-alquilo C2-4, mono- o di-alcoxicarbonilo C1 -2-alquilo C1 -4, Har1 , piridilo-alquilo C1 -4, o alquilo C2-4 sustituido por -NR(93)R94, en donde Har1 es 2,6-dimetoxipiridinilo, quinolinilo, 2,3-dimetil-imidazo[1 ,2-ajpiridilo o [1 , 7]naftiridin¡lo, R93 y R94 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het1 , en donde Het1 es morfolinilo, o R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het2, en donde Het2 es 4N-(R10)-piperazinilo, en donde R1 0 es -C(O)R1 1 , piridilo, alquilo C2-4 sustituido por -NR(14)R1 5, o alquilo C1 -4 sustituido por -C(O)N(R16)R17, en donde R1 1 es alquilo C1 -4 sustituido por -NR(12)R13, en donde R12 es alquilo C1 -4, R13 es alquilo C1 -4, o R12 y R13 juntos y con la Inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het3, en donde Het3 es morfolinilo, R14 es alquilo 01 -4, R15 es alquilo C 1 -4, o R14 y R15 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het4, en donde Het4 es morfolinilo, R16 es alquilo C 1 -4 o piridilo, R17 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R16 y R17 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het5, en donde Het5 es pirrolidinilo o morfolinilo, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo a la presente invención, R7 es -NH-N(R18)R19, en donde R18 es hidrógeno, R19 es-C(O)R20, o fenilo sustituido por R21 , en donde R20 es piridilo, morfolinilo, 1 N-(R203)-4N-(R204)-piperazinilo, o aril-alquilo C1 -2, en donde R203 es alquilo C1 -4, R204 es alquilo C1 -4, Arilo es 3,4-dímetoxifenilo, R21 es aminosulfonilo, o R1 8 y R1 9 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het7, en donde Het7 es morfolinilo o 4N-(R1 81 )-piperazinilo, en donde R181 es alquilo C 1 -4, los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. En aún otra modalidad, los compuestos de fórmula I en particular más apreciables a mencionarse son aquéllos en donde R1 es alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi C 1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predom inantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es -N(R8)R9, en donde R8 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R9 es alquilo C1 -4 o cicloalquilo C3-5, los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. En todavía aún otra modalidad, los compuestos de fórmula l en particular más apreciables a mencionarse son aquéllos en donde R1 es alcoxi C 1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi 01 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es -N(R8)R9, en donde R8 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R9 es Har1 , en donde Har1 es sustituido por R91 y R92, y es piridilo, en donde R91 es alcoxi 01 -4, R92 es alcoxi C1 -4, los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. Los compuestos de fórmula I en particular más apreciables a mencionarse son aquéllos en donde R1 es alcoxi 01 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi C 1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C 1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es-O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, o, en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo a la presente invención, R7 es -N(R8)R9, en donde R8 es hidrógeno, metilo, etilo o 2-metoxietilo, R9 es metilo, 2-metoxietilo, metoxicarbonilmetilo, 1 ,2-di-(metoxicarbonil)-etilo, Har1 , 2-piridilo-etilo, ciclopropilo, o alquilo C2-3 sustituido por -NR(93)R94, en donde Har1 es 2,6-dimetoxipiridinilo, quinolinilo, 2,3-dimetil-imidazo[1 ,2-ajpiridilo o [1 ,7]naftiridinilo, R93 y R94 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het1 , en donde Het1 es morfolinilo, o R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het2, en donde Het2 es pirrolidinilo, morfolinilo o 4N-(R10)-piperazinilo, en donde R1 0 es piridilo, etilo sustituido por -NR(14)R1 5, o metilo sustituido por -C(O)N(R1 6)R17, en donde R14 es metilo, R15 es metilo, o R14 y R1 5 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het4, en donde Het4 es morfolinilo, R16 es metilo o piridilo, R17 es hidrógeno o metilo, o R16 y R17 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het5, en donde Het5 es pirrolidinilo o morfolinilo, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo a la presente invención, R7 es -NH-N(R18)R1 9, en donde R1 8 es hidrógeno, R1 9 es-C(O)R20, o fenilo sustituido por R21 , en donde R20 es piridilo, o morfolin-4-ílo, R21 es aminosulfonilo, o R1 8 y R1 9 juntos y con la inclusión del átomo dé nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het7, en donde Het7 es morfolinilo o 4N-(R1 81 )-piperazinilo, en donde R1 81 es metilo, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos. Los compuestos de fórmula I en particular aún más apreciables a mencionarse son aquéllos en donde uno de R1 y R2 es metoxi, y el otro es metoxi, etoxi, 2,2-difluoroetoxi, o difluorometoxi, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, o, en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo a la presente invención, R7 es -N(R8)R9, en donde R8 es hidrógeno, metilo, etilo o 2-metoxietilo, R9 es metilo, 2-metoxietilo, metoxicarbonilmetilo, 1 ,2-di-( etoxicarbonil)-etilo, Har1 , 2-piridil-etilo, ciclopropilo, o alquilo C2-3 sustituido por -NR(93)R94, en donde Har1 es 2,6-dimetoxipiridinílo, quinolinilo, 2,3-d¡met¡l-imidazo[1 ,2-ajpirídilo o [1 ,7]naftiridinilo, R93 y R94 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het1 , en donde Het1 es morfolinilo, o R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het2, en donde Het2 es pirrolidinilo, morfolinilo o 4N-(R10)-piperazinilo, en donde R1 0 es piridilo, etilo sustituido por -NR(14)R15, o metilo sustituido por -C(O)N(R1 6)R1 7, en donde R14 es metilo, R15 es metilo, o R14 y R1 5 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclíco Het4, en donde Het4 es morfolinilo, R1 6 es metilo o piridilo, R17 es hidrógeno o metilo, o R16 y R17 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het5, en donde Het5 es pirrolidinilo o morfolinilo, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo a la presente invención, R7 es -NH-N(R18)R1 9, en donde R18 es hidrógeno, R19 es-C(O)R20, o fenilo sustituido por R21 , en donde R20 es piridilo, o morfolin-4-ilo, R21 es aminosulfonilo, o R18 y R19 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het7, en donde Het7 es morfolinilo o 4N-(R1 81 )-piperazinilo, en donde R1 81 es metilo, por lo cual el radical -C(O)R7 se une en la posición meta o para con respecto a la posición de enlace en donde la porción fenilo se enlaza al grupo molecular madre, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos. En otra modalidad, los compuestos de fórmula I en particular más apreciables a mencionarse son aquéllos en donde R1 es metoxi, R2 es metoxi, etoxi, 2,2-difluoroetoxi, o difluorometoxi, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, o, en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo a la presente invención, R7 es -N(R8)R9, en donde R8 es hidrógeno, metilo, etilo o 2-metoxietilo, R9 es 2-metoxietilo, metoxicarbonilmetilo, 1 ,2-di-(metoxicarbonil)-etilo, Har1 , 2-piridil-etilo, o alquilo C2-3 sustituido por -NR(93)R94, en donde Har1 es 2,6-dimetoxipiridinilo, quinolinilo, 2,3-dimetil-imidazo[1 ,2-ajpiridilo o [1 ,7]naftiridinilo, R93 y R94 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het1 , en donde Het1 es morfolinilo, o R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het2, en donde Het2 es 4N-(R1 0)-piperazinílo, en donde R10 es piridilo, etilo sustituido por -NR(14)R15, o metilo sustituido por -C(O)N(R16) R17, en donde R14 es metilo, R1 5 es metilo, o R14 y R15 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen , forman un anillo heterocíclico Het4, en donde Het4 es morfolinilo, R16 es metilo o piridilo, R17 es hidrógeno o metilo, o R16 y R17 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het5, en donde Het5 es pirrolidinilo o morfolinilo, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo a la presente invención, R7 es -NH-N(R18)R1 9, en donde R1 8 es hidrógeno, R19 es-C(O)R20, o fenilo sustituido por R21 , en donde R20 es piridilo, o morfolin-4-iio, R21 es aminosulfonilo, o R1 8 y R1 9 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het7, en donde Het7 es morfolinilo o 4N-(R181 )-piperazinilo, en donde R181 es metilo, por lo cual el radical-C(O)R7 se une en la posición meta o para con respecto a la posición de enlace en donde la porción fenilo se enlaza al grupo molecular madre, los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. En aún otra modalidad, los compuestos de fórmula I en particular aún más apreciables a mencionarse son aquéllos en donde R1 es metoxi, R2 es metoxi, etoxi, 2,2-difluoroetoxí, o difluorometoxi, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es -N(R8)R9, en donde R8 es hidrógeno, metilo, etilo, o isopropilo, R9 es metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo, por lo cual el radical -C(O)R7 se une en la posición meta o para con respecto a la posición de enlace en donde la porción fenilo se enlaza al grupo molecular madre, los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. En todavía aún otra modalidad, los compuestos de fórmula I en particular aún más apreciables a mencionarse son aquéllos en donde R1 es metoxi, R2 es metoxi, etoxi, 2,2-difluoroetoxi, o difluorometoxi, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es -N(R8)R9, en donde R8 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R9 es Har1 , en donde Har1 es sustituido por R91 y R92, y es piridilo, en donde R91 es metoxi o etoxi, R92 es metoxi o etoxi, por lo cual el radical -C(O)R7 se une en la posición meta o para con respecto a la posición de enlace en donde la porción fenilo se enlaza al grupo molecular madre, los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. Los compuestos de fórmula I a enfatizarse son aquéllos en donde R1 es metoxi, R2 es metoxi, etoxi, 2,2-difluoroetoxi, o difluorometoxi, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41, en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es -N(R8)R9, en donde ya sea R8 es metilo, etilo o isopropilo, y R9 es metilo, etilo o isopropilo, o R8 es hidrógeno, y R9 es ciclopropilo o ciclobutilo, por lo cual el radical -C(O)R7 se une en la posición meta o para con respecto a la posición de enlace en donde la porción fenilo se enlaza al grupo molecular madre, los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. Los compuestos de fórmula I a enfatizarse son aquéllos en donde R1 es metoxi, R2 es etoxi, 2,2-difluoroetoxi, o difluorometoxi, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es -N(R8)R9, en donde R8 es isopropilo, R9 es isopropilo, por lo cual el radical -C(O)R7 se une en la posición meta o para con respecto a la posición de enlace en donde la porción fenilo se enlaza al grupo molecular madre, los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. Aún los compuestos de fórmula I a enfatízarse son aquéllos en donde R1 es metoxi, R2 es etoxi, 2,2-difluoroetoxi, o difluorometoxi, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es -N(R8)R9, en donde R8 es hidrógeno, R9 es ciclopropilo o ciclobutilo, por lo cual el radical -C(O)R7 se une en la posición meta o para con respecto a la posición de enlace en donde la porción fenilo se enlaza al grupo molecular madre, los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. Un especial interés en los compuestos de acuerdo a esta invención se relaciona a estos compuestos que se incluyen -dentro del significado de esta invención- por una o, cuando es posible, por más de las siguientes modalidades: Una modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en los cuales R1 y R2 son independientemente alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcóxi C1 -2 total o predominantemente sustituido con flúor. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en los cuales R1 y R2 son independientemente alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en los cuales uno de R1 y de R2 es metoxi, y el otro es metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en los cuales R1 y R2 son independientemente alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, y R3, R31 y R6 son todos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en los cuales R1 y R2 son metoxi, y el otro es metoxi, etoxi, difluorometoxi o .2,2-difluoroetoxi, y R3, R31 y R6 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en los cuales R1 es metoxi o, particularmente, metoxi, y R2 es metoxi, o, particularmente, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos, de fórmula I en los cuales R1 es metoxi, y R2 es metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difIuoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención ¡ncluye estos compuestos de fórmula I en los cuales R1 es metoxi, y R2 es etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de lá presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en los cuales uno de R1 y R2 es 2,2-difluoroetoxi, y el otro es diferente de 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en los cuales R1 es etoxi o, particularmente, metoxi, y R2 es 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en los cuales R1 es metoxi, y R2 es 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en los cuales R1 es metoxi, y R2 es etoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en los cuales R1 es metoxi, y R2 es difluorometoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I , en los cuales R5 o, particularmente, R4 es el radical (alquilcarbonilo C1 -4)-O- tal como el por ejemplo acetoxi, o hidroxilo, y todos los otros sustituyentes son como se definen en cualquier compuesto que se menciona anteriormente Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención ¡ncluye estos compuestos .de fórmula I en los cuales R5 o, particularmente, R4 es hídroxilo. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I de acuerdo al aspecto 1 . Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención ¡ncluye estos compuestos de fórmula I de acuerdo al aspecto 2. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I en donde R6 es hidrógeno. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I de acuerdo al aspecto 1 en donde R9 es piridilo sustituido por R91 y R92. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I de acuerdo al aspecto 1 en donde R8 es hidrógeno o alquilo C1 -4, y R9 es alquilo C1 -4, ciciopropilo o ciclobutilo. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I de acuerdo al aspecto 1 , en donde R8 es isopropilo y R9 es isopropilo. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I de acuerdo al aspecto 1 en donde R8 es hidrógeno y R9 es ciclopropilo o ciclobutilo. Otra modalidad especial de los compuestos de la presente invención incluye estos compuestos de fórmula I de acuerdo al aspecto 1 , en donde R8 es isopropilo y R9 es isopropilo. Una modalidad preferida de acuerdo a la presente invención es la modalidad a. Una modalidad preferida adicional de los compuestos de la presenta invención ¡ncluye compuestos de acuerdo a la modalidad a, en donde R5 y R41 son ambos hidrógeno, y en donde R1 y R2 son independientemente alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, y R3, R31 y R6 son todos hidrógeno. Aún otra modalidad preferida de los compuestos de la presenta invención incluye compuestos de acuerdo a la modalidad a, en donde R5 es hidrógeno, y en donde R1 es metoxi, y R2 es etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Aún todavía otra modalidad preferida de los compuestos de la presenta invención incluye compuestos de acuerdo a la modalidad a, en donde R6, R5 y R41 son todos hidrógeno, y en donde R1 es metoxi, y R2 es etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno. Los compuestos adecuados de acuerdo a la presente invención más apreciables a mencionarse ¡ncluyen aquéllos compuestos de fórmula I , en donde R5 o, particularmente, R4 es hidroxilo. Los compuestos ejemplificados de acuerdo a la presente invención pueden incluir, sin restringirse a los mismos, compuestos seleccionados del grupo que consiste de 4-((2RS,4aRS, 1 0bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1 , 2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida 4-((2RS,4aRS, 10bRS)-2-hidroxi-8, 9-d¡metoxi-1 ,2,3,4,4a_ 1 0b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida 4-((2RS,4aRS, 10bRS)-2-hidroxi-8, 9-dimetoxi-1 ,2, 3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzamida 4-((2RS,4aRS, 10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-morfolin-4-il-benzamida metiléster del ácido ({1 -[4-((2RS,4aRS, 1 0bRS)-2-hidroxi-8,9-dim etoxi- 1 ,2, 3 ,4,4a, 10b-hexahidro-f enantridin-6-il)-f eni l]-metanoil}-metil-amino)-acético 4-((2RS,4aRS, 1 0bRS)-2-hidroxi-8,9-d¡metoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b- hexahidro-fenantridin-6-il)-N-quinolin-3-il-benzamida 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxl-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-(2-piridin-2-¡l-etil)-benzamida 1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fen¡l]-1-(4-piridin-2-¡lo-piperazin-1-il)-metanona 1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-1-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-il]-metanona N-etil-4-((2RS, 4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1, 2,3, 4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-(2-metoxi-etil)-benzamida N-ciclopropil-4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetox¡-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantrldin-6-il)-benzamida 2-(4-{1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetox¡-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-metanoil}-piperazin-1-il)- 1 -pirrol id in-1-il-etano na 2-(4-{1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-metanoil}-piperazin-1-iI)-N-piridin-3-il-acetamida 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N,N-dimetil-benzamida 2-(4-{i-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-metanoil}-píperazin-1-il)-N-piridin-2-il-acetamida 2-(4-{1-[4-((2R,4aR,10bR)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b- hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-metanoil}-piperazin-1-il)-N,N-dimetil- acetamida 2-(4-{1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-metanoil}-piperazin-1-il)- 1-morfolín-4-il-etanona 1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,48,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fen¡l]-1-(4-p¡r¡din-4-il-p¡peraz¡n-1-¡l)-metanona 1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-1-morfolin-4-il-m etanona 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamida 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantr¡din-6-¡l)-N-(2-pir¡din-3-il-etil)-benzamida N,-(1-morfolin-4-il-metanoil)-hidrazida del ácido 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzoico N-(2,6-dimetoxí-piridin-3-¡l)-4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzam ida 4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metox¡-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantrídin-6-il]-N,N-dimetil-benzamida N-ciclopropil-4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantrid¡n-6-il]-benzamida 4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidrox¡-8-metox¡-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-benzamida 4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida 4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-rnetoxi)-2-h¡droxi-8-metox¡-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-N-(3-morfolin-4-il-propilo)-benzamida 1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-dífluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,48,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-fenil}-1-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-il]-metanona 1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidrox¡-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-fenil}-1-(4-pirid¡n-4-il-piperazin-1-il)-metanona 2-[4-(1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-fenil}-metanoil)-piperazin-1-il]-N-piridin-2-il-acetamida 2-[4-(1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-m etoxi- 1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-¡l]-fenil}-metano¡l)-piperazin-1-il]-1-morfolin-4-il-etanona 1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-d¡fluoro-metoxi)-2-hidrox¡-8-metoxi-1 ,2, 3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-fenil}-1-pirrolidin-1-il-metanona 2-[4-(1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-d¡fluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-fenil}-metano¡l)-piperazin-1-il]-N,N-dimetiI-acetamida 1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidrox¡-8- metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-fenil}-1-[4-(2- dim etil amino-etil)-piperazin-1-il]-meta nona N-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-4-((2R,4aR,10bR)-2-hídroxi-8,9-dimetoxi- 1,2, 3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzam ida N-(2,6-d¡metoxi-piridin-3-il)-4-((2S,4aS,10bS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzamida N-ciclopropil-4-[(2R,4aR,10bR)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-benzamida N-ciclopropil-4-[(2S,4aS,10bS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahídro-fenantridin-6-il]-benzamida N-ciclopropil-4-((2R,4aR,10bR)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzamida N-ciclobutil-4-((2R,4aR,10bR)-9-etoxi-2-hidroxí-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzamída 4-((2R,4aR,10bR)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4)48,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N,N-diisopropil-benzamida N-ciclopropil-3-((2R,4aR,10bR)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahídro-fenantridin-6-il)-benzamida N-ciclobutil-3-((2R,4aR,10bR)-9-eto.xi-2-hídroxi-8-metox¡-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzamida 3-((2R,4aR,10bR)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N,N-diisopropilo-benzamida y N-ciclopropil-4-((3S,4aR,10bR)-9-etoxi-3-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridín-6-il)-benzam¡da, los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. Preferiblemente, cualquier o todos aquéllos compuestos de fórmula I de acuerdo a la modalidad a, en donde R3, R31 , R41 y R5 son todos hidrógeno, que se describen por medio del ejemplo como los compuestos finales en los siguientes ejemplos y, particularmente, los enantiómeros de los mismos, particularmente aquéllos que tienen la fórmula |a*****, así como las sales de estos compuestos y enantiómeros, deben mencionarse como un aspecto interesante particular de la presente invención Los compuestos de fórmula I son compuestos quirales que tienen centros quirales por lo menos en las posiciones 4a y 10b y dependiendo de los significados de los centros quirales adicionales R3, R31 , R4 y R5 en las posiciones 1 , 2, 3 y 4.
