NO311214B1 - Nye fenantridiner - Google Patents
Nye fenantridiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO311214B1 NO311214B1 NO19983505A NO983505A NO311214B1 NO 311214 B1 NO311214 B1 NO 311214B1 NO 19983505 A NO19983505 A NO 19983505A NO 983505 A NO983505 A NO 983505A NO 311214 B1 NO311214 B1 NO 311214B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- hydrogen
- yield
- cis
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 150000005053 phenanthridines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 12
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- AFWKDPKNOPLGEL-VRJTXETASA-N (1s,2s)-2-(3,4-diethoxyphenyl)-n-(1-phenylethyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](NC(C)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 AFWKDPKNOPLGEL-VRJTXETASA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- BIVMWDQSMDXTCT-RYUDHWBXSA-N (1s,2s)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](N)CCCC1 BIVMWDQSMDXTCT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- CKUUWZSXSMTFIO-RYUDHWBXSA-N 1,2-dimethoxy-4-[(1s,2s)-2-nitrocyclohexyl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H]([N+]([O-])=O)CCCC1 CKUUWZSXSMTFIO-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- HFGWXWJFQQCBEY-NWDGAFQWSA-N 1,2-dimethoxy-4-[(1s,6r)-6-nitrocyclohex-3-en-1-yl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@H]([N+]([O-])=O)CC=CC1 HFGWXWJFQQCBEY-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- HFGWXWJFQQCBEY-RYUDHWBXSA-N 1,2-dimethoxy-4-[(1s,6s)-6-nitrocyclohex-3-en-1-yl]benzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H]([N+]([O-])=O)CC=CC1 HFGWXWJFQQCBEY-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- RKEFGUYRAHCSMV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-diethoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1C(=O)CCCC1 RKEFGUYRAHCSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIOBKYXYQVFUJT-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC(F)F ZIOBKYXYQVFUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZDZKYYGRBYBBY-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-diethoxyphenyl)cyclohex-3-en-1-one Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1C(=O)CC=CC1 WZDZKYYGRBYBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXWONCALJGBUFK-UHFFFAOYSA-N 6-phenylphenanthridine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 XXWONCALJGBUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- GTANTXLSBKTSKV-LPHOPBHVSA-N methyl 4-[(4as,10bs)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(C1=CC(OC)=C(OC)C=C11)=N[C@@H]2[C@H]1CCCC2 GTANTXLSBKTSKV-LPHOPBHVSA-N 0.000 description 2
- RQBQGISBFVRXJS-NHCUHLMSSA-N methyl 4-[[(1r,2r)-2-(3,4-diethoxyphenyl)cyclohexyl]carbamoyl]benzoate Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1[C@@H]1[C@H](NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(=O)OC)CCCC1 RQBQGISBFVRXJS-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 2
- IDUZVHIBPWWQHX-RTBURBONSA-N methyl 4-[[(1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]carbamoyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)CCCC1 IDUZVHIBPWWQHX-RTBURBONSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N zardaverine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC)=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001080 zardaverine Drugs 0.000 description 2
- KUHUZOMSKLUDHH-IODNYQNNSA-N (1s,2s)-2-(3,4-diethoxyphenyl)cyclohexan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](N)CCCC1 KUHUZOMSKLUDHH-IODNYQNNSA-N 0.000 description 1
- WJDOGOZRUNXQOX-STQMWFEESA-N (1s,2s)-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@H]2[C@H](CCCC2)N)=C1 WJDOGOZRUNXQOX-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QOBIYPYWAZJTON-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3CCCCC3N=CC2=C1 QOBIYPYWAZJTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTOKOLUDWROOS-YJBOKZPZSA-N 4-[(4as,10bs)-8,9-dimethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]benzoic acid Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SQTOKOLUDWROOS-YJBOKZPZSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000271537 Crotalus atrox Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPHQBFRCXUIIAZ-UHFFFAOYSA-N benzene;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC=C1 ZPHQBFRCXUIIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035565 breathing frequency Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 201000005547 chronic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- HXCKCCRKGXHOBK-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound [CH]1CCCCCC1 HXCKCCRKGXHOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- NJKOQBDBROWFCU-RXVVDRJESA-N methyl 4-[(4as,10bs)-8,9-diethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin-6-yl]benzoate Chemical compound N([C@H]1CCCC[C@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OCC)OCC)=C1C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 NJKOQBDBROWFCU-RXVVDRJESA-N 0.000 description 1
- BAXOYLCGOYSPJH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-carbamoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 BAXOYLCGOYSPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-carbonochloridoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CVXXHXPNTZBZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
- C07D221/12—Phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsens anvendelsesområde
Oppfinnelsen vedrører nye 6-fenylfenantridiner som anvendes
i den farmasøytiske industri ved fremstilling av medikamen-
ter samt legemidler inneholdende en eller flere av disse forbindelser.
Kjent teknikk
I Chem.Ber.1939, 72, 675-677, J. Chem. Soc, 1956, 4280-
4283 og J. Chem.Soc. (C). 1971, 1805-1808 beskrives synte-
sen av 6-fenylfenantridiner.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Det er nå blitt funnet at de i det følgende nærmere be-
skrevne nye f enantridiner har overraskende og spesielt for-delaktige egenskaper.
