PL190685B1 - Nowe pochodne tetrazolu, środek farmaceutyczny oraz zastosowanie - Google Patents

Nowe pochodne tetrazolu, środek farmaceutyczny oraz zastosowanie

Info

Publication number
PL190685B1
PL190685B1 PL98338339A PL33833998A PL190685B1 PL 190685 B1 PL190685 B1 PL 190685B1 PL 98338339 A PL98338339 A PL 98338339A PL 33833998 A PL33833998 A PL 33833998A PL 190685 B1 PL190685 B1 PL 190685B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
alkoxy
substituted
formula
group
Prior art date
Application number
PL98338339A
Other languages
English (en)
Other versions
PL338339A1 (en
Inventor
Hermann Amschler
Dieter Flockerzi
Wolf-Rüdiger Ulrich
Thomas Bär
Thomas Martin
Christian Schudt
Armin Hatzelmann
Rolf Beume
Dietrich Häfner
Hildegard Boss
Hans-Peter Kley
Beate Gutterer
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of PL338339A1 publication Critical patent/PL338339A1/xx
Publication of PL190685B1 publication Critical patent/PL190685B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Abstract

1 . N owe pochodne tetrazolu o wzorze I, w którym R1 oznacza grupe hydroksylow a, alkoksylow a C 1-4, cy- kloalkoksylow a C3-7, cykloalkilom etoksylow a C 3-7, albo grupe alkoksylow a C 1-4 calkow icie lub w wiekszosci p odsta- w iona fluorem, R2 oznacza grupe hydroksylow a, alkoksylow a C 1-4, cy- kloalkoksylowa C3-7, cykloalkilom etoksylow a C 3-7, albo grupe alkoksylow a C 1-4 calkow icie lub w wiekszosci podsta- w iona fluorem, lub w którym R1 i R2 oznaczaja razem grupe alkilenodioksylow a C 1-2, R3 oznacza wodór lub grupe alkilow a C 1-4, R31 oznacza wodór lub grupe alk ilo w a C 1-4 lub, w którym R3 i R 3 oznaczaja razem grupe alkilenow a C 1-4, R4 oznacza w odór lub grupe alk ilo w a C 1-4, R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór lub, w którym R5 1 R51 stanow ia razem dodatkow e wiazanie, R6 oznacza rodnik fenylow y podstaw iony R7, gdzie R7 oznacza rodnik tetrazol-5-ilowy podstaw iony rodni- kiem R8, gdzie R8 oznacza wodór, grupe alkilow a C 1-7, cykloalkilow a C3-7, cykloalkilom etylow a C 3-7 lub grupe Ar- alkilow a C 1-4, gdzie Ar oznacza rodnik fenylow y niepodstaw iony lub p o d - stawiony R9 i/lub R 10, i R9 i R 10 niezaleznie od siebie oznaczaja halogen, grupe nitrowa, cyjanowa, alkilowa C 1-4. trifluorometylowa lub alkok- sylowa C 1-4, lub sole tych zwiazków Wzór I PL PL PL

Description

W artykułach: Chem. Ber. 1939, 72, 675-677, J. Chem. Soc., 1956, 4280-4283 i J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805 opisano syntezę częściowo uwodornionych 6-fenylofenantrydyn. W opisach międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO97/35854 i WO97/28131 częściowo uwodornione 6-fenylofenantrydyny są opisywane jako inhibitory cyklicznej fosfodiesterazy nukleotydowej (PDE) typu 4.
Obecnie stwierdzono, że nowe 6-fenylofenantrydyny przedstawione poniżej bardziej szczegółowo, które różnią się od związków znanych w dziedzinie, zwłaszcza, podstawieniem w pozycji 6 pierścienia fenylowego, mają zaskakujące i wyjątkowo korzystne właściwości.
Zatem wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym
R1 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową C1-4, cykloalkoksylowąC3-7, cykloalkilometoksylową C3-7, albo całkowicie lub w większości podstawioną fluorem grupę alkoksylową C1-4,
R2 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową C1-4, cykloalkoksylowąC3-7, cykloalkilometoksylową C3-7, albo całkowicie lub w większości podstawioną fluorem grupę alkoksylową C1-4, albo w którym
R1 i R2 oznaczają razem grupę alkilenodioksylową C1-2, R3 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
R31 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4, lub w którym
R3 i R31 oznaczają razem grupę alkilenową C1-4, R4 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór, lub w którym
R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie,
R6 oznacza rodnik fenylowy podstawiony R7, w którym:
R7 oznacza rodnik tetrazol-5-ilowy podstawiony rodnikiem R8, w którym:
R8 oznacza wodór, grupę alkilową C1-7, cykloalkilową C3-7, cykloalkilometylową C3-7 lub grupę Ar- alkilową C1-4, w której Ar oznacza rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony R9 i/lub R10, oraz
R9 i R10 niezależnie od siebie oznaczają halogen, podstawnik nitrowy, cyjanowy, grupę alkilową C1-4, trifiuorometylową lub alkoksylową C1-4, oraz sole związków o wzorze I.
Grupa alkilowa C1-4 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch rodnika alkilowego zawierającego 1 do 4 atomów węgla. Jako przykład można wymienić następujące rodniki: rodnik butylowy, izobutylowy', sec-butylowy, tert-butylowy, propylowy-', izopropylowy i korzystnie, etylowy i metylowy.
Grupa alkoksylową C1-4 oznacza rodniki, które, oprócz atomu tlenu, zawierają prosty lub rozgałęziony łańcuch rodnika alkilowego zawierającego 1 do 4 atomów węgla. Jako przykład można wymienić następujące rodniki: rodnik butoksylowy, izobutoksylowy·', sec-butoksylowy, tert-butoksylowy, propoksylowy, izopropoksylowy i korzystnie etoksylowy i metoksylowy.
Grupa cykloalkoksylowa C3-7 oznacza grupę cyklopropyloksylową, cyklobutyloksylową, cyklopentyloksylową, cykloheksyloksylowąi cykloheptyloksylową, z których do korzystnych należą: grupa cyklopropyloksylowa, cyklobutyloksylowa i cyklopentyloksylową.
Grupa cykloalkilometoksylowa C3-7, oznacza grupę cyklopropyłometoksylowa, cyklobutylometoksylową, cyklopentylometoksylową, cykloheksylometoksylową i cykloheptylometoksylową, z których do korzystnych należą: grupa cyklopropylometoksylowa, cyklobutylometoksylowa i cyklopentylometoksylową..
Jako grupę alkoksylową C1-4, całkowicie lub w większości podstawioną fluorem można wymienić na przykład rodnik 2,2,3,3,3-pentafluoropropoksylowy, perfluoroetoksylowy', 1,2,2-trifluoroetoksylowy, w szczególności: 1,1,2,2-tetrafluoroetoksylow'y, tnfluorometoksylow-y·, 2,2,2-trifluoroetoksylowy i korzystnie difluorometoksylowy. „W większości” w niniejszym znaczeniu oznacza, że więcej niż połowa atomów wodoru jest podstawiona atomami fluoru.
190 685
Grupa alkiłenodioksylowa C1-2 oznacza na przykład rodnik metylenodioksylowy (-O-CH2-O-) i etylenodioksylowy (-O-CH2-CH2-O).
Jeśli R3 i R31 razem oznaczają grupę alkilenową C1-4, pozycje 1 i 4 w związkach o wzorze 1 są połączone ze sobą mostkiem alkilenowym C1-4, gdzie grupa alkilenowa C1-4 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch rodnika alkilenowego zawierającego 1 do 4 atomów węgla. Jako przykład można wymienić rodniki: rodnik metylenowy (-CH2-), etylenowy (-CH2-CH2-), trimetylenowy (-CH2-CH2-CH2-), 1,2-dimetyloetylenowy [-CH(CH3)-CH(CH3)-] i izopropylidenowy [-C(CH3)2-].
Jeśli R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie, wtedy atomy węgla w pozycjach 2 i 3 w związkach o wzorze I są połączone ze sobą wiązaniem podwójnym.
Grupa alkilowa C1-7 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch rodnika alkilowego mającego 1 do 7 atomów węgla. Jako przykład można wymienić rodniki: rodnik heptylowy, izoheptylo (5-metylheksylowy), heksylowy, izoheksylo (4-metylopentylowy), neoheksylo (3,3-dimetylobutylowy), pentylowy, izopentylo (3-metylobutylowy), neopentylo (2,2-dimetylopropylowy), butylowy, izobutylowy, sec-butylowy, tert-butylowy, propylowy, izopropylowy, etylowy i metylowy
Grupa cykloalkilowa C3-7 oznacza rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy', cyklopentylowy, cykloheksylowy i cykloheptylowy. Jako najkorzystniejsze rodniki cykloalkilowe C5-7 można wymienić rodnik cyklopentylowy, cykloheksylowy i cykloheptylowy.
Grupa cykloalkilometylową C3-7 oznacza rodnik metylowy podstawiony jednym z wymienionych rodników cykloalkilowych C3-7. Jako przykład można wymienić następujące rodniki: rodnik cyklopentylometylowy i cykloheksylometylowy.
Grupa Ar-alkilowa C1-4 oznacza jeden z wymienionych rodników alkilowych C1-4, podstawiony jednym z rodników arylowych zdefiniowanych powyżej. Jako przykład można wymienić rodniki: rodnik p-metoksybenzylowy, fenetylowy i benzylowy'.
Halogen w zakresie niniejszego wynalazku oznacza brom, chlor i fluor.
Odpowiednimi solami związków o wzorze I, w zależności od podstawienia, mogą być wszystkie sole addycyjne otrzymane w reakcji z kwasami lub wszystkie sole addycyjne otrzymane w reakcji z zasadami. Szczególnie zalecane mogą być dopuszczalne farmaceutycznie sole nieorganicznych i organicznych kwasów i zasad, które są najczęściej stosowane farmakologii. Z jednej strony, do odpowiednich soli zaliczyć można sole addycyjne kwasów, rozpuszczalne bądź nierozpuszczalne w wodzie, otrzymane na przykład w wyniku reakcji z następującymi kwasami: kwasem chlorowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem fosforowym, kwasem azotowym, kwasem siarkowym, kwasem octowym, kwasem cytrynowym, kwasem D-glukonowym, kwasem benzoesowym, kwasem 2-(4-hydroksylobenzoilo)benzoesowym, kwasem masłowym, kwasem sulfosalicylowym, kwasem maleinowym, kwasem laurynowym, kwasem jabłkowym, kwasem fumarowym, kwasem bursztynowym, kwasem szczawiowym, kwasem winowym, kwasem embonowym, kwasem stearynowym, kwasem toluenosulfonowym, kwasem metanosulfonowym lub kwasem 3-hydroksylo-2-naftoilowym, gdzie kwasy te są stosowane w stosunku ilościowym równomolowym, w zależności od tego, czy kwas jest jedno czy wielozasadowy oraz od tego jaka sól jest korzystna.
Z drugiej strony, na przykład jeśli rodnik tetrozol-5-ilowy R7 jest podstawiony R8 = H, to odpowiednie mogą być sole otrzymane w wyniku reakcji z zasadami. Można wymienić na przykład sole metali alkalicznych (lit, sód, potas) lub wapnia, aluminium, magnezu, tytanu, amoniaku, megluminy lub guanidyny; przy czym również w tym przypadku do otrzymywania soli z zasadami, zasady stosuje się w ilościach równomolowych lub różnomolowych.
Sole niedopuszczalne farmakologicznie, które mogą być otrzymywanie wstępnie na przykład jako produkty wytwarzania w trakcie otrzymywania związków zgodnie z opisem wynalazku na skalę przemysłową, są przekształcane w sole dopuszczalne farmakologicznie, przy użyciu sposobów znanych specjalistom w dziedzinie.
Zgodnie z wiedzą specjalisty związki będące przedmiotem wynalazku jak i ich sole mogą zawierać (np. jeśli zostały wyizolowane w formie krystalicznej) różne ilości rozpuszczalników. Dlatego w zakres wynalazku włączono również wszystkie solwaty, a w szczególności
190 685 wszystkie wodziany związków o wzorze I jak i wszystkie solwaty, a w szczególności wszystkie wodziany soli związków o wzorze I.
Związki o wzorze I które są korzystne to te, w których:
R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkilometoksylową C3-7, albo grupę alkoksylową C1-2 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
R2 oznacza grupę alkoksylową Cl-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkilometoksylową C3-7 albo grupę alkoksylową C1-2 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
R3 oznacza wodór, R31 oznacza wodór, lub w którym:
R3 i R31 oznaczają razem grupę alki lcnowąC 1-2,
R4 oznacza wodór lub grupę alkilową Cl-4,
R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór, lub w którym:
R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie,
R6 oznacza rodnik fenylowy podstawiony R7, w którym:
R7 oznacza rodnik tetrazol-5-ilowy podstawiony rodnikiem R8, w którym
R8 oznacza wodór, grupę alkilowąC1-7, cykloalkilową C 3-7, cykloalkilometylową. C3-7 lub grupę Ar- alkilową C1-4, w której Ar oznacza rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony grupąR9 i/lub R10, a R9 i R10 niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową C1-4 lub alkoksylową C1-4, oraz sole tych związków.
Związki o wzorze I, które są szczególnie korzystne to te, w których:
R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7 albo grupę alkoksylową C1-2 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
R2 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7 albo grupę alkoksylową C1-2 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
R3 oznacza wodór, R31 oznacza wodór, lub w którym:
R3 i R31 oznaczają razem grupę alkilenową C1-2,
R4 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór, lub w którym:
R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie,
R6 oznacza rodnik fenylowy podstawiony R7, w którym:
R7 oznacza rodnik tetrazol-5-ilowy podstawiony rodnikiem R8, w którym:
R8 oznacza wodór, grupę alkilową C1-4, cykloalkilową C5-7, cykloalkilometylową
C3-7 lub Ar-alkilową C1-2, w której Ar oznacza rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony R9, i
R9 oznacza grupę alkilową C1-2, lub alkoksylową C1-2, i sole tych związków. Korzystnymi związkami o wzorze I są te, w których R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4,
R2 oznacza grupę alkoksylową C1-4, R3 oznacza wodór, R31 oznacza wodór,
R4 oznacza wodór, R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór,
R6 oznacza rodnik fenylowy podstawiony R7, w którym
R7 oznacza rodnik tetrazol-5-ilowy podstawiony R8, w którym R8 oznacza wodór, grupę alkilową C1-4 lub 4-metoksybenzylową oraz sole związków o wzorze I.
Do szczególnie korzystnych związków o wzorze 1 należą związki, w których:
R1 oznacza grupę metoksylową lub etoksylową,
R2 oznacza grupę metoksylową lub etoksylową, R3 oznacza wodór,
R31 oznacza wodór, R4 oznacza wodór, R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór,
R6 oznacza rodnik fenylowy podstawiony R7, gdzie
R7 oznacza rodnik 2H-tetrazol-5-ilowy podstawiony R8, gdzie R8 oznacza wodór, grupę etylową lub 4-metoksybenzylową, oraz sole tych związków.
190 685
Związki o wzorze 1 są związkami chiralnymi, mającymi centra chiralne w pozycjach 4a i 10b i w zależności od znaczenia podstawników R3, R31, R4, R5 i R51, kolejne centra chiralne w pozycjach 1, 2, 3 i 4 (Wzór I, numeracja).
Z tego względu wynalazek obejmuje wszystkie znacząco czyste diastereoizomery oraz czyste enancjomery i ich mieszaniny w każdym stosunku mieszania, włączając również racematy. Korzystniejsze są te związki o wzorze I, w których atomy wodoru w pozycjach 4a i 10b są pozycji cis względem siebie. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem szczególnie korzystne są czyste enancjomery cis oraz ich mieszaniny, będące w dowolnym stosunku ilościowym, włączając również racematy.
Enancjomery mogą być rozdzielane w sposób znany per se (na przykład poprzez otrzymywanie i rozdzielanie odpowiednich diastereoizomerów). Korzystnie, rozdzielenie enancjomerów ma miejsce w etapie związków wyjściowych o wzorze III (WZÓR III) na przykład poprzez tworzenie soli związków racemicznych o wzorze III z kwasami karboksylowymi aktywnymi optycznie. W innym rozwiązaniu, związki wyjściowe czyste enancjomerycznie o wzorze III mogą również być otrzymywane na drodze syntezy asymetrycznej.
Rodnik R7 tetrazol-5-ilowy związków o wzorze I może być związany z rodnikiem fenylowym R6 zarówno w pozycji orto, meta lub para względem pierścienia fenantrydyny.
Za korzystniejsze uważa się te związki, w których tetrazol-5-ilowy rodnik R7 jest związany z rodnikiem fenylowym R6 w pozycji meta lub para względem pierścienia fenantrydyny. Szczególnie korzystne w opisanym połączeniu są związki o wzorze I w którym rodnik tetrazol-5-ilowy R7 jest związany w pozycji para..
Związki o wzorze I w którym R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6 i R7 zostały zdefiniowane powyżej i R8 oznacza wodór, występują w formach tautomerycznych, będących w równowadze względem siebie (forma 1H i 2H rodnika tetrazol-5-ilowego). Dlatego wynalazek obejmuje obie formy tautomeryczne w każdym stosunku zmieszania.
W wyniku związania podstawnika R8 (R8AH) z grupą tetrazol-5-ilową, zostaje zablokowane przejście jednej formy tautomerycznej w drugą. W wyniku tego wynalazek również dotyczy związków 1H- i 2H- tetrazol-5-ilowych o wzorze I podstawionych rodnikiem R8 (R8 AH), zarówno w formie czystej jak i w każdym stosunku zmieszania. Z tego względu, za korzystne uznaje się związki o wzorze I w którym rodnik tetrazol-5-ilowy jest podstawiony w pozycji 2 jednym z rodników R8 (R8 AH).
Wynalazek odnosi się do sposobu otrzymania związków o wzorze I, w którym R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, A i R6 zostały zdefiniowane powyżej oraz ich soli.
Sposób otrzymywania obejmuje:
a) w celu otrzymania związków o wzorze I, w którym R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6 i R7 zostały zdefiniowane powyżej i R8 oznacza wodór, prowadzi się reakcję odpowiednich związków o wzorze I, w którym R6 oznacza grupę cyjanofenylową, z azydkami metali alkalicznych i halogenowymi solami amoniaku, lub
b) w celu otrzymania związków o wzorze I, w którym R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R7 i R8 (R8AH) zostały zdefiniowane powyżej, prowadzi się cyklokondensację odpowiednich związków o wzorze II (WZÓR II) oraz, jeśli jest to pożądane, następnie przekształca się związki o wzorze I otrzymane według punktu a) lub b) w ich sole, lub jeśli jest to pożądane, następnie przekształca się sole związków o wzorze I otrzymane według punktu a) lub b) w wolne związki.
Jeśli jest to pożądane, otrzymane związki o wzorze I mogą być przekształcone w kolejne związki o wzorze I poprzez tworzenie związków pochodnych. Na przykład, związki o wzorze 1, w którym R6 oznacza rodnik fenylowy podstawiony R7, przy czym R7 oznacza niepodstawiony rodnik 1H- lub 2H-tetrazol-5-ilowy, mogą być przekształcone w odpowiadające im podstawione związki tetrazolowe o wzorze I na drodze reakcji alkilacji, gdzie wodór w pierścieniu tetrazolowym ulega zastąpieniu przez rodniki wymienione dla grupy R8, z wyjątkiem wodoru. Reakcje dogodnie prowadzi się analogicznie jak w metodach znanych specjalistom w dziedzinie, na przykład prowadząc reakcję związków 1H- lub 2H-tetrazolowych o wzorze I ze związkami o wzorze R8-X w obecności zasady, R8 ma to samo znaczenie jak zdefiniowano powyżej - z wyjątkiem wodoru - i X jest odpowiednią grupą opuszczającą taką jak na przykład:
190 685 atom chloru, bromu lub jodu lub rodnik alkilosiarczanowy. Mieszaniny regioizomerów tetrazolu podstawionego w pozycji 1- i 2-tworzone zwykle w reakcji alkilacji są rozdzielane sposobami znanym specjalistom w dziedzinie, takimi jak krystalizacja lub chromatografia na odpowiednim nośniku. Analogiczna alkilacja tetrazoli i rozdzielenie regioizomerów została opisana na przykład w J. Med. Chem. 1996, 39, 2354.
Reakcja pochodnych cyjanofenylu z azydkami metali alkalicznych i halogenowymi solami amoniaku w celu otrzymania pochodnych 2-, 3- lub 4-(1H- lub 2H-tetrazol-53ilo)fenylu, które stanowią niepodstawione reszty tetrazolowe została opisana na przykład w J. Med. Chem. 1993, 36, 3246.
Cyklokondensację przeprowadzi się w sposób znany per se specjaliście w dziedzinie według artykułu: Bischler-Napieralski (na przykład jak opisano w J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282) w obecności odpowiedniego czynnika kondensującego, takiego jak na przykład, kwas polifosforowy, pięciochlorek fosforowy, trójtlenek fosforowy, pięcotlenek fosforowy, chlorek sulfinylu lub korzystnie tlenochlorek fosforowy, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, na przykład w chlorowcowanym węglowodorze takim jak chloroform, lub w cyklicznym węglowodorze takim jak toluen lub ksylen, lub w innym obojętnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, lub bez dodatkowego rozpuszczalnika stosując nadmiar czynnika kondensującego, korzystnie w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika lub zastosowanego czynnika kondensującego.
Związki o wzorze II, w którym R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 i R6 zostały zdefiniowane powyżej, mogą być otrzymywane z odpowiadających im związków o wzorze III, w którym R1, R2, R3; R31, R4, R5 i R51 zostały zdefiniowane powyżej, w wyniku reakcji ze związkami o wzorze R6-CO-X, w którym R6 został zdefiniowany powyżej, a X oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, korzystnie atom chloru. Na przykład, benzoilację przeprowadza się jak opisano w poniższych przykładach zgodnie ze sposobem Einhoma, odmiana SchottenBaumanna lub jak opisano w J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.
Związki o wzorze R6-CO-X i związki o wzorze III są znane lub mogą być otrzymywane w znany sposób.
Związki o wzorze R6-CO-X mogą być otrzymywane, na przykład, z odpowiadających im kwasów karboksylowych R6-COOH, w którym R6 został zdefiniowany powyżej, w wyniku reakcji prowadzonej w sposób znany specjalistom w dziedzinie.
Związki R6-COOH, w którym R6 został zdefiniowany powyżej, są znane lub mogą być otrzymywane z alkilo 2-, 3- lub 43cyjanobenzoesanów w sposób znany specjaliście w dziedzinie, na przykład w wyniku reakcji z azydkami metali alkalicznych i halogenowymi solami amoniaku w celu otrzymania alkilo 2-, 3- lub 4-(1H- łub 2H3tetrazol-53ilo)benzoesanów, które stanowią niepodstawioną resztę tetrazolową. Reakcja taka została opisana na przykład w J. Med. Chem. 1993, 36, 3246. Jeśli jest to pożądane, powyższe związki pośrednie mogą być przekształcone w wyniku reakcji alkilacji ze związkami o wzorze R8-X w obecności zasady - jak opisano powyżej dla związków 1H- lub 2H3tetrazolowych o wzorze i/lub w wymienionej powyżej literaturze - w alkilo R63karboksclany, w których R6 oznacza rodnik fenylowy podstawiony R7, R7 oznacza rodnik 1H- lub 2H3tetrazol353ilowy podstawiony rodnikiem R8, przy czym R8 nie oznacza wodoru, lecz oznacza jedną z wymienionych powyżej grup dla R8. W wyniku hydrolizy w środowisku zasadowym lub kwaśnym, znanej specjalistom w dziedzinie, alkilo R6-karboksylany przekształca się w wolne kwasy karboksylowe R6-COOH.
Związki o wzorze III mogą być otrzymywane, na przykład, ze związków o wzorze IV (WZÓR IV), w którym Rl, R2, R3, R31, R4, R5 i R51 zostały zdefiniowane powyżej, w wyniku redukcji grupy nitrowej.
Redukcję przeprowadza się w sposób znany specjaliście w dziedzinie, na przykład jak opisano w J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 lub jak opisano w poniższych przykładach. Korzystnie, redukcję przeprowadza się na drodze katalitycznego uwodornienia, na przykład w obecności niklu Raney'a, w niższym alkoholu takim jak metanol lub etanol w temperaturze pokojowej i pod normalnym lub podwyższonym ciśnieniem. Jeśli jest to pożądane, katalityczna ilość kwasu takiego jak na przykład kwas chlorowodorowy, może być dodana do rozpuszczalnika.
190 685
Związki o wzorze III, w którym Rl, R2, R3, R31 i R4 zostały zdefiniowane powyżej, a R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie, mogą być otrzymywane z odpowiadających im związków o wzorze IV na drodze redukcji selektywnej grupy nitrowej w sposób znany specjaliście w dziedzinie, na przykład w obecności niklu Raney'a w niższym alkoholu jako rozpuszczalniku stosując wodzian hydrazyny jako donora wodoru.
Związki o wzorze IV, w którym Rl, R2, R3, R31 i R4 zostały zdefiniowane powyżej, a R5 i R51 oznaczają wodór, są znane lub mogą być otrzymywane z odpowiednich związków o wzorze IV, w którym R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie. Reakcja może być prowadzona w sposób znany specjaliście w dziedzinie, korzystnie na drodze uwodorniania w obecności katalizatora takiego jak na przykład, pallad osadzony na aktywnym węglu na przykład jak opisano w J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.
Związki o wzorze IV, w którym R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie, są znane lub mogą być otrzymywane w wyniku reakcji związków o wzorze V (WZÓR V), w którym Rl i R2 zostały zdefiniowane powyżej, ze związkami o wzorze VI (WZÓR VI), w którym R3, R31 i R4 zostały zdefiniowane powyżej.
Cykloaddycję przeprowadza się w sposób znany specjaliście w dziedzinie zgodnie z procedurą Diels-Aldera, na przykład jak opisano w J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 lub w J. Org. Chem. 1952,17, 581 lub jak opisano w poniższych przykładach.
Otrzymane w wyniku cykloaddycji związki o wzorze IV, w którym grupa fenylowa i grupa nitrowa znajdują się w pozycji trans względem siebie, mogą być przekształcone w odpowiadające im związki cis w sposób znany specjaliście w dziedzinie, na przykład jak opisano w J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 lub jak opisano w poniższych przykładach.
Związki o wzorze V i VI są znane lub mogą być otrzymywane w znany sposób. Związki o wzorze V mogą być otrzymywane, na przykład, z opowiadających im związków o wzorze VII w sposób znany specjaliście w dziedzinie, jak opisano na przykład, w J. Chem. Soc. 1951, 2524 lub w J. Org. Chem. 1944, 9, J70 lub jak opisano w poniższych przykładach.
Związki o wzorze VII (WZÓR VII), w którym Rl i R2 zostały zdefiniowane powyżej, są znane lub mogą być otrzymywane w sposób znany specjaliście w dziedzinie, jak opisano na przykład, w Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203.
Izolowanie i oczyszczanie substancji według wynalazku prowadzi się w sposób znany per se, na przykład oddestylowując rozpuszczalnik w próżni i poddając ponownej krystalizacji otrzymany osad w odpowiednim rozpuszczalniku lub poddając ją jednej z tradycyjnie stosowanych metod oczyszczania, takich jak na przykład chromatografii kolumnowej stosując odpowiednie złoże.
Sole otrzymuje się rozpuszczając wolny związek w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład: w węglowodorze podstawionym chlorem, takim jak chlorek metylu lub chloroform, lub w alkoholu alifatycznym o niskiej masie cząsteczkowej (etanol, izopropanol), zawierających żądany kwas lub zasadę, lub do których dodawano następnie żądany kwas lub zasadę. Sole otrzymuje się w wyniku sączenia, ponownego wytrącania, w przypadku soli addycyjnych wytrącania z cieczy nie będącej rozpuszczalnikiem lub w wyniku odparowania rozpuszczalnika. Otrzymane sole mogą być przekształcone w wyniku zwiększenia lub zmniejszenia pH w wolne związki, które z kolei mogą być przekształcone w sole. W ten sposób, sole niedopuszczalne farmaceutycznie mogą być przekształcone w sole dopuszczalne farmaceutycznie.
Przedstawione poniżej przykłady służą bardziej szczegółowemu wyjaśnieniu wynalazku, nie ograniczając zakresu wynalazku. Podobnie, dalsze związki o wzorze I, których otrzymywanie nie zostało opisane bezpośrednio mogą być otrzymywane w sposób analogiczny lub w sposób znany specjaliście w dziedzinie przy zastosowaniu tradycyjnych technik otrzymywania.
Związki i ich sole wymienione w przykładach stanowią korzystne rozwiązania według wynalazku.
Przykłady
Produkty końcowe
Przykład I (i7-)-cis-9-etoksy-8-m.etoksy-ó-|4-(2II-tetraxol-5-i lo)t'eiiykol-l,2,3,4,4a,10b-heksahydiOfenantrydyna
190 685
Zawieszono 4,2 g (+/-)-cis-9-etoksy-8-metoksy-6-(3-yyjandfenylo)-1,2,3,3,3a,10a-heksahydrofenantrydyny (związek Al), 0,65 g chlorku amonowego i 0,83 g azydku sodowego w 150 ml czystego dimetyloformamidu i ogrzewano w temp. 120°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy wodę a eter dietylboc, i fazę organiczną osuszono w obecności siarczanu sodu oraz zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując chlorek metylu/metanol w stosunku 4/1. Po zatężeniu odpowiadających sobie frakcji eluatu, związek wymieniony w tytule otrzymano w postaci zestalonego oleju.
wzór doświadczalny: C23H25N5O2; Masa cząsteczkowa 403.48
Analiza pierwiastkowa x 0.7 H2O: obliczone: C 66.39 N 6.40 N 16.83 wyznaczone: C 66.64 H6.16 N 16.45
Przykład II (+/-)-cis-9-etoksy-8-metoksy-6-[4-(2-etylo-2H-tetrazol-5-ilo)fenylo]-1,2,3,4,4a,10b-heysahydrofenantrydyna
3,55 g (+/-)-cis-N-[2-(3-etbksy-4-metbksyfenylo)-cyklbheksylb]-4-(2-etylb-2H-tetrazblfo-ifo^enzamidu (związek A2) rozpuszczono w 150 ml acetonitrylu oraz l.Oml ttenochlorku fosforowego i roztwór miesza się w temp. 80°C przez noc. Mieszaninę reakkyjnn .oddano działaniu 60 ml octanu etylu i ekstrahowano roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono. Wytrącony osad ekstrahowano mieszając z octanem etylu/eterem z ropy naftowej w stosunku 1/1, odsączono stosując podciśnienie i wysuszono. Otrzymano 2,06 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 167-170°C.
wzór doświadczalny: C75H29N5O2; Masa cząsteczkowa 431,54
Analiza pierwiastkowa: obliczone: C 69.58 H 6.77 N 16.23 wyznaczone: C 69.50 H 6.92 N 16.3 8
Wychodząc ze związków wyjściowych opisanych poniżej, otrzymano następujący związek według procedury opisanej w przykładzie II:
Przykład III (+/-)-cis-9-etoksy-8-metoksy-6-[3-(2-o-metoksy-aenzylo-2H-totrαzdl-5-ilo)fenylo]-1,2,3,4,4a, 10b-heksahyarofeęantrydyęa
Temperatura topnienia: zestalający się olej wzór doświadczalny: C31H33N5O3; Masa cząsteczkowa 523,62
Analiza pierwiastkowa x 0.3 H2O: obliczone: C 70.38 H 6.40 N 13.26 wyznaczone: C 70.67 H 6..57 N 12.96
Przykład IV (-)-yis-8,9-dimetoksy-6-[4-(2-etyld-2H-tetrazol-5-ilo)fenylo]-1,2,3,3,3k,10aheksahydro feęaętrydynk
Temperatura topnienia: zestalający się olej wzór doświadczalny: C24H27N5O2; Masa cząsteczkowa 417,52
Analiza pierwiastkowa x 0.12 HkOiobhczone: 16 68.62 H 6.55 N 16.67 wyznaczone: C 68.63 H6.81 59 16.59
Skręcalność właściwa: [a]2°D = -75.2° (c = 2, etanol)
Związki wyjściowe
Al. (+/-)-yis-9-atbksy-8-metdksy-6-[3-yyjanofenylo]-1,2,3,3,4a,10b-haksahydrbfaękęteyayna
5,1 g (+/-)-cis-N-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-cykfoheksylo-34-cnjanobenzamidu (związek A5) rozpuszcza się w 100 ml acetonitrylu i 3 ml tlenochlorku fosforowego i roztwór miesza się w temp. 50°C przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie dodano do 100 ml
190 685 nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano z octanem etylu. Fazę organiczną przemyło roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, wysuszono stosując siarczan sodu i zatężono. Otrzymano 4,3 g związku wymienionego w tytule w postaci zestalonego oleju.
A2. (+/-)-cis-N-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksylo]-4-(2-etylo-2H-tetrazol-5-ilo)benzamid
5,0 g (+/-)-c^ii^-^12-^^tt^)lks^^^^l-metoksy-4-(2-amino-cykloheksylo)benzenu (związek BI) rozpuszcza się w 60 ml chlorku metylu i 5,3 ml trietyloaminy. Roztwór 7,4 g chlorku 4-(2-etylo-2H-tetrazol-5-ilo)benzoilu w 60 ml chlorku metylu dodawano po kropli w temperaturze pokojowej, i mieszaninę ekstrahowano po mieszaniu przez noc stosując po 100 ml każdej substancji: wody, 2N kwasu chlorowodorowego, nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ponownie wody. Fazę organiczną osuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę toluen/dioksan w stosunku 10/1. Po zatężeniu otrzymanych frakcji, uzyskano 3,6 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 157-159°C.
Wychodząc ze związków wyjściowych opisanych poniżej, następujący związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie A2:
A3. (+/-)-cis-N-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksylo]-4-(2-p-metoksybenzylo-2H-tetrazol-5-yl)benzamid
Temperatura topnienia: 176-179°C
A4. (+/-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)cykloheksylo]-4-(2-etylo-2H-tetrazol-5-ilo)benzamid
Temperatura topnienia: zestalający się olej
Skręcalność optyczna: [α]2% = -195.5° (c = 0.2, etanol)
A5. (+/-)-cis-N-2-[3-etoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksylo]-4-cyjanobenzamid
Temperatura topnienia - zestalający się olej
BI. (+/-)-cis-2-etoksy-1 -metoksy-4-(2-aminocykloheksylo)benzen
40.0 g (r/-)-cis^l2-ctoksy^l-metoksy-4-(2-nitro-cykloheks-4-enylo)benzenu (związek Cl) rozpuszczono w 1000 ml etanolu i 500 ml tetrahydrofuranu, poddano działaniu 10 g niklu Raney'a i prowadzono uwodornianie pod ciśnieniem wodoru 10 MPa przez 4 dni w autoklawie. Po odsączeniu i usunięciu rozpuszczalnika w próżni, otrzymano 35,9 g związku wymienionego w tytule w postaci zestalającego się oleju.
B2. (+/-)-cis-l ,2-dimetoksy-4-(2-aminocykloheksylo)benzen
Rozpuszczono 8,5 g (+/-)-cis-l,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheksylo)benzenu w 400 ml metanolu i poddano działaniu 7 ml wodzianu hydrazyny oraz 2,5 g niklu Raney'a w porcjach, w temperaturze pokojowej, w przeciągu 8 godzin. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę toluen/octan etylu/trietyloamina w stosunku 4/2/0,5. Związek wymieniony w tytule otrzymano w postaci oleju.
B3. (+/-)-cis-l ,2-dimetoksy-4-(2-aminocykloheksylo)benzen
Rozpuszczono 12,0 g (+/-)-cis-l,2-dimetoksy-4-(2-aminocykloheksylo)benzenu i 6,2 g (-)-kwasu migdałowego w 420 ml dioksanu oraz 60 ml tetrahydrofuranu i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Ciało stałe przesączono stosując podciśnienie, wysuszono, poddano działaniu 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną osuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,8 g związku tytułowego o temperaturze topnienia: 80-81.5°C.
Skręcalność właściwa: [a]2°o =-58.5° (c = 1, etanol)
C1. (+/-)-cis-2-etoksy-1 -metoksy-4-t2-nitrocykloheks-4-enylo)benzen
Rozpuszczono 89,25 g (+/-)-trans-2-etoksy-l-metoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)benzenu (związek Dl) oraz 37 g wodorotlenku potasu 500 ml bezwodnego etanolu. Roztwór 23,5 ml stężonego kwasu siarkowego w 120 ml bezwodnego etanolu następnie dodano po kropli w taki sposób, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła -2°C. Następnie po mieszaniu przez 1 godzinę, mieszaninę dodano do 4 1 wody schłodzonej lodem i wytrącony osad przesączono stosując podciśnienie, przemyto wodą i wysuszono. Temperatura topnienia: 66-67°C.
190 685
C2. (+/-)-cis-1,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)benzen
Rozpuszczono 10,0 g (+/-)-tran-s-l,2-dimetoksy'-4-(2-nitrocykloheks-4-enyio)bcn/cnu oraz 20,0 g wodorotlenku potasu w 150 ml etanolu i 35 ml formamidu dimetylowego. Następnie dodano po kropli roztwór 17.5 ml stężonego kwasu siarkowego w 60 ml etanolu w taki sposób, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła 4°C. Następnie po mieszaniu przez 1 godzinę, mieszaninę dodano do 1 1 wody schłodzonej lodem, wytrącony osad przesączono stosując podciśnienie, przemyto wodą i wysuszono, i surowy produkt ponownie wykrystalizowano z etanolu. Otrzymano 8.6 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 82.5-84°C.
C3. (+/-)-cis-l,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheksylo)benzen
Rozpuszczono 8,4 g (+/-)-cis-l,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)benzenu w 450 ml metanolu, poddano działaniu 2 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i prowadzono uwodornianie po dodaniu 500 mg Pd/C o 10% mocy. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono. Temperatura topnienia: 84-86.5°C.
Dl. (+/-)-trans-2-etoksy-l-metoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)benzen
Zawieszono 110 g 3-etoksy-2-metok^s^y^-^to-nitrostyrenu (związek El) oraz 360 mg hydrochinonu zawieszono w 360 ml bezwodnego toluenu i poddano działaniu w temp. -70°C 180 ml ciekłego 1,3-butadienu. Mieszaninę mieszano w temp. 160-180°C przez 6 dni w autoklawie, a następnie schłodzono. Produkt ekstrahowano mieszając z etanolem, odsączono stosując podciśnienie i wysuszono. Temperatura topnienia: 130-131 °C.
D2. (+/-)-trans-l ,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)benzen
50.0 g 3.4-dimei^ok:^y-(o-nitrostyrenu oraz 1.0 g (9.1 mmola) hydrochinonu zawieszono w 200 ml bezwodnego toluenu i poddano działaniu w temp. -70°C 55.0 g (1.02 mmoli) ciekłego 1,3-butadienu. Mieszaninę mieszano w temp. 160°C przez 6 dni w autoklawie, a następnie schłodzono. Część rozpuszczalnika usunięto na wyparce obrotowej i otrzymany osad przesączono stosując podciśnienie i ponownie wykrystalizowano z etanolu. Temperatura topnienia: 113.5-115.5°C.
El. 3-etoksy-2-metoksy-<o-nitrostyren
236 g 3-etoksy-2-metoksybenzaldehydu, 101 g octanu amonowego i 320 ml nitrometanu podgrzano do temp. 100°C przez 4 godzin w 655 ml lodowego kwasu octowego. Roztwór następnie dodano do 5 1 wody schłodzonej lodem i wytrącony osad przesączono stosując podciśnienie, przemyto wodąi wysuszono. Temperatura topnienia: 132-133°C.
E2.3,4-dimetoksy-ao-nitrostyren
207.0 g 3,4-dimetoksybenzaldehydu, 100,0 g octanu anionowego i 125 ml nitrometanu podgrzano do wrzenia przez 3-4 godzin w 1.0 litrze lodowego kwasu octowego. Po schłodzeniu w łaźni lodowej, wytrącony osad przesączono stosując podciśnienie, przemywa się lodowym kwasem octowym i eterem z ropy naftowej i wysuszono. Temperatura topnienia: 140 - 141 °C. Wydajność: 179,0 g.
Związki będące przedmiotem wynalazku wykazują bardzo ważne właściwości farmakologiczne, które powodują że związki te mogą być zastosowane komercyjnie. Jako selektywne inhibitory cyklicznej nukleotydowej fosfodiesterazy (PDE, szczególnie typu 4), są odpowiednie jako środki do leczenia chorób oskrzeli (lub leczenia niedrożności dróg oddechowych ze względu na ich właściwości rozszerzające, lecz również ze względu na ich aktywność indukującą zwiększenie szybkości oddychania), oraz ze względu na właściwość tych związków usuwania nieprawidłowości w zdolności do erekcji, ze względu na ich działanie rozszerzające, jednakże z drugiej strony, zwłaszcza w przypadku leczenia chorób na tle zapalnym, np. chorób dróg oddechowych (profilaktyka astmy), lub chorób skóry, jelit, oczu, ośrodkowego układu nerwowego (CNS - central nervous system) i stawów, w których pośredniczą mediatory, takie jak histamina, PAF (platelet-activating factor = czynnik aktywujący płytki krwi) pochodne kwasu arachidonowego takie jak leukotrieny i prostaglandyny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- i gamma-interferony, czynnik nekrozy nowotworu (TNF z ang. tumor necrosis factor) lub wolne rodniki tlenowe i proteasy. W tym zakresie, związki według wynalazku charakteryzują się niską toksycznością dobrą ogólną absorpcją (wysoka dostępność biologiczna), znacznym zakresem leczenia i brakiem znaczących efektów ubocznych.
190 685
Ze względu na swoje właściwości hamowania PDE, związki będące przedmiotem wynalazku mogą być stosowane w medycynie i weterynarii jako środki terapeutyczne. Mogą one być stosowane na przykład, do leczenia lub profilaktyki następujących chorób: ostrych i przewlekłych (w szczególności wywołanych stanem zapalnym lub pojawieniem się alergenu) chorób dróg oddechowych różnego pochodzenia (zapalenia oskrzeli, alergicznego zapalenia oskrzeli, astmy oskrzelowej); dermatoz (zwłaszcza typu proliferacyjnego, zapalnego i alergicznego) takich jak łuszczyca (yulgaris), toksyczny i alergiczny wyprysk kontaktowy, wyprysk atopowy, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj prosty, oparzenie słoneczne, świąd w okolicach odbytu i narządów płciowych, wyłysienie plackowate, przerosłe blizny, liszaj rumieniowaty przewlekły, ropne zapalenie skory mieszkowe i szeroko rozprzestrzenione, trądzik endogeniczny i egzogeniczny, trądzik różowaty, i inne rozrostowe, zapalne i alergiczne choroby skóry; chorób, których przyczynąjest nadmierne wydzielanie TNF i leukotrienów, na przykład choroby typu zapalenie stawu lub stawów (reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zesztywniąiące zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów i inne stany zapalne stawów), chorób układu immunologicznego (AIDS, stwardnienie rozsiane), różnych rodzajów wstrząsu (wstrząs septyczny, wstrząs endotoksynowy; posocznica gram-ujemna, zespół szoku toksynowego i ARDS (zespół zaburzeń oddechowych dorosłych) jak również ogólne zapalenia w rejonie przewodu pokarmowego (choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy); chorób, których przyczyną są alergie i/lub przewlekłe, nieprawidłowe reakcje immunologiczne w obszarze górnych dróg oddechowych (gardło, nos) i obszarów przylegających (zatoki szczękowe, oczy), takich jak alergiczny nieżyt nosa/zapalenie zatok, przewlekły nieżyt nosa/zapalenie zatok, alergiczne zapalenie spojówek i również polipy w nosie; ponadto także chorób serca, które mogą być leczone inhibitorami PDE, takich jak niewydolność serca lub chorób które mogą być leczone ze względu na aktywność zwiotczającą tkanki, takich jak na przykład, zaburzenie czynności erekcyjnych lub bóle kolkowe nerek i moczowodów w połączeniu z kamieniami nerkowymi, jak również chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak depresje lub demencja spowodowana stwardnieniem tętnic.
Wynalazek powiązany jest ze sposobem leczenia ssaków, włącznie z ludźmi, które cierpią na wymienione powyżej choroby. Sposób ten polega na tym, że aktywną terapeutycznie i skuteczną farmakologicznie oraz tolerowaną przez organizm ilość jednego lub więcej związku będącego przedmiotem wynalazku podaje się choremu ssakowi.
Wynalazek dotyczy również związków będących przedmiotem wynalazku do stosowania w leczeniu i/lub profilaktyce chorób, w szczególności chorób wymienionych powyżej.
Wynalazek dotyczy również sposobu zastosowania związków będących przedmiotem wynalazku do produkcji leków które wykorzystuje się w leczeniu i/lub profilaktyce wymienionych powyżej chorób, w szczególności do leczenia dróg oddechowych.
Ponadto wynalazek dotyczy lekarstw do leczenia i/lub profilaktyki chorób wymienionych powyżej, które zawierają jeden lub więcej związków będących przedmiotem wynalazku.
Środki terapeutyczne wytwarza się zgodnie z metodami znanymi per se i z którymi specjalista jest zaznajomiony. Związki będące przedmiotem wynalazku (= substancje czynne) mogą w środku terapeutycznym występować same, bądź korzystnie w połączeniu z odpowiednim farmaceutycznym dodatkiem np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, czopków, plastrów, emulsji, zawiesin, żeli lub roztworów. Zawartość związku będącego przedmiotem wynalazku zawiera się pomiędzy 0,1 a 95%.
Specjalista w dziedzinie jest zaznajomiony z dodatkami, które są odpowiednie do stworzenie pożądanych preparatów farmaceutycznych, jedynie na podstawie posiadanej wiedzy. Oprócz rozpuszczalników, środków do produkcji żeli, nośników maści mogą być stosowane i inne dodatki będące związkami aktywnymi, takie jak na przykład: przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie, środki ułatwiające przenikanie.
Do leczenia chorób dróg oddechowych, związki będące przedmiotem wynalazku korzystnie podaje się poprzez inhalację. W tym celu, związki te są bądź podawane bezpośrednio jako proszek (korzystnie w postaci rozdrobnionej do mikronowych wielkości cząsteczek) lub w postaci rozpylonych roztworów lub zawiesin, które zawierają te związki. Jako odnośnik
190 685 literaturowy dotyczący postaci preparatów i sposobów podawania zamieszczono, na przykład, opis Patentu Europejskiego nr 163 965.
W leczeniu dermatoz, związki będące przedmiotem wynalazku są w szczególności podawane w postaci tych leków, które są odpowiednie do podawania miejscowego. W trakcie produkcji tych leków, związki będące przedmiotem wynalazku (= substancje czynne) są korzystnie mieszane z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym i poddawane dalszej obróbce w celu uzyskania odpowiedniej postaci farmaceutycznej. Odpowiednie postacie farmaceutyczne to na przykład, pudry, emulsje, zawiesiny, aerozole, olejki, maści, kremy, pasty, żele lub roztwory..
Leki będące przedmiotem wynalazku otrzymuje się metodami znanymi per se. Dawkowanie związków aktywnych prowadzi się zgodnie z tradycyjnymi wielkościami stosowanymi w przypadku inhibitorów PDE. Preparaty do stosowania miejscowego (takie jak maści) do leczenia dermatoz zawierają, zatem związki aktywne w stężeniach na przykład, 0,1-99%. Dawka podawana na drodze inhalacji oznacza zazwyczaj pomiędzy 0,1 a 3 mg na dzień. Tradycyjne dawki w przypadku leczenia układowego (doustnie lub dożylnie) oznacza pomiędzy 0,03 a 3 mg/kg dziennie.
W badaniu hamowania PDE 4 na poziomie komórkowym, szczególne znacznie przypisuje się aktywności komórek zapalnych. Przykładowym związkiem jest indukowana przez FMLP (\-flUΊnclo3metlonylo3k'ucylll3fenyloalanlna) produkcja nadtlenku przez granulocyty neutrofilowe, co może być mierzone jako chemiluminescencja wzmacniana luminolem (Mc Phail LC, Strum SL, Leon PA i Sozzani S, neutrofil respiratory burst mechanism. w „Immunology Series” 57: 47-76, 1992; wyd. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Base)-Hong Kong)).
Tymi substancjami, które hamują chemiluminescencję i wydzielanie cytokin oraz wydzielanie czynników pośredniczących w zapoczątkowywaniu odpowiedzi zapalnej w komórkach zapalnych, w szczególności w neutrofilowych i eozynofilowych granulocytach, lymfocytach-T, monocytach i makrofagach są te, które hamują aktywność PDE 4. Ten izoenzym z rodziny fosfodiesterazy jest występuje, zwłaszcza w granulocytach. Zahamowanie aktywności tego enzymu prowadzi do wzrostu poziomu cyklicznego AMP w komórkach i dzięki temu do zahamowania aktywacji komórkowej. Zahamowanie aktywności PDE 4 przez związki będące przedmiotem wynalazku jest zatem głównym wskaźnikiem obniżenia procesu zapalnego. (Giembycz MA, Could izoenzyme-selectiye fosfodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant w treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy TJ i wsp., Phosfodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C i wsp., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor, w „New Drugs for Asthma Therapy”, 379-402, Birkhauser Verlag Bazylea 1991; Schudt C i wsp., Influence of selective fosfodiesterase inhibitors on human neutrofil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiecebergs Arch Pharmacol 344; 682-690, 1991; Tenor H i Schudt C, Analysis of PDE izoenzyme profiles w cells i tissues by farmacological methods, w „Phofodiesterase Inhibitors”, 21-40, „The Handbook of Immunofarmacology”, Academic Press, 1996; Hatzelmann A et al., Enzymatic i functional aspects of dual-selective PDE3/4-Inhibitors. w Phosfodiesterase inhibitors”, 147-160, „The Handbook of Immunofarmacology”, Academic Press, 1996
Hamowanie aktywności PDE 4
Metodyka
Badanie aktywności prowadzono stosując metodę Bauera i Schwabe'a, którą dostosowano do płytek mikrotitracyjnych (Naunyn-Schmiederberg^ Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980). W badaniu tym, reakcję PDE prowadzono w etapie pierwszym. W drugim etapie, otrzymany 5'3nukleotyd jest cięty do nienaładowanego nukleozydu przy pomocy 5'-nucleotidazy z jadu węza z Crotalus Atrox. W etapie trzecim nukleozyd wyodrębniono z pozostałych naładowanych substratów na kolumnach jonowymiennych. Kolumny wymywano bezpośrednio do minifiolek, stosując 2 ml 30 mM mrówczanu amonowego (pH 6,0), do których następnie dodawano 2 ml płynu scyntylacyjnego do zliczania aktywności.
190 685
Wartości hamowania wyznaczone dla związków według wynalazku [stężenie hamujące zmierzone jako -logIC50 (mol/l)] przedstawia poniższa tabela A, w której numer związku odpowiada numerowi przykładu.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne tetrazolu o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową C1-4, cykloalkoksylowąC3-7, cykloalkilometoksylową C3-7, albo grupę alkoksylową C1-4 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
    R2 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C 3-7, ckkloal kilometoksylową C3-7, albo grupę alkoksylową C1-4 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem, lub w którym
    R1 i R2 oznaczają razem grupę alkilenodioksylowąC1-2,
    R3 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
    R31 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4, lub w którym
    R3 i R31 oznaczają razem grupę alkilenową C1-4, R4 oznacza wodór lub grupę alkilową C1 -4,
    R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór, lub w którym
    R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie,
    R6 oznacza rodnik fenylowy podstawiony R7, gdzie
    R7 oznacza rodnik tetrazol-5-ilowy podstawiony rodnikiem R8, gdzie
    R8 oznacza wodór, grupę alkilową Cl-7, cykloalkilową C3-7, cykloalkilometylowa C3-7 lub grupę Ar- alkilową C1-4, gdzie Ar oznacza rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony R9 i/lub R10, i
    R9 i R10 niezależnie od siebie oznaczają halogen, grupę nitrową. cyjanowa, alkilową C1-4, trifluorometylową lub alkoksylową C1 -4, lub sole tych związków.
  2. 2. Nowe pochodne tetrazolu według zastrz. 1, o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkilometoksylowąC3-7 albo grupę alkoksylową C1-2 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
    R2 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkilometoksylowąC3-7, albo grupę alkoksylową C1-2 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
    R3 oznacza wodór, R31 oznacza wodór, lub w którym
    R3 i R31 oznaczają razem grupę alkilenową C1-2,
    R4 oznacza wodór lub grupę alkilową Cl-4,
    R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór, lub w którym
    R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie,
    R6 oznacza rodnik fenylowy podstawiony R7, gdzie
    R7 oznacza rodnik tetrazol-5-ilowy podstawiony rodnikiem R8, gdzie
    R8 oznacza wodór, grupę alkilową C1-7, cykloalkilową C3-7, cykloalkilometylową C3-7 lub grupę Ar- alkilową C1-4, gdzie Ar oznacza rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony R9 i/lub R10, a R9 i R10 niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową C1-4 lub alkoksylową C1-4, lub sole tych związków
  3. 3. Nowe pochodne tetrazolu według zastrz. 1, o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4, grupę cykloalkoksylowąC3-7 albo grupę alkoksylową C1-2 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
    R2 oznacza grupę alkoksylową C1-4, grupę cykloalkoksylowąC3-7 albo grupę alkoksylową C1-2 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
    R3 oznacza wodór, R31 oznacza wodór, lub w którym:
    R3 i R31 oznaczają razem grupę alkilenową C1-2,
    R4 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4C;
    190 685
    R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór, lub w którym
    R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie,
    R6 oznacza rodnik fenylowy podstawiony R7, gdzie
    R7 oznacza rodnik tetrazol-5-ilowy podstawiony rodnikiem R8, gdzie
    R8 oznacza wodór, grupę alkilową C1-4, cykloalkilową C5-7, cykloalkilometylową C3-7 lub Ar-alkilową C1-2, gdzie Ar oznacza rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony R9, a
    R9 oznacza grupę alkilową C1-2, lub alkoksylową C1-2, lub sole tych związków.
  4. 4. Nowe pochodne tetrazolu według zastrz. 1, o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4,
    R2 oznacza grupę alkoksylową C1-4,
    R3 oznacza wodór, R31 oznacza wodór,
    R4 oznacza wodór, R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór,
    R6 oznacza rodnik fenylowy podstawiony R7, gdzie
    R7 oznacza rodnik tetrazol-5-ilowy podstawiony R8, gdzie R8 oznacza wodór, grupę alkilową C1-4 lub 4-metoksybenzylową lub sole tych związków.
  5. 5. Nowe pochodne tetrazolu według zastrz. 1 o wzorze I, w którym
    R1 oznacza grupę metoksylową lub etoksylową,
    R2 oznacza grupę metoksylową lub etoksylową, R3 oznacza wodór,
    R31 oznacza wodór, R4 oznacza wodór, R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór,
    R6 oznacza rodnik fenylowy podstawiony R7, gdzie
    R7 oznacza rodnik 2H-tetrazol-5-ilowy podstawiony R8, gdzie R8 oznacza wodór, grupę etylową lub 4-metoksybenzylową, lub sole tych związków.
  6. 6. Związek o wzorze I określony jak w zastrz. 1 stosowany w leczeniu chorób.
  7. 7. Środek farmaceutyczny zwierający farmaceutyczne dodatki i/lub zarobki, znamienny tym, że zawiera przynajmniej jedną pochodną tetrazolu o wzorze 1, w którym:
    R1 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową C1-4, cykloalkoksylowąC3-7, cykloalkilometoksylową C3-7, albo grupę alkoksylową C1-4 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
    R2 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową C1-4, cykloalkoksylowąC3-7, cykloalkilometoksylowąC3-7, albo grupę alkoksylową C1-4 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem, lub w którym
    R1 i R2 oznaczają razem grupę alkilenodioksylowąC1-2,
    R3 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
    R31 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4, lub w którym
    R3 i R31 oznaczają razem grupę alkilenową C1-4, R4 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
    R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór, lub w którym
    R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie,
    R6 oznacza rodnik fenylowy podstawiony R7, gdzie
    R7 oznacza rodnik tetrazol-5-ilowy podstawiony rodnikiem R8, gdzie
    R8 oznacza wodór, grupę alkilową C1-7, cykloalkilową C3-7, cykloalkilometylową C3-7 lub grupę Ar- alkilową C1-4, gdzie Ar oznacza rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony R9 i/lub R10, i
    R9 i R10 niezależnie od siebie oznaczają halogen, grupę nitrową, cyjanową, alkilową C1-4, trifluorometylową lub alkoksylową C1 -4, lub sole tych związków.
  8. 8. Zastosowanie nowej pochodnej tetrazolu o wzorze I określonym jak w zastrz. 1, do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia chorób dróg oddechowych,
    190 685
    Wynalazek dotyczy nowych pochodnych tctrazolu-6-[(tetraz,ol-5-ilo)-fcnylo]ienantrydyn, które stosuje się w przemyśle do produkcji lekarstw.
PL98338339A 1997-07-25 1998-07-18 Nowe pochodne tetrazolu, środek farmaceutyczny oraz zastosowanie PL190685B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97112792 1997-07-25
PCT/EP1998/004477 WO1999005111A1 (en) 1997-07-25 1998-07-18 Novel tetrazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL338339A1 PL338339A1 (en) 2000-10-23
PL190685B1 true PL190685B1 (pl) 2005-12-30

Family

ID=8227116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98338339A PL190685B1 (pl) 1997-07-25 1998-07-18 Nowe pochodne tetrazolu, środek farmaceutyczny oraz zastosowanie

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6410551B1 (pl)
EP (1) EP0998460B1 (pl)
JP (1) JP2001510825A (pl)
AT (1) ATE260899T1 (pl)
AU (1) AU753615B2 (pl)
CA (1) CA2297923A1 (pl)
CZ (1) CZ293725B6 (pl)
DE (1) DE69822162T2 (pl)
DK (1) DK0998460T3 (pl)
EE (1) EE04054B1 (pl)
ES (1) ES2217575T3 (pl)
HU (1) HUP0002510A3 (pl)
IL (1) IL133824A (pl)
PL (1) PL190685B1 (pl)
PT (1) PT998460E (pl)
SI (1) SI0998460T1 (pl)
WO (1) WO1999005111A1 (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2359449A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Beate Gutterer Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
EP1147088B1 (en) 1999-01-15 2006-01-04 ALTANA Pharma AG 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
DK1147089T3 (da) * 1999-01-15 2006-04-10 Altana Pharma Ag Phenylphenanthridiner med PDE-IV-inhiberende virkning
WO2000042018A1 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
PT1147087E (pt) 1999-01-15 2005-09-30 Altana Pharma Ag Feantridina-n-oxidos com actividade de inibicao de pde-iv
ATE320800T1 (de) 1999-08-21 2006-04-15 Altana Pharma Ag Synergistische kombination von roflumilast und salmeterol
AU782908B2 (en) 2000-01-11 2005-09-08 Altana Pharma Ag Phenanthridine-N-oxides
WO2002006239A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Phenanthridine n-oxides
AU2001281965A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Novel 6-phenylphenanthridines
EP1303506B1 (en) * 2000-07-14 2005-02-02 ALTANA Pharma AG 6-heteroarylphenanthridines
WO2002006238A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines
EP1537086A2 (en) * 2002-08-17 2005-06-08 ALTANA Pharma AG Novel phenanthridines
US7329676B2 (en) 2002-08-29 2008-02-12 Nycomed Gmbh 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as PDE-4 inhibitors
CA2496459C (en) 2002-08-29 2013-06-25 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
CA2502443A1 (en) * 2002-11-20 2004-06-03 Pfizer Products Inc. A method for preparing indan-1,3-dicarboxylic acid
EP1658270A1 (en) * 2003-07-31 2006-05-24 ALTANA Pharma AG Novel 6-phenylphenantridines
JP2007500686A (ja) * 2003-07-31 2007-01-18 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 新規の６−フェニルフェナントリジン
AU2005212857B2 (en) * 2004-02-18 2011-04-28 Takeda Gmbh Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenenthridines as effective phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitors
AR049419A1 (es) * 2004-03-03 2006-08-02 Altana Pharma Ag Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo
EA014155B1 (ru) 2004-03-03 2010-10-29 Никомед Гмбх Новые гидрокси-8-гетероарилфенантридины и их применение в качестве ингибиторов pde4
AU2005220034A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-15 Nycomed Gmbh Novel isoamido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as PDE4 inhibitors
EP1725533A1 (en) * 2004-03-10 2006-11-29 Altana Pharma AG Novel thio containing hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
EP1725534A1 (en) * 2004-03-10 2006-11-29 Altana Pharma AG Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
EP1725532A1 (en) * 2004-03-10 2006-11-29 Altana Pharma AG Novel difluoroethoxy-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
NZ589278A (en) 2005-03-02 2012-04-27 Nycomed Gmbh Selected salts of 6-heterocyclyl substituted hexahydrophenanthridine derivatives
ES2460897T3 (es) 2007-10-04 2014-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de ciclopropil aril amida y usos de los mismos

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
US6191138B1 (en) * 1996-01-31 2001-02-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridines
PT889886E (pt) * 1996-03-26 2003-02-28 Altana Pharma Ag Novas fenantridinas substituidas na posicao 6

Also Published As

Publication number Publication date
IL133824A (en) 2005-12-18
DE69822162T2 (de) 2005-01-27
JP2001510825A (ja) 2001-08-07
EP0998460B1 (en) 2004-03-03
ATE260899T1 (de) 2004-03-15
HUP0002510A2 (hu) 2000-12-28
EP0998460A1 (en) 2000-05-10
CZ293725B6 (cs) 2004-07-14
AU753615B2 (en) 2002-10-24
US6410551B1 (en) 2002-06-25
CZ2000282A3 (cs) 2000-08-16
PT998460E (pt) 2004-07-30
HUP0002510A3 (en) 2002-10-28
PL338339A1 (en) 2000-10-23
CA2297923A1 (en) 1999-02-04
WO1999005111A1 (en) 1999-02-04
EE200000033A (et) 2000-10-16
EE04054B1 (et) 2003-06-16
SI0998460T1 (en) 2004-08-31
DE69822162D1 (de) 2004-04-08
DK0998460T3 (da) 2004-07-05
ES2217575T3 (es) 2004-11-01
AU8977098A (en) 1999-02-16
IL133824A0 (en) 2001-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL190685B1 (pl) Nowe pochodne tetrazolu, środek farmaceutyczny oraz zastosowanie
JP4138003B2 (ja) 新規のフェナントリジン
PL191094B1 (pl) Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny, środek farmaceutyczny zawierający te pochodne oraz ich zastosowanie
JP4653314B2 (ja) Ｐｄｅ−ｉｖ阻害作用を有するフェニルフェナントリジン
PL189418B1 (pl) Nowe ftalazynony, środki farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowania nowych ftalazynonów
JP2005537312A (ja) 新規のフェナントリジン
AU705723B2 (en) Cyclohexyl dihydrobenzofuranes
US6214839B1 (en) Substituted 6-alkylphenanthridines
US6534519B1 (en) Phenanthridine-N-oxides with PDE-IV inhibiting activity
JP2002534506A (ja) Ｐｄｅ−ｉｖ抑制作用を有する多重に置換された６−フェニルフェナントリジン
JP2002523505A (ja) Ｐｄｅ３−及びｐｄｅ−４抑制作用を有するベンゾナフチリデン−ｎ−オキシド
CZ20002218A3 (cs) Dihydrobenzofuranové deriváty
EP1147088B1 (en) 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
AU782908B2 (en) Phenanthridine-N-oxides
EP0912568B1 (en) imidazopyridines
PL187127B1 (pl) Nowe fenantrydyny, środki lecznicze zawierające nowe fenantrydyny i zastosowanie nowych fenantrydyn

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090718