Numeración La invención incluye todos los estereoisómeros concebibles en forma pura así como en cualquier relación de mezclado. Preferiblemente se dan compuestos de fórmula I en los cuales los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 1 0b están en la posición cis con relación entre sí. Los enantiómeros cis puros y sus mezclas en cualquier relación de mezclado y que incluyen los racematos, son más preferidos en este contexto. Particularmente preferido en este contexto son estos compuestos de fórmula I , que tienen con respecto a las posiciones 4a y 1 0b, la configuración mostrada en la fórmula (I*): Si, por ejemplo, en compuestos de fórmula I* R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno y R4 tiene el significado -OR41 , entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es R en la posición 4a y R en la posición 10b.
Otros compuestos preferidos de fórmula l de acuerdo a la modalidad a son los que tienen, con respecto a las posiciones 2, 4a y 10b, la misma configuración como se muestra en las fórmulas la** y la*** y la* Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula la** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es S en la posición 2, R en la posición 4a y R en la posición 10b. Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula la*** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es R en la posición 2, S en la posición 4a y S en la posición 10b.
Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula la**** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es S en la posición 2, S en la posición 4a y S en la posición 10b.
En los compuestos particulares más preferidos de fórmula I de acuerdo a la modalidad son los que tienen, con respecto a las posiciones 2, 4a y 10b, la misma configuración como se muestra en la fórmula la*****: Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula la***** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es R en la posición 2, R en la posición 4a y R en la posición 10b. Los compuestos preferidos de fórmula l de acuerdo a la modalidad b son los que tienen, con respecto a las posiciones 3, 4a y 1 0b, la misma configuración como se muestra en las figuras Ib** e Ib*** e Ib****: Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula Ib** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es R en la posición 3, R en la posición 4a y R en la posición 10b. Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula ib*** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es S en la posición 3, S en la posición 4a y S en la posición 10b. Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula ib**** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración -de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog- es R en la posición 3, S en la posición 4a y S en la posición 10b. Los compuestos más preferidos de fórmula I de acuerdo a la modalidad b son los que tienen, con respecto a las posiciones 3, 4a y 1 0b, la misma configuración como se muestra en la fórmula ib*****: Si, por ejemplo en los compuestos de fórmula ib***** R3, R31 y R5 tienen el significado de hidrógeno, entonces la configuración - de acuerdo a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog - es S en la posición 3, R en la posición de 4a y R en la posición 1 0b. Dentro del significado de las modalidades a y b de acuerdo a esta invención, los compuestos de fórmula |a***** son en particular enfatizados. Los enantiómeros se pueden separar de una manera conocida per se (por ejemplo por preparación y separación de compuestos diastereoisoméricos . apropiados). Así, por ejemplo una separación del enantiómero se puede realizar en la etapa de los compuestos de inicio que tienen un grupo amino libre tal como los compuestos de inicio de la fórmula Vlla o Xb como se define más adelante.
La separación de los enantiómeros se puede realizar, por ejemplo, por medio de la formación de sal de los compuestos racémicos de las fórmulas Vlla o Xb con ácidos ópticamente activos, preferiblemente ácidos carboxílicos, la resolución subsiguiente de las sales y liberación del compuesto deseado de la sal. Los ejemplos de los ácidos carboxílicos ópticamente activos que se pueden mencionar en esta relación son las formas enantioméricas de ácido mandélico, ácido tartárico, ácido O,O'-dibenzoiltartárico, ácido camfórico, ácido quínico, ácido glutámico, ácido piroglutámico, ácido málico, ácido camforsulfónico, ácido 3-bromocamforsulfónico, ácido -metoxifenilacético, ácido a-metoxi-a-trifluorometilfenilacético y ácido 2-fenilpropiónico. Alternativamente, los compuestos de inicio enantioméricamente puros se pueden preparar vía síntesis asimétrica. Los compuestos de inicio enantioméricamente puros así como los compuestos enantíoméricamente puros de fórmula I también pueden obtenerse por separación cromatográfica en columnas de separación quirales; por derivación con reactivos auxiliares quirales, separación subsiguiente del diastereómero y eliminación del grupo auxiliar quiral; o por cristalización (fraccionaria) de un solvente adecuado. Los compuestos de acuerdo a la invención se pueden preparar, por ejemplo, como se muestra en los esquemas de reacción más adelante y de acuerdo a las siguientes etapas de reacción especificadas, o, particularmente, de una manera descrita a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos, o análoga o similarmente a los mismos de acuerdo a la preparación de los procedimientos o estrategias de síntesis conocidos por el experto en la técnica. Los compuestos de fórmula I , en donde R1 , R2, R3, R31 , R4, R5, R6 y R7 tienen los significados mencionados anteriormente, se pueden obtener conforme al esquema de reacción 1 y como se describe más adelante iniciando con los compuestos de fórmula IV, en donde C(O)OR representa un grupo éster adecuado tal como un alquiléster (preferiblemente un grupo metiléster). Por una parte, los compuestos de fórmula I pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula IV por reacción directa con los compuestos de fórmula R7-H, en donde R7 tiene los significados dados anteriormente. Por otra parte los compuestos de fórmula IV se pueden primero saponificar para dar los derivados de ácido benzoico de fórmula II I que entonces pueden amidificarse con compuestos de fórmula R7-H de una manera acostumbrada per se al experto. Los compuestos de fórmula lll, en donde R4 o R5 es hidroxilo, (obtenible, por ejemplo, a partir de los compuestos correspondientes de fórmula IV, en donde R4 o R5 es aciloxi, proporcionado por la etapa de saponificación mencionada anteriormente, junto al grupo ácido benzoico libre, el grupo hidroxilo libre desacilado respectivo) deberá protegerse por un grupo protector temporal adecuado o, preferiblemente, vía acilación, tal como por ejemplo vía acetilación, reacción conocida per se al experto o como se describe en los siguientes ejemplos, usando por ejemplo cloruros de ácido, antes de la reacción adicional. Los derivados de ácido benzoico de fórmula lll pueden entonces activarse antes de la reacción de formación del enlace de la amida con los compuestos de fórmula R7-H, por ejemplo formando un haluro de ácido o anhídrido del ácido, (compuestos de fórmula 2, en donde Y es un grupo saliente adecuado), o usando agentes de acoplamiento conocidos por el experto en la técnica, tal como, por ejemplo, N , N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etílcarbodiímida (EDGI) o hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (HBTU). Esquema de Reacción 1 : Opcionalmente, los compuestos de fórmula I también se convierten en otros compuestos de fórmula I por métodos conocidos por un experto en la técnica. Más específicamente, por ejemplo, a partir de los compuestos de fórmula I en donde a) R41 o R51 es hidrógeno, los compuestos de éster correspondientes se pueden obtener por reacciones de ésterificación; b) R41 o R51 es hidrógeno, los compuestos de éster correspondientes se pueden obtener por reacciones de ésteríficación; c) R41 o R51 es un grupo acilo, tal como por ejemplo acetilo, los compuestos hidroxilo correspondientes se pueden obtener por reacciones del desésterificación (por ejemplo saponificación); Los métodos mencionados abajo a), b) y c) oportunamente se realizan análogamente a los métodos conocidos por el experto en la técnica o como se describen a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos. Opcionalmente, los compuestos de fórmula I pueden convertirse en sus sales, u, opcionalmente, sales de los compuestos de fórmula I que pueden convertirse en los compuestos libres.
Además, los compuestos de fórmula I pueden convertirse, opcionalmente, en sus N-óxidos, por ejemplo con la ayuda del peróxido de hidrógeno en metanol o con la ayuda del ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano. El experto en la técnica se familiariza en base de su conocimiento experto con las condiciones de reacción que son específicamente necesarias para realizar la N-oxidación. Los compuestos de fórmula IV de acuerdo con la modalidad a o b (es decir compuestos de fórmula IVa o IVb, respectivamente) se pueden obtener de acuerdo a lo descrito como sigue. En la primera etapa de reacción de la ruta de síntesis mostrada en el esquema de reacción 2, los compuestos de fórmula Villa, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente en la modalidad a, por lo cual R41 es distinto de hidrógeno, se preparan a partir de los compuestos correspondientes de fórmula IXa por introducción del grupo R41 , que es distinto de hidrógeno. La reacción de introducción se realiza de una manera habitual per se para una reacción de eterificación o esterificación, o como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos.
Esquema de Reacción 2: (IXa) (Villa) (Vlla) En la siguiente etapa de reacción de la ruta de síntesis mostrada, el grupo nitro de compuestos de fórmula Villa, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 y R5 tienen los significados mencionados antes en la modalidad a, por lo cual R41 es distinto de hidrógeno, se reduce al grupo amino de los compuestos correspondientes de fórmula Vlla. La reducción se realiza de una manera conocida por el experto en la técnica, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 o como se describe en los siguientes ejemplos. Más detalladamente, la reducción se puede realizar, por ejemplo, por hidrogenación catalítica, por ejemplo en presencia de níquel Raney o un catalizador de metal noble tal como paladio o carbón activo, en un solvente adecuado tal como metanol o etanol a temperatura ambiente y bajo presión normal o elevada. Opcionalmente, se puede agregar al solvente una cantidad catalítica de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido hidroclórico. Preferiblemente, sin embargo, se realiza la reducción usando una mezcla que produce hidrógeno, por ejemplo, metales tales como zinc, acoplamiento zinc-cobre o hierro con ácidos orgánicos tal como ácido acético o ácidos minerales tal como ácido clorhídrico. Más preferiblemente, se realiza la reducción usando un acoplamiento zinc- cobre en presencia de un ácido orgánico o inorgánico. Tal acoplamiento zinc-cobre es accesible de una manera conocida por el experto en la técnica. Los compuestos de fórmula Va, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 , R5 y R6 tienen los significados indicados anteriormente en la modalidad a, por lo cual R41 es distinto de hidrógeno y C(O)OR representa un grupo éster adecuado, preferiblemente el grupo metiléster, son accesibles a partir de los compuestos correspondientes de fórmula Vlla, por la reacción con los compuestos correspondientes de fórmula VI, en donde X representa un grupo saliente adecuado, preferiblemente un átomo de cloro. Alternativamente, los compuestos de fórmula Va también se pueden preparar de los compuestos correspondientes de fórmula Vl la y los compuestos correspondientes de fórmula VI , en la cual X es hidroxilo, por reacción con los reactivos que unen el enlace de amida conocidos por el experto en la técnica. Los reactivos que unen el enlace de amida ejemplificados conocidos por el experto en la técnica que pueden mencionarse son, por ejemplo, las carbodiimidas (por ejemplo diciciohexilcarbodiimida o, preferiblemente, clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), derivados del ácido azodicarboxílico (por ejemplo azodicarboxilato de dietilo) sales de uronio [por ejemplo tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1 -il)-N, N, N', N'-tetrametiluronio u O- (benzotriazol- 1 -il)-N, N, N', N'-tetrametil-uronio-hexafluorofosfato] y N, N'- carboníldiimidazol. En el alcance de esta invención se prefieren los reactivos que unen el enlace de amida son sales de uronio y, particularmente, carbodiimidas de uronio, preferiblemente, clorhidrato de 1 -eti l-3-(3-d imeti lam i noprop¡!)carbod ¡imida. Los compuestos de fórmula VI se conocen o se pueden preparar de una manera conocida. Los compuestos de fórmula IVa, en donde R1 , R2, R3, R31 , R41 , R5 y R6 tienen los significados mencionados en la modalidad, por lo cual R41 es distinto a hidrógeno y C(O)OR representa un grupo éster adecuado, preferiblemente el grupo metiléster, se puede obtener por ciclocondensación de los compuestos correspondientes de fórmula Va. La reacción de ciclocondensación se realiza de una manera conocida per se por el experto en la técnica o como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos, de acuerdo a Biscler-Napieralski (por ejemplo como se describe en J. Chem. Soc , 1 956, 4280-4282) en presencia de un agente de condensación adecuado, tal como, por ejemplo, ácido polifosfórico, pentacloruro de fósforo, pentóxido de fósforo u oxicloruro de fósforo, en un solvente inerte adecuado, por ejemplo en un hidrocarburo clorado tal como cloroformo, o en un hidrocarburo cíclico tal como tolueno o xileno, u otro solvente inerte tal como acetato de isopropilo o acetonitrilo, o sin solvente adicional usando un exceso del agente de condensación, a temperatura reducida, o a temperatura ambiente, o a temperatura elevada o a temperatura de ebullición del solvente o agente de condensación utilizado. Si es necesario, la reacción de ciclocondensación se puede realizar en presencia de uno o más ácidos de Lewis convenientes tales como, por ejemplo, halogenuros metálicos convenientes (por . ejemplo cloruros) o sulfonatos (por ejemplo triflatos), incluyendo sales metálicas de tierras raras, tales como por ejemplo tricloruro de aluminio anhidro, tribromuro de aluminio, cloruro de zinc, eterato de trifluoruro de boro, tetracloruro de titanio o, en particular, tetracloruro de estaño, y similares. Más adelante el esquema de reacción 3 muestra la síntesis de los compuestos de fórmula IXa, en donde R1 , R2, R3, R31 y R5 tienen ios significados indicados anteriormente en la modalidad a, de los compuestos correspondientes de fórmula Xa vía la reacción de reducción del grupo carbonilo. Los agentes de reducción convenientes para la reacción de reducción mencionada anteriormente, pueden incluir, por ejemplo, compuestos de hidruro metálico tal como, por ejemplo, hidruro de díisopropilaluminio, borano, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de zinc, tri-sec-butilborohidruro de potasio, tri-sec-butilborohidruro de sodio, tri-sec-butílborohidruro de litio, ß-isopinocamfenil-9-borabicicIo[3.3.1 ]nonano y similares. Los ejemplos preferidos de los agentes de reducción son cianoborohidruro de sodio, ß-isopinocamfeil-9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano y tri-sec-butilborohidruro de potasio. Los ejemplos más preferidos de los agentes de reducción mencionados anteriormente son ß-isop¡nocamfeilo-9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano y tri-sec-butilborohidruro de potasio, donde ambos permiten preparar compuestos de fórmula IXa de esteroselectividad. La "esteroselectividad" en esta relación significa que se obtienen preferiblemente los compuestos de fórmula IXa, en donde los átomos de hidrógeno en las posiciones 1 y 3 están localizados en el lado opuesto del plano definido por el anillo de ciciohexano. Esquema de Reacción 3: R3-CH=C(0Si(CH3)3)-C(R5)=CH-R31 (XIa) Los compuestos de fórmula Xa, en donde R1 , R2, R3, R31 y R5 tienen los significados mencionados en la modalidad a, se conocen o se pueden obtener por la reacción de los compuestos de fórmula XII , en donde R1 y R2 tienen los significados mencionados, con los compuestos de fórmula Xla, en donde R3, R31 y R5 tienen los significados mencionados antes en la modalidad a. La reacción de cicloadición se realiza de una manera conocida por el experto en la técnica de acuerdo a Diels-Alder, por ejemplo como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 o en J. Org. Chem. 1952, 17, 581 o como se describe en los siguientes ejemplos. Los compuestos de fórmulas Vi l la, en donde el anillo fenilo y el grupo nitro son trans entre sí, se pueden convertir de una manera conocida por el experto en la técnica en los compuestos cis correspondientes, por ejemplo como se describen en J . Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 o como se describen en los siguientes ejemplos. Los compuestos de fórmulas Xla y XII se conocen o se pueden preparar de una manera conocida. Los compuestos de fórmula XI I se pueden preparar, por ejemplo, de una manera conocida por el experto en la técnica en los compuestos correspondientes de fórmula XIII como se describe, por ejemplo, en J. Chem. Soc. 1951 , 2524 o en J. Org. Chem. 1 944, 9, 170 o como se describe en los siguientes ejemplos. Los compuestos de fórmula XIII , en donde R1 y R2 tienen el significado indicado anteriormente, son o se conocen o pueden prepararse de una manera conocida por el experto en la técnica, como se describe, por ejemplo, en Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1 925, 58., 203. Los compuestos de fórmula IVb de acuerdo a la modalidad b se pueden preparar como se describe y muestra en el esquema de reacción 4 más adelante. En la primera etapa de reacción en el esquema de reacción 4, el grupo nitro de los compuestos de fórmula Xlb, en donde R1 , R2, R3, R31 y R4 tienen los significados indicados en la modalidad b anterior, se reduce para obtener los compuestos correspondientes de fórmula Xb. La reacción de reducción se realiza de una manera conocida por el experto en la técnica, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 o como se describe en los siguientes ejemplos. Más específicamente, la reducción se puede realizar, por ejemplo, poniendo en contacto los compuestos de fórmula Xlb con una mezcla que produce hidrógeno tal como, preferiblemente, zinc metálico en un medio ligeramente ácido tal como ácido acético en un alcohol inferior tal como metanol o etanol a temperatura ambiente o a temperatura elevada o, preferiblemente, a temperatura de ebullición de la mezcla de solvente. Alternativamente, la reducción se puede realizar por la reducción selectiva del grupo nitro de una manera conocida por el experto en la técnica, por ejemplo por la reacción de transferencia de hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio o preferiblemente níquel de Raney, en un solvente adecuado, preferiblemente un alcohol inferior, usando, por ejemplo formiato de amonio o preferiblemente hidrato de hidracina como donante de hidrógeno. Los compuestos de fórmula Xb obtenidos se pueden hacer reaccionar, por ejemplo, como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos con los compuestos de fórmula VI , en donde R6 y R7 tienen los significados dados anteriormente, C(O)OR representa un grupo éster adecuado, preferiblemente el grupo metiléster, y X representa un grupo saliente adecuado, preferiblemente un átomo de cloro, para dar los compuestos correspondientes de fórmula IXb. Alternativamente, los compuestos de fórmula IXb, en donde R1 , R2, R3, R31 , R4 y R6 tienen los significados dados anteriormente en la modalidad b y C(O)OR representa un grupo éster adecuado, también se pueden preparar, por ejemplo, de los compuestos correspondientes de fórmula Xb y compuestos correspondientes de fórmula VI, en donde X es hidroxilo, por la reacción con reactivos que unen el enlace de amida conocidos por el experto en la técnica. Los reactivos que unen el enlace de amida ejemplificados conocidos por el experto en la técnica que pueden mencionarse son, por ejemplo, las carbodiimidas (por ejemplo diciciohexilcarbodiimida o, preferiblemente, clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), derivados del ácido azodicarboxílico (por ejemplo azodi-carboxilato de dietilo), sales de uronio [por ejemplo tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1 -il)-N,N, N', N'-tetrametilouronio u O-(benzotriazol-1 -il)-N ,N ,N', N'-tetrametil-uronio-hexaf luorof osf ato] y N, N'-carbonildiimidazol. En el alcance de estos reactivos que unen el enlace de amida preferidos de la invención son sales de uronio y, particularmente, carbodiimidas, preferiblemente, clorhidrato de 1 -et?l-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida~ Esquema de Reacción 4: En la siguiente etapa los compuestos de fórmula IXb son convertidos a los compuestos correspondientes de fórmula Vlllb por la reacción de epoxidación, que se puede realizar como se describe en los siguientes ejemplos o de una manera conocida por un experto en la técnica utilizada, por ejemplo, métodos de epoxidación convenientes o reactivos de epoxidación convenientes tales como, por ejemplo, perácidos (por ejemplo ácido m-cloroperbenzoico) o peróxidos orgánicos o inorgánicos (por ejemplo dimetildioxirano, peróxido de hidrógeno o persulfatos). Los compuestos de fórmula Vlllb obtenidos pueden reducirse por métodos conocidos de la técnica a compuestos correspondientes de fórmula Vl lb. Más específicamente, la reacción de reducción puede realizarse utilizando, por ejemplo, como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos, borohidruro de sodio como reductor. Alternativamente, la reacción de reducción también se puede realizar usando, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio o una mezcla reductora que comprende metales nobles, tales como dióxido de platino o paladio, y un donante de hidrógeno adecuado. Con la ayuda de cada uno de estos métodos de reducción, los compuestos de fórmula Vlllb se pueden convertir en gran parte la regio- y diastereoselectividad en compuestos de fórmula Vl lb, en donde el radical hidroxilo en la posición 1 y el radical amido en la posición 3 se localizan en el mismo lado del plano definido por el anillo de ciciohexano. Esto es más conocido por un experto en la técnica, que la configuración absoluta de un átomo de carbono quiral, al cual se enlaza un grupo hidroxilo y un átomo de hidrógeno, puede invertirse preferiblemente. Así la configuración del átomo de carbono en la posición 1 de los compuestos de fórmula Vl l b puede invertirse opcionalmente. La inversión de la configuración de la posición 1 de los compuestos de fórmula Vllb se puede realizar en una manera familiar para el experto en la técnica, por ejemplo por la derivación de la posición 1 con un grupo saliente adecuado y un reemplazo subsiguiente del grupo saliente por un nucleófilo adecuado en una reacción de sustitución nucleofílica de acuerdo al mecanismo SN2. Alternativamente, la inversión de la configuración de la posición 1 de los compuestos de fórmula Vl lb se puede también obtener, por ejemplo, como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos de acuerdo al procedimiento en dos etapas posteriormente especificado mostrado en el esquema de reacción 5 más adelante. Más detalladamente, en la primera etapa del procedimiento mostrado en el esquema de reacción 5, los compuestos ejemplificados de fórmula Vl lb*, en donde R1 , R2 y R6 tienen los significados indicados anteriormente, C(O)OR representa un grupo éster adecuado (preferiblemente el grupo metiléster) y R3, R31 y R4 son hidrógeno y la posición 1 tiene la configuración R, son convertidos por la reacción de oxidación en los compuestos correspondientes de fórmula XlVb. La oxidación se realiza asimismo bajo condiciones acostumbradas per se utilizando, por ejemplo, cloranilo, oxígeno atmosférico, dióxido de manganeso o, preferiblemente, óxidos de cromo como oxidante. Entonces en la segunda etapa, los compuestos de fórmula XlVb obtenidos son convertidos por la reacción de reducción conocida de la técnica del grupo ceto, preferiblemente con compuestos de hidruro metálico o, más específicamente, borohidruros metálicos, tales como, por ejemplo, borohidruro de sodio, en compuestos correspondientes de fórmula Vl lb**, en donde la posición 1 tiene ahora la configuración S y así la configuración del átomo de carbono en la posición 1 ahora es invertida con respecto a los compuestos de fórmula Vl lb*. Esquema de Reacción 5: En la siguiente etapa de reacción de la ruta de síntesis mostrada en el esquema de reacción 4 mostrada anteriormente, los compuestos de fórmula Vl lb se convierten en los compuestos correspondientes de fórmula Vb por introducción del grupo R51 . La reacción de introducción se realiza de una manera habitual per se (por ejemplo vía la reacción de alquilación o acilación) o como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos. La reacción de ciclización que conduce a los compuestos de fórmula IVb puede llevarse a cabo, por ejemplo, como se describe por medio de ejemplo en los siguientes ejemplos o análoga o similarmente de los mismos, o como se menciona anteriormente por los compuestos de acuerdo a la modalidad a. Los compuestos de fórmula Xlb, en donde R1 , R2, R3, R31 y R4 tienen los significados mencionados anteriormente en la modalidad b, se conocen o se pueden obtener, por ejemplo como se muestra en el esquema de reacción 6, por la reacción de compuestos de fórmula XII , en donde R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente, con los compuestos de fórmula XVb, en donde R3, R31 y R4 tienen los significados indicados anteriormente en la modalidad b. Esquema de Reacción 6: )-CH=CH-R31 (XVb) La cicloadición es en este caso realizada de una manera conocida por el experto en la técnica de acuerdo a Diels-Alder, por ejemplo como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 o en J. Org. Chem. 1 952, 17, 581 o como se describe en los siguientes ejemplos. Los compuestos de fórmula Xlb, en donde el anillo fenilo y el grupo nitro son trans entre sí, se pueden convertir tal como se conoce por el experto en la técnica en los compuestos cis correspondientes, por ejemplo como se describe en J. Amer. Chem . Soc. 1 957, 79, 6559 o como se describe en los siguientes ejemplos. Los compuestos de fórmula XVb se conocen o se pueden preparar de una manera conocida. En un alternativa, los compuestos de fórmula IVb, en donde R1 , R2, R3, R31 , R4, R51 y R6 tienen los significados dados anteriormente en la modalidad b por lo cual R51 es distinto de hidrógeno y COOR representa un grupo éster adecuado (particularmente compuestos de fórmula IVb, en donde R1 , R2, R51 y R6 tienen los significados dados anteriormente en la modalidad b por lo cual R51 es distinto a hidrógeno, y R3, R31 y R4 son todos hidrógeno y COOR representa un grupo éster adecuado), también se pueden obtener como se muestra en el esquema de reacción 7 y como se describe a modo de ejemplo en los siguientes ejemplos. En la primera etapa de reacción de la ruta delineada en el esquema de reacción 7, el grupo amino de compuestos de fórmula Xb se protege con un grupo protector en la técnica PG 1 , tal como por ejemplo el grupo terc-butoxicarbonilo. Los compuestos protegidos se someten a reacción de hidroboración para obtener compuestos de más de dos etapas de fórmula XVIb, en donde R51 es hidrógeno. La reacción de hidroboración se realiza como se describe en los siguientes ejemplos usando un agente de (hidro)boración apropiado, tal como por ejemplo 9-BBN, isopinocamfeilborano o similares, o, particularmente, borano-tetrahidrofuran (H3B-THF), ventajosamente a temperatura ambiente. Los compuestos obtenidos entonces se convierten en compuestos de fórmula XVlb por la introducción del grupo R51 por lo cual R51 es distinto a hidrógeno de una manera analógica como se describe anteriormente. En la siguiente etapa de reacción de la ruta de síntesis mostrada en el esquema de reacción 6, los compuestos de fórmula XVlb son convertidos en los compuestos correspondientes de fórmula Vb por la desprotección del grupo protector PG 1 y la amidificación con compuestos de fórmula VI. Las reacciones se realizan de una manera habitual per se o como se describe en la especificación de esta invención o en los siguientes ejemplos. Si es necesario, el producto obtenido vía la reacción de hidroboración o, convenientemente, el derivado R51 sustituido del mismo, es purificado de los productos secundarios estéreo- y/o regioisoméricos resultantes por métodos conocidos por el experto en la técnica, tal como por ejemplo por técnicas de separación cromatográficas. Esquema de Reacción 7: 1.) Desprotección de PG1 2.) Amidif?cación con (VI) Se conoce por el experto en la técnica que si hay un número de centros reactivos en un compuesto de inicio o intermediari'o puede ser necesario bloquear uno o más centros reactivos temporalmente por grupos protectores para permitir una reacción para proceder específicamente en el centro de reacción deseado. Una descripción detallada para el uso de una gran cantidad de grupos protectores probados se encuentra, por ejemplo, en T.W. Greene, Protective Groups en Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1 991 ó 1 999 (3a edición), o en "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group)" por P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000). Las sustancias de acuerdo a la invención se aislan y purifican de una manera conocida per se, por ejemplo destilando el solvente bajo presión reducida y recristalización del residuo obtenido de un solvente adecuado o sometiendo a uno de los métodos de purificación acostumbrados, tal como, por ejemplo, cromatografía en columna en un material de soporte adecuado. Las sales son obtenidas disolviendo el compuesto libre en un solvente adecuado (por ejemplo una cetona, tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, éter, tal como dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburo clorado, tal como cloruro o cloroformo de metileno, o un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como etanol o isopropanol) que contiene el ácido o base deseada, o al cuál entonces se agrega el ácido o base deseada. Las sales son obtenidas mediante filtración, reprecipitación, precipitación con un no solvente para la sal de adición o evaporación del solvente. Las sales obtenidas se pueden convertir en los compuestos libres, que se pueden volver a convertir en sales, por alcalización o acidificación. De este modo, las sales farmacológicamente inaceptables se pueden convertir en sales farmacológicamente aceptables. Convenientemente, las conversiones mencionadas en esta invención se pueden realizar análoga o similarmente a métodos que son familiares per se por el experto en la técnica. El experto en la técnica conoce en base de su conocimiento y en base de estas rutas de síntesis, que se muestran y describen dentro de la descripción de esta invención, cómo encontrar otras rutas de síntesis posibles para compuestos de fórmula I. Todas las otras rutas de síntesis posibles son también parte de esta invención . Habiendo descrito la invención detalladamente, el alcance de la presente invención no se limita solamente a estas características o modalidades descritas. Como es evidente para el experto en la técnica, las modificaciones, analogías, variaciones, derivaciones, homologaciones y adaptaciones a la invención descrita, se pueden hacer en base del conocimiento de la técnica conocida y/o, particularmente, en base de la descripción (por ejemplo explícita, implícita o descripción inherente) de la presente invención sin apartarse del espíritu y alcance de esta invención como se define por el alcance de las reivindicaciones anexas. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención adicionalmente sin la restricción de la misma. Asimismo, además los compuestos de fórmula I , cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de una manera análoga o similar o de una manera familiar per se por el experto en la técnica usando técnicas de proceso acostumbradas. Cualquiera o todos los compuestos que se mencionan en los siguientes ejemplos como compuestos finales así como sus sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos son un objeto preferido de la presente invención. En los ejemplos, p.f. se interpreta como punto de fusión, h como hora(s), min como minutos, Rf como factor de retención en la cromatografía de capa fina, p.s. como punto de sinterización, EF como fórmula empírica, MW como peso molecular, MS como espectro de masa, M como ¡on molecular, "Ene." como encontrado, "cale." como calculado, otras abreviaturas tienen sus significados acostumbrados per se para el experto. De acuerdo a la práctica común en estereoquímica, los símbolos RS y SR se utilizan para denotar la configuración específica de cada uno de los centros quirales de un racemato. Más detalladamente, por ejemplo, el término "(2RS,4aRS, 10bRS)" se interpreta como un racemato (mezcla racémica) que comprende un enantiómero que tiene la configuración (2R,4aR, 10bR) y el otro enantiómero tiene la configuración (2S,4aS, 1 0bS). Ejemplos Compuestos Finales 1 . 4-((2RS,4aRS, 10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzam¡da Se colocaron 167 mg de carbonato de cesio en un matraz. Se agregaron 550 mg de éster (2RS,4aRS, 10bRS)-8,9-dimetoxi-6-[4-(2-morfolin-4-il-etilcarbamoil)-fenil]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético (compuesto 36) disueltos en 1 0 ml de metanol. La solución se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción es absorbida en 2 g de sílice y purificada por cromatografía instantánea para dar 488 mg del compuesto del título. FE: C28H35N3?6; PM: 493.61 EM: 494.4 (MH+). Iniciando a partir de los compuestos de éster apropiados, que se mencionan o describen explícitamente más adelante (compuestos 36 a 75), o que pueden prepararse de una manera conocida por el experto en la técnica o análoga o similarmente a los ejemplos descrito en la presente, los siguientes y otros compuestos similares no explícitamente descritos, relevantes, se obtienen de acuerdo - al procedimiento del Ejemplo 1 . 2. 4-((2RS,4aRS, 10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1 ,2, 3, 4, 4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida FE: C29H37N3O5; PM: 507.64; EM: 508.5 (MH+). 3. 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b- hexahidro-fenantridin-6-il)-N-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida FE: C27H34N4O4; PM: 478.6; EM: 479.4 (MH+). 4. 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-morfolin-4-il-benzamida FE: C26H31N3?5; PM: 465.55; EM: 466.4 (MH+). 5. metiléster del ácido ({1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-¡l)-fenil]-metanoil}-metil-amino)-acético FE: C26H3oN2O6; PM: 466.54; EM: 467.4 (MH+). 6. 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-quinolin-3-il-benzamida FE: C3?H29N3O4; PM: 507.59; EM: 508.3 (MH+). 7. 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dímetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamida FE: C29H3iN3O4; PM: 485.59; EM: 486.4 (MH+). 8. 1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetox¡-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-1-(4-p¡ridin-2-¡l-piperazin-1-il)-metanona FE: C3?H34N4O4; PM: 526.64; EM: 527.4 (MH+). 9. 1-[4-((4RS-4aRS,10bRS)-2-hídroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-1-[4-(2-morfolin-4-il-et¡l)-piperazin-1-il]-m etan ona FE: C32H42N4O5; PM: 562.72; EM: 563.4 (MH+). 10. N-etil-4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-(2-metoxi-etil)-benzamida FE: C27H34N2O5; PM: 466.58; EM: 467.3 (MH+). 11. N-ciclopropil-4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzamida FE: C25H28N2O4; PM: 420.51; EM: 421.3 (MH+). 12. 2-(4-{1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-metanoil}-piperazin-1-il)- 1 -pirrol idin- 1 -i l-etan ona FE: C32H40N4O5; PM: 560.7; EM: 561.4 (MH+). 13. 2-(4-{1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-metanoil}-piperazin-1-il)-N-piridin-3-il-acetamida FE: C33H37N5O5; PM: 583.69; EM: 584.4 (MH+). 14. 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidrox¡-8,9-dimetOXÍ-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N,N-dimetil-benzamida FE: C24H28N2O4; PM: 408.5; EM: 409.4 (MH+). 15. 2-(4-{1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetox¡-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-metanoil}-piperazin-1-il)-N-piridin-2-il-acetamida FE: C33H37N5O5; PM: 583.69; EM: 584.4 (MH+). 16. 2-(4-{1-[4-((2R,4aR,10bR)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi- 1,2,3, 4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-metanoil}-piperazin-1 -il)-N,N-dimetil-acetamida FE: C30H38N4O5; PM: 534.66; EM: 535.4 (MH+). 17. 2-(4-{1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-feníl]-metanoil}-p¡perazin-1-il)- 1-morfolín-4-il-etanona EF: C32H40N4O6; PM: 576.7; EM: 577.4 (MH+). 18. 1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hídroxi-8,9-d¡metoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)fenil]-1-(4-piridin-4-il-piperazin- 1-il)-metanona FE: C3?H34N4O4; PM: 526.64; EM: 527.4 (MH+). 19. 1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-1-morfolin-4-il-metanona FE: C26H3oN2O5; PM: 450.54; EM: 451.4 (MH+). 20. 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantrid¡n-6-il)-N-(2-piridin-4-il-et¡l)-benzam¡da FE: C29H31N3O4; PM: 485.59; EM: 486.3 (MH+). 21. 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetlioxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-(2-p¡rídin-3-il-etil)-benzamida FE: C29H3?N3O4; PM: 485.59; EM: 486.4 (MH+). 22. N'-(1-morfolin-4-il-metanoil)-hidrazida del ácido 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzoico FE: C27H32N4O6; PM: 508.58; EM: 509.2 (MH+). 23. N-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzam¡da FE: C29H31N3O6; PM: 517.59; EM: 518.3 (MH+). 24. 4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidrox¡-8- metoxi-1,2,3,4,4a,10b-liexahidro-fenantridin-6-íl]-N,N-dimetil-benzamida FE: C24H26F2N2O4; PM: 444.48; EM: 445.3 (MH+). 25. N-ciclopropil-4-[(2RS-4aRS,10bRS)-9-(1, 1-dif luoro-metoxi)-4-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantrid¡n-6-¡l]-benzamida FE: C25H26F2N2O4; PM: 456.49; EM: 457.3 (MH+). 26. 4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro~metoxí)-2-h¡droxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b~hexahidro-fenantridin-6-il]-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-benzamida FE: C28H34F2N2O6; PM: 532.59; EM: 533.4 (MH+). 27. 4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida FE: C28H33F2N3?5; PM: 529.59; EM: 530.3 (MH+). 28. 4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidrox¡-8-metox¡-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-N-(3-morfol¡n-4-il-propil)-benzamida FE: C29H35F2N3O5; PM: 543.62; EM: 544.3 (MH+). 29. 1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidrox¡-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantrid¡n-6-il]-fenil}-1-[4~(2-morfol¡n- 4-¡l-etil)-piperazin-1-il]-metanona FE: O32H40F2N4O5; PM: 598.7; EM: 599.4 (MH+). 30. 1-{4-[(2RS-4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidrox¡-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-fenil}-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanona FE: C31H32F2N4O4; PM: 562.62; EM: 563.3 (MH+). 31. 2-[4-(1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2- hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahi ro-fenantrid¡n-6-il]-fen¡l}- metanoil)-p¡perazin-1-il]-N-piridin-2-¡l-acetamida FE: C33H35F2N5O5; PM: 619.67; EM: 620.3 (MH+). 32. 2-[4-(1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-h¡droxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-fenil}-metanoil)-piperazin-1-il]-1-morfolin-4-¡l-etanona FE: C32H38F2N4O6; PM: 612.68; EM: 613.4 (MH+). 33. 1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-fenil}-1-pirroli in-1-il-metanona FE: C26H28F2N2O4; PM: 470.52; EM: 471.4 (MH+). 34. 2-[4-(1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-fenil}-metanoil)-piperazin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida FE: C3oH36F2N4O5; PM: 570.64; EM: 571.4 (MH+). 35. 1-{4-[(2RS-4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidrox¡-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-fenil}-1-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]-metanona FE: C3oH38F2N4O4; PM: 556.66; EM: 557.3 (MH+). 36. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoxi-6-[4-(2-morfolin-4-il-etilcarbamoil)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantrid¡n-2-ilo del ácido acético Se colocaron 1000 mg de ácido 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-acetoxi- 8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzoico (compuesto A1 ), 552 mg de clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetílaminoprop¡l)carbod¡imida (EDCI) y 2 mg de 4-dimetilaminopiridina en un matraz. Se agregaron 250 mg de 2-morfol¡n-4-il-etilamina y se agitó la solución durante 16 hrs. La mezcla de reacción es absorbida a 3 g de sílice y purificada por cromatografía instantánea para proporcionar 715 mg del compuesto de título. FE: C3oH3 N3O6; PM: 535.65; EM : 536.3 (MH+). Iniciando a partir de los compuestos amina conocidos en la técnica apropiados y los compuestos de inicio del ácido carboxílico apropiado, que se mencionan o describen explícitamente más adelante (compuestos A1 o A2), o que se pueden preparar de una manera conocida por el experto en la técnica o análoga o similarmente a los ejemplos descritos en la presente, los siguientes y también compuestos similares no-explícitamente descritos más relevantes, se obtienen de acuerdo al procedimiento según el ejemplo 36. 37. Éster (2RS,4aRS, 10bRS)-8,9-dimetoxi-6-[4-(morfolin-4-ilcarbamoil)-feníl]-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantríd¡n-2-ilo de! ácido acético FE: C28H33N3O6; PM: 507.59; EM: 508.4 (MH+). 38, Metiléster del ácido ({1 -[4-((2RS,4aRS, 1 0bRS)-2-acetoxi-8, 9-dimetox¡-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-metanoil}-metil-amino)-acético FE: C28H32N2O7; PM: 508.58; EM: 509.4 (MH+). 39. Éster (2RS,4aRS, 10bRS)-8, 9-dimetoxi-6-[4-(3-morfolin-4-il- propilcarbamoil)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantr¡din-2-ilo del ácido acético FE: C31H39N3O6; PM: 549.67; EM: 550.4 (MH+). 40. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoxi-6-[4-(4-metil- piperazin-1-ilcarbamoil)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C29H38N4O5; PM: 520.63; EM: 521.4 (MH+). 41. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoxi-6-{4-[N'-(3-sulfamoil-fenil)-h¡drazincarbonil]-fenil}-1,2,3,4,4a,10b-hexah¡dro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C30H32N4O7S; PM: 592.68; EM: 593.4 (MH+). 42. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-6-{4-[bis-(2-metoxi-etil)-carbamoil]-fenil}-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C30H38N2O7; PM: 538.65; EM: 539.4 (MH+). 43. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoxi-6-[4-(quinolin-3-ilcarbamoil)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-¡lo del ácido acético EF: C33H3?N3O5; PM: 549.63; EM: 550.3 (MH+). 44. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoxi-6-[4-(2-piridin-2-il-etilcarbamo¡l)-fen¡l]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantr¡din-2-ilo del ácido acético FE: C31H33N3O5; PM: 527.63; EM: 528.3 (MH+). 45. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoxi-6-{4-[1-(4-p¡ridin-2-il-piperazin-1-il)-metanoil]-fenil}-1,2,3,4,4a,10b-hexah¡dro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C33H36N4O5; PM: 568.68; EM: 569.3 (MH+). 46. Éster (2RS,4aRS, 10bRS)-6-[4-(2,3-dimetil-imidazo[1 ,2- a] pirid i n-7-ilcarbamoil)-f eni l]-8,9-d imetoxi- 1 ,2, 3, 4,4a, 1 0b-hexa hidro-fenantridin-2-ílo del ácido acético FE: C33H34N4O6; PM: 566.66; EM: 567.3 (MH+). 47. éster (2RS,4aRS, 10bRS)8,9-dimetoxi-6-(4-{1 -[4-(2-morfolin-4-il-etil)piperazin-1 -il]-metanoil}-fenil)-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C34H44N4O6; PM: 604.75; EM: 605.4 (MH+). 48. Éster (2RS,4aRS, 10bRS)-6-(4-ciclopropilcarbamoil-fenil)-8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-il del ácido acético FE: C27H30N2O5; PM: 462.55; EM: 463.3 (MH+) . 49. Éster (2RS,4aRS, 10bRS)-8,9-dimetoxi-6-(4-{1 -[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazin-1 -il]-metanoil}-fenil)-1 ,2,3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantrídin-2-ilo del ácido acético FE: C34H42N4O6; PM: 602.74; EM: 603.4 (MH+). 50. Éster (2RS,4aRS, 10bRS)-6-{4-[etil-(2-metoxi-etil)-carbamoiI]-fenil}-8,9-dimetoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C29H36N2O6; PM: 508.62; EM: 509.3 (MH+)- 51 . Éster (2RS,4aRS, 1 0bRS)-8,9-dimetoxi-6-{4-[N'-(1 -piridin-3-il-metanoil)-hidrazincarbonil]-fenil}-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C30H3oN4O6; PM: 542.6; EM: 543.3 (MH+)- 52. Dimetiléster del ácido 2-({1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2- acetoxy-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]- metanoil}-amino)-succínico FE: C3oH34N2O9; PM: 566.61; EM: 567.3 (MH+). 53. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoxi-6-(4-{1-[N*-(1-piridin- 4-il-metanoil)-hidrazino]-metanoil}-fenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C30H3oN4O6; PM: 542.6; EM: 543.3 (MH+). 54. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoxi-6-[4-([1 ,7]naftiridin-8-ilcarbamoil)-fenil]-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C32H30N4O5; PM: 550.62; EM: 551.3 (MH+). 55. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-d¡metoxi-6-(4-{1~[4-(piridin-2-¡lcarbamoilmetil)-piperazin-1-il]-metanoil}-fenil)-1, 2, 3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: CssHsgNdOe; PM: 625.73; EM: 626.3 (MH+)- 56. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-6-(4-dimetilcarbamoil-fen¡I)-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexah¡dro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C26H3oN2O5; PM: 450.54; EM: 451.3 (MH+). 57. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-6-{4-[1-(4-dimetilcarbamoilmetil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenil}-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C32H40N4O6; PM: 576.7; EM: 577.3 (MH+). 58. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoxi-€-(4-{1-[4-(2-morfolin-4-¡l-2-oxo-etil)-piperazin-1-il]-metanoil}-fenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro- fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C34H42N4O7; PM: 618.74; EM: 619.4 (MH+). 59. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoxi-6-{4-[1-(4-piridin-4-il- piperazin-1-il)-metanoil]-fenil}-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-Mo del ácido acético FE: C33H36N4O5; PM: 568.68; MS: 569.4 (MH+). 60. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-d¡metox¡-6-[4-(1-morfolin-4-il- metano¡l)-feni I]- 1,2, 3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantrid¡n-2-¡lo del ácido acético FE: C28H32N2O6; PM: 492.58; EM: 493.4 (MH+). 61. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoxi-6-[4-(2-piridin-4-il-etilcarbamoil)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C31H33N3O5; PM: 527.63; EM: 528.3 (MH+). 62. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoxi-6-[4-(2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-fenil]-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C31H33N3O5; PM: 527.63; EM: 528.3 (MH+). 63. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoxi-6-{4-[N,-(1-morfolin-4-il-metanoil)-hidrazincarbonil]-fenil}-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C29H34N4O7; PM: 550.62; EM: 551.2 (MFf). 64. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-6-[4-(2,6-dimetox¡-piridin-3-ilcarbamoil)-fen¡l]-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético EF: C31H33N3O7; PM: 559.62; EM: 560.3 (MH+). 65. Éster (2RS,4aRS,10bRS)9-(difluoro-metox¡)-6-(4- dimetilcarbamoil-fenil}-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2- ilo del ácido acético FE: C26H28F2N2O5; PM: 486.52; EM: 487.3 (MH+). 66. Éster (2RS,4aRS,10bRS)6-(4-ciclopropilcarbamoil-fenil)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C27H28F2N2O5; PM: 498.53; EM: 499.3 (MH+). 67. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-6-{4-[bis-(2-metoxi-etil)-carbamoil]-fenil}-9-(difluoro-metoxi)-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C30H36F2N2O7; PM: 574.63; EM: 575.3 (MH+). 68. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-8-metoxi-6-[4-(2-morfolin-4-il-etilcarbamoil)-fen¡l)1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C30H35F2N3O6; PM: 571.63; EM: 572.3 (MH+). 69. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-9-(1 ,1-difluoro-metoxi)-8-metoxi-6-[4-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoíl)fen¡l]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C31H37F2N3O6; PM: 585.65; EM: 586.3 (MH+). 70. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-8-metoxi-6-(4-{1-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-il]-metanoil}~fenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C3 H42F2N4O6; PM: 640.73; EM: 641.4 (MH+). 71. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)~8-metoxi-6-{4-[1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanoil]-fenil}-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C33H34F2N4O5; PM: 604.66; EM: 605.4 (MH+). 72. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-8-metoxi-6- (4-{1-[4-(piridin-2-ilcarbamoilmetil)-piperazin-1-il]-metanoil}-fenii)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C35H37F2N5O6; PM: 661.71; EM: 662.4 (MH+). 73. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-9-(1 ,1-difluoro-metoxi)-8-metoxi-6-(4-{1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-et¡l)-piperazin-1-il]-metanoil}-fen¡l)- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C34H40F2N4O7; PM: 654.72; EM: 655.4 (MH+). 74. Éster (2RS,4aRS,10bRS)-9-(1 ,1-difluoro-metoxí)-8-metoxi-6-[4-(1-pirrolidin-1-il-metanoil)-fenil]- 1,2, 3,4,4a, 10b-hexahidro-f enantridin-2-¡lo del ácido acético FE: C28H30F2N2O5; PM: 512.56; EM: 513.4 (MH+). 75. Éster (2R,4aR,10bR)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-6-(4-{1-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]-metanoil}-fenil)-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético FE: C32H4oF2N4O5; PM: 598.7; EM: 599.3 (MH+). Los siguientes compuestos son obtenidos de los racematos correspondientes por separación cromatográfica, que se puede realizar con una o más de las siguientes columnas quirales: CHIRALPAK® AD-H 5 µm (250 x 20 mm), 25°C, heptano/2-propanol/dietilamina = 90/10/0.1;20 ml/min, detección a 340 nm; CHIRALPAK® AD 20 µm (285 x 110 mm), 30°C, acetonitrilo/isopropanol = 95:5;570 ml/min, detección a 250 nm o 280 nm; CHIRALPAK® AD-H 20 µm (250 x 50 mm), temperatura ambiente, heptano/isopropanol = 95: 5, 120 ml/min, detección a 330 nm; o CHIRALPAK® 50801 20 µm (250 x 50 mm), 25°C, metanol, 120 ml/min, detección a 330 nm. 76. N-(2,6-dimetoxí-piridin-3-il)-4-((2R,4aR,10bR)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzamida FE: C29H3?N3O6; PM: 517.59; EM: 518.4 (MH+). [a]20D = -50° 77. N-(2,6-d¡metox¡-piridin-3-il)-4-((2S,4aS,10bS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-¡l)-benzamida FE: C29H3?N3O6; PM: 517.59; EM: 518.4 (MH+). 78. N-ciclopropi-4-[(2R,4aR,10bR)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantrid¡n-6-il]-benzamida FE: C25H23F2N2O4; PM: 456.49; EM: 457.3 (MH+). [a]20D = -95° 79. N-ciclopropil-4-[(2S,4aS,10bS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-benzamida FE: C25H26F2N2O4; PM: 456.49; EM: 457.4 (MH+). Iniciando a partir de los compuestos éster del ácido acético apropiados, los cuales se mencionan o describen explícitamente más adelante (compuestos 86 a 92), los siguientes compuestos 80 a 86 se obtienen de acuerdo al procedimiento como en el Ejemplo 1. 80. N-ciclopropil-4-((2R,4aR,10bR)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzamída Calculado: 434.54 81. N-ciclobutil-4-((2R,4aR,10bR)-9-etox?-2-hidroxi-8-metoxi~ 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzamida C27H32N2O Calculado: 448.57 Encontrado (MH+): 449.3 82. 4-((2R,4aR,10bR)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N,N-diisopropil-benzamida C29H38N2O4 Calculado: 478.64 Encontrado (MH+): 479.3 83. N-ciclopropil-3-((2R,4aR,10bR)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzamida C26H3oN2O Calculado: 434.54 Encontrado (MH+): 435.3 84. N-ciclobutil-3-((2R,4aR,10bR)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metox¡- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzamida C27H32N2O Calculado: 448.57 85. 3-((2R,4aR,10bR)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N,N-diisopropil-benzamida C29H38N2O4 Calculado: 478.64 Encontrado (MH+): 479.3 86. N-ciclopropil-4-((3S,4aR, 10bR)-9-etoxi-3-h¡droxi-8-metoxi- 1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzamida C28H3oN2O Calculado: 434.54 Iniciando a partir de los compuestos amina conocidos en la técnica apropiados y los compuestos de inicio del ácido carboxílico apropiados que se mencionan o describen explícitamente más adelante, o que pueden prepararse de una manera conocida por el experto en la técnica o análoga o similarmente a los ejemplos descritos en la presente, los siguientes se obtienen de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 36. 87. Éster (2R,4aR, 1 0bR)-6-(3-ciclopropilcarbamoil-fenil)-9-etoxi- 8-metoxi-1 ,2,3,4,4a, I Ob-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético C28H32 2?5 Calculado: 476.58 Encontrado (MH+): 477.3 88. Éster (2R,4aR, 10bR)-6-(3-ciclobutilcarbamoil-fenil)-9-etoxi- 8-metoxi-1 ,2, 3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético Calculado: 490.60 89. Éster (2R,4aR, 10bR)-6-(3-diisopropilcarbamoil-fenil)-9-etox¡-8-metoxi-1 ,2, 3,4,4a, 1 0b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético Calculado: 520.67 Encontrado (MH+): 521.4 90. Éster (2R,4aR,10bR)-6-(4-ciclopropilcarbamoil-fenil)-9-etoxi- 8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-¡lo del ácido acético C28H32N2?5 Calculado: 476.58 Encontrado (MH+): 477.3 91. Éster (2R,4aR,10bR)-6-(4-ciclobutilcarbamoil-fenil)-9-etox¡-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantpdin-2-ilo del ácido acético C29H34N2Os Calculado: 490.60 Encontrado (MH+): 491.3 92. Éster (2R,4aR,10bR)-6-(4-diisopropilcarbamoil-fenil)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-2-ilo del ácido acético C25H28N2Od Calculado: 436.51 Encontrado (MH+): 521.4 93. Éster (3S,4aR,10bR)-6-(4-ciclopropilcarbamoil-fenil)-9-etoxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-3-ilo del ácido acético C28H32N2?5 Calculado: 476.58 Compuestos de inicio A1. ácido 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-acetoxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzoico Se suspendieron 8.1 g de (2RS,4aRS, 10bRS)-6-(4-carboxifenil)- 8, 9-dímetoxi-(1 ,2, 3,4,4a, 1 0b)-hexahidrofenantrid¡n-2-ol (compuesto B1 ) en 35 ml de diclorometano y se agregaron 40 ml de cloruro de acetilo gota a gota. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se concentró la mezcla y se disolvió el residuo en solución de hidrogenfosfato de disodio 1 M acuosa a pH 6-7. Bajo agitación concentrada se agregó ácido clorhídrico, el precipitado resultante se filtró y secó in vacuo para dar 4.65 g del compuesto de título como sal clorhidrato de color beige. El ácido libre es obtenido disolviendo la sal de clorhidrato en agua a pH 6-7, eliminando el solvente in vacuo, lixiviando el residuo amarillento resultante con cloroformo en ebullición y la concentración de la solución de cloroformo obtenida. FE: C24H25NO6; PM: 423.47; EM: 424.3 (MH+). Además los compuestos de inicio del ácido fenil-carboxílico apropiado pueden prepararse de una manera conocida por el experto en la técnica y análoga o similarmente a los ejemplos descritos en la presente de acuerdo a las etapas individuales de las rutas de síntesis descritas y utilizadas en la presente. A2. Ácido 4-((2RS,4aRS, 1 0bRS)-2-acetoxí-9-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-8-metoxi-1 ,2, 3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzoico El compuesto de título es obtenido en dos etapas que iniciando a partir del compuesto B2 por saponificación análoga como se describe en el Ejemplo B1 seguido por acetilación del intermediario obtenido (2RS,4aRS, 10bRS)-6-(4-carboxifenil)-9-( 1 , 1 -difluoro-metoxi)-8-metox¡- (1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin-2-ol análogamente como se describe en el Ejemplo A1. FE: C24H23F2NO6; PM: 459.45; EM: 460.3 (MH+). Usando procedimientos similares a los descritos para obtener el compuesto A1, pero con opción adecuada de materiales de inicio que se describen en la presente o que son accesibles en analogía a los descritos aquí, pueden prepararse los siguientes compuestos: A3. Ácido 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-acetoxi-9-etoxi-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzoico A4. Ácido 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-acetoxi-9-(2,2-difluoroetoxi)-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzoico A5. Ácido 3-((2RS,4aRS,10bRS)-2-acetoxi-8,9-dimetoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzoico A6. Ácido 3-((2RS,4aRS,10bRS)-2-acetoxi-9-(1,1-difluoro-metoxi)-8-metoxi-1,2,3,4,48,10b- hexahidro-fenantridin-6-il)-benzoíco A7. Ácido 3-((2RS,4aRS,10bRS)2-acetoxi-9-etoxi-8-metoxi- 1,2,3,4,4a,10-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzoico A8. 3-((2RS,4aRS,10bRS)-2-acetoxi-9-(2,2-difluoroetoxi)-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzo¡co B1. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(4-carboxifenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidro-fenantridin-2-ol Una solución de 290 mg de éster (2RS,4aRS,10bRS)-6-(4-metoxicarbonilfenil)-8,9-dimetoxi-(1,2,3,4,4a,10b)-hexahidrofenantridin-2-iIo del ácido acético (compuesto C1) en 10 ml de isopropanol se trata gota a gota con solución de hidróxido de litio acuosa para ajustar a pH 10. La agitación se continúa durante 72 h, la mezcla de reacción se neutraliza con solución amortiguadora de fosfato y se extrae con diclorometano. Se concentró la capa acuosa y el residuo se lixivia con una mezcla en ebullición de acetato de etilo y metanol. Los solventes orgánicos se eliminan para obtener 90 mg del compuesto de título como una espuma amarillenta. FE: C22H23NO5; PM: 381 .43; EM: 382.4 (MH+). P.f. : 172-183°C. Procedimiento alternativo: Una solución de 5.68 g de éster (2RS,4aRS, 10bRS)-6-(4-metoxicarbonilfenil)-8,9-dimetoxi-(1 ,2,3,4,4a, 10b)-hexahidrofenantridin-2-ilo del ácido acético (compuesto G1 ) en 250 ml de metanol se trata a temperatura de ebullición con una solución de 2.0 g de hidróxido de sodio en 15 ml de agua que comprende una cantidad catalítica de peróxido de hidrógeno (fuerza 30%). La agitación se continúa durante 1 .5 h bajo reflujo, se enfría la mezcla de reacción y se trata con ácido hidroclórico acuoso medio concentrado para ajustar a pH 6-7. Se evaporan los solventes y el residuo se seca in vacuo para obtener 8.1 g de un sólido amarillento, que puede utilizarse sin purificación adicional en la siguiente etapa. El ácido libre es obtenido lixiviando el residuo con cloroformo en ebullición y concentración de la solución de cloroformo resultante. B2. Metiléster del ácido 4-[(2RS,4aRS, 10bRS)-2-acetox¡-9-(1 , 1 - difluoro-metoxi)-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il]- benzoico Se disuelven 500 mg de metiléster del ácido N-{(1 RS,2RS,4RS)~4- acetoxi-2-[3-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-4-metoxi-fenil]-ciclohexil}-tereftalámico (compuesto C2) en 2 ml de oxicloruro de fósforo y se calientan durante 4.5 h a 1 00°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente la muestra se diluye con 10 ml de diclorometano y se agrega gota a gota una solución hidróxido de sodio acuosa. La capa de agua es extraída dos veces con diclorometano. El solvente es eliminado y el producto crudo es purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar 310 mg del compuesto de título como una espuma incolora. FE: C25H25F2NO6; PM: 473.48; EM: 474.2 (MH+) . C1 . Éster (2RS,4aRS, 10bRS)-6-(4-metoxicarbonilfenil)-8,9-d¡metoxi-(1 ,2,3,4,4a, 10b)-hexahidrofenantridin-2-ilo del ácido acético Se suspendieron 10.8 g de pentacloruro de fósforo en 170 ml de acetato de isopropilo, 8.1 g de éster (1 RS ,3RS ,4RS)-4-{[1 -(4-metoxicarbonilfenil)metanoil]amino}-3-(3,4-dimetoxifenil) ciciohexilo del ácido acético (compuesto D1 ) disueltos en 1 00 ml, se agregan y se agita la mezcla. Cuando la reacción se completa, se agrega una mezcla de 1 00 ml de trietilamina y 1 00 ml de acetato de ¡sopropilo gota a gota a 0°C. Después de diluir con 80 ml de agua a 0°C y la separación de fase, la fase acuosa se extrae tres veces con cada 60 ml de diclorometano. Se secan las fases orgánicas usando sulfato de magnesio. Después de concentrarse, el residuo se recristaliza a partir de acetato de etilo/ciclohexano para dar 5.68 g del compuesto de título. FE: C25H27NO6; PM: 437.50; EM: 438.3 (MH+). Rf = 0.62 (éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina = 6/3/1 ) P.f. : 184-185°C. Iniciando a partir de los compuestos de inicio apropiados mencionados más adelante u obtenibles por el experto de una manera análoga a los ejemplos descritos, otros compuestos de inicio relevantes pueden obtenerse de acuerdo a las reacciones de ciclización descritas anteriormente o análoga o similarmente a los mismas. Si es necesario, la reacción de ciclización se puede realizar en presencia de una cantidad catalítica de un ácido de Lewis tal como por ejemplo tetracloruro de estaño. C2. Metiléster del ácido N-{(1 RS,2RS,4RS)-4-acetoxi-2-[3-(1 , 1 -difluoro-metlioxi)-4-metoxi-fenil]-ciclohexil}-tereftalámico El compuesto de título es preparado análogamente como se describe en el ejemplo D 1 iniciando a partir del compuesto D2. FE: C25H27F2NO7; PM: 491 .49; EM: 492.0 (MH+). Otros compuestos de inicio se pueden obtener de los compuestos apropiados mencionados más adelante análoga o similarmente al ejemplo D1 . D1 . Éster (1 RS,3RS,4RS)-4-{[1 -(4-metoxicarbonilfenil)metanoil] amino}-3-(3,4-dimetoxifenil)ciclohexilo del ácido acético Se disolvieron 1 .6 g de éster (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3,4- dimetoxifenil)c¡clohexílo del ácido acético (compuesto E 1 ) en 30 ml de diclorometano. Se agregaron 982 mg (5.45 mmol) de monometiléster del ácido tereftálico y 1 .25 g (6.74 mmol) de clorhidrato de N-etil-N'-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida sucesivamente bajo agitación. Después de 3 h adicionales se agregaron 18 mg (0.1 mmol) de monometiléster del ácido tereftálico. Después de 15 h la reacción se trató con ácido hidroclórico acuoso y se extrajo varias veces con diclorometano.
Después de la evaporación de las fases orgánicas combinadas, el producto crudo se cristalizó a partir de acetato de etilo/ciclohexano para dar 1 .87 g (73% en teoría) del compuesto de título como un sólido incoloro. FE: C25H29NO7; PM: 455.51 ; EM: 456.2 (MH+). Rf = 0.69 (acetato de etilo/trietilamina = 9/1 ). D2. Éster (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-[3-( 1 , 1 -difluoro-metox¡)-4-metoxi-fenilj-ciclohexilo del ácido acético El compuesto de título es preparado análogamente como se describe en el Ejemplo E1 iniciando a partir del compuesto E2. FE: C16H21 F2NO4; PM: 329.35; EM: 330.0 (MH+). D3. Éster (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexilo del ácido acético El compuesto de título es preparado análogamente como se describe en el Ejemplo E 1 iniciando a partir del compuesto de inicio apropiado obtenible análogamente como se describe en los ejemplos más adelante. FE: C17H25NO4; PM: 307.39; EM: 308.0 (MH+). D3a. Éster (1 RS,3RS,4RS)4-amino-3-[3-(1 , 1 -difl uoro-metoxi)-4-metoxi-fenilj-ciclohexilo del ácido acético Se suspendieron 24.0 g (55.0 mmol) del piroglutamato dei compuesto de título (compuesto D3b) en 150 ml de agua, se agregaron 100 ml de diclorometano, entonces se saturó la solución de KHCO3 hasta cesar la evolución del gas. Después de la separación de fase, la reextracción de la capa de agua y sequedad de las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio se eliminó el solvente para dar 16.9 g del compuesto de título libre de sal. Cromatografía en Columna Analítica (CHIRALPAK AD-H 250 x 4.6 mm 5 µ. No. ADH0CE-DB030, Eluyente: n-Hexano/iPrOH = 80/20 (v/v) + 0.1 % de dietilamina): Tiempo de Retención: 6.54 min. D3b. Éster del ácido acético (1 R,3R,4R)-4-amino-3-(3-etoxy-4-metoxi-fenil)-ciclohexil, sal con ácido L-piroglutámico Solución A 55.2 g (1 80 mmol) de éster del ácido acético racémico (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-c¡clohexil (compuesto D3) se disuelven en 540 ml de acetato de isopropilo. Solución B: 18.6 g (144 mmol) de ácido L-piroglutámico se disuelven en 260 ml de isopropanol bajo calentamiento, después se agregan cuidadosamente 290 ml de acetato de isopropílo. La solución B se agrega a la solución A y se deja durante 48 horas. El sólido se filtra y lava con un poco de acetato isopropilo para dar después del secado 32.48 g de cristales incoloros con una relación de enantiómeros de 97:3 a favor del compuesto de título. P.f. : 165-167° C D4. Éster del ácido acético (1 RS, 3RS,4RS)-4-amino-3-[4-(1 , 1 -difIuoro-metoxi)-3-metoxi-fenil]-ciclohexil El compuesto de título se prepara análogamente según lo descrito en el ejemplo E1 , iniciando a partir del compuesto de inicio apropiado obtenible análogamente según lo descrito en los ejemplos abajo. FE: C16H21 F2NO4; PM: 329.35; EM: 330.0 (MH+). D5. Éster del ácido acético (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-ciclohexil El compuesto de título se prepara análogamente según lo descrito en el ejemplo E1 iniciando a partir compuesto de inicio apropiado obtenible análogamente según lo descrito en los ejemplos más adelante.
D5a. Éster de ácido acético (1 R, 3R, 4R)-4-amino-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-ciclohexilo El compuesto de título se obtiene de su sal de piroglutamato (compuesto D5b) análogamente según lo descrito para el compuesto D3a usando la solución de hodrógenocarbonato de sodio. D5b. Éster del Ácido acético (1 R,3R,4R)-4-amino-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-ciclohexilo, sal con ácido L-piroglutámico 343 mg (1 .00 mmol) de éster del ácido acético (1 RS ,3RS ,4RS)-4-amino-3-[3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metox¡-fenil]-c¡clohexil (compuesto D5) se disuelven en 3 ml de isopropanol. Se agrega una solución de 103 mg (0.80 mmol) de ácido L-piroglutámico en 2 ml de isopropanol. Después de filtrar y secar, 162 mg de piroglutamato se aislan con una relación enantiomerica. de 97:3 en favor del compuesto de título. D6. Éster del ácido acético (1 SR,3RS,4RS)-3-amino-4-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexilo 3.0 g (7.36 mmol) de éster del ácido acético (1 SR,3RS,4RS)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexilo (compuesto E6) se disuelven en 6 ml de 4 M HCl en dioxano y se agitan durante 30 minutos. Después de la eliminación del solvente el residuo se disuelve en diclorometano, se agregan cuidadosamente 25 ml de solución NaHCO3 saturado. Después de la separación de fase, se vuelve a extraer la capa de agua y se secan las capas orgánicas combinadas (Na2SO ), el solvente se elimina para dar 2.25 g del compuesto de título.
FE: C1 7 H25 N O4; Pm: 307.39; EM: 308.1 (MH+). D7. Éster del ácido acético (1 SR,3RS,4RS)-3-amino-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciclohexilo El compuesto de título se puede obtener a partir del compuesto E7 análogamente según lo descrito para el compuesto D6. E1 . Éster del ácido acético (1 RS, 3RS,4RS)-4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)ciclóhexilo Una solución de 10.37 g de éster (1 RS, 3RS,4RS)-4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexilo del ácido acético (compuesto F1 ) en 240 ml de etanol se agrega a un acoplado zinc-cobre, preparado a partir de 16.8 g de polvo de zinc y 920 mg de monohidrato acetato de cobre (ll) en ácido acético, la suspensión resultante se somete a reflujo y se trata con 26 ml de ácido acético, 3.2 ml de agua y 26 ml de etanol. La mezcla resultante se somete a reflujo durante otros 15 minutos. El precipitado se filtró con succión y se eliminó el solvente. La purificación cromatográfica en gel de sílice usando una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina en la relación 2/7/1 y la concentración de las fracciones eluídas correspondientes, produce 5.13 g (55% de teoría) del compuesto de título como un aceite color marrón pálido. Rf= 0.35 (éter de petróleo/acetato de etilo/trietilamina = 2/7/1 ) E2. Éster de (1 RS,3SRS,4RS)-3-[3-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-4-metoxi-fenilj-nitrociclohexilo del ácido acético El compuesto de título es preparado análogamente según lo descrito en el ejemplo F1 iniciando a partir del compuesto F2. Iniciando a partir de los compuestos de inicio más adelante, los siguientes se obtienen de acuerdo a los procedimientos mostrados en el ejemplo F1 . E3. Éster de (1 RS,3SRS,4RS)-3-(3-etoxi-metoxi-fenil)-nitrociclohexilo del ácido acético E4. Éster de (1 RS,3SRS,4RS)-3-[4-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-3-metox¡-fenilj-nitrociclohexilo del ácido acético E5. Éster (1 RS,3RS,4RS)-3-(3~(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexilo del ácido acético E6. Éster (1 RS,3RS,4RS)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexilo del ácido acético Se disuelven 22.64 (65 mmol) de terc-butiléster del ácido [(1 RS,6RS)-6-(3-etox¡-4-metoxi-fenil)-ciclohex-3-enil]-carbámico (compuesto F6) en 1 80 ml de THF y se agrega gota a gota 50 ml de BH3 (solución 1 M en THF) (30 minutos). Después de agitar durante 2 h se enfría la mezcla usando un baño de hielo y una mezcla de 30 ml de H2O2 (30%) y se agregan 60 ml de NaOH acuoso (3 M) . La mezcla se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente. Se agregan 400 ml de agua y 200 ml de diclorometano. Después de la separación de fase, reextracción de la capa de agua y secado de las capas orgánicas combinadas (Na2SO4) se eliminó el solvente y el producto crudo (23.42 g, mezcla de los dos regioisómeros mencionados ~2: 1 en favor del compuesto de título) se utiliza directamente sin purificación adicional. El material crudo del anterior entonces se disuelve en 50 ml de piridina. Se agregan 50 mg de 4-dimetilaminopiridina y 60 ml de anhídrido acético y se agitó la mezcla durante 90 minutos a 100°C. Se eliminaron los solventes y el anhídrido acético (solución de NaHCO3 saturada). La purificación por medio de cromatografía proporciona 9.4 g de compuesto de título como una espuma incolora. FE: C22H33NO6; PM: 407.51 EM: 308.1 (MH+-Boc), 407.8 (MH+), 430.1 (Mna+). E7. Ester (1 SR,3RS,4RS)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciclohexilo de ácido acético El compuesto de título se puede obtener a partir del compuesto F7 análogamente según lo descrito, para el compuesto E6. F1 . Éster (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nítrociclohex¡lo del ácido acético Se disuelven 1 0.18 g (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4- nitrociclohexanol (compuesto G1 ) en 100 ml de anhídrido acético y la solución se calienta a 100°C durante 1 -2 h. Después de eliminar el solvente, el residuo es cromatografiado en gel de sílice usando una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo en una relación 2/1 . La concentración de las fracciones de eluato correspondientes proporcionan 10.37 g (89% de teoría) del compuesto de título como un aceite. Rf = 0.32 (éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1 ) F2. (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(1 , 1 -dif)uoro-metoxi)-4-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexanol El compuesto de título se prepara análogamente según lo descrito en el ejemplo G1 iniciando a partir del compuesto G2. Iniciando a partir de los compuestos de inicio mencionados más adelante, los siguientes se obtienen de acuerdo al procedimiento en el ejemplo G1 . F3. (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-nitroc¡clohexanoI F4. (1 RS,3RS,4RS)-3-[4-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-3-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexanol F5. (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexanol F6. Terc-butiléster del ácido [(1 RS,6RS)~6-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohex-3-enil)carbámico I niciando a partir de (1 RS,6RS)-6-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohex- 3-enilamina (compuesto GS) el compuesto de título se obtiene análogamente como se describe para el compuesto F7. FE: C20H29NO4; PM: 347.46, EM: 370.1 (Mna+). F7. Terc-butiléster del ácido [(1 RS,6RS)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciclohex-3-enil]-carbám¡co Se agitaron 1 5.18 g (65.06 mmol6) de (±)-cis-6-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohex-3-enilamina (compuesto G7) y 14.21 g (65.1 1 mmol) de Boc2O en diclorometano durante 2.5 h, después se elimina el solvente y el residuo es cristalizado a partir de etilacetato/n-heptano para dar 19.1 g del compuesto de título. FE: C1 9H27NO4; PM: 333.43, EM: 334.2 (MH+). G 1 . (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanol Se disolvieron 10 g de (1 RS,3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanol (compuesto H 1 ) en 170 ml de 1 ,2-dimetoxietano absoluto. Se agregaron 14.3 ml de 30 % de la solución de metanolato de sodio en metanol gota a gota. Después de la adición completa, la agitación se continúa durante 10 minutos y una mezcla que consiste de 85 % de ácido fosfórico y metanol se agrega a pH 1 . Agregando la solución de hidrogencarbonato de potasio saturada la suspensión resultante es neutralizada. La mezcla se diluye con agua y dicloro metano, la capa orgánica se separa y se extrae con diclorometano. Los solventes se eliminan bajo presión reducida par proporcionar el compuesto de título como un aceite de color amarillo pálido, que se cristaliza. El compuesto de título se utiliza sin purificación adicional en la siguiente etapa. Rf = 0.29 (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 /1 ) P.f. : 126-127°C G2. (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-4-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexanol El compuesto de título es preparado análogamente como se describe en el Ejemplo H 1 iniciando a partir del compuesto H2. Iniciando a partir de los compuestos de inicio apropiados mencionados más adelante, los siguientes compuestos se obtienen de acuerdo al procedimiento del Ejemplo H1 . G3. (1 RS,3RS,4SR)-3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-nitrociclohexanol G4. (1 RS,3RS,4SR)-3-[4-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-3-metox¡-fenil]-4-nitrociclohexanol G5. (1 RS,3RS,4SR)-3-(3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexanol G6. (1 RS,6RS)-6-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-ciclohex-3-enilamina Iniciando a partir de 2-etoxi-1-metox¡-4-((1 RS,6RS)-6-nitro-ciclohex-3-enil)-benceno (compuesto H6) el compuesto de título se obtiene análogamente como se describe para el compuesto G7. G7. (±)-cis-6-(3,4-dimetoxifenil)-ciclohex-3-enilamina Se disolvieron 40 g de (±)-cis-1 ,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno (compuesto H7) en 400 ml de etanol y se agregaron 40 g de polvo de zinc. Después de calentar a temperatura de ebullición, se agregaron 65 ml de ácido acético glacial gota a gota. Posteriormente, la mezcla de reacción es filtrada y concentrada. El residuo se vuelve a disolver en ácido clorhídrico diluido y extraído con tolueno. La capa acuosa es alcalizada utilizando una solución 6 N de hidróxido de sodio y extraída varias veces con tolueno. Las fases orgánicas combinadas de la extracción alcálica se secaron utilizando sulfato de sodio y se concentraron. El residuo es cromatografiado en gel de sílice. Se obtuvieron 1 1 .5 g del compuesto de título. H1 . (3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanol Bajo una atmósfera de nitrógeno se disolvieron 16.76 g de (3RS.4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanona (compuesto 11 ) en 300 ml de tetrahidrofurano, la solución se enfrió a -78°C, y se agregaron 75 ml de la solución 1 M de tri-sec-butilborohidruro de potasio en tetrahidrofurano gota a gota. Después de la agitación durante 1 h, una mezcla que consiste de 30% de solución de hidrogenoperóxido y se agregó una solución amortiguadora de fosfato. La agitación es continuada durante 10 min adicionales, la mezcla de reacción es diluida con 400 ml de acetato de etilo y la capa acuosa es extraída con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se concentraron para dar una espuma, que es purificada mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo en relación 1/1 para proporcionar 10.18 g (60 % en teoría) del compuesto de título. FE: C14H1 9NO5; PM: 281 .31 EM: 299.1 (MNH4+) Rf = 0.29 (éter de petróleo/acetato de etilo = 1 /1 ) P.f. : 139-141 °C H2. (3RS,4SR)-3-[3-(1 , 1 -d¡fluoro-metoxi]-4-metoxi-fenil]-4- nitrociclohexanona El compuesto de título es preparado análogamente de acuerdo a lo descrito en el Ejemplo 11 iniciando a partir del compuesto 12. Iniciando a partir de los compuestos de inicio mencionados más adelante, los siguientes compuestos se obtienen de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 11 . H3. (3RS,4SR)-3-(3-Etoxi-4-metoxi-fenil)-4-nitrociclohexanona H4. (3RS,4SR)-3-[4-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-3-metoxi-fenilJ-4-nitrociclohexanona H5. (3RS,4SR)-3-(3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4-nitrociclohexanona H6. 2-etoxi-1 -metoxi-4-((1 RS,6RS)-6-nitro-ciclohex-3-enil)benceno Iniciando a partir de 2-etoxi-1 -metoxi-4-((1 RS,6SR)-6-nitro-ciclohex-3-enil)-benceno (compuesto 16) el compuesto de título se obtiene análogamente de acuerdo a lo descrito para el compuesto H7. H7. (±)-cis-1 ,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno Se disolvieron 1 0.0 g de (±)-trans-1 ,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno (compuesto 17) y 20.0 g de hidróxido de potasio en 150 ml de etanol y 35 ml de dimetilformamida. Una solución de 17.5 ml del concentrado. El ácido sulfúrico en 60 ml de etanol es entonces agregado gota a gota tal que ia temperatura interna no exceda los 4°C. Después de la agitación durante 1 h, la mezcla se agregó a 1 I de agua con hielo, el precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó, y el producto crudo se recristalizó en etanol, se obtuvieron 8.6 g del compuesto de título con p.f. 82.5-84°C. 11 . (3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitrociclohexanona Se colocaron 90.0 g de 3,4-dimetoxi-?-n¡troestireno (compuesto J 1 ), 90 ml de 2-trimetilsililoxi-1 ,3-butadieno y 1 80 ml de tolueno absoluto en una autoclave, donde la mezcla se agitó a 140°C durante 2 días y después se enfrió. Después de la adición de 1 000 ml de acetato de etilo, se gotearon 300 ml de una solución 2N de ácido clorhídrico bajo agitación. Las fases se separaron y la capa acuosa es extraída tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y los solventes se eliminaron bajo presión reducida dando 150 g del compuesto de título crudo. La purificación adicional es realizada por cromatografía en gel de sílice utilizando éter de petróleo/acetato de etilo en la relación 1 /1 como eluyente para dar 81 .5 g (67% en teoría) del compuesto de título puro. FE: C14H17NO5; PM: 279.30 EM: 279 (M+), 297.1 (MNH4+) Rf = 0.47 (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1 ) P.f. : 147-148°C I niciando a partir de los compuestos de inicio, que se conocen en la técnica o que se pueden obtener de acuerdo a procedimientos conocidos, (tal como por ejemplo como se describe en el documento WO 95/01338 o análoga o similarmente del mismo), se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo al procedimiento del Ejemplo J 1 : 12. 3-(1 , 1 -difluoro-metoxi)-4-metoxi-?-nitroestireno 13. 3-etoxi-4-metoxi-?-nitroestireno 14. 4-(1 , 1 -dífluoro-metoxi)-3-metoxi-?-nitroestireno 15. 3-(2, 2-d ifluoro-etoxi)-4-metoxi-?-nitroesti reno El compuesto de título es obtenido iniciando a partir de 3-(2,2-difluoro-etoxi)-4-metoxi-benzaldehído (compuesto K1 ) de acuerdo al procedimiento del Ejemplo J 1 . P.f. : 164-165°C 16. 2-etoxi-1 -metoxi-4-((1 RS,6SR)-6-nitro-ciclohex-3-enil)-benceno Iniciando a partir de 3-etoxi-4-metoxi-?-nitroest¡reno (compuesto 11 ) el compuesto de título es obtenido análogamente como se describe para el compuesto 17. 17. (±)-trans-1 ,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno Se suspendieron 50.0 g de 3,4-dimetoxi-?-nitroestireno (compuesto J1 ), y 1 .0 g (9.1 mmol) de hidroquinona en 200 ml de absolutos. El tolueno se trata a -70°C con 55.0 g (1 .02 mol) del 1 ,3-butadieno líquido. La mezcla se agitó a 160°C durante 6 días en una autoclave y después se enfrió. Algo del solvente se eliminó en un evaporador giratorio, y el precipitado resultante se filtró con succión y se recristalizó en etanol. P.f. : 1 13.5-1 15.5°C. J 1 . 3,4-dimetoxi-?-nitroestireno Se calentaron a ebullición 207.0 g de 3,4-dimetoxibenzaldehído, 1 00.0 g de acetato de amonio y 125 ml de nitrometano durante 3-4 h en 1 .0 I de ácido acético glacial. Después de enfriar en un baño con hielo, el precipitado es filtrado con succión, enjuagado con ácido acético glacial y éter de petróleo y secado. P.f. : 140-141 °C. Rendimiento: 179.0 g. K1 . 3-(2,2-difl uoro-etoxi)-4-metoxi-benzaldehído Se colocaron 10.04 g de ¡sovanilina y 15.5 g de carbonato potásico en una autoclave. Se agregaron 50 ml de DMF así como 12.44 g de 2-bromo-1 , 1 -difluoroetano. La autoclave es cerrada y calentada a 60°C durante 20 h. Entonces los sólidos son filtrados y lavados con 120 ml de DMF. Aproximadamente 120 ml del solvente se destilaron y el residuo se vertió en 200 ml de hielo/agua, donde el producto es precipitado. Después de agitar la suspensión durante 30 minutos, el producto es filtrado y secado para dar 13.69 g del producto deseado. Utilidad Comercial Los compuestos de acuerdo a la invención tienen propiedades farmacológicas útiles que los hacen industriaimente utilizables. Como inhibidores de fosfodiésterasa (PDE) de nucleótido cíclico selectivos (específicamente del tipo 4), son adecuados, por un lado, como terapias bronquiales (para el tratamiento de obstrucciones de las vías aéreas a causa de su acción de dilatación pero también a causa de su acción que incrementa la velocidad respiratoria o conducción respiratoria) y para la eliminación de la disfunción eréctil a causa de su acción de dilatación vascular, pero por otro lado, especialmente para el tratamiento de trastornos, en particular de una naturaleza inflamatoria, por ejemplo de las vías aéreas (profilaxis de asma), de la piel, intestino, ojos, SNC y articulaciones, que son mediados por mediadores tales como histamina, PAF (factor de activación plaquetaria), derivados de ácido aracidónico tales como leucotrienos y prostaglandinas, citocinas, interleucinas, quemocinas, alfa-, beta- y gamma-interferón, factor de necrosis tumoral (TNF por sus siglas en inglés) o radicales libres de oxígeno y proteasas.
En este contexto, los compuestos de acuerdo a la invención son distinguidos por una baja toxicidad, una buena absorción enteral (alta biodisponibilidad), una amplitud terapéutica extensa y la ausencia de efectos secundarios significativos. A causa de sus características de la inhibición de PDE, los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar en la medicina humana y veterinaria así como en la terapéutica, donde pueden utilizarse, por ejemplo, para el tratamiento y prevención de las siguientes enfermedades: trastornos de las vías aéreas agudos y crónicos (en particular inflamatorio y alergénico-inducido) de origen variado (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD); dermatosis (especialmente del tipo proliferativo, inflamatorio y alérgico) por ejemplo como psoriasis (vulgaris), eczema de contacto tóxica y alérgica, eczema atópica, eczema seborreica, Lichen simplex, quemadura, prurito en el área anogenital, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y generalizada, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros trastornos de la piel proliferativos, inflamatorios y alérgicos; trastornos que se basan en una liberación excesiva de TNF y leucotrienos, por ejemplo trastornos del tipo artritis (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras condiciones artríticas), trastornos del sistema inmune (SIDA, esclerosis múltiple), reacción del huésped contra injerto, rechazos del aloinjerto, tipos de choque (choque séptico, choque endotoxina, sepsis gramnegativa, síndrome del choque tóxico y ARDS (síndrome de aflicción respiratoria del adulto)) y también inflamaciones generalizadas en la región gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa); trastornos que se basan en reacciones falsas inmunológicas alérgicas y/o crónicas, en la región de las vías aéreas superiores (faringe, nariz) y las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), por ejemplo rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica y también pólipos nasales; pero también trastornos del corazón que se pueden tratar por los inhibidores de PDE, tales como insuficiencia cardiaca, o trastornos tales como los que se pueden tratar a causa de la acción relajante del tejido de los inhibidores de PDE, tal como, por ejemplo, disfunción eréctil o cólicos de los riñones y de uréteres en relación con las piedras en el riñon. Además, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la diabetes insípida y condiciones asociadas con la inhibición metabólica cerebral, tal como senilidad cerebral, demencia senil (enfermedad de Alzheimer), debilidad de la memoria asociada con la enfermedad de Parkinson o demencia multifactorial; y también enfermedades del sistema nervioso central, tales como depresiones o demencia arteriosclerótica; así como para mejorar la cognición. Aún además, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus, leucemia y osteoporosis.
La invención además se refiere a un método para el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, que sufren de una de las enfermedades anteriormente mencionadas. El método se caracteriza en que una cantidad terapéuticamente activa y farmacológicamente efectiva y tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo a la invención es administrada al mamífero enfermo. La invención además se refiere a los compuestos de acuerdo a la invención para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas. La invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo a la invención para la producción de composiciones farmacéuticas que se utilizan para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas. La invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo a la invención para la producción de las composiciones farmacéuticas para tratar trastornos que son mediados por fosfodiésterasas, en particular trastornos mediados por PDE4, tal como, por ejemplo, los mencionados en la especificación de esta invención o aquéllos que son evidentes o conocidos por el experto. La invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo a la invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas que tienen actividad inhibidora de la PDE4. La invención además se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas que comprenden uno o más de los compuestos de acuerdo a la invención.
La invención aún se refiere adicionalmente a composiciones que comprenden uno o más compuestos de acuerdo a esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones se pueden utilizar en terapia, tal como por ejemplo para tratar, prevenir o aminorar una o más de las enfermedades anteriormente mencionadas. La invención además aún se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas de acuerdo a esta invención que tiene actividad inhibidora de PDE, particularmente de la PDE4. Además, la invención se refiere a un artículo de fabricación , que comprende el material de empaquetamiento y un agente farmacéutico contenido dentro del material de empaquetamiento, en donde el agente farmacéutico es terapéuticamente efectivo para antagonizar los efectos del nucleótido cíclico de la fosfodiésterasa tipo 4 (PDE4), aminorando los síntomas de un trastorno mediado por PDE4, y en donde el material de empaquetamiento comprende una etiqueta o inserto de empaquetado que indica que el agente farmacéutico es útil para prevenir o tratar trastornos mediados por PDE4, y en donde el agente farmacéutico comprende uno o más compuestos de fórmula I de acuerdo a la invención. El material de empaquetamiento, etiqueta e inserto de empaquetado de por sí similares o parecidos, generalmente se consideran como material de empaquetamiento, etiquetas e insertos de empaquetado estándares para productos farmacéuticos que tienen utilidad relacionada. Las composiciones farmacéuticas son preparadas por procesos que se conocen per se y familiarmente por el experto en la técnica.
Como composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo a la invención (= compuestos activos) se emplean como tal, o preferiblemente en combinación con auxiliares y/o excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, pastillas en forma de cápsula, supositorios, parches (por ejemplo como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, el contenido del compuesto activo ventajosamente está entre 0.1 y 95% y donde, por elección apropiada de los auxiliares y/o excipientes, puede obtenerse una forma de administración farmacéutica (por ejemplo una forma de liberación retardada o forma entérica) exactamente adecuada para el compuesto activo y/o para el inicio deseado de la acción. El experto en la técnica está familiarizado con los auxiliares, excipientes, portadores, vehículos, diluyentes o adyuvantes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas a causa de su conocimiento experto. Además de solventes, formadores de gel, bases de ungüento y otros excipientes de compuestos activos, por ejemplo pueden utilizarse antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservadores, solubilizantes, colorantes, agentes de complexión o promotores de impregnación. La administración de las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, puede llevarse a cabo en cualquiera de los modos generalmente aceptados de administración disponibles en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de modos adecuados de administración incluyen administración intravenosa, oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica y rectal. Se prefiere la administración oral. Para el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo a la invención también preferiblemente son administrados por inhalación en la forma de un aerosol; partículas del aerosol de sólido, composición líquida o mezclada preferiblemente que tiene un diámetro de 0.5 a 10 µm, ventajosamente de 2 a 6 µm. La generación del aerosol puede realizarse, por ejemplo, por atomizadores por inyección accionados por presión o atomizadores ultrasónicos, pero ventajosamente por aerosoles medidos accionados por propulsor o administración libre de propulsor de compuestos activos micronizados de cápsulas de inhalación. Dependiendo del sistema de inhalador usado, además de los compuestos activos, las formas de administración adicionalmente contienen los excipientes requeridos, tales como, por ejemplo, propulsores (por ejemplo Frigen en el caso de aerosoles medidos), sustancias tensoactivas, emulsificadores, estabilizadores, conservadores, saborizantes, rellenos (por ejemplo lactosa en el caso de inhaladores de polvo) o, si es apropiado, otros compuestos activos. Para los propósitos de inhalación, un gran número de aparatos está disponible con aerosoles de tamaño de partícula óptimo que pueden generarse y administrarse, usando una técnica de inhalación que sea tan directa como sea posible para el paciente. Además del uso de adaptadores (espaciadores, extensores) y recipientes en forma de pera (por ejemplo Nebulator®, Volumatic®), y dispositivos automáticos que emiten un rociado tampón (Autohaler®), para los aerosoles medidos, en particular en el caso de inhaladores del polvo, un número de soluciones técnicas está disponible (por ejemplo Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o el inhalador descrito en la solicitud de Patentes Europea EP 0 505 321 ), con cuyo uso se puede lograr una administración óptima del compuesto activo. Para el tratamiento de dermatosis, los compuestos de acuerdo a la invención son en particular administrados en la forma de estas composiciones farmacéuticas que son adecuadas para aplicación tópica. Para la producción de las composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo a la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con los auxiliares farmacéuticos adecuados y además procesados para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejem plo, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles, aceites, pomadas, pomadas grasas, cremas, pastas, geles o soluciones. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención son preparadas por procesos conocidos per se. La dosificación de los compuestos activos se realiza en el orden de magnitud acostumbrado para inhibidores de PDE. Las formas de aplicaciones tópicas (tales como pomadas) para el tratamiento de dermatosis que así contienen los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0.1 -99%. La dosis para la administración por inhalación es acostumbrada entre 0.01 y 3 mg por día. La dosis acostumbrada en el caso de la terapia sistémica (-p.o.- ó -i.v.-) está entre 0.003 y 3 mg/kg por día. En otra modalidad, la dosis para la administración por inhalación está entre 0.1 y 3 mg por día, y la dosis en el caso de terapia sistémica (-p.o.- ó -i.v.-) está entre 0.03 y 3 mg/kg por día. Investigaciones Biológicas El segundo mensajero cíclico AMP (AMPc) es bien conocido por inhibir células inflamatorias e inmunocompetentes. La ¡soenzima PDE4 se expresa ampliamente en células involucradas en la iniciación y propagación de enfermedades inflamatorias (H Tenor and Schudt, en, "Phosphodiésterase Inhibitors", 21 -40, "The Handbook de Immunopharmacology", Academic Press, 1 996), y su inhibición conduce a un aumento de la concentración de cACM intracelular y así a la inhibición de la activación celular (J E Souness et al. , Immunopharmacology 47: 127-162, 2000). El potencial antiinflamatorio de los inhibidores de la PDE4 ¡n vivo en varios modelos animales se ha descrito (MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997) . Para la investigación de la inhibición de la PDE4 en el nivel celular (in vitro), una amplia variedad de respuestas proinflamatorias puede medirse. Los ejemplos son la producción del superóxido de granulocitos neutrofílicos (C Schudt et al. , Arch Pharmacol 344: 682-690, 1 991 ) o eosinofílicos (A Hatzelmann et al. , Brit J Pharmacol 1 14: 821 -831 , 1995), que se pueden medir como la quimioluminescencia de luminol-mejorada, o la síntesis del factor-a de necrosis tumoral en monocitos, macrófagos o células dendríticas (Gantner et al. , Brit J Farmacol 121 :221 -231 , 1997, y Farmacol Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Además, el potencial inmunomodulador de los inhibidores de la PDE4 es evidente a partir de la inhibición de las respuestas de la célula T iguales a la síntesis o proliferación (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). Las sustancias que inhiben la secreción de los mediadores proinflamatorios anteriormente mencionadas son aquéllas que inhiben el PDE4. La inhibición de la PDE4 por los compuestos de acuerdo a la invención es así un indicador central para la supresión de procesos inflamatorios. Métodos para medir la inhibición de la actividad de la PDE4 El PDE4B2 (documento GB No. M97515) fue un regalo de Prof. M. Conti (Stanford University, USA). Fue amplificado del plásm ido original (pCMV5) vía PCR con los cebadores Rb9 (5'- GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3') y Rb1 0 (51- AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3') y clonado en el vector pCR-Bac (I nvítrogen, Groningen, NL). El baculovirus recombinante fue preparado por medio de la recombinación homologa en células de insecto SF9. El plásmido de expresión fue cotransfectado con ADN de Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen, NL) o de Baculo-Gold (Pharmingen , Hamburgo) usando un protocolo estándar (Pharmingen, Hamburgo) . El peso del sobrenadante del virus recombinante libre de virus fue seleccionado usando métodos de ensayos de plaquetas. Después de esto, el sobrenadante del virus de alto-título fue preparado amplificando 3 veces. El PDE fue expresado en células SF21 infectando 2x1 06 células/ml con un MOI (multiplicidad de infección) entre 1 y 10 en medio SF900 libre de suero (Life Technologies, Paisley, UK.). Las células fueron cultivadas a 28°C durante 48-72 horas, después de lo cual fueron granuladas durante 5-10 minutos en 1000 g y 4°C. Las células de insecto SF21 fueron resuspendidas, a una concentración de aproximadamente 107 células/ml, en un amortiguador de homogeneización enfriado con hielo (4°C) (20 mM de Tris, pH 8.2, que contiene las siguientes adiciones: 140 mM de NaCI, 3.8 mM de KCl, 1 mM de EGTA, 1 mM de MgCl2, 10 mM de ß-mercaptoetanol, 2 mM de benzamidina, 0.4 M de Pefablock, 10 µM de leupeptina, 1 0 µM de pepstatina A, 5 µM de inhibidor de tripsina) e interrumpido por ultrasonicación. El homogenizado luego fue centrifugado durante 10 minutos a 1 000xg y el sobrenadante fue almacenado a -80°C hasta su uso subsiguiente (ver más adelante). El contenido proteínico fue determinado por el método de Bradford (BioRad, Munich) usando BSA como el estándar. La actividad de la PDE4B2 es inhibida por los compuestos en una prueba de SPA modificada (ensayo de proximidad de centelleo), proporcionada por Amersham Biosciences (ver instrucciones de procesado "ensayo enzimático SPA de fosfodiésterasa[3H]AMPc, código TRKQ 7090"), realizada en las placas de microtitulación de 96 pozos (MTP's). El volumen de prueba es 1 00 µl y contienen 20 mM de Tris del amortiguador (pH 7.4), 0.1 mg de BSA (albúmina de suero vacuno)/ml, 5 mM de Mg2+, 0.5 µM de AMPc (que incluye aproximadamente 50,000 cpm de [3H]AMPc), 1 µl de dilusión de la sustancia respectiva en DMSO y PDE recombinante suficiente (1000xg de sobrenadante, ver anterior) para asegurarse que 10-20% del AMPc sea convertido bajo las condiciones experimentales. La concentración final de DMSO en el ensayo (1 % v/v) no afecta sustancialmente la actividad del PDE investigado. Después de una preincubación de 5 minutos a 37°C, la reacción es iniciada agregando el sustrato (AMPc) y el ensayo se incuba durante 15 minutos más; después de esto, se detiene agregando las perlas de SPA (50 µl) . De acuerdo con las instrucciones del fabricante, las perlas de SPA se han resuspendido previamente en agua, pero después se diluyeron 1 :3 (v/v) en agua; la solución diluida también contiene 3 mM de IBMX para asegurar una detención completa de actividad de PDE. Después de que las perlas se han sedimentado (> 30 minutos) , los MTP's se analizan en dispositivos de detección de luminiscencia disponibles comercialmente. Los valores de Cl50 correspondientes de los compuestos para la inhibición de la actividad de PDE se determinan de las curvas de la concentración efectiva por medio de la regresión no lineal. Los valores inhibidores representativos determinados para los compuestos de acuerdo a la invención continúan de la Tabla A siguiente, en la cual los números de los compuestos corresponden a los números de los Ejemplos.
Tabla A: Inhibición de la actividad de la PDE4

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1 . Compuestos de fórmula I , en donde R1 es hidroxilo, alcoxi C1 -4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -4 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es hidroxilo, alcoxi C1 -4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -4 completa o predominantemente sustituido con flúor, o en donde R1 y R2 juntos son un grupo alquilendioxi C1 -2, R3 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R31 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o, en una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo a la presente invención, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, alquilo C1 -4, alcoxi C1 -4-alquilo C1 -4, hidroxi- alquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7, o alquilo C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, y R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo a la presente invención, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4, y R5 es -O-R51, en donde R51 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxialquilo C2-4, alquilcarbonilo C1-7, o alquilo C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi 01-4, o en un primer aspecto (aspecto 1) de acuerdo a la presente invención, R7 es -N(R8)R9, en donde R8 es hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo C2-4, R9 es hidrógeno, alquilo C1-4, mono- o di-alcoxi C1-4-alquilo C2- 4, hidroxi-alquilo C2-4, mono- o di-alcoxicarbonilo C1-4-alquiio C1-4, Har1, piridinil-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, o alquilo C2-4 sustituido por -NR(93)R94, en donde Har1 es opcionalmente sustituido por R91 y/o R92, y es un radical heteroarilo insaturado monocíclico o bicíclico fusionado de 5- a 10-miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R91 es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, R92 es alquilo 01-4 o alcoxi C1-4, R93 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R94 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R93 y R94 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het1 , en donde Het1 es opcionalmente sustituido por R931 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R93 y R94 , y opcionalmente un heteroátomo adicional se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R931 es alquilo C1 -4, o R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het2, en donde Het2 es opcionalmente sustituido por R1 0, y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de . nitrógeno, al cual se enlazan R8 y R9, y opcionalmente un heteroátomo adicional se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R10 es alquilo C1 -4, -C(O)R1 1 , piridilo, alquilo C2-4 sustituido por -NR(14) R15, o alquilo C1 -4 sustituido por -C(O)N(R1 6)R17, en donde R1 1 es alquilo C1 -4 sustituido por -NR(12)R13, en donde R12 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R13 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R12 y R13 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het3, en donde Het3 es opcionalmente sustituido por R121 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R12 y R1 3, y opcionalmente un heteroátomo adicional se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R121 es alquilo C1 -4, R14 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R15 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R14 y R15 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het4, en donde Het4 es opcionalmente sustituido por R141 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R14 y R1 5, y opcionalmente un heteroátomo adicional se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R141 es alquilo C 1 -4, R16 es hidrógeno, alquilo C1 -4 o piridilo, R17 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R16 y R17 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het5, en donde Het5 es opcionalmente sustituido por R1 61 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R16 y R17, y opcionalmente un heteroátomo adicional se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R141 es alquilo C1 -4, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo a la presente invención, R7 es -NH-N(R1 8)R1 9, en donde R18 es hidrógeno, R19 es -C(O)R20, o fenilo sustituido por R21 , en donde R20 es Har2, Het6, o aril-alquilo C1 -4, en donde Har2 es opcionalmente sustituido por R201 y/o R202, y es un radical heteroarilo insaturado monocíclíco o bicíclico fusionado de 5- a 1 0-miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R201 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4, R202 es alquilo C 1 -4 o alcoxi C1-4, Het6 es opcionalmente sustituido por R203 y/o R204, y es un radical del anillo heterocíclico saturado de 3- a 7-miembros monocíclico que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde R203 es alquilo C1 -4, R204 es alquilo C1 -4, Arilo es fenilo sustituido por R205 y/o R206, R205 es alcoxi C 1 -4 R206 es alcoxi C 1 -4 R21 es aminosulfonilo, o R18 y R19 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het7, en donde Het7 es opcionalmente sustituido por R181 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R1 8 y R19, y opcionalmente un heteroátomo adicional se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R1 81 es alquilo C 1 -4, y y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos.
2. Compuestos de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde R1 es alcoxi C1 -2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi C1 -2, cicloalcoxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno; o, en una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo a la presente invención, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno o alquilcarbonilo C 1 -4, y R5 es hidrógeno, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo a la presente invención, R4 es hidrógeno, y R5 es -O-R51 , en donde R51 es hidrógeno o alquilcarbonilo C1 -4, R6 es hidrógeno, o, en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo a la presente invención, R7 es-N(R8)R9, en donde R8 es hidrógeno, alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4-alquilo C2-4, R9 es hidrógeno, alquilo C1 -4, mono-o di-alcoxi C 1 -4-alquilo C2-4, hidroxi-alquilo C2-4, mono-o di-alcoxicarbonilo C1 -4-alquilo C1 -4, Har1 , piridinil-alquilo C1 -4, cicloalquilo C3-7, o alquilo C2-4 sustituido por -NR(93) R94, en donde Hár1 es opcionalmente sustituido por R91 y/o R92, y es un radical heteroarilo insaturado monocíclico o bicíclico fusionado de 5- a 1 0-miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R91 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4, R92 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4, R93 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R94 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R93 y R94 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forma un anillo heterocíclico Het1 , en donde Het1 es opcionalmente sustituido por R931 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se en lazan R93 y R94, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R931 es alquilo C 1 -4, o R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het2, en donde Het2 es opcionalmente sustituido por R10, y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R8 y R9, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R10 es alquilo C1 -4, -C(O)R1 1 , piridilo, alquilo C2-4 sustituido por -NR(14)R15, o alquilo C1 -4 sustituido por -C(O)N(R16)R17, en donde R1 1 es alquilo C1 -4 sustituido por -NR(12)R13, en donde R12 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R13 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R12 y R13 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het3, en donde Het3 es opcíonalmente sustituido por R121 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R12 y R13, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado dei grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R121 es alquilo C 1 -4, R14 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R15 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R14 y R15 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het4, en donde Het4 es opcionalmente sustituido por R141 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R14 y R1 5, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R141 es alquilo C1 -4, R16 es hidrógeno, alquilo C1 -4 o piridilo, R17 es hidrógeno o alquilo C1-4, o R1 6 y R17 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het5, en donde Het5 es opcionalmente sustituido por R161 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R16 y R17, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R141 es alquilo C 1 -4, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo a la presente invención, R7 es -NH-N(R1 8)R19, en donde R18 es hidrógeno, R19 es -C(O)R20, o fenilo sustituido por R21 , en donde R20 es Har2, Het6, o aril-alquilo C 1 -4, en donde Har2 es opcionalmente sustituido por R201 y/o R202, y es un radical heteroarilo insaturado monocíclico o bicíclico fusionado de 5- a 10-miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R201 es alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4, R202 es alquilo C 1 -4 o alcoxi C1 -4, Het6 es opcionalmente sustituido por R203 y/o R204, y es un radical del anillo heterocíclico saturado de 3- a 7-miembros monocíclico que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde R203 es alquilo C1 -4, R204 es alquilo C 1 -4, Arilo es fenilo sustituido por R205 y/o R206, R205 es alcoxi C1 -4 R206 es alcoxi C1 -4 R21 es aminosulfonilo, o R1 8 y R19 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het7, en donde Het7 es opcionalmente sustituido por R181 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R1 8 y R1 9, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, y azufre, en donde R181 es alquilo C1 -4, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos.
3. Compuestos de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde R1 es alcoxi C1 -2C, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es-O-R41 , en donde R41 es hidrógeno o alquilcarbonilo C 1 -4, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, o, en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo a la presente invención, R7 es -N(R8)R9, en donde R8 es hidrógeno, alquilo C1 -4 o alcoxi C1 -4-alquilo C2-4, R9 es hidrógeno, alquilo C1 -4, mono-o di-alcoxi C1 -4-alquilo C2-4, hidroxi-alquilo C2-4, mono- o di-alcoxicarbonilo C1 -4-alqu¡lo C1 -4, Har1 , piridilo-alquilo C1 -4, cicloalquilo C3-7, o alquilo C2-4 sustituido por -NR(93)R94, en donde o Har1 es opcionalmente sustituido por R91 y/o R92, y es un radical heteroarilo insaturado bicíclico fusionado de 9- o 10-míembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R91 es alquilo C1 -4, R92 es alquilo C1 -4, o Har1 es opcionalmente sustituido por R91 y/o R92, y es un radical heteroarilo insaturado monocíclico de 6-miembros que comprende uno a dos átomos de nitrógeno, en donde R91 es alcoxi C1 -4, R92 es alcoxi C1 -4, R93 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R94 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R93 y R94 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het1 , en donde Het1 es opcionalmente sustituido por R931 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclíco saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R93 y R94, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R931 es alquilo C1 -4, o R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het2, en donde Het2 es opcionalmente sustituido por R10, y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R8 y R9, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R1 0 es alquilo C1 -4, -C(O)R1 1 , piridilo, alquilo C2-4 sustituido por -NR(14)R15, o alquilo C1 -4 sustituido por -C(O)N(R16)R17, en donde R1 1 es alquilo C1 -4 sustituido por -NR(12)R13, en donde R12 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R13 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R12 y R13 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het3, en donde Het3 es opcionalmente sustituido por R121 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R1 2 y R1 3, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R121 es alquilo 01 -4, R14 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R1 5 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R14 y R1 5 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het4, en donde Het4 es opcionalmente sustituido por R141 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R14 y R15, y opcionalmente un heteroátomo adicionar seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R141 es alquilo C1 -4, R16 es hidrógeno, alquilo C1 -4 o piridilo, R1 7 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o R1 6 y R17 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het5, en donde Het5 es opcionalmente sustituido por R1 61 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R16 y R17, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R141 es alquilo C1 -4, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo a la presente invención, R7 es -NH-N(R18)R1 9, en donde R1 8 es hidrógeno, R1 9 es -C(O)R20, o fenilo sustituido por R21 , en donde R20 es Har2, Het6, o aril-alquilo C 1 -4, en donde Har2 es un radical heteroarilo ¡nsaturado monocíclico de 6-miembros que comprende uno a dos átomos de nitrógeno, Het6 es opcionalmente sustituido por R203 y/o R204, y es un radical del anillo heterocíclico saturado de 3- a 7-miembros monocíclico que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde R203 es alquilo C 1 -4, R204 es alquilo C 1 -4, Arilo es fenilo sustituido por R205 y/o R206, R205 es alcoxi C1 -4 R206 es alcoxi C1 -4 R21 es aminosulfonilo, o R1 8 y R19 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het7 , en donde Het7 es opcionalmente sustituido por R1 81 , y es un radical del anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3- a 7-miembros que comprende el átomo de nitrógeno, al cual se enlazan R1 8 y R1 9, y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde R181 es alquilo C1 -4, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos.
4. Compuestos de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde R1 es alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alquilo C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxí C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es-O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, o, en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo a la presente invención, R7 es -N(R8)R9, en donde R8 es hidrógeno, metilo, etilo o 2-metoxietilo, R9 es metilo, 2-metoxietilo, metoxicarbonilmetilo, 1 ,2-di-(metoxicarbonil)-etílo, Har1 , 2-piridilo-etilo, ciclopropilo, o alquilo C2-3 sustituido por -N R(93)R94, en donde Har1 es 2,6-dimetoxipiridinilo, quinolinilo, 2,3-dimetil-imidazo[ ,2-ajpiridilo o [1 ,7]naftiridinilo, R93 y R94 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het1 , en donde Het1 es morfolinilo, o R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het2, en donde Het2 es pirrolidinilo, morfolinilo o 4N-(R10)-piperazinilo, en donde R10 es piridilo, etilo sustituido por -NR(14)R1 5, o metilo sustituido por -C(O)N(R1 6)R1 7, en donde R1 1 es alquilo C1 -4 sustituido por -NR(12)R13, en donde R12 es alquilo C1 -4, R13 es alquilo C1 -4, o R12 y R1 3 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het3, en donde Het3 es morfolinilo, R14 es metilo, R15 es metilo, o R14 y R1 5 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het4, en donde Het4 es morfolinilo, R16 es metilo o piridilo, R17 es hidrógeno o metilo, o R16 y R17 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het5, en donde Het5 es pirrolidinilo o morfolinilo, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo a la presente invención, R7 es -N H-N(R18) R1 9, en donde R1 8 es hidrógeno, R19 es -C(O)R20, o fenilo sustituido por R21 , en donde R20 es piridilo, morfolinilo, 1 N-(R203)-4N-(R204)-piperazinilo, o aril-alquilo C1 -2, en donde R203 es alquilo C 1 -4, R204 es alquilo C1-4, Arilo es 3,4-dimetoxifenilo, R21 es aminosulfonilo, o R1 8 y R19 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het7, en donde Het7 es morfolinilo o 4N-(R181 )-piperazinilo, en donde R1 81 es metilo, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos.
5. Compuestos de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 en donde R1 es alcoxi C1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es alcoxi C 1 -2, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -2 completa o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es-O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, o, en un primer aspecto (aspecto 1 ) de acuerdo a la presente invención, R7 es -N(R8)R9, en donde R8 es hidrógeno, metilo, etilo o 2-metoxietilo, R9 es metilo, 2-metoxietilo, metoxicarboniimetilo, 1 ,2-di-(metoxicarbonil)-etilo, Har1 , 2-piridilo-etilo, ciclopropilo, o alquilo C2-3 sustituido por -N R(93)R94, en donde Har1 es 2, 6-dimetoxipiridinilo, quinolinilo, 2,3-dimetil-imidazo[1 ,2-ajpiridilo o [1 ,7]naftiridinilo, R93 y R94 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het1 , en donde Het1 es morfolinilo, o R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het2, en donde Het2 es pirrolidinilo, morfolinilo o 4N-(R10)-piperazinilo, en donde R10 es piridilo, etilo sustituido por -NR(14)R15, o metilo sustituido por -C(O)N(R1 6)R17, en donde R14 es metilo, R15 es metilo, o R14 y R15 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het4, en donde Het4 es morfolinilo, R16 es metilo o piridilo, R17 es hidrógeno o metilo, o R16 y R17 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het5, en donde Het5 es pirrolidinilo o morfolinilo, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo a la presente invención, R7 es -NH-N(R18)R19, en donde R1 8 es hidrógeno, R1 9 es-C(O)R20, o fenilo sustituido por R21 , en donde R20 es piridilo, o morfolin-4-ilo, R21 es aminosulfonilo, o R18 y R19 juntos y con la inclusión del átomo de nitrógeno, al cual se unen, forman un anillo heterocíclico Het7 , en donde Het7 es morfolinilo o 4N-(R1 81 )-piperazinilo, en donde R1 81 es metilo, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos.
6. Compuestos de fórmula I de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprenden uno o más de los siguientes: uno de R1 y de R2 es metoxi, y el otro es metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, o alquilcarbonilo C 1 -4 tal como por ejemplo acetilo, y R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos.
7. Compuestos de fórmula I de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprenden uno o más de los siguientes: R1 es metoxi, R2 es metoxi, etoxi, difluorometoxi o 2,2-difluoroetoxi, y R3 y R31 son ambos hidrógeno R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, y -C(O)R7 se une en la posición meta o para con respecto a la posición de enlace en la cual la porción fenilo se enlaza al grupo molecular madre, y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos.
8. Compuestos de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde: R1 es metoxi, R2 es metoxi, etoxi, 2,2-difluoroetoxi, o difluorometoxi, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41, en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es -N(R8)R9, en donde R8 es hidrógeno, metilo, etilo, o isopropilo, R9 es metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclobutilo, en donde el radical -C(O)R7 se une en la posición meta o para con respecto a la posición de enlace en donde la porción fenilo se enlaza al grupo molecular madre, los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros.
9. Compuestos de fórmula 1 de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde R1 es metoxi, R2 es metoxi, 2,2-difluoroetoxi, o difluorometoxi, R3 es hidrógeno, R31 es hidrógeno, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es -N(R8)R9, en donde ya sea R8 es isopropilo, y R9 es isopropilo, o R8 es hidrógeno, y R9 es ciclopropilo o ciclobutilo, en donde el radical -C(O)R7 se une en la posición meta o para con respecto a la posición de enlace en donde la porción fenilo se enlaza al grupo molecular madre, los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros.
10. Compuestos de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1, se seleccionan de 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxí-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-(4-metil-piperazin-1-¡l)-benzamida 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-morfolin-4-il-benzamida metiléster del ácido ({1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dim etoxi- 1,2, 3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-íl)-fenil]-metanoil}-metil-amino)-acético 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantrídin-6-il)-N-quinolin-3-il-benzamída 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamida 1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-¡l)-fenil]-1-(4-p¡ridin-2-¡lo-piperaz¡n-1-¡l)-metanona 1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hídroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-1-[4-(2-morfolin-4-¡l-etil)-p¡peraz¡n-1-il]-metanona N-etil-4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dímetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantr¡din-6-il)-N-(2-metoxi-etil)-benzam¡da N-ciclopropil-4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetox¡-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzam¡da 2-(4-{1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetox¡- . 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-metanoil}-piperazin-1-¡l)-1-pirrolidin-1-il-etanona 2-(4-{1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetox¡-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-metano¡l}-piperazin-1-il)-N-piridin-3-il-acetamida 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N,N-dimet¡l-benzamida 2-(4-{¡-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-metanoil}-piperazin-1-il)-N-piridin-2-il-acetamida 2-(4-{1-[4-((2R,4aR,10bR)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fen¡l]-metano¡l}-piperaz¡n-1-il)-N,N-dimetil- acetamida 2-(4-{1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-metanoil}-piperazin-1-il)- 1-morfolin-4-il-etanona 1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,48,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-fenil]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanona 1-[4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-¡l)-fenil]-1-morfolin-4-¡l-metanona 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamida 4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida N'-(1-morfolin-4-il-metano¡l)-hidrazida del ácido 4- ((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzoico N-(2,6-dimetoxí-piridin-3-il)-4-((2RS,4aRS,10bRS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzamida 4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-N,N-dimetil-benzamida N-ciclopropil-4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-benzamida 4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metox¡-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-N,N-bís-(2-metoxi-etil)-benzamida 4-[(2RS',4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-N-(2-morfolin-4-il-et¡l)-benzamida 4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-rnetoxi)-2-h¡drox¡-8-metoxi-1,2, 3,4,4a, 10b-hexahidro-f enantridin-6-il]-N-(3-morfolin-4-il-propilo)-benzamida 1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,48,10b-hexahidro-fenantridin-6-¡l]-fenil}-1-[4-(2-morfol¡n-4-il-etil)-piperazin-1-il]-metanona 1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxí-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-fen¡l}-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanona 2-[4-(1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-fen¡l}-metano¡l)-piperazin-1-il]-N-piridin-2-il-acetamida 2-[4-(1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-fenil}-metanoil)-piperazin-1-il]-1-morfolin-4-il-etanona 1 -{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1, 1-dif luoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi- 1,2, 3, 4,4a, 10b-hexah id ro-fenantrid¡n-6-il]-f enil}- 1 -pirrol idin- 1 -i I-metanona 2-[4-(1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metox¡)-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexah¡dro-fenantridin-6-il]-fenil}-metanoil)-piperazin-1-il]-N,N-dimetil-acetamida 1-{4-[(2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-feníl}-1-[4-(2- d¡metilamino-etil)-piperazin-1-il]-metanona N-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-4-((2R,4aR,10bR)-2-h¡droxi-8,9- dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridín-6-il)-benzamida N-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-4-((2S,4aS,10bS)-2-hidroxi-8,9-dimetoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzam¡da N-cicIopropil-4-[(2R,4aR,10bR)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-benzam ida N-ciclopropil-4-[(2S,4aS,10bS)-9-(1,1-difluoro-metoxi)-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il]-benzamida N-ciclopropil-4-((2R,4aR,10bR)-9-etoxi-2-h¡droxi-8-metoxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzamida N-ciclobutil-4-((2R,4aR,10bR)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metox¡-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzamida 4-((2R,4aR,10bR)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,48,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N,N-diisopropil-benzamida N-ciclopropil-3-((2R,4aR,10bR)-9-etoxi-2-hídrox¡-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzamida N-ciclobutil-3-((2R,4aR,10bR)-9-etoxi-2-hidroxí-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantrídin-6-il)-benzamida 3-((2R,4aR,10bR)-9-etoxi-2-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-N,N-diisopropilo-benzamida y N-ciclopropil-4-((3S,4aR,10bR)-9-etoxi-3-hidroxi-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridin-6-il)-benzamida, los enantiómeros, así como las sales, N-óxidos y sales de los N-óxidos de estos compuestos y enantiómeros. 1 1 . Compuestos de fórmula I de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tienen con respecto a las posiciones 4a y 1 0b la configuración mostrada en la fórmula I*: y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos. 12. Compuestos de fórmula I de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tienen con respecto a las posiciones 2, 4a y 1 0b la configuración mostrada en la fórmula [a*****, o, que tienen con respecto a las posiciones 3, 4a y 1 0b la configuración mostrada en la fórmula ib*****: y las sales, N-óxidos y sales de N-óxidos de estos compuestos. 1 3. Compuestos de fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , para uso en el tratamiento de enfermedades. 14. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula l como se reivindica en la reivindicación 1 junto con excipientes farmacéuticos y/o vehículos acostumbrados. 15. El uso de compuestos de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 para la producción de composiciones farmacéuticas para tratar trastornos respiratorios. 16. El uso de compuestos de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 para la producción de composiciones farmacéuticas para tratar trastornos mediados con PDE. 17. Un método para tratar enfermedades en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 . 18. Un método para tratar trastornos de las vías aéreas en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 . RESUMEN Se describen compuestos de fórmula (l) en donde R1 es hidroxilo, alcoxi C 1 -4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -4 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es hidroxilo, alcoxi C1 -4, cicloalcoxí C3-7, cicloalquilmetoxí C3-7, 2,2-difluoroetoxi, o alcoxi C1 -4 completa o predominantemente sustituido con flúor, o en donde R1 y R2 juntos son un grupo alquilendioxi C1 -2, R3 es hidrógeno o alquilo C1 -4, R31 es hidrógeno o alquilo C1 -4, o, en una primera modalidad (modalidad a) de acuerdo a la presente invención, R4 es -O-R41 , en donde R41 es hidrógeno, alquilo C1 -4, alcoxi C 1 -4-alquilo C1 -4, hídroxi-alquilo C2-4, alquilcarbonilo C1 -7, o alquilo C1 -4 completa o predominantemente sustituido con flúor, y R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, o, en una segunda modalidad (modalidad b) de acuerdo a la presente invención, R4 es hidrógeno o alquilo C1-4, y R5 es -O-R51, en donde R51 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C2-4, alquilcarbonilo 01-7, o alquilo C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, o en un primer aspecto (aspecto 1) de acuerdo a la presente invención, R7 es -N(R8)R9, o, en un segundo aspecto (aspecto 2) de acuerdo a la presente invención, R7 es -NH-N(R18)R19, como nuevos inhibidores efectivos de la PDE4.
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