Gjenstand for oppfinnelsen er således forbindelser med for-
mel I
hvor
RI betyr l-4C-alkoksy, eller helt eller delvis fluor sub-situert l-4C-alkoksy,
R2 betyr l-4C-alkoksy, eller helt eller delvis fluor substituert l-4C-alkoksy,
R3 betyr hydrogen,
R31 betyr hydrogen,
R4 betyr hydrogen,
R5 betyr hydrogen,
R51 betyr hydrogen,
R6 er en R7 substituert fenylrest, idet
R7 betyr C00R71 eller CON(R72)R73, og
R71 betyr hydrogen, l-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl eller 3-7C-cykloalkylmetyl og R72 og R73 uavhengig av hverandre betyr hydrogen, l-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl eller 3-7C-cykloalkylmetyl,
samt saltene av disse forbindelser.
l-4C-alkoksy betyr rester som ved siden av oksygenato-
met inneholder en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal det nevnes butoksy-, iso-butoksy-, sec-butoksy-, tert-butoksy-, propoksy-, isopropoksy- og fortrinnsvis etoksy- og met-oksyresten.
Som helt eller delvis fluor substituert l-4C-alkoksy skal det f.eks. nevnes 1,2,2-trifluoretoksy-, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy-, perfluoretoksy-, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy-, trifluormetoksy-, spesielt 2,2,2-trifluoretoksy- og fortrinnsvis difluormetoksyresten. l-4C-alkyl betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1 til 4 karbonatomer. F.eks. skal det nevnes butyl-, iso-butyl-, sec-butyl-, tert-butyl-, propyl-, isopropyl- og fortrinnsvis etyl- og metylresten. l-7C-alkyl betyr rettkjedete eller forgrenede alkylrester med 1 til 7 karbonatomer. F.eks. skal det nevnes heptyl-, isoheptyl-(2-metylheksyl-), heksyl-, isoheksyl-(2-metylpentyl-), neoheksyl-(2,2-dimetylbutyl-), pentyl-, iso-pentyl- (3-metylbutyl-) , neopentyl- (2,2-dimetylpropyl-) , butyl-, iso-butyl-, sec-butyl-, tert-butyl-, propyl-, isopropyl-, etyl- og metylresten.
3-7C-cykloalkyl betyr cyklopropyl-,cyklobutyl-, cyklopen-tyl-, cykloheksyl- og cykloheptylresten. Foretrukket er 3-
5C-cykloalkylrestene cyklopropyl, cyklobutyl og cyklopen-tyl.
3-7C-cykloalkylmetyl betyr en metylrest som er substituert med en av de ovenfor nevnte 3-7C-cykloalkyl-rester. Foretrukket er 3-5C-cykloalkylmetylrestene cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl og cyklopentylmetyl.
Substituenten R7 kan i hver egnet posisjon være bundet til fenylringen. Spesielt foretrukket er bindingen av substituenten R7 i fenylringens 4-posisjon.
Som eksempelvise fenylrester som er substituert med R7, skal det nevnes 4-karboksyfenyl, 3-karboksyfenyl, 4-metoksykarbonylfenyl, 3 -metoksykarbonylfenyl, 2 - metoksykarbonylfenyl, 4-etoksykarbonylfenyl, 3-etoksykarbonylfenyl, 2-etoksykarbonylfenyl, 4-(N-metylaminokarbonyl) f enyl, 3 - (N-metylaminokarbonyl) f enyl, 4 -
(N,N-dimetylaminokarbonyl) f enyl, 4-karbamoyl-f enyl og 3-karbamoylfenyl.
Det skal fremheves de forbindelser med formel I hvor
RI betyr l-4C-alkoksy eller helt eller delvis fluor substituert l-2C-alkoksy,
R2 betyr l-4C-alkoksy eller helt eller delvis fluor substituert l-2C-alkoksy,
R3 betyr hydrogen,
R31 betyr hydrogen
R4 betyr hydrogen,
R5 betyr hydrogen,
R51 betyr hydrogen,
R6 betyr en R7 subsitutert fenylrest, idet
R7 betyr C00R71 eller CON(R72)R73 og
R71 betyr hydrogen, l-7C-alkyl eller 3-7C-cykloalkylmetyl og
R72 og R73 betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller
l-7C-alkyl,
samt saltene av disser forbindelser.
Spesielt skal det fremheves forbindelser med formel I hvor RI betyr l-4C-alkoksy eller helt eller delvis fluor substituert l-2C-alkoksy,
R2 betyr l-4C-alkoksy eller helt eller delvis fluor substituert l-2C-alkoksy,
R3 betyr hydrogen,
R31 betyr hydrogen,
R4 betyr hydrogen,
R5 betyr hydrogen,
R51 betyr hydrogen,
R6 betyr en R7 substituert fenylrest, idet
R7 betyr C00R71 eller CON(R72)R73 og
R71 betyr hydrogen, l-7C-alkyl eller 3-7C-cykloalkylmetyl og
R72 og R73 betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller
l-4C-alkyl,
samt saltene av disse forbindelser.
Foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor RI betyr metoksy, etoksy eller difluormetoksy,
R2 betyr metoksy, etoksy eller difluormetoksy,
R3 og R31 betyr hydrogen,
R4 betyr hydrogen,
R5 og R51 betyr hydrogen,
R6 betyr en R7 substituert fenylrest, idet
R7 betyr C00R71 eller CON(R72)R73 og
R71 betyr hydrogen eller l-4C-alkyl,
R72 betyr hydrogen og
R73 betyr l-4C-alkyl,
samt saltene av disse forbindelser.
En utforming av de foretrukne forbindelser med formel
I er slike hvor
RI betyr metoksy eller etoksy,
R2 betyr metoksy, etoksy eller difluormetoksy,
R3 og R31 betyr hydrogen,
R4 betyr hydrogen,
R5 og R51 betyr hydrogen,
R6 betyr en med R7 substituerte fenylrest, idet
R7 betyr C00R71 og
R71 er hydrogen eller l-4C-alkyl,
samt saltene av disse forbindelser.
Som salter kommer for forbindelser med formel I - alt efter substitusjon - alle syreaddisjonssalter eller alle salter med baser i betraktning. Spesielt skal det nevnes de farmakologisk aksepterbare salter av de i galeniskfarmasi vanligvis anvendte uorganiske og organiske syrer og baser. Som sådanne egner seg på den ene side vannoppløslige og vannu-oppløslige syreaddisjonssalter med syrer såsom f.eks. saltsyre, bromsyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre, D-glukonsyre, benzosyre, 2-(4-hydroksy-benzoyl)-benzosyre, smørsyre, sulfonsalicylsyre, maleinsyre, laurinsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, ok-salsyre, vinsyre, embonsyre, stearinsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller 3-hydroksy-2-naftosyre, idet syrene under saltfremstillingen - alt efter om det dreier seg og en en- eller flerbaset syre og alt efter hvilket salt som er ønsket - anvendes i et molart eller et derfra avvikende mengdeforhold.
På den annen side kommer også salter med baser i betraktning. Som eksempler på salter med baser skal det nevnes al-kali- (litium-, natrium-, kalium-) eller kalsium-, alumini-um- , magnesium-, titan-, ammonium-, meglumin- eller gua-nidinsalter, idet også her kan basene under saltfremstillingen anvendes i et ekvimolart eller et derfra avvikende mengdeforhold.
Farmakologisk uaksepterbare salter, som f.eks. først og fremst kan dannes ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i industriell målestokk som fremgangsmåtepro-dukter, overføres til farmakologisk aksepterbare salter ved fremgangsmåter som er kjent for fagmannen.
Ved forbindelsene med formel I dreier det seg om kirale forbindelser med kiralsentre i posisjonene 4a og 10b. Oppfinnelsen omfatter således alle tenkelige rene diastereomerer og rene enantiomerer såvel som deres blandinger i et hvert blandingsforhold, inklusive racematene. Foretrukket er forbindelsene med formel I, hvor hydrogenatomene i posisjonene "4a og 10b innbyrdes er i cis-stilling. Spesielt foretrukket er her de rene cis-diastereomerer og de rene cis-enantionerer såvel som deres blandinger i et hvert blandingsforhold, inklusive racematene. Fortrinnsvis skal det nevnes (-)-cis-enantiomerene.
Enantiomerene kan separeres på i og for seg kjent måte (f.eks. ved fremstilling og separasjon av tilsvarende dias-tereoisomere forbindelser). Fortrinnsvis skjer en enantio-merseparasjon på trinnet for utgangs forbindelsene med formel III.
Alternativt kan rene enantiomere utgangs forbindelser med formel III også fremstilles via asymmetriske synteser.
Videre er en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel I gjenstand for oppfinnelsen, hvor RI, R2, R3, R31, R4, R5, R51 og R6 har de ovenfor angitte betydninger, samt deres salter. Fremgangsmåten er karakterisert ved at man cyklokondenserer forbindelser med formel II hvor RI, R2, R3, R31, R4, R5, R51 og R6 har de ovenfor angitte betydninger, og om ønsket derefter overfører de erholdte forbindelser med formel I til deres salter, eller at man, om ønsket, derefter overfører de erholdte salter av forbindelsene med formel I til de frie forbindelser.
Om ønsket, kan de oppnådde forbindelser med formel I over-føres ved derivatisering til ytterligere forbindelser med formel I. F.eks. kan det fra forbindelser med formel I, hvor R7 er en estergruppe, oppnås tilsvarende syrer ved sur eller alkalisk forsåpning, ved omsetning med aminer med formel HN(R71)R73 til tilsvarende amider, eller også ved omestring av estre med formel I hhv. ved forestring av syrer med formel I tilsvarende estre. Omsetningene skjer hensiktsmessig analogt med metoder som er kjent for fagmannen, f.eks. slik som beskrevet i de efterfølgende eksempler.
Cyklokondensasjonen skjer på en for fagmannen i og for seg kjent måte ifølge Bischler-Napieralski (f.eks. slik som beskrevet i J.Chem. Soc, 1956, 4280-4282) i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, såsom f.eks. polyfosforsyre, fos-forpentaklorid, fosforpentoskid eller fortrinnsvis fosfor-oksytriklorid, i et egnet inert løsningsmiddel, f.eks. i et klorert hydrokarbon såsom kloroform, eller i et cyklisk hydrokarbon såsom toluen eller xylen, eller i et ellers inert løsningsmiddel såsom acetonitril, eller uten et ytte-re løsningsmiddel under anvendelse av et overskudd av kondensasjonsmiddel, fortrinnsvis ved øket temperatur, spesielt ved koketemperatur av det anvendte løsnings- hhv. kondensasjonsmiddel .
Isoleringen og rensningen av substansene ifølge oppfinnelsen skjer på i og for seg kjent måte f.eks. ved at man av-destillerer løsningsmiddelet i vakuum og omkrystalliserer den oppnådde rest fra et egnet løsningsmiddel, eller under-kaster det konvensjonelle rensningsmetoder, såsom f.eks. søylekromatografi på egnet bærermateriale.
Saltene oppnår man ved oppløsning av de frie forbindelser i et egnet løsningsmiddel, f.eks. i et klorert hy-drokarbon, såsom metylenklorid eller kloroform, eller en lavere-molekylær alifatisk alkohol (metanol, etanol, isopropanol) som inneholder den ønskede syre hhv. base, eller som derefter tilsettes de ønskede syrer hhv. baser. Saltene utvinnes ved filtrering, omfelling, utfelling med et ikke-løsningsmiddel for avleiringssaltet eller ved fordampning av løsningsmiddelet. Oppnådde salter kan ved alkalisering hhv. ved surning omvandles til de frie forbindelser, som igjen kan overføres til salter. På denne måte kan farmakologisk ikke-aksepterbare salter omvandles til farmakologisk aksepterbare salter.
Forbindelser med formel II, hvor RI, R2, R3, R31, R4, R5, R51 og R6 har de ovenfor angitte betydninger, er tilgjenge-lige fra de tilsvarende forbindelser med formel III, hvor RI, R2, R3, R31, R4, R5 og R51 har de ovenfor angitte betydninger, ved omsetning med forbindelser med formel R6-C0-X, hvor R6 har den ovenfor angitte betydning, og X er en egnet utgåendegruppe, fortrinnsvis et kloratom. F.eks. gjennomføres benzoyleringen slik som beskrevet i de etter-følgende eksempler eller slik som i J.Chem.Soc. (C), 1971, 1805-1808.
Forbindelser med formel R6-CO-X og forbindelser med formel III er enten kjent eller kan fremstilles på kjent måte.
Forbindelsene med formel III kan fremstilles f.eks. fra forbindelser med formel IV hvor RI, R2, R3, R31, R4, R5 og R51 har de ovenfor angitte betydninger, ved reduksjon av nitrogruppen.
Reduksjonen skjer på en for fagmannen kjente måte, f.eks. slik som beskrevet i J.Org.Chem. 1962, 27, 4426 eller slik som beskrevet i de etterfølgende eksempler. Reduksjonen skjer fortrinnsvis ved katalytisk hydogenering, f.eks. i nærvær av Raney-nikkel, i en lavere alkohol såsom metanol eller etanol ved romtemperatur og under normalt eller øket trykk. Om ønsket kan det til løsningsmiddelet tilsettes en katalytisk mengde av en syre, såsom f.eks. saltsyre.
Utvinningen av rene enantiomere forbindelser med formel III skjer på en for fagmannen kjent måte f.eks. via saltdannel-se av de racemiske forbindelser med formel III med optisk aktive karboksylsyrer.
Alternativt kan de rene enantiomere forbindelser med formel III også utvinnes ved asymmetrisk syntese fra forbindelser med formel IVa
efter imindannelse med optiskaktive aminer (f.eks. R-(+)-l-fenetylamin og S-(-)-1-fenetylamin) ved hydrogenering og påfølgende reduktiv spaltning av det oppnådde sekundære amin (f.eks. så som beskrevet i Arch.Pharm. 1989, 322, 187 eller som i de etterfølgende eksempler).
Forbindelser med formel IVa kan oppnås f.eks. ut fraforbin-delser med formel IV på en for fagmannen kjent måte (f.eks. som beskrevet i Tetrahedron 1968, 24, 6583 eller i eksemplene) .
Forbindelsene med formel IV, hvor RI, R2, R3, R31 og R4 har den ovenfor angitte betydning og R5 og R51 betyr hydrogen, er enten kjent eller kan fremstilles fra tilsvarende forbindelser med formel IV, hvor R5 og R51 sammen betyr en ytterligere binding. Reaksjonen kan skje på en for fagmannen kjent måte, fortrinnsvis ved hydrogenering i nærvær av en katalysator, som f.eks. palladium-på-aktivtkull, f.eks. som beskrevet i J.Chem.Soc. (C), 1971, 1805-1808 eller i de et-terfølgende eksempler.
Oppnådde forbindelser fra cykloaddisjonen med formel IV, hvor fenylringen og nitrogruppen innbyrdes er i trans-stilling, kan på en for fagmannen kjent måte overføres til de tilsvarende cis-forbindelser, f.eks. slik som beskrevet i J.Amer.Chem.Soc. 1957, 79, 6559 eller som beskrevet i de efterfølgende eksempler.
De efterfølgende eksempler skal tjene som en nærmere beskrivelse av oppfinnelsen uten å begrense denne. Likeledes kan ytterligere forbindelser med formel I, hvis fremstillig ikke er beskrevet eksplisitt, fremstilles på analog eller på en for fagmannen kjent måte under anvendelse av konven-sj onell fremgangsmåteteknikk.
I eksemplene betyr smp. smeltepunkt, teor.utb. teoretisk utbytte, kp. kokepunkt, t timer, rt romtemperatur, sf sum-meformel, mv molekylvekt, ber. beregnet, fu. funnet. De i eksemplene nevnte forbindelser og deres salter er foretruk-ken gjenstand for oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Sluttprodukter
1. ( + /-) - cis- 8, 9- dimetoksy- 6- [ 4- ( metoksykarbonyl) - f enyl] - 1, 2, 3, 4, 4a, lOb- heksahydrof enantridin
1,8 g (+/-) -cis-N- [2-(3 ,4-dimetoksyfenyl) cykloheksyl] -4-metoksykarbonylbenzamid løses i 50 ml acetonitril og 1,0 ml fosforoksyklorid og røres i 8 t ved 50°C. Reaksjonsblandingen tilsettes 100 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase vaskes med natriumhydrogenkarbonatløsning og vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres fra eddiksyreetyl-ester/petroleter. Man oppnår 660 mg (38,6 % teor.utb. av tittelforbindelsen med smp. 121,5-122,5°C.
sf: C23H25M P4; mv: 379,46
elementanalyse: ber.: C 72,80 H 6,64 N 3,69
fu.: C 72,70 H 6,61 N 3,58
Ut fra de i det følgende beskrevne tilsvarende utgangsforbindelser oppnår man analogt med arbeidsmåten i ekskempel 1: 2. ( + /-) - cis- 8, 9- dietoksy- 6- [ 4- ( metoksykarbonyl) - f enyl] - 1, 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahydrof enantridin
smp: 136-137°C, utbytte 59,8 % teor.utb.
sf: C25H29N 04; mv: 407,51
elementanalyse: ber.: C 73,69 H 7,18 N 3,44
fu.: C 73,83 H 7,27 N 3,59
3 . (+/-) - cis- 9- dif luormetoksy- 8- metoksy- 6- [ 4- ( metoksykarbonyl) fenyl]- 1, 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahydrofenantridin
smp: 126-127°C, utbytte 34,5 % teor.utb.
Sf: C23H23F2N 04; mv: 415,44
elementanalyse: ber.: C 66,50 H 5,58 N 3,34 F 9,15
fu.: C 66,59 H 5,55 N 3,36 F 9,21
4 . (+/-) - cis- 9- etoksy- 8- metoksy- 6- [ 4- ( metoksykarbonyl) fenyl] - 1, 2, 3, 4, 4a, lOb- heksahydrofenamtridin
smp: 143, 5-144, 5°C, utbytte: 88,6 % teor.utb.
sf: C24H27N 04; mv: 3 93,48
elementanalyse: ber.: C 73,26 H 6,92 N 3,56
fu.: C 73,24 H 6,92 N 3,70
5. (+/-) - cis- 8- etoksy- 9- metoksy- 6 [ 4- ( metoksykarbonyl) fenyl]- 1, 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahydrofenantridin
smp: 123-124,5°C; utbytte: 81,9 % teor.utb.
Sf: C24H27 N 04; mv: 393,48
elementanalyse: ber.: C 73,26 H 6,92 N 3,56
fu.: C 73,37 H 6,97 N 3,56
6 . ( + /-) - cis- 8, 9- dietoksy- 6 [ 3- ( metoksykarbonyl) - fenyl] - 1, 2, 3 , 4, 4a, 10b- heksahydrofenantridin
olje; utbytte: 40,4 % teor.utb.
sf: C25H29N04; mv: 407,51
elementanalyse: ber.: C 73,69 H 7,17 N 3,44
fu. : C 73,10 H 7,10 N 3,33
7. (+/-) - cis- 8, 9- dietoksy- 6 [ 2- ( metoksykarbonyl) - fenyl] - 1, 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahydrofenantridin
olje; utbytte: 19,2 % teor. utb.
sf: C25H29N 04; mv: 407,51
elementanalyse x 0,5 H20: ber.: C 72,79H 7,26 N 3,36
fu.: C 71,90H 7,26 N 3,20
8. (+/-) -trans-8, 9- dimetoksy- 6 [ 4- ( metoksykarbonyl) - fenyl] - 1, 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahydrofenantridin
smp: 212-214°C; utbytte: 52,7 % teor. utb.
Sf: C23H25N 04; mv: 379,46
elementanalyse: ber.: C 72,80 H 6,64 N 3,69
fu.: C 72,69 H 6,68 N 3,67
9. (-)- cis- 8, 9- dietoksy- 6-[ 4-( metoksykarbonyl) fenyl]
- 1, 2, 3, 4, 4a, 1Ob- heksahydrofenantridin
smp: 92-95°C; utbytte: 46,6 % teor.utb.
sf: C2SH29N 04; mv: 407,51
optisk rotasjon: [a] <20>D -61,26° (c = 0,475, etanol) elementanalyse: ber.: C 73,69 H 7,17 N 3,44
fu.: C 73,55 H 7,25 N 3,35
10. (+)- cis- 8,9-dietokxy-6-[ 4-( metoksykarbonyl) fen-nyl]- 1, 2, 3, 4, 4a, lOb- heksahydrofenantridin
smp: 92-125°C; utbytte: 48,2 % teor.utb.
sf: C25H29 N 04; mv: 407,51
optisk rotasjon: [a] <20>D +60,08° (c = 0,23, etanol) elementanalyse: ber.: C 73,69 H 7,17 N 3,44
fu: C 73,66 H 7,20 N 3,60
11. (-)- cis- 8, 9- dimetoksy- 6-[ 4-( metoksykarbonyl) fen-nyl]- 1, 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahydrofenantridin
størknende olje; utbytte: 58,1 % teor.utb.
sf: C23H25N 04; mv: 3 79,46
optisk rotasjon: ta] <20>D -90,0° (c = 0,2, etanol) elementanalyse: ber.: C 72,80 H 6,64 N 3,69
fu.: C 72,80 H 6,90 N 3,54
12. (+)- cis- 8, 9- dimetoksy- 6-[ 4-( metoksykarbonyl) fenyl] - 1, 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahydrofenantridin
størknende olje; utbytte: 86,9 % teor.utb.
sf: C23H2SN 04; mv: 379,46
optisk rotasjon: [a] <20>D + 83,9° (c = 0,2, etanol) elementanalyse: ber.: C 72,80 H 6,64 N 3,79
fu.: C 72,99 H 6,73 N 3,66
13 . (+7"-) - cis- 8, 9- dimetoksy- 6- [ 4- cyklopropylmetoksy-karbonyl) fenyl]- 1, 2, 3, 4, 4a, lOb- heksahydrofenantridin
2,0 g (+/-)-cis-8,9-dimetoksy-6-(4-karboksyfenyl)-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydrofenantridin dispergeres i 12,0 ml cyklopropylmetanol, blandes med 1,0 ml tionylklorid og rø-res i 4 dager ved 50°C. Løsningen inndampes under redusert trykk og resten fordeles mellom eddiksyreetylester og for-tynnet natriumhydrogenkarbonatløsning. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres fra eddiksyre-etylester. Man oppnår 1,33 g (63,7% te-or.utb.) av tittelforbindelsen med smp. 147-148°C.
sf: C26H29N 04; mv: 419,53
elementanalyse: ber.: C 74,44 H 6,97 N 3,34
fu.: C 74,13 H 6,84 N 3,48
14 . (+/-) - cis- 6- ( 4- karboksyfenyl) - 8, 9- dietoksy-1, 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahydro- fenantridinhydro-
klorid
220 mg (+/-)-cis-8,9-dietoksy-6-[4-(metoksykarbonyl) fenyl] 1,2, 3,4,4a, 10b-heksahydrofenantridin løses i 3,0 ml kons. saltsyre og 5,0 ml vann og røres i 4 t ved 80°C. Bunnfallet som oppstår ved avkjølingen, suges av og tørkes. Man oppnår 135 mg (58,1 % teor.utb.) av tittelforbindelsen med smp. 269°C.
sf: C24H27N 04 x HC1; mv: 429,95
elementanalyse: ber.: C 67,05 H 6,56 Cl 8,25 N 3,26
fu.: C 66,90 H 6,51 Cl 8,22 N 3,11
Ut fra de ovenfor beskrevne tilsvarende utgangsforbindelser oppnår man analogt med arbeidsmetoden i eksempel 14: 15. ( + /-) - cis- 6-( 4- karboksyfenyl)- 8, 9- dimetoksy-
1, 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahydro- fenantridinhydroklorid
smp. 220<*>C (spaltning); utbytte 65 % teor. utb.
sf: C22H23N 04 x HC1; mv: 401,89
elementanalyse: ber.: C 65,75 H 6,02 Cl 8,82 N 3,48
fu.: C 65,63 H 6,06 Cl 8,58 N 3,60
16. (+/-)- cis- 6-( 4- karboksyfenyl)- 9- etoksy- 8- metoksy-1, 2, 3, 4, 4a, lOb- heksahydrofenantridin- hydroklorid
smp. 180°C (spaltning); utbytte: 53,4 % teor.utb.
sf: C23H2SN 04 x HC1; mv: 415,92
elementanalyse x 2,5 H20:
ber.: C 59,93 H 6,78 N 3,03 Cl 7,68 fu.: C 59.70 H 6,57 N 3,18 Cl 7,71
17. (+/-)- cis- 6-( 4- karboksyfenyl)- 8- etoksy- 9- metoksy-1, 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahydrofenantridin- hydroklorid
smp: > 250°C, utbytte: 342,4 % teor.utb.
Sf: C23H25N 04 x HC1, mv: 415,92
elementanalyse: ber.:C 66,42 H 6,30 N 3,37 Cl 8,52
fu.: C 66,37 H 6,31 N 3,24 Cl 8,79
18. (+/-)- cis- 6-( 3- karboksyfenyl)- 8, 9- dietoksy-1, 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahydrofenantridin- hydroklorid
smp. 259-260°C, utbytte: 32,6 % teor.utb.
Sf: C24H27N 04 x HC1; mv: 429,95
elementanalyse: ber.: C 67,05 H 6,56 N 3,26 C 18,25
fu.: C 67,05 H 6,67 N 3,19 C 18,22
19. ( + /-)- cis- 6-( 4- karboksyfenyl)- 9- difluormetoksy-8- metoksy- l, 2, 3, 4, 4a, 10b- heksahydrofenantridin-hydroklorid
smp. 170°C (spaltning), utbytte; 69,8 % teor.utb.
Sf: C22H21F2N 04 X HC1, mv: 437,88
elementanalyse x C2H5OH:
ber.: C 59,57 H 5,83 N 2,89 F 7,85 Cl 7,33
fu.: C 59,39 H 5,76 N 2,65 F 8,00 Cl 7,10
20 . (+■/-) - cis- 6- [ 4- ( N- metylaminokarbonyl) fenyl] - 8, 9-dimetoksy- 1, 2, 3, 4, 4a, lOb- heksahydrofenantridin
680 mg (+/-)-cis-8,9-dimetoksy-6-[4-(metoksykarbonyl)-fenyl-2,2,3,4,4a, 10b-heksahydrofenantridin oppvarmes med 25 mg natriumcyanid i 13 ml 9 molar metylaminløsning i etanol i autoklav i 10 t til 90°C. Løsningen inndampes under vakuum, resten tas opp i metylenklorid og ekstraheres med vann. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat, løs-ningsmiddelet fjernes under vakuum, resten røres ut i die-tyleter, suges av og tørkes. Man oppnår 380 mg (56,1 % te-or.utb.) av tittelforbindelsen med smp. 209-211°C.
Sf: C23H26N2 03; mv: 378,48
elementanalyse: ber.: C 72,99 H 6,92 N 7,4 0
fu.: C 72,64 H 6,99 N 7,44
Utgangsforbindelser
Al. ( + /-) - cis- N- [ 2- ( 3 , 4- dimetoksyf enyl) cykloheksyl] -
4- metoksykarbonylbenzamid
2,6 g (+/-) -cis-1,2-dimetoksy-4-(2-aminocykloheksyl) -benzen løses i 20 ml me tyl enklor id og 1 ml trietylamin. Ved rt tilsettes dråpevis i løpet av 3 t en oppløsning av 2,4 g 4-metoksykarbonylbenzosyreklorid i 30 ml metyl enklor id, blandingen ekstraheres efter 1 times røring med 50 ml vann, 2N saltsyre, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og ytterligere vann. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat, inndampes og krystalliseres fra eddiksyreetylester. Man oppnår 2,0 g (45,5 % teor.utb.) av tittelforbindelsen med smp. 139-143°C.
Ut fra de i det følgende beskrevne tilsvarende utgangsforbindelser oppnår man analogt med arbeidsmetoden i eksempel Al: A2. (+/-)-cis-N-[2-(3-difluormetoksy-4-metoksyfenyl)-
cykloheksyl] - 4 - metoksy- karbonylbenazmid
Olje; utbytte 96,5 % teor.utb.
A3 . (+/-) - cis- N-[ 2-( 3, 4- dietoksyfenyl) cykloheksyl]- 4-metoksykarbonylbenzamid
Olje; utbytte 58,7 % teor.utb.
A4 . ( + /-)- cis- N-[ 2-( 3- etoksy- 4- metoksyfenyl) cykloheksyl ] - 4- metoksykarbonylbenzamid
smp. 151,5-152,5°C; utbytte: 78,9 % teor.utb.
A5 . (+/-)- cis- N-[ 2-( 2- etoksy- 3- metoksyfenyl) cykloheksyl ]- 4- metoksykarbonylbenzamid
smp. 126,5-127,5°C, utbytte: 58,7 % teor.utb.
A.6. (+/-)- cis- N-[ 2-( 2, 3- dietoksyfenyl) cykloheksyl]-3- metoksykarbonylbenzamid
Olje; utbytte: 96,27 % teor.utb.
A7 . (+/-)- cis- N-[ 2-( 2, 3- dietoksyfenyl) cykloheksyl]-2- metoksykarbonylbenzamid
smp. 144-144,5°C; utbytte: 59,6 % teor.utb.
A8. (+/-)- trans- N-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) cykloheksyl]
- 4 - metoksykarbonylbenzamid
smp. 189-193°C, utbytte: 48,0 % teor. utb.
A9 . (-)- cis- N-[ 2-( 3, 4- dietoksyfenyl) cykloheksyl]- 4-metoksykarbonylbenzamid
smp. 122-124°C, utbytte: 80,15 % teor.utb.
optisk rotasjon: [a] <30>D-137,3° (c = 0,11, etanol)
A10. (+)- cis- N-[ 2-( 3, 4- dietoksyfenyl) cykloheksyl]- 4-metoksykarbonylbenzamid
smp. 123-125°C, utbytte: 86,75 % teor.utb.
optisk rotasjon: [a] <20>D +134,8° (C = 0,135, etanol)
All. (-)- cis- N-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) cykloheksyl]- 4-metoksykarbonylbenzamid
smp. 154,5-156°C, utbytte:85,2 % teor.utb.
optisk rotasjon: [a] <20>D -167,7° (c = 0,2, etanol)
Al2 . ( + )- cis- N-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) cykloheksyl- 4-metoksykarbonylbenzamid
smp. 153,5-154, 5°C, utbytte: 85,1 % teor. utb.
optisk rotasjon: [a] <20>D +165° (c = 0,2, etanol)
Bl. (+/-)- cis- 1, 2- dimetoksy- 4-( 2- aminocykloheksyl)
benzen
8,5 g (+/-)-cis-1,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheksyl)-benzen løses i 400 ml metanol og blandes ved rt innenfor 8 t por-sjonsvis med 7 ml hydrazinhydrat og 2,5 g Raney-nikkel. Efter røring natten over ved rt filtreres reaksjonsblandingen, filtratet inndampes og resten kromatograferes på kiselgel med en blanding av tolu-en/eddiksyreetylester/trietylamin = 4/2/0,5.
Olje; ubtytte 74,4 % teor.utb.
Ut fra de i det følgende beskrevne utgangsforbindelser oppnår man tilsvarende arbeidsmetoden i eksempel Bl: B2. (+/-)- trans- 1, 2- dimetoksy- 4-( 2- aminocykloheksyl)-
benzen
olje; utbytte: 65,9% teor.utb.
B3 . (+/-) - cis- 1, 2- dietoksy- 4- ( 2- aminocylcloheksyl) -
benzen
olje; utbytte 42,8 % teor.utb.
B4. (+/-)- cis- 2- difluormetoksy- 1- metoksy- 4-( 2- aminocykloheksyl ) benzen
14,6 g (+/-)-cis-2-difluormetoksy-l-metoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enyl)benzen løses i 170 ml etanol, blandes med 3,0 g Raney-nikkel og hydrogeneres ved 50 bar hydrogentrykk i 9 dager i autoklaven. Suspensjonen filtreres, løs-ningsmiddelet fjernes under vakuum og resten kromatograferes på kiselgel med en blanding av toluen/dioksan/trietylamin 3/1/0,5. Efter inndampning av tilsvarende fraksjoner oppnår man 3,4 g (25,7 % teor.utb.) av tittelforbindelsen som olje.
Ut fra de i det følgende beskrevne tilsvarende utgangsforbindelser oppnår man analogt med arbeidmetoden i eksempel B4: B5. (+/-)- cis- 2- etoksy- l- metoksy- 4-( 2- aminocyklo
heksyl ) benzen
olje; utbytte kvantitativt.
B6. (+/-)- cis- l- etoksy- 2- metoksy- 4-( 2- aminocykloheksyl ) benzen
olje; utbytte kvantitativt.
B7. (-)- cis- 1, 2- dietoksy- 4-( 2- aminocykloheksyl)-benzen- hydroklorid
2,2 g (-)-cis-1,2-dietoksy-4-[2-(1-fenyletyl) aminocykloheksyl] benzen suspenderes i 50 ml etanol, blandes med 270 mg 10% palladium-på-kull og hydrogeneres ved 50°C og 50 bar hydrogentrykk i 6 dager. Efter av-filtrering av katalysatoren, oppkonsentreres løsningen un-
der redusert trykk, og det krystalliserte produkt suges av og tørkes.
smp.145-147°C; utbytte: 59,0 % teor.utb.
optisk rotasjon: [a] <20>D -60° (c = 0,12, etanol)
Ut fra de i det følgende beskrevne tilsvarende utgangsforbindelser oppnår man analogt med arbeidsmetoden i eksempel B7: B8. ( + ) - cis- 1, 2- dietoksy- 4- ( 2- aminocykloheksyl) -
benzen- hydroklorid
smp. 149-151°C; utbytte: 52,9 % teor.utb.
optisk rotasjon: [a] <2>°D +70° (c = 0,21, etanol)
B9 . (-) - cis- 1, 2- dimetoksy- 4- ( 2- aminocykloheksyl) -
benzen
12,0 g (+/-)-cis-1,2-dimetoksy-4-(2-aminocykloheksyl)-benzen og 6,2 g (-)-mandelsyre løses i 420 ml dioksan og 60 ml tetrahydrofuran og røres natten over ved rt. Faststoffet suges av, tørkes, blandes med 100 ml mettet natriumhydro-genkarbonatløsning og ekstraheres med eddiksyreetylester. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Man oppnår 4,8 g (40,0 % teor.utb.) av tittelforbindelsen med smp. 80-81,5°C.
Optisk rotasjon: [a] <20>D -58,5° (c = 1, etanol) .
Ut fra de i det følgende beskrevne tilsvarende utgangsforbindelser oppnår man analogt med arbeidsmetoden i eksempel B9: B10. ( + ) - cis- 1, 2- dimetoksy- 4- ( 2- aminocykloheksyl) -
benzen
smp. 68-69°C; utbytte 37,2 % teor.utb.
optisk rotasjon: [a] <20>D +59,2° (c = 1, etanol)
Gl. (-)- cis- 1, 2- dietoksy- 4-[ 2-( 1- fenyletyl) aminocy-kloheskyl] benzen
4,0 g 2-(3,4-dietoksyfenyl)cykloheksanon, 2,0 ml R-(+)-l-fenetylamin og 20 mg toluensulfonsyre løses i 150 ml toluen og varmes opp i vannutskilleren i 18 timer ved tilbakeløp. Løsningen inndampes under redusert trykk, resten tas opp i 200 ml etanol, blandes med 5 g etanolfuktet Raney-nikkel og hydrogeneres ved rt og 30-60 bar hydrogentrykk i 10 dager. Løsningen suges av fra katalysatoren, løsningen inndampes under redusert trykk og resten kromatograferes på kiselgel med en blanding av toluen/dioksan/trietylamin i forholdet 20/2/1. Efter inndampningen av de tilsvarende eluatfraksjoner oppnår man 2,15 g (38,4 % teor.utb.) av tittelforbindelsen som olje.
Optisk rotasjon: [a] <20>D -3,7° (c = 0,27, etanol)
Ut fra de i det følgende beskrevne tilsvarende utgangsforbindelser oppnår man analogt med arbeitsmetoden i eksempel Cl: C2. ( + )- cis- 1, 2- dietoksy- 4-[ 2-( 1- fenyletyl) amino
cykloheksyl] benzen
Ut fra 2-(3,4-dietoksyfenyl)cykloheksanon og S-(-)-l-fenetylamin oppnår man tittelforbindelsen som olje.
Utbytte: 64,6 % teor.utb.
optisk rotasjon: [a] <20>D +7,1° (c = 0,56, etanol)
Dl. 2( 3, 4- dietoksyfenyl) cykloheksanon
10,2 g 2-(3,4-dietoksyfenyl)cykloheks-4-enon i 600 ml tetrahydrofuran blandes med 1,5 ml kons. saltsyre og 400 mg 10% palladium-på-kull og hydrogeneres. Efter avfiltreririg av katalysatoren og inndampning av løsningen under redusert trykk, blir resten kromatografert over kiselgel med en blanding av petroleter/eddik-syreetylester i forholdet 2/1. Efter inndampning av de tilsvarende eluatfraksjoner oppnår
man 8,25 g (80,9 % teor.utb.) av tittelforbindelsen som størknende olje.
El. 2-( 3, 4- dietoksyfenