PL187127B1 - Nowe fenantrydyny, środki lecznicze zawierające nowe fenantrydyny i zastosowanie nowych fenantrydyn - Google Patents
Nowe fenantrydyny, środki lecznicze zawierające nowe fenantrydyny i zastosowanie nowych fenantrydynInfo
- Publication number
- PL187127B1 PL187127B1 PL97328019A PL32801997A PL187127B1 PL 187127 B1 PL187127 B1 PL 187127B1 PL 97328019 A PL97328019 A PL 97328019A PL 32801997 A PL32801997 A PL 32801997A PL 187127 B1 PL187127 B1 PL 187127B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- hydrogen
- compounds
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000005053 phenanthridines Chemical class 0.000 claims abstract 2
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 45
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 abstract 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 abstract 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 abstract 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 12
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ZIOBKYXYQVFUJT-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC(F)F ZIOBKYXYQVFUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical group CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- IDUZVHIBPWWQHX-RTBURBONSA-N methyl 4-[[(1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]carbamoyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)CCCC1 IDUZVHIBPWWQHX-RTBURBONSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N zardaverine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC)=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001080 zardaverine Drugs 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BIVMWDQSMDXTCT-RYUDHWBXSA-N (1s,2s)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](N)CCCC1 BIVMWDQSMDXTCT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HFGWXWJFQQCBEY-NWDGAFQWSA-N 1,2-dimethoxy-4-[(1s,6r)-6-nitrocyclohex-3-en-1-yl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@H]([N+]([O-])=O)CC=CC1 HFGWXWJFQQCBEY-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- SYJMYDMKPSZMSB-AATRIKPKSA-N 1,2-dimethoxy-4-[(e)-2-nitroethenyl]benzene Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\[N+]([O-])=O)C=C1OC SYJMYDMKPSZMSB-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 125000004815 1,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VKVLTUQLNXVANB-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=C VKVLTUQLNXVANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFPCHOCVRGDFBA-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-ethoxy-3-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound C(C)OC1=C(C(=C(C=C)C=C1)[N+](=O)[O-])OC ZFPCHOCVRGDFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARNKHYQYAZLEEP-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-yloxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ARNKHYQYAZLEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUCVREXKEGAVJF-QWHCGFSZSA-N 2-ethoxy-1-methoxy-4-[(1s,6r)-6-nitrocyclohex-3-en-1-yl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@H]2[C@@H](CC=CC2)[N+]([O-])=O)=C1 BUCVREXKEGAVJF-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- BUCVREXKEGAVJF-STQMWFEESA-N 2-ethoxy-1-methoxy-4-[(1s,6s)-6-nitrocyclohex-3-en-1-yl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@H]2[C@H](CC=CC2)[N+]([O-])=O)=C1 BUCVREXKEGAVJF-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 description 1
- VCRONRGWONGGEZ-UHFFFAOYSA-N CCOC1=C(C(=C(C=C1)C=C)[N+](=O)[O-])OCC Chemical compound CCOC1=C(C(=C(C=C1)C=C)[N+](=O)[O-])OCC VCRONRGWONGGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000726760 Cadra cautella Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000287531 Psittacidae Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000842 Zamak Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006006 difluoroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTANTXLSBKTSKV-LPHOPBHVSA-N methyl 4-[(4as,10bs)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(C1=CC(OC)=C(OC)C=C11)=N[C@@H]2[C@H]1CCCC2 GTANTXLSBKTSKV-LPHOPBHVSA-N 0.000 description 1
- RQBQGISBFVRXJS-NHCUHLMSSA-N methyl 4-[[(1r,2r)-2-(3,4-diethoxyphenyl)cyclohexyl]carbamoyl]benzoate Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1[C@@H]1[C@H](NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)OC)CCCC1 RQBQGISBFVRXJS-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
- C07D221/12—Phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe fenantrydyny o wzorze 1, w którym R1 ozna cza grape hydroksylowa, 1-4C-alkoksylowa, 3-7C-cykloalko ksylowa albo 3-7C-cykloalkilometoksylowa albo calkowicie lub czesciowo podstawiona fluorem grape 1-4C-alkoksylowa, R2 oznacza grupe hydroksylowa, 1-4C-alkoksylowa, 3-7C-cykloalkoksylowa albo 3-7C-cykloalkilometoksylowa albo calkowicie lub czesciowo podstawiona fluorem grupe 1-4C- -alkoksylowa, albo w którym R1 i R2 razem oznaczaja grupe 1-2C-alkilenodioksylowa, R3 oznacza atom wodoru albo grupe 1-4C-alkilowa, R31 oznacza atom wodoru albo grupe 1-4C-alkilowa, albo w którym R3 i R31 razem oznaczaja grupe 1-4C-alkilenowa, R4 oznacza atom wodoru albo grape 1-4C-alkilowa, R5 oznacza atom wodoru, R51 oznacza atom wodoru, albo w którym R5 i R51 razem oznaczaja dodatkowe wiazanie, R6 oznacza grape fenylowa podstawiona przez R7, przy czym R7 oznacza grupe CCO R 71 albo CON(R72)R73 i R71 oznacza atom wodoru, grape 1-7C-alkilowa, 3-7C-cykloalkilowa albo 3-7C- cykioalkilometylowa, a R72 i R73 niezaleznie od siebie oznacza- ja atomy wodoru, grupy 1 -7C-alkilowe, 3-7C-cykloalkilowe albo 3-7C-cykloalkilometylowe oraz sole tych zwiazków. W ZÓR 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku są więc związki o wzorze 1 (patrz załączona formatka wzorów), w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, ł-4C-αśdoksylową, 3-7C-cydloalkoksylową albo 3-7C-c^^l<^^^^^^<^^^^^^^ί^;ylo^^jjlbo całkowicie lub częściowo podstawioną fluorem grupę 1-4C-αldoksylową, R2 oznacza grupę hydroksylową, 1-4C-αlkodaylową, 3-7C-cydloalkokaylową albo 3-7C-cykloalkilometoksylową albo całkowicie lub częściowo podstawioną fluorem grupę 1-4C-alkodaylową, albo w którym
R1 i R2 razem ocnacąjją grupę 1-2C-aldilenodioksylową,
R3 oznacza atom wodoru albo grupę MC-alkilową,
R31 oznacza atom wodoru albo grupę 1-4C-alkilową, albo w którym
R3 i R31 razem oznaczają grupę 1-4C-alkileeową,
R4 oznacza atom wodoru albo grupę 1-4C-alkilową,
R5 oznacza atom wodoru,
R51 oznacza atom wodoru, albo w którym
R5 i R51 razem oąeaccają dodatkowe wiązanie,
R6 oznacza grupę fenylową podstawioną prącc R7, przy czym
R7 oznacza grupę COOR71 albo CON(R72)R73 i R71 oznacza atom wodoru, grupę 1-7C-alkilową, 3-7C-cykloalkilową albo 3-7C-cyklsalkilomctylową, a R72 i R73 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy ł^C-alkilowe, 3-7C-cyklsaldilowc albo 3-7C-cykloalkilometylowe oraz sole tych związków.
Grupa 1-4C-alkoksylowa ocejcca grupy, które obok atomu tlenu zawierają prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla. Przykładowo wymienia się grupę butokaylową, iąobutoksylową, H-rzęd-butoksylową, Ill-rzęd-butoksylową, propoksylową, izopropoksylową, a korzystnie grupę etskaylswą i metoksylową.
187 127
Grupa 3-7C-cykloalkoksylowa oznacza na przykład grupę cyklopropyloksykową cyklobutyloksylową, cyklopentyloksylową cykloheksyloksylową i cykloheptyloksylową, z których korzystna jest grupa cyklopropyloksylową, cyklobutyloksylowa i cyklopentyloksylową.
Grupa 3-7C-cykloalkilometoksylowa oznacza na przykład grupę cyklopropylometoksylową, cyklobutylometolcsylową cyklopentylometoksylow¾ cykloheksylometoksylową i cykloheptylometoksylową, z których korzystna jest grupa cyklopropylometoksylowa cyklobutylometoksylowa i cyklopentylometoksylowa.
Jako całkowicie lub częściowo podstawione fluorem grupy 1-4C-alkoksylowe wymienia się na przykład grupę 1,2,2-trifluoroetoksylową 2,2,3,3,3 -pentafluoropropoksylową, perfluoroetoksylową, 1,1,2,2-tetrafluoroetoksylową, trifluorometoksylow¾ zwłaszcza grupę 2,2,2 -trifluoroetoksylową, a korzystnie grupę difluoromętoksylową.
Grupa 1-4C-alkilowa oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla. Przykładowo wymienia się grupę butylową, izobutylową, II-rzęd-butylową, IH-rzędbutylową, propylową, izopropylową, a korzystnie grupę etylową i metylową.
Grupa 1-2C-alkilenodioksylowa oznacza na przykład grupę metylenodioksylową (-O-CH2-O-) i grupę etylenodioksylową (-O-CH2-CH2-O-).
Gdy R3 i R31 razem oznaczają grupę 1-4C-alkilenową, to pozycje 1 i 4 w związkach o wzorze 1 są połączone ze sobą, mostkiem 1-4C-alkilenowym, przy czym grupa 1-4C-alkilenowa oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilenową. o 1-4 atomach węgla. Przykładowo wymienia się grupę metylenową. (-CH2-), etylenową (-CH2CH2-), trimetylenową (-CH2-CH2-CH2-), 1,2-dimetyloetylenową [-CH (CH3)-CH (CH3)-] i izopropylidenową [-C(CH3)2-].
Gdy R5 i R51 razem oznaczają dodatkowe wiązanie, to atomy węgla w pozycjach 2 i 3 związków o wzorze 1 są połączone podwójnym wiązaniem.
Grupa 1-7C-alkilowa oznacza proste lub rozgałęzione grupy alkilowe o 1-7 atomach węgla. Przykładowo wymienia się grupę heptylową, izoheptylową (2-metyloheksylową), heksylową, izoheksylową (2-metylopentylową), neoheksylową (2,2-dimetylobutylową), pentylową, izopentylową (3-metylobutylową), neopentylową (2,2-dimetylopropylową), butylową, izobutylową II-rzęd-butylową, III-rzęd-butylową, propylową izopropykwą etylową i metylową.
Grupa 3-7C-cykloalkilowa oznacza grupę cyklopropylową cyklob^^t^t^ł<^^^ίą, cyklopentylową cykloheksylową i cykloheptylową. Jako korzystne wymienia się grupy 3-5C-cykloalkilowe, jak grupa cyklopropylową, cyklobutylową i cyklopentylowa.
Grupa 3-7C-cykloalkilometylowa oznacza grupę metylową która jest podstawiona przez jedną z wyżej wymienionych grup 3-7C-cykloalkilowych. Jako korzystne wymienia się grupy 3-5C-cykloalkilometylowę, jak grupa cyklopropylometylowa, cyklobutylometylowa i cykiopentylometylowa.
Podstawnik R7 może być związany w każdym odpowiednim położeniu przy pierścieniu fenylowym. Szczególnie korzystne jest wiązanie podstawnika R7 w pozycji 4 pierścienia fenylowego.
Jako przykładowe grupy fenylowe podstawione przez R7 wymienia się grupę 4-karboksyfenylową 3 -karboksyfenylową, 4-metoksykarbonylofenylową, 3-metoksykarbonylofenylową, 2-metoksykarbonylofenyłową 4-etoksykarbonylofenylową 3-etoksykarbonylofenylową 2-etoksykarbonylofenylową 4-(N-metyloaminokarbonyio)-fenyk)W'ą 3-(N-metyloaminokarbonyloj-fenykwą 4-(N,N-dimetyloaminokiarbonylo)-fenylową 4-karbamoilofenylową i 3-karbamoilofenylową.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są takie związki, w których R1 oznacza grupę MC-alkoksykwą 3-7C-cykloalkoksylową albo 3-7C-cykloalkilometoksylową albo całkowicie lub częściowo podstawioną fluorem grupę 1-2C-alkoksyłową R2 oznacza grupę 1-4C-alkoksylową, 3-7C-cykloalkoksy!owąalbo 3-7C-cykloalkilometoksyłową.albo całkowicie lub częściowo podstawioną fluorem grupę 1-2C-alkoksykową, R3 oznacza atom wodoru, R31 oznacza atom wodoru, albo w których
R3 i R31 razem oznaczają grupę 1-2C-alkilenową,
R4 oznacza atom wodoru albo grupę 1-4C-akkilową,
R5 oznacza atom wodoru, oznacza atom wodoru, albo w których
187 127
R5 i R51 razem oznaczają dodatkowe wiązanie,
R6 oznacza grupę fenylową podstawioną przez R7, przy czym R7 oznacza grupę COOR71 albo CON(R72)R73 i R71 oznacza atom wodoru, grupę 1-7C-alkilową albo 3-7C-cykloalkilometylową, a R72 i R73 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub grupy 1-7C-alkilowe, oraz sole tych związków.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1 są takie związki, w których
R1 oznacza grupę 1-4C-alkoksylową, 3-7C-cykloalkoksylową albo całkowicie lub częściowo podstawioną fluorem grupę 1-2C-alkoksylową,
R2 oznacza grupę 1-4C-alkoksylową, 3-7C-cykloalkoksylową albo całkowicie lub częściowo podstawioną fluorem grupę 1-2C-alkoksylową,
R3 oznacza atom wodoru, R31 oznacza atom wodoru, albo w których
R3 i R31 razem oznaczają grupę 1-2C-alkilenową,
R4 oznacza atom wodoru albo grupę 1 -4C-alkilową,
R5 oznacza atom wodoru,
R51 oznacza atom wodoru, albo w których
R5 i R51 razem oznaczają dodatkowe wiązanie,
R 6 oznacza grupę fenylową podstawioną przez R7, przy czym
R7 oznacza grupę COOR71 albo CON(R72)R73 i R71 oznacza atom wodoru, grupę 1-7C-alkilową albo 3-7C-cykloalkilometylową, a R72 i R73 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub grupy 1-4C-alkilowe, oraz sole tych związków.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym
R1 oznacza grupę metoksylową, etoksylową lub difluorometoksylową,
R2 oznacza grupę metoksylową, etoksylową lub difluorometoksylową,
R3 i R31 oznaczaj ą atomy wodoru,
R4 oznacza atom wodoru,
R5 i R51 oznaczają atomy wodoru,
R6 oznacza grupę fenylową podstawioną przez R7, przy czym
R7 oznacza grupę COOR71 albo CON(R72)R73 i R71 oznacza atom wodoru albo grupę 1-4C-alkilową, R72 oznacza atom wodoru, a R73 oznacza grupę 1-4C-alkilową, oraz sole tych związków.
Postacią korzystnych związków o wzorze 1 są takie związki, w których R1 oznacza grupę metoksylową lub etoksylową,
R2 oznacza grupę metoksylową, etoksylową lub difluorometoksylową,
R3 i R31 oznaczają atomy wodoru,
R4 oznacza atom wodoru,
R5 i R51 oznaczają atomy wodoru,
R6 oznacza grupę fenylową podstawioną przez R7, przy czym
R7 oznacza grupę COOR71, a R71 oznacza atom wodoru albo grupę 1-4C-alkilową, oraz sole tych związków.
Jako sole w przypadku związków o wzorze 1 bierze się pod uwagę - w zależności od podstawienia - wszelkie sole addycyjne z kwasami albo wszelkie sole z zasadami. W szczególności wymienia się farmakologicznie dopuszczalne sole stosowanych zazwyczaj w galenice nieorganicznych i organicznych kwasów i zasad. Jako sole takie nadają się z jednej strony rozpuszczalne w wodzie i nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami, takimi jak na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, kwas 2-(4-hydroksybenzoilo)-benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy albo kwas 3 -hydroksy-2-naftoesowy, przy czym kwasy przy wytwarzaniu soli - w zależności od tego, czy chodzi o kwas jedno- lub wielozasadowy i w zależności od tego, jaka sól jest pożądana - stosuje się w równomolowym albo odchylającym się od niego stosunku ilościowym.
Z drugiej strony bierze się też pod uwagę sole z zasadami. Jako przykłady soli z zasadami wymienia się sole metali alkalicznych (litu, sodu, potasu) albo wapnia, glinu, magnezu,
187 127 tytanu, amonu, sole megluminowe albo guanidyniowe, przy czym również w tym przypadku przy wytwarzaniu soli zasady stosuje się w równomolowym albo odchylającym się od niego stosunku ilościowym.
Farmakologicznie niedopuszczalne sole, które można początkowo otrzymywać podczas wytwarzania związków według wynalazku na skalę przemysłową, przeprowadza się metodami znanymi fachowcom w sole farmakologicznie dopuszczalne.
W przypadku związków o wzorze 1 chodzi o związki chiralne z centrami chiralności w pozycjach 4a i 10b i w zależności od znaczenia podstawników R3, R31, R4, R5 i R51 z dalszymi centrami chiralności w pozycjach 1, 2, 3 i 4. Wynalazek obejmuje więc wszelkie możliwe czyste diastereomery i czyste enancjomery, jak również ich mieszaniny w każdym stosunku w mieszaninie, włączając racematy. Korzystne są związki o wzorze 1, w których atomy wodoru w pozycjach 4a i 10b występują w położeniu cis wobec siebie. Szczególnie korzystne są przy tym czyste diastereomery cis i czyste enancjomery cis, jak również ich mieszaniny w każdym stosunku w mieszaninie, włączając racematy. W szczególności korzystne są przy tym (-)-cis-enancjomery.
Enancjomery można rozdzielać w znany sposób (na przykład drogą wytwarzania i rozdzielania odpowiednich związków diastereomerycznych). Korzystnie rozdziela się enancjomery na etapie związków wyjściowych o wzorze 3 (patrz formatka wzorów). Enancjomerycznie czyste związki wyjściowe o wzorze 3 można też wytwarzać za pomocą asymetrycznych syntez.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 i R6 mają znaczenie wyżej podane, oraz ich soli polega na tym, że związki o wzorze 2 (patrz formatka wzorów), w którym R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 i R6 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się cyklokondensacji i ewentualnie otrzymane związki o wzorze 1 następnie przeprowadza się w sole, albo ewentualnie otrzymane sole związków o wzorze 1 następnie przeprowadza się w wolne związki.
Otrzymane związki o wzorze 1 można ewentualnie przeprowadzać w dalsze pochodne stanowiące związki o wzorze 1. Na przykład ze związków o wzorze 1, w którym R7 oznacza grupę estrową, można drogą kwasowego lub alkalicznego zmydlania uzyskać odpowiednie kwasy, przez reakcję z aminami o wzorze HN(R72)R73 można otrzymywać odpowiednie amidy, albo drogą przeestryfikowania estrów o wzorze 1 względnie drogąestryfikacji kwasów o wzorze 1 można wytwarzać odpowiednie estry. Reakcje te prowadzi się korzystnie analogicznie do metod znanych fachowcom, np. w sposób opisany w następujących przykładach.
Cyklokondensację prowadzi się sposobem znanym dla fachowca według metody BischlerNapieralski (np. tak, jatk opisano w J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282) w obecności odpowiedniego środka kondensującego, takiego jak na przykład kwas polifosforowy, pięciochlorek fosforu, pięciotlenek fosforu albo korzystnie tlenotrójchlorek fosforu, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, np. w chlorowanym węglowodorze, takim jak chloroform, albo w cyklicznym węglowodorze, takim jak toluen lub ksylen, albo w innym obojętnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, albo bez dalszego rozpuszczalnika z zastosowaniem nadmiaru środka kondensującego, korzystnie w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika względnie środka kondensującego.
Wyodrębnianie i oczyszczanie substancji według wynalazku prowadzi się w znany sposób, np. tak, że rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni, a uzyskaną pozostałość przekrystalizowuje się z odpowiedniego rozpuszczalnika, albo zgodnie ze zwykłymi metodami oczyszczania, takimi jak na przykład chromatografia kolumnowa na odpowiednim nośniku.
Sole otrzymuje się przez rozpuszczanie wolnego związku w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w chlorowanym węglowodorze, takim jak chlorek metylenu lub chloroform, albo w niższym alkoholu alifatycznym (metanol, etanol, izopropanol), który zawiera żądany kwas względnie zasadę, albo do którego następnie dodaje się żądany kwas względnie zasadę. Sole uzyskuje się drogą sączenia, wielokrotnego strącania, wytrącania za pomocą nierozpuszczalnika dla soli addycyjnej albo przez odparowanie rozpuszczalnika. Otrzymane sole można drogą alkalizowania względnie zakwaszania przeprowadzać w wolne związki, które znowu można
187 127 przeprowadzać w sole. W ten sposób farmakologicznie nie dopuszczalne sole można przeprowadzać w sole farmakologicznie dopuszczalne.
Związki o wzorze 2 (patrz załączona formatka wzorów), w którym R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 i R6 mają znaczenie wyżej podane, można otrzymywać z odpowiednich związków o wzorze 3 (patrz załączona formatka wzorów), w którym R1, R2, R3, R31, R4, R5 i R51 mają znaczenie wyżej podane, przez reakcję ze związkami o wzorze R6-CO-X, w którym R6 ma znaczenie wyżej podane, a X oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, korzystnie atom chloru. Przykładowo benzoilowanie prowadzi się w sposób opisany w następujących przykładach albo według J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.
Związki o wzorze R6-CO-X i związki o wzorze 3 są albo znane albo można je wytwarzać w znany sposób.
Związki o wzorze 3 można otrzymywać np. ze związków o wzorze 4 (patrz załączona formatka wzorów), w którym R1, R2, R3, R31, R4, R5 i R51 mają znaczenie wyżej podane, drogą redukcji grupy nitrowej.
Redukcję prowadzi się w sposób znany fachowcom, na przykład tak, jak opisano w J. Org. Chem. 1962, 27, 4426, albo jak opisano w następujących przykładach. Korzystnie redukcję prowadzi się drogą katalitycznego uwodorniania, np. w obecności niklu Raneya, w niższym alkoholu, takim jak metanol lub etanol, w temperaturze pokojowej i pod normalnym lub podwyższonym ciśnieniem. Do rozpuszczalnika można ewentualnie dodawać katalityczne ilości kwasu, takiego jak na przykład kwas solny.
Enancjomerycznie czyste związki o wzorze 3 otrzymuje się w sposób znany fachowcom, np. przez tworzenie soli związków racemicznych o wzorze 3 z optycznie czynnymi kwasami karboksylowymi.
Enancjomerycznie czyste związki o wzorze 3 można też otrzymywać drogą asymetrycznej syntezy, wychodząc ze związków o wzorze 4a (patrz załączona formatka wzorów) po utworzeniu iminy z optycznie czynnymi aminami (np. R-(+)-l-fenyloetylouminy i S-(-)-l-fenyloetyloaminy1 drogą uwodorniania i następnego redukcyjnego rozszczepiania otrzymanej aminy drugorzędowej (np. według Arch. Pharm. 1989, 322, 187 albo w sposób opisany w następujących przykładach).
Związki o wzorze 4a można przykładowo wytwarzać, wychodząc ze związków o wzorze 4 w sposób znany fachowcom (np. według Tetrahedron 1968, 24, 6583 albo w sposób opisany w przykładach).
Związki o wzorze 4 (patrz załączona formatka wzorów), w którym R1, R2, R3, R31 i R4 mają znaczenie wyżej podane, a R5 i R51 oznaczają atomy wodoru, są albo znane albo można je wytwarzać z odpowiednich związków o wzorze 4, w którym R5 i R51 razem oznaczają dodatkowe wiązanie. Reakcję można prowadzić w sposób znany fachowcom, korzystnie drogą uwodorniania w obecności katalizatora, takiego jak na przykład pallad osadzony na węglu aktywnym, np. w sposób opisany w J. Chem. Soc.(C), 1971, 1805-1808 albo w następujących przykładach.
Związki o wzorze 4, w którym R5 i R51 razem oznaczają dodatkowe wiązanie, są albo znane albo można je wytwarzać drogą reakcji związków o wzorze 5 (patrz załączona formatka wzorów), w którym R1 i R2 mają znaczenie wyżej podane, ze związkami o wzorze 6 (patrz załączona formatka wzorów), w którym R3, R31 i R4 mają znaczenie wyżej podane.
Proces cykloaddycji prowadzi się przy tym w sposób znany fachowcom według DielsaAldera, np. w sposób opisany w J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 albo w J. Org. Chem. 1952,17, 581 albo w następujących przykładach.
Otrzymane w reakcji cykloaddycji związki o wzorze 4, w których pierścień fenylowy i grupa nitrowa występują w położeniu trans wobec siebie, można przeprowadzać w sposób znany fachowcom w odpowiednie związki cis, np. w sposób opisany w J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 albo w następujących przykładach.
Związki o wzorze 6 i 5 są albo znane albo można je wytwarzać w znany sposób. Związki o wzorze 5 można przykładowo wytwarzać w sposób znany fachowcom z odpowiednich związków o wzorze 7, jak np. opisano w J. Chem. Soc. 1951, 2524 albo w J. Org. Chem. 1944, 9, 170 albo w następujących przykładach.
187 127
Związki o wzorze 7 (patrz załączona formatka wzorów), w którym R1 i R2 mają znaczenie wyżej podane, są albo znane albo można je wytwarzać w sposób znany fachowcom, jak np. opisano w Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203 albo w następujących przykładach.
Następujące przykłady służą do bliższego wyjaśnienia wynalazku, nie ograniczając jego zakresu. Również dalsze związki o wzorze 1, których wytwarzanie nie zostało wyraźnie opisane, można wytwarzać w sposób analogiczny albo w sposób znany fachowcom z zastosowaniem zwykłych technik postępowania.
W przykładach t.t. oznacza temperaturę topnienia, teoria oznacza wydajność teoretyczną, t.wrz. oznacza temperaturę wrzenia, h oznacza godziny, RT oznacza temperaturę pokojową, WS oznacza wzór sumaryczny, MC oznacza masę cząsteczkową, obl. oznacza obliczono, znal. oznacza znaleziono. Wymienione w przykładach związki i ich sole są korzystnym przedmiotem wynalazku.
Prz ykłady
Produkty końcowe
1. (+)-)-cis-8,9-dimetoksy-6-[4-(metoksykarooyylo)-feyylo]-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-heksayddrofenantrydyna
1,8 g (+/-) cis-N-[2i(3,4-dimetokss)enylo)-cykloheksylo]-4-metoesyksrOenylobenzamidu rozpuszcza się w 50 ml acetonitrylu i 1,0 ml tlenochlorku fosforu i miesza w ciągu 8 h w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną wprowadza się do 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża.
Pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu/eteru naftowego. Otrzymuje się 660 mg (38,6% teorii) związku tytułowego o t.t. 121,5-122,5°C.
WS: C23H25NO4 MC: 379,46
Analiza elementarna:
obliczono: C 72,80 H 6,64 N3,69 znaleziono: C 72,70 H 6,61 N 3558
Wychodząc z niżej opisanych odpowiednich związków wyjściowych otrzymuje się analogicznie do przykładu 1 następujące związki:
2. (+)-)-ci--8,9-dietoksy-6-[4-(metoksykar0osylo)-fenylo]-1,3,4,4,4a,10b-heks^ylydrofenantrydyna
T.t. 136-137°C, wydajność 59,8% teorii
WS: C25H29NO4; MC: 407,51
Analiza elementarna:
obliczono: C 73,69 H7,18 N3,44 znaleziono: C 73,83 H 7,27 N 3,559
3. (+--i^iis-9-d)fluoeometoksy-8-metoksy-6-[4-(metokssyarbooylo)-fenylo]-l,2,3,4,4a-10b-heksahsdrofenantrydyoa
T.t. 126-127°C, wydajność 34,5% teorii
WS: C23H23F2NO4; MC: 415,44
Analiza elementarna:
obliczono: C 66,50 H5,58 N337 F9,15 znaleziono: C 66,59 H5,55 N 3,36 F9,21
4. (F--)-cis-9-etoksy-8-metoksy-6-[4-(metoksykaΓborsylo-)feIsylo J11,2,3 /ł/^a, 1 (^bh^i^lcsjh^ydrofeoaotrsdyoa
T.t. 143,5-144,5°C, wydajność 88,6% teorii
WS: C24H27NO4; MC: 393,48
Analiza elementarna:
obliczono: C 73,26 H 6,92 N 3,56 znaleziono C 73,24 H 6,92 N 3,70
5. (+/-)-cii-8-eloksy-9-melykyy-6--4((metoksykaobonyloi-feyyloi-l,2,3,4,S£-1Ob-heksayydrofeoantrydyna
T.t. -23--24,5°C, wydajność 81,9% teorii
WS: C24H27NO4; MC: 393,48
187 127
Analiza elementarna:
obliczono: C 73,26 H 6,92 N 3,56 znaleziono: C 73,37 H 6,97 N 0,,6
6. (+/-)-cis-8,9-dielotdy-6-[3--meloksyk£a·bonylo)-fenylo]-1,2,3,4,4α,10b-hckaαhydrofenaetrydyna
Olej, wydajność 40,4% teorii WS: C25H29NO4; MC: 407,51 Analiza elementarna:
obliczono: C73,69 H7,17 N 0,44 znaleziono: C 73,10 H7,10 N 3,33
7. (+/-)-cis-8,9-dietoksy-6-[2-{metoksykarbsnylo)-feeylo]-1,2,3,4,4a, 10b-hedazhydrofeeantrydyna
Olej, wydajność 19,2% teorii
WS: C25H29NO4; MC: 407,51
Analiza elementarna x 0,5 H2O:
obliczono: C '7^/79 H 7266 N 3,36 znaleziono: C0 71,90 H 7266 N 3,20
8. (+/-)-trzes-8,9-dimetokay-6-[4-(metokaydarbonylo)-fenylo]-1,2,3,4,4z>10b-hekajhydrofena^^yna
T.t. 212-214°C; wydajność 52,7% teorii WS: C23H25NO4; MC: 379,46 Analiza elemcetαrej:
obliczono: C 72,80 H6,64 N 3,69 znaleziono: C 72,69 H 6,68 N 3,67
9. (-)-cis-8,9-dictoky-6-[4-(mctoksy]kzrtblnylo)-feeylo]-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydrofeeantrydyna
T.t. 92-95°C; wydajność 46,6% teorii WS: C25H29NO4; MC: 407,51 Skręcalność: [α]ο20 -61,26° (c=0,475, etanol)
Analiza elementarna:
obliczono: C 7^^659 H7J7 N 3,44 znaleziono: C 73,55 H 7,25 N 3,35
10. (+)-cis-8,9-dietoksy-6-[4-(metoksykarboeylo)-fenylo]-1,2,3,4,4a, 10b-heksjhydrofeeantrydyna
T.t. 92-125°C; wydajność 48,2% teorii WS: C25H29NO4; MC: 407,51 Skręcalność: [a]^” +60,08° (c=0,23, etanol)
Analiza elementarna:
obliczono: C 73,69 HI 7^7 N 3,44 znaleziono: C 73,66 H 7,20 N 3,60
11. (-)-cis-8,9-dimeΐoksy-6-[4-(metodaykarboeylo)-fceylo]-1 ,2,3,4,4ζ, 10b--hckaahyerofceantrydyna
Zestalający się olej; wydajność 58,1% teorii WS: C23H25NO4; MC: 379,46 Skręcalność: [α]^0 -90,0° (c=0,2, etanol)
Analiza elementarna:
obliczono: C 72,80 H 6,64 N 3,69 znaleziono: C 72,80 H 6,90 N 3,54
12. (+)-cis-8,9-dimetoksy-6-[4--metoksykarbonylo)-fenylo]-1,12,3,4,4a, 10b-hekajhydrofenantrydyna
Zestalający się olej; wydajność 86,9% teorii WS: C23H2SNO4; MC: 379,46 Skręcjleoeć: [a^” +83,9° (c=0,2, etanol)
Analiza elementarna:
187 127 obliczono: C 72,80 H 6,64 N 3,69 znaleziono: C 72,99 H 6,73 N 3,66
13. (+)-cis-8,9-d.imetoksy-6-[4-(cyklopropylometoksykarbonylo)-fenylo]-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydrofenantrydy^
2,0 g (+/-)-cis--,--dimetoksyet-(4-karb4ksyfenylyfe i HHal Ob-he0sahydrofenćrofenbntr zawiesza się w 12,0 ml cyylnpropylnmetannlu, zadaje 1,0 ml chlorku tionylu i miesza w ciągu 4 dni w temperaturze 50°C. Roztwór zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i rozcieńczony roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu. Otrzymuje się 1,33 g (63,7% wydajności teoretycznej) związku tytułowego o t.t. 147-148°C.
WS: C26H29NO4; MC: 419,53
Analiza elementarna:
obliczono: C 74,44 H 6,97 N 3,34 znaleziono: C 74113 H 6,84 N 3,48
14. Cflnrnwndnrek (+/-1-cis-6-(4-k^u·boks5yeny-θ)-8,9-dietoksy-1,a,3,4,4α10b-heksahydrofenuntryd2ny
220 mg (+/-1-cis-8,9-dietoysy-6-[4-(metnksykurbonyln)-fenylo]-1 HHa, 10b-feysuhydrnfenuntrydyny rozpuszcza się w 3,0 ml stężonego kwasu solnego i 5,0 ml wody i miesza w ciągu 4 h w temperaturze 80°C. Otrzymany po ochłodzeniu osad odsysa się i suszy. Otrzymuje się 135 mg (58,1 % wydajności teoretycznej) związku tytułowego o t.t. 269°C.
WS: C24H27NO4xHCl; MC 429,95
Analiza elementarna:
obliczono: C 67,05 H 6,56 Cl 8,25 N 3,26 znaleziono: C 66,90 H6,51 Cl 8,22 N3,11
Wychodząc z wyżej opisanych odpowiednich związków wyjściowych i postępując analogicznie do przykładu 14, otrzymuje się następujące związki:
15. Chlorowodorek (+/-)-cis-6-(4-kαboks2fenylo}-8,9-dimetoksy-1 ,a,3,4,0a,10b-feksαhydnfenantrydyny
T.t. 220°C (rozkład); wydajność 65% teorii
WS: C22H23N04xHCl; MC: 401,89
Analiza elementarna:
obliczono: C 65,75 11,,02 Cl 8,82 N 3,48 znaleziono: C 65,63 H 6,06 Cl 8,58 N 3,60
16. Chlorowodorek (+/-)-cis-6-(4-kiuboksyfenylo)-9-etoks2-8-metoksy-1,a,3,4,4a,10b-heksafydrnfenuntryd2ny
T.t. 180°C (rozkład); wydajność 53,4% teorii
WS: CalH25NOoxHCl; MC: 415,92
Analiza elementarna x 2,5 H2O:
obliczono: C 59,93 H 6,78 N 3,^^ C17,68 znaleziono: C 59,70 H 6,,57 N318 C17,71
17. Chlorowodorek (+/-1-cis-6-(4-karboksyfeny-o)-8-etoksy-9-metoksy- 1,2,3,4,4a, 10b-heysufydrnfenantryd2n2
T.t. >250°C; wydajność 32,4% teorii
WS: C23H25NO4xHCl; MC: 415,92
Analiza elementarna:
obliczono: C 66,42 H 6,30 N 3,37 C18,52 znaleziono: C 66,37 H6,31 N 3,24 C1 8,79
18. Chlnrnwndnrek (+/-1-cis-6-(3-karboksyfenylo)-8,9-dietoksy-3,a,3,4,4a,10b-feksahydrofenuntrydyny
T.t. 259-260°C; wydajność 32,6% teorii
WS: C24H27NO4xHCl; MC: 429,95
Analiza elementarna:
obliczono: C 67,05 H 6,56 N 3,^^ C18,25 znaleziono: C 67,05 H6,67 N3,19 C18,22
18*7 127
19. Chlorowodorek (+/-)-cis-6-(4-karboksyfenylo)-9-difluorometoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydrofenantrydyny
T.t. 170°C (rozkład); wydajność 69,8% teorii
WS: C22H2iF2NO4xHCi; MC: 437,88
Analiza elementarna x C2H5OH:
obliczono: C 59,57 H 5,83 N 2,89 F 7,85 Cl 7,33 znaleziono: C 59,39 H 5,76 N2,65 F 8,00 Cl 7,10
20. (+/-)<is-6--4--N-metylomninok:arbonylo)-fenylo]-8,9Kiimetoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantrydyna
680 mg (+/-)-cis-8,9-dimetoksy-6-[4-(metoksykarbonylo)-fenylo]-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantrydyny i 25 mg cyjanku sodu w 13 ml 9 molamego roztworu metyloaminy w etanolu ogrzewa się w autoklawie w ciągu 10 h w temperaturze 90°C. Roztwór zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza się w chlorku metylenu i ekstrahuje wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość miesza się z eterem dietylowym, odsysa i suszy. Otrzymuje się 380 mg (56,1% wydajności teoretycznej) związku tytułowego o t.t. 209-211 °C.
WS: C23H26N2O3; MC: 378,48
Analiza elementarna:
obliczono: C 72,99 H6,92 N 7,40 znaleziono: C 72,64 H 6,99 N 7,44
Związki wyjściowe
A1. (+/-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)-cykloheksylo]-4-metoksykarbonylobenzamid
2,6 g (+/-)-cis/-,2-dime-oksy-4-(2lami2ocyklohelklolot-bemJebu rozpuszcBu sic za 20 ml chlorku metylenu i 1 ml trietyloaminy. W temperaturze pokojowej wkrapla się w ciągu 3 h roztwór 2,4 g chlorku kwasu 4-metoksykarbopylobePZoesomego w 30 ml chlorku metylenu, po upływie 1 godziny mieszania ekstrahuje się porcjami po 50 ml wody, 2N kwasu solnego, nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ponownie wody. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i pozostałość krystalizuje z octanu etylu. Otrzymuje się 2,0g (45,5% wydajności teoretycznej) związku tytułowego o t.t.139-143°C.
Wychodząc z niżej opisanych odpowiednich związków wyjściowych otrzymuje się analogicznie do przykładu Al następujące związki:
A2. (+/-)-cis-N-[2-(3<iiίΊuorometoksy4-metoksyfenylz)-cyklzheksylz]-4-metoksykarbzpylobenzamid
Olej; wydajność 96,5% teorii.
A3. (+/-)-cis-N-[2-(3,4-dietoksyfepylo)-cykloheksylo]-4-metoksykarbonylobeπzamid
Olej; wydajność 58,7% teorii.
A4. (+/-)-cis-N-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-cylkohetk5ylo]-4-metolksykίa·rb>nylobenzamid
Temperatura topnienia 151,5-152,5°C; wydajność 78,9% teorii.
A5. (+/-)-cis-N-[2·-)2-ttoksy-3-metoksyfenyloZ-cykloheksylo]-4-metoksykarbonylolbtPoamid
Temperatura topnienia 126,5-127,5°C; wydajność 58,7% teorii.
A 6. (+//-)^^^^^i—-[i^^(2,3-^ietoksy:fe:^^^lz)^<^i^l^ll^ł^^t^:s;^^lz]-i^^lmeto^^ył^^r'b<^^;yl<zb^poa.mid
Olej; wydajność 96,27% teorii.
Al. (+/-)-cis-N-[2-(2,3-dietoksyfepylo)-cykloheksylo]-2-metzksykarbonylobepzamid
Temperatura topnienia 144-144,5°C; wydajność 59,6% teorii.
A8. (+/-)-trrms-N-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)-cykloheksyloj-4-metoksykcU·bonylobenzamid
Temperatura topnienia 189-193°C; wydajność 48,0% teorii.
A9. (-)-cis-N-[2-(3,4-dietoksyfepylo)-cykloheksylo]-4-metoksykarbonylobenzamid
Temperatura topnienia 122-124°C; wydajność 80,15% teorii.
Skręcalność: [ α^0 -137,3° (c=0,11, etanol).
A10. (+)-cis-N-[2-(3,4-dietoksyfepylz)-cykloheksylo]-4-metzksykarbonylobepoamid
Temperatura topnienia 123-125°C; wydajność 86,75% teorii.
Skręcalność: [a]D +134,8° (c=0,135, etanol).
Al 1. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksyfepylo)-cykloheksylo]-4-metoksykarbonylobenoamid
Temperatura topnienia 154,5-156°C; wydajność 85,2% teorii.
187 127
Skręcalność: [α]ο20 -167,7° (c=0,2, etanol).
A12. (+)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)-cykloheksylo]-4-metoksykarbonylobenzamid
Temperatura topnienia 153,5-154,5°C; wydajność 85,1% teorii.
Skręcalność: [α]ο20 +165° (c=0,2, etanol).
B1. (+/-)-cis-1,2-dimetoksy-4-(2-aminocykloheksylo)-benzen
8,5 g (+/-)-c is-l,2-ciime2oksy-4-(2-nitrocyklooeksylo)-bsnzenb rozpuszcza się w 400 m 1 metanolu i w temperaturze pokojowej w ciągu 8 h dodaje porcjami 7 ml wodzianu hydrazyny i 2,5 g niklu Raneya. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym sączy, przesącz zatęża, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny toluen/octan etylultrietyloa^ina = 4/2/0,5.
Olej; wydajność 74,4% teorii.
Wychodząc z niżej opisanych związków wyjściowych otrzymuje się analogicznie do przykładu B1 następujące związki:
B2. 0+/-)-trans-1,C-dimetoksy-4-(Craminoeykloheksylo)-benzen
Olej; wydajność: 65,9% teorii.
B3. (+/-)-cis-1,2-dietoksy-4-0C-aminocykloheksylo)-benzen
Olej; wydajność 42,8% teorii.
B4. (+/ r)reis-2rdiΠuorometoksy-1 -metoksy-4r(Craminoeykloheksylo)rbozzez
14,6 g (+/-ClCi-l2-difluorome-oCsy-t-metoksy-4-(2-nitrocyktzheks-0-enyl4)-benzebu rozpuszcza się w 170 ml etanolu, dodaje się 3,0 g niklu Raneya i uwodornia się pod ciśnieniem wodoru 5 · 103 kPa w ciągu 9 dni w autoklawie. Zawiesinę sączy się, rozpuszczalnik usuwa w próżni, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny toluez/dioksaz/trietyloamiza 3/1/0,5. Po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymuje się 3,4 g (25,7% teorii) związku tytułowego w postaci oleju.
Wychodząc z niżej opisanych odpowiednich związków wyjściowych otrzymuje się analogierzie do przykładu B4 następujące związki:
B5. (+/-)-eisrCrotoksy-1-metoksy-4-(2raminocyklohoksylo)rbozzez
Olej; wydajność ilościowa.
B6. (+/-)-cis-1 -etcksy-C-metoksy-4r02ramizocyklohoksylo)rbozzen
Olej; wydajność ilościowa.
B7. Chlorowodorek (-)-08-1 ,Crdietoksyr4r02-amizocykloheksylo)-bozzezu
2,2 g (-)-cic-l,2-dietoCsd-4--2-{l-fecylortoro)--emnocyWoheksylo]-ksyzenbzaeziesza się w 50 ml etanolu, zadaje 270 mg 10% palladu na węglu i uwodornia w temperaturze 50°C i pod ciśnieniem wodoru 5 · 103 kpa w ciągu 6 dni. Po odsączeniu katalizatora roztwór zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i krystalizujący produkt odsysa się i suszy.
Temperatura topnienia 145-147°C; wydajność: 59,0% teorii
Skręcalność: [α^0 -60° (c=0,12, etanol).
Wychodząc z niżej opisanych odpowiednich związków wyjściowych otrzymuje się analogierzio do przykładu B7 następujące związki:
B8. Chlorowodorek (+)-cis-1,2-diotoksy-4rOCraminceyklohoksylo)rbonzozu
T.t. 149-151°C; wydajność: 52,9% teorii
Skręcalność: [ α]() +70° ^=0,21, etanol).
B9. (-)rcis-1,Crdimetoksy-4r(Cramizocykloheksylo)-bezzoz
12,0 g (+/-C-ci-lr,2-drmc-diyy-C-(2-runmocykrohelslolo--belc:enu i Oz- g kwagu (-)-migdałomogc rozpuszcza się w 420 ml dioksanu i 60 ml tetrahydrof-ranu i miesza przez noc w temperaturze pokojomej. Osad odsysa się, suszy, zadaje 100 ml z)sycozogo roztworu wodorowor glanu sodu i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 4,8 g (40,0% wydajności teoretycznej) związku tytułowego o t.t. 80-81,5°C.
Skręcalność: [α]!^ -58,5° (c=1, etanol).
Wychodząc z niżej opisanych odpowiednich związków wyjściowych otrzymuje się analogicznio do przykładu B9 następujące związki:
B10. (-©cis-1,2-dimetoksyr4rOCrαminoeyklohoksylo)-bonzez
T.t. 68-69°C; wydajność: 37,2% teorii
18*7 127
Sktęeałerść: [α]ο20 +59,2° (a=1, etanol).
C1. (-)-ais-1,2-dieSoksy-4-[2-( 1 -fenyłoetyło)-aminoeskłoheksylo]-bezcee
4,0 g 2-(3l4-dietokssfenylo)-aykloheksazoeUl 2,0 ml R-(+)-1-fenyloetyloaminy i 20 mg kwasu tolueeosulfonowego rocpuscaca się w 150 ml toluenu i ogrcewa c oddcielaacem wody w aiągu 18 h pod ehłodnicą cwrotną. Roctwór catęża się pod obniżonym aiśnieniem, pocostałość roctwarca się w 200 ml etanolu, cadaje 5 g cwilżonego etanolem niklu Raneya i uwodornia w temperaturce pokojowej pod aiśnieniem wodoru 30-60 bar w aiągu 10 dni. KaSalicaSot odsysa się, roctwór catęża pod obniżonym aiśeieeiem i pocostałość poddaje ahromatografii na żelu krcemioekowym ca pomoaą miescaniey tołuez/dioksaz/Srietyloamina w stosunku 20/2 /1. Po catężeniu odprwiednieh frakaji eluatu otrcsmuje się 2,15 g (38,4% teorii) cwiącku tytułowego w prstaei oleju.
Skręaałność: [α]ι?ο -3,7° (a=0,27, etanol).
Wyehrdcąe c niżej opisaeyah odpowiedniah cwiącków wyjśaiowyah otrcymuje się analogiecnie do prcykładu C1 eastępująae cwiącki:
C2. (+)-eis-1,2-dietoksy-4-[2-(ł-feeyloetyło)-amizoaykloheksyło]-beecez
Wyehodcąa c 2-(3,4-dietoksyfeeylo)-eykloheksaeoeu i S-(-)-1-feeyloetyloaminy otrcymuje się cwiącek tytułowy w postaai oleju.
Wydajność: 64,6% teorii
Sktęealność: [a]D 2o +7,1° (a=0,56, etanol).
D1. 2-(3,4-dieSoksyfenylo)-eykłoheksaeon
10,2 g 2-(3,4-dieSoksyfeeylo)-aykłoheks-4-eeonu w 600 ml tetrahydrofUraeu cadaje się
1.5 ml stężonego kwasu solnego i 400 mg 10% palladu na węglu i uwodornia się. Po odsąaceniu katalicatora i catężeniu roctworu pod obniżonym eiśnieniem, pocostałość poddaje się ahromatografii na żelu krcemionkowym ca pomocą miescaniey eter eafSowy/oaSan etylu w stosunku 2/1. Po catężeniu odpowiedniah frakaji eluatu oSrcymuje się 8,25 g (80,9% teorii) cwiącku tytułowego w postaai cesSalająaego się oleju.
E1. 2-(3,4-dietoksyfeeylo)-aykloheks-4-eeoe
15.0 g (+/-)-trtaes-1,2-dietoksy-4-(2-eiStoeykłoheks-4-enylo)-bencenu rocpuscaca się w 375 ml etanolu i wkrapla do 42 ml 20% tocSwrru metanolami sodu. Po 20 minutaah miescania w temperaturce pokojowej miescazizę wkrapla się do ehłodcreego lodem ^dworu
67.5 ml stężonego kwasu solnego i 1,35 g moacnika w 225 ml wody i 170 ml etanolu. Roctwór ekstrahuje się wodą/diehlorometanem, facę organiacną suscy się nad siaracanem sodu i catęża pod obniżonym aiśeieziem. Pocostałość poddaje się ahromatografii na żelu krcemionkowym ca pomoaą eteru nafSowego/oeSanu etylu w stosunku 2/1. Po catężeniu odpowiedzieh ftakeji eluatu otrcymuje się 10,33 g (77,1% teorii) cwiącku tytułowego w postaai oleju.
F1. (+/-)-ais-1,2-dimeSoksy-4-(2-niSroeykłoheksylo)-bencen
8,4 g (+/-)-cis-1,2-dimetoksy-4-(2-niStoeykloheks-4-ezylo)-beeceeu rocpuscaca się w 450 ml metanolu, cadaje 2 ml stężonego kwasu solnego i uwodornia po dodaniu 500 mg 10% Pd/C. Miescaeizę reakayjną sąacy się, a prcesąac catęża. Temperatura topnienia: 84-86,5°C; wydajność ilośaiowa.
Wyehodcąe c niżej opisaeyah cwiącków wyjśaiowyah otrcymuje się analogiaceie do prcykładu F1 easSępująee cwiącki:
F2. (+/-)-ais-1,2-dieSoksy-4-(2-niSroaykloheksylo)-bencee
Olej; wydajność: 96,5% teorii.
F3. (+//-)-tra^^-1,2-dimetoksy-4-(2-eittoeykloheksylo)-bezcee
Olej; wydajność: 47,0% teorii.
G1. (+/-)-05-1,2-dimeSoksy-4-(2-niSroaskloheks-4-enylo)-bencen
10,0 g (+/-)-traes-1,2-dimetoksy-4-(2-eiSrreykloheks-4-eeylo)-bezc.eer i 20,0 g wodorotlenku potasu rocpuscaca się w 150 ml etanolu i 35 ml dimetyloformamidu. Następnie wkrapla się roctwór 17,5 ml stężonego kwasu siarkowego w 60 ml etanolu tak, aby temperatura wewnętrzna nie prcekraacała 4°C. Po upływie 1 h miescania miescaeizę prc-cnosi się do 1 litra wody c lodem, osad odsysa się, prcemywa wodą, suscy, a surowy produkt prcekrystalicowuje się c etanolu. Tempera tura topnienia 82,5-84°C; wydajność 86% teorii.
187 127
Wychodząc z niżej opisanych odpowiednich związków wyjściowych otrzymuje się analogicznie do przykładu Gl następujące związki:
G2. (+/-)-cis-2-difluorometoksy-l-metoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)-benzen
Olej; wydajność ilościowa.
G3. (+/-)-cis-l ,2-dietoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)-benzen
Olej; wydajność 96,5% teorii.
G4. (+/-)-cis-2-etoksy-1 -metoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)-benzen
T.t. 66-67°C; wydajność: 97,2% teorii
G5. (+/-)-cis-1 -etoksy-2-metoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)-benzen
T.t. 96-97°C; wydajność: 95,8% teorii
HI. (+/-)-trans-l,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)-benzen
50,0 g 3, 4-dimetoksy—ω-nitrostyrenu i 1,0 g (9,1 mmoli) hydrochinonu zawiesza się w 200 ml absolutnego toluenu i w temperaturze -70°C zadaje 55,0 g (1,02 mola) ciekłego 1,3-butadienu. Mieszaninę miesza się w autoklawie w ciągu 6 dni w temperaturze 160°C i następnie chłodzi. Część rozpuszczalnika usuwa się na wyparce rotacyjnej, uzyskany osad odsysa się i przekrystalizowuje z etanolu. Temperatura topnienia: 113,5-115, 5°C, wydajność 76,3% teorii.
Wychodząc z niżej opisanych odpowiednich związków wyjściowych otrzymuje się analogicznie do przykładu HI następujące związki:
H2. (+/-)-trans-2-difluorometoksy-l-metoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)-benzen
T.t. 100-102°C; wydajność 62,3% teorii.
H3. (+/-)-trans-1,2-dietoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)-benzen
T.t. 80-81,5°C; wydajność 59,8% teorii.
H4. (+/-)-trans-2-etoksy-1 -metoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)-benzen
T.t. 129-130°C; wydajność 75,7% teorii.
H5. (+/-)-trans-1 -etoksy-2-metoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)-benzen
T.t. 70,5-72°C; wydajność 66,8% teorii.
11. 3,4-Dimetoksy-co-nitrostyren
207,0 g 3,4-dimetoksybenzaldehydu, 100,0 g octanu amonu i 125 ml nitrometanu w 1,0 litrze lodowatego kwasu octowego ogrzewa się w ciągu 3-4 h do wrzenia. Po ochłodzeniu w kąpieli lodowej osad odsysa się, przemywa lodowatym kwasem octowym i eterem naftowym i suszy. Temperatura topnienia: 140-141 °C. Wydajność: 179,0 g (68,5% teorii).
Wychodząc z niżej opisanych lub znanych z literatury związków wyjściowych otrzymuje się analogicznie do przykładu II następujące związki:
12. 3-Difluorometoksy-4-metoksy-o)-nitrostyren
T.t. 120-123°C; wydajność 24,8% teorii.
13. 3, 4-dietoksy-o-nitrostyren
T.t. 136-136,5°C; wydajność 76,2% teorii.
14.3-etoksy-4-metoksy-(0-nitrostyren
T.t. 132-133°C; wydajność 70,3% teorii.
15. 4-etoksy-3-metoksy-o-nitrostyren
T.t. 147-148,5°C; wydajność 68,6% teorii.
J. 3-Difluorometoksy-4-metoksybenzaldehyd
Do mieszaniny 200 g izowaniliny, 6,7 g chlorku benzylotrimetyloamoniowego, 314 g 50% roztworu wodorotlenku sodu i 2 litrów dioksanu wprowadza się, energicznie mieszając, w ciągu około 2 h chlorodifluorometan. Następnie mieszaninę rozdziela się pomiędzy wodę z lodem i octan etylu, fazę organiczną oddziela się, fazę wodną miesza się dwukrotnie z octanem etylu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Dla usunięcia nieprzereagowanej izowaniliny olej poddaje się chromatografii na obojętnym żelu krzemionkowym za pomocą toluenu. Po odparowaniu eluatu otrzymuje się 249 g 3-difluorometoksy-4-metoksy-benzaldehydu w postaci oleju.
Zastosowanie przemysłowe
Związki według wynalazku wykazują cenne właściwości farmakologiczne, które sprawiają że znajdują one zastosowanie w przemyśle. Jako selektywne inhibitory cykliczno187 127 nukleotydowej fosfodiesterazy (PDE) (a mianowicie typu IV) nadają się one z jednej strony do stosowania jako oskrzelowe środki lecznicze (do leczenia zatykania dróg oddechowych ze względu os ich działanie rozszerzające, lecz także ze względu na działanie podwyższające częstość oddechu względnie napęd oddychania) i do usuwania dysfunkcji prężności ze względu na ich działanie rozszerzające naczynia, z drugiej jednak strony przede wszystkim do leczenia schorzeń, zwłaszcza o charakterze zapalnym, np. dróg oddechowych (zapobieganie astmie), skóry, jelit, oczu, ośrodkowego układu oddechowego i stawów, które to schorzenia występują za pośrednictwem mediatorów, takich jak histamina, PAF (czynnik aktywujący płytki), pochodne kwasu arachidonowego, jak leukotrieny i prostaglandyny, cytatony, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- i gamma-interferon, czynnik martwicy nowotworu (TNF) albo rodniki tlenowe i proteazy. Związki według wynalazku odznaczają się przy tym nieznaczną toksycznością, dobrą resorpcją jelitową (wysoka biodestępneść), szerokim zakresem działania terapeutycznego i brakiem istotnych działań ubocznych.
Ze względu na ich działanie hamujące PDE związki według wynalazku można stosować jako środki lecznicze w medycynie i weterynarii, przy czym można je stosować na przykład do leczenia i zapobiegania w przypadku następujących chorób: ostre i przewlekłe (zwłaszcza zapalne i wywołane alergią) schorzenia dróg oddechowych różnego pochodzenia (zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma oskrzelowa); zapalenia skóry (przede wszystkim typu proliferacyjoego, zapalnego i alergicznego), jak na przykład łuszczyca (zwykła), toksyczny i alergiczny wyprysk kontaktowy, wyprysk atopowy, łojetokowe zapalenie skóry, liszaj prosty, oparzenie słoneczne, świąd w zakresie geoitoodbytowym, wyłysienie plackowate, przerost blizn, tarczowaty liszaj rumieniowaty, pęcherzykowe i płaszczyznowe ropne zapalenie skóry, trądzik endogenny i egzogenny, trądzik różowaty oraz inne proliferacyjne, zapalne i alergiczne schorzenia skóry; schorzenia polegające na podwyższonym uwalnianiu TNF i leukotrienów, takie jak np. z kręgu zapalenia stawów (reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidaloe zapalenie kręgów, zapalenie kości i stawów oraz inne stany artretyczne), schorzenia układu odpornościowego (AIDS, stwardnienie rozsiane), postacie występowania wstrząsu [wstrząs septyczny, wstrząs eodetoy.synowy, posocznica gram-ujemna, zespół toksycznego wstrząsu i ARDS (adult respiratory distress syndrom - zespół zaburzeń oddechowych dorosłych)] oraz uogólnione stany zapalne w zakresie żołądkowo-jelitowym (choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy); schorzenia polegające na alergicznych i/lub przewlekłych nieprawidłowych reakcjach w zakresie górnych dróg oddechowych (jama gardła, nos) i sąsiednich rejonów (zatoki przynosowe, oczy), takie jak na przykład alergiczny katar/zapalenie zatok, przewlekły katar/zapalenie zatok, alergiczne zapalenie spojówek oraz polipy nosa; lecz także choroby serca, które można leczyć inhibitorami PDE, takie jak na przykład niewydolność serca, albo choroby, które można leczyć na podstawie działania inhibitorów PDE rozluźniającego tkanki, takie jak na przykład dysfunkcja prężności albo kolka nerek i moczowodów w związku z kamieniami nerkowymi.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób leczenia ssaków włącznie z ludźmi, którzy są chorzy na jedną z wyżej wymienionych chorób. Sposób ten polega na tym, że choremu ssakowi podaje się terapeutycznie skuteczną i farmakologicznie dopuszczalną ilość jednego lub kilku związków według wynalazku.
Dalszym przedmiotem wynalazku są związki według wynalazku do stosowania w leczeniu i/lub zapobieganiu w przypadku wymienionych chorób.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania związków według wynalazku do wytwarzania środków leczniczych, które można stosować do leczenia i/lub zapobiegania w przypadku wymienionych chorób.
Dalszym przedmiotem wynalazku są środki lecznicze do leczenia i/lub zapobiegania w przypadku wymienionych chorób, które to środki zawierają jeden lub kilka związków według wynalazku.
Środki lecznicze wytwarza się za pomocą metod znanych fachowcom. Jako środki lecznicze stosuje się związki według wynalazku (=substancje czynne) albo jako takie, albo korzystnie w kombinacji z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi, np.
187 127 w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, czopków, plastrów, emulsji, zawiesin, żelów lub roztworów, przy czym zawartość substancji czynnej wynosi korzystnie 0,1-95%.
Dla fachowca jest jasne, które substancje pomocnicze nadają się do stosowania dla żądanych preparatów środków leczniczych. Obok rozpuszczalników, substancji żelujących, podstawy maści i innych nośników substancji czynnej można stosować na przykład przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie albo promotory przenikania.
Do leczenia chorób układu oddechowego związki według wynalazku stosuje się też korzystnie drogą inhalacji. W tym celu związki te podaje się albo bezpośrednio w postaci proszku (korzystnie w postaci mikronizowanej) albo drogą mgławicowego rozpylania roztworów lub zawiesin zawierających te związki. Odnośnie preparatów i postaci do podawania wskazuje się na przykład na informacje podane w europejskim opisie patentowym nr 163965.
Do leczenia zapaleń skóry związki według wynalazku stosuje się, zwłaszcza w postaci środków leczniczych nadających się do aplikowania miejscowego. Do wytwarzania środków leczniczych związki według wynalazku (=substancje czynne) miesza się korzystnie z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi i przerabia na odpowiednie preparaty środków leczniczych. Jako odpowiednie preparaty środków leczniczych wymienia się na przykład pudry, emulsje, zawiesiny, środki do rozpylania, oleje, maści, maści tłuste, kremy, pasty, żele lub roztwory.
Środki lecznicze według wynalazku wytwarza się znanymi sposobami. Dawkowanie substancji czynnych zachodzi zgodnie z rzędem wielkości stosowanym dla inhibitorów PDE. I tak postacie do miejscowego stosowania (jak np. maści) do traktowania zapaleń skóry zawierają substancję czynną w stężeniu na przykład 0,1-99%. Dawka do podawania inhalacyjnego wynosi zwykle 0,01-1 mg na jedno rozpylenie. Zazwyczaj dawka w terapii systemicznej doustnej lub dożylnej wynosi 0,1-200 mg przy aplikowaniu.
Badania biologiczne
Podczas testowania hamowania PDE IV na płaszczyźnie komórkowej szczególne znaczenie ma aktywowanie komórek zapalnych. Jako przykład wymienia się wywołane przez FMLP (N-formylo-metionyloleucylo-fenyloalaninę) wytwarzanie nadtlenków przez obojętnochłonne granulocyty, co można mierzyć jako wzmocnioną luminolem chemoluminescencję. [Mc Phall LC, Strum SL, Leone PA i Śozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism, w „Immunology Series” 1992, 57, 47-76; wydawnictwo RG (Marcel Decker, Inc., Nowy JorkBazylea-Hong-Kong)].
Substancjami, które hamują chemoluminescencję oraz wydzielanie cytokin i wydzielanie mediatorów podwyższających stany zapalne w komórkach zapalnych, zwłaszcza takich jak obojetnochłonne i eozynochłonne granulocyty, limfocyty T, monocyty i makrofagi, są substancje hamujące PDE IV. Ten izoenzym z rodziny fosfodiesterazy występuje, zwłaszcza w granulocytach. Jego hamowanie prowadzi do podwyższania wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznych AMP i w związku z tym do hamowania komórkowego aktywowania. Hamowanie PDE IV przez substancje według wynalazku jest więc głównym wskaźnikiem tłumienia procesów zapalnych. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?, Biochem. Pharmacol. 1992, 43, 2041-2051; Torphy TJ i inni, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma, Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C i inni, Zardaverine: a cyclic AMP PDE ffl/TV inhibitor, w „New Drugs for Asthma Therapy”, 379-402, wydawnictwo Birk-hauser Bazylea 1991; Schudt C i inni, Influence of selective phosphoiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cANP and Ca; NaunynSchmiedebergs Arch. Pharmacol. 1991, 344, 682-690; Nielson CP i inni, Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst, J. Allergy Clin. Immunol. 1990, 86, 801-808; Schade i inni, The specific type II i IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages, European Journal of Pharmacology 1993, 230, 9-14).
Hamowanie aktywności PDE IV
Metodyka
187 127
Testowanie aktywności prowadzi się metodą Bauer i Schwabe, którą adaptowano do płytek do mikromiαreczknwunia (Naun2n-Scfmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193-198). W tym przypadku w pierwszym etapie zachodzi reakcja PDE. W drugim etapie otrzymany ^-nukleotyd ulega rozszczepieniu przez 5'-nukleotydazę jadu żmii Crotatus Atrox do nienaładowunegn nukleozydu. W trzecim etapie nukleozyd oddziela się na kolumnach z wymieniaczem jonowym od pozostałości naładowanego substratu. Kolumny eluuje się za pomocą 2 ml 30 mM mrówczanu amonu (pH 6,0) bezpośrednio do minifiolek, do których dodaje się jeszcze 2 ml ciekłego scyntylatora do liczenia.
Wartości hamowania oznaczone dla związków według wynalazku podane są w następującej tabeli A, przy czym numery związków odpowiadają numerom przykładów.
Tabela A
Hamowanie aktywności PDE IV
| Związek | -log IC50 |
| 1 | 7,39 |
| 2 | 8,84 |
| 3 | 7,73 |
| 4 | 8,73 |
| 5 | 7,02 |
| 6 | 8,14 |
| 7 | 6,34 |
| 8 | 5,92 |
| 9 | 8,52 |
| 10 | 7,48 |
| 11 | 7,52 |
| 12 | 4,95 |
| 13 | 7,39 |
| 14 | 8,27 |
| 15 | 6,81 |
| 16 | 8,66 |
| 17 | 6,79 |
| 18 | 7,69 |
| 19 | 7,55 |
| 20 | 5,18 |
187 127
WZÓR 3
187 127
WZÓR 5
187 127
R3-CH=CIR4)-C(R4)=CH- Rj,
W ZÓR 6
WZÓR 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe eenantrydyny o wooree 1, w którym RI oznacza grupę hydroksylową, 1-4C-alkoksylową, 3-7C-aykloalkoksySowąalbo 3-7C-cykloalkilometokssSorwą albo całkowicie łub acęśaiowo podstawioną fluorem grupę 1-4C-alkoksylowąiR2 ocnaaca grupę hydroksylową, 1-4C-alkoksyfowąi 3-7C-cykloalkoksylową albo 3-7C-ayi^^^^^:^lometoksylową albo aałkowiaie lub acęśaiowo podstawioną fluorem grupę 1 -4C-ałkoksylowąl albo w którymR1 i R2 racem ocnaacają grupę 1-2C-ałkilenodioksyłowąlR3 ocnaaca atom wodoru albo grupę MC-alkilową,R31 ocnaaca atom wodoru albo grupę 1-4C-alkilową, albo w którymR3 i R31 racem ocnaacają grupę 1-4C-alkilenową,R4 ocnaaca atom wodoru albo grupę 1 --C-alkilową,R5 ocnaeca atom wodoru,R51 omaaca atom wodoru, albo w którymR5 i R51 racem ocnaacają dodatkowe wiącanie, R6 ocnaeca grupę fenylową podstawioną prcec R7, prcy acym R7 ocnaaca grupę COOR71 albo CON(R72)R73 i R71 ocnaaca atom wodoru, grupę 1-7C-alkflową, 3-7C-ayldoalkilową albo 3-7C-aykloalkilometylową, a R72 i R73 niecałeżnie od siebie ocnaacają atomy wodoru, grupy 1-7C-alkilowe, 3-7C-askłoalkilowe albo 3-7C-aykloalkilometylowe orac sole tyah cwiącków.
- 2. Nowe eenίestrydyny o wzocze 1 wedhig ałsfrz . 1 . w któym- RI oznacza gnpę 1-40 -alkoksylową, 3-7C-aykloalkoksslową albo 3-7C-aykloallćilometoksySowąaΓbo aałkowiaie lub acęśaiowo podstawioną fluorem grupę 1-2C-alkoksylowąlR2 oznaaca grupę MC-alkoksylową, 3-7C-aykloałkrksylową albo 3-7C-aykloalkiłometoksylową albo aałkowiaie lub ecęśairwo podstawioną fluorem grupę 1 -2C-alkoksylową,R3 ocnaaca atom wodoruR31 ocnaaca atom wodoru, albo w którymR3 i R31 racem ocnaacają grupę 1-2C-alkilenową,R4 ocnaaca atom wodoru albo grupę MC-alkilową,R5 ocnaaca atom wodoru,R51 ocnaaca atom wodoru, albo w którymR5 i R51 racem ocnaacają dodatkowe wiącazielR6 ocnaaca grupę fenylową podstawioną prcec R7, prcy acymR7 ocnaaca grupę COOR71 albo CON(R72)R73 i R71 ocnaaca atom wodoru, grupę 1-7C-alkilową albo 3-7C-aykłoalkilomeSylowąl aR72 i R73 niecależnie od siebie oceaecają atomy wodoru lub grupy MC-alkilowe, orac sole tyah cwiącków.
- 3. Nowe fenzttΓy’dyny o wzorce 1 wedhig zat^z. 1 , w' któyym R 1 oznacza gmpę MC -alkoksylową, 3-7C-aykloalkoksylową albo aałkowiaie lub ecęśeiowo podstawioną fluorem grupę 1-2C-alkoksylową,R2 ocnaaca grupę MOalkoksylową, 3-7C-ayklralkoksylrwą albo eałkowiaie lub acęśaiowo podstawioną fluorem grupę 1 -2 C- alkoksylową,R3 ocnaaca atom wodoru,R31 ocnaaca atom wodoru, albo w którymR3 i R31 racem ocnaacają grupę 1-2C-alkilenową,R4 ocnaaca atom wodoru albo grupę MC-alkilową,R5 ocnaaca atom wodoru,R51 ocnaaca atom wodoru, albo w którymR5 i R51 racem oczaecają dodatkowe wiącanie,187 127R6 oznacza grupę fenylową podstawioną przez R7, przy czymR7 oznacza grupę COOR71 albo CON(R72)R73 i R71 oznacza atom wodoru, grupę 1-7C-alkilową albo 3-7C-cykloalkilometylową, a R72 i R73 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub grupy 1-4C-alkilowe, oraz sole tych związków.
- 4. Nowe fenantrydyny o wzorze 1 według zastrz. 1, w którymR1 oznacza grupę metoksylową, etoksylową lub difluorometoksylową,R2 oznacza grupę metoksylową, etoksylową lub difluorometoksylową,R3 i R31 oznaczają atomy wodoru,R4 oznacza atom wodoru,R5 i R51 oznaczają atomy wodoru,R6 oznacza grupę fenylową podstawioną przez R7, przy czymR7 oznacza grupę COOR71 albo CON(R72)R73 i R71 oznacza atom wodoru albo grupę 1-4C-alkilową, R72 oznacza atom wodoru, a R73 oznacza grupę 1-4C-alkilową, oraz sole tych związków.
- 5. Środki lccznicze, jeden lbb wiccej związóów według zastrz. 1 wazz z farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami.
- 6. Zastosownrne ówjąkków jkk okeeślono w aas^izz . 1 do wytwatzame ©odków Ι^ώι-czych do leczenia schorzeń dróg oddechowych.Dziedzina zastosowania wynalazkuWynalazek dotyczy nowych 6-fceyśofenjetrydyn, które znajdują zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym do wytwarzania środków leczniczych.Znany stan technikiW Chem. Ber. 1939, 72, 675-677, J. Chem. Soc., 1956, 4280-4283 i J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808 opisana jest synteza 6-fcnylofenjetrydye.Opis wynalazkuObecnie stwierdzono, że opisane niżej nowe fenaetrydyey wykazują niespodziewane i szczególnie korzystne właściwości.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19603321A DE19603321A1 (de) | 1996-01-31 | 1996-01-31 | Neue Phenanthridine |
| PCT/EP1997/000402 WO1997028131A1 (de) | 1996-01-31 | 1997-01-30 | Neue phenanthridine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328019A1 PL328019A1 (en) | 1999-01-04 |
| PL187127B1 true PL187127B1 (pl) | 2004-05-31 |
Family
ID=7784067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97328019A PL187127B1 (pl) | 1996-01-31 | 1997-01-30 | Nowe fenantrydyny, środki lecznicze zawierające nowe fenantrydyny i zastosowanie nowych fenantrydyn |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1142914C (pl) |
| AU (1) | AU707058B2 (pl) |
| DE (1) | DE19603321A1 (pl) |
| IL (1) | IL125286A (pl) |
| NO (1) | NO311214B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ331374A (pl) |
| PL (1) | PL187127B1 (pl) |
| SK (1) | SK282084B6 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6403597B1 (en) | 1997-10-28 | 2002-06-11 | Vivus, Inc. | Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation |
| US6548490B1 (en) * | 1997-10-28 | 2003-04-15 | Vivus, Inc. | Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
-
1996
- 1996-01-31 DE DE19603321A patent/DE19603321A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-30 PL PL97328019A patent/PL187127B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 CN CNB971934584A patent/CN1142914C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-30 IL IL12528697A patent/IL125286A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 SK SK1024-98A patent/SK282084B6/sk unknown
- 1997-01-30 NZ NZ331374A patent/NZ331374A/xx unknown
- 1997-01-30 AU AU17199/97A patent/AU707058B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-07-30 NO NO19983505A patent/NO311214B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL125286A (en) | 2002-08-14 |
| IL125286A0 (en) | 1999-03-12 |
| CN1142914C (zh) | 2004-03-24 |
| NO983505D0 (no) | 1998-07-30 |
| NO311214B1 (no) | 2001-10-29 |
| NZ331374A (en) | 2000-01-28 |
| DE19603321A1 (de) | 1997-08-07 |
| CN1214681A (zh) | 1999-04-21 |
| SK282084B6 (sk) | 2001-10-08 |
| AU707058B2 (en) | 1999-07-01 |
| NO983505L (no) | 1998-09-11 |
| SK102498A3 (en) | 1999-03-12 |
| AU1719997A (en) | 1997-08-22 |
| PL328019A1 (en) | 1999-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100454781B1 (ko) | 신규한페난트리딘 | |
| EP0889886B1 (de) | Neue in 6-position substituierte phenanthridine | |
| DE69809754T2 (de) | Substituierte 6-phenylphenanthridine | |
| US6127378A (en) | Phenanthridines substituted in the 6 position | |
| DE69822162T2 (de) | Neue tetrazolderivate | |
| AU705723B2 (en) | Cyclohexyl dihydrobenzofuranes | |
| RS20050116A (sr) | Novi fenantridini | |
| US6214839B1 (en) | Substituted 6-alkylphenanthridines | |
| PL187127B1 (pl) | Nowe fenantrydyny, środki lecznicze zawierające nowe fenantrydyny i zastosowanie nowych fenantrydyn | |
| US6630483B2 (en) | Phenanthridine-N-oxides | |
| EP0912568B1 (en) | imidazopyridines | |
| DE19613091A1 (de) | 6-Phenylphenanthridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090130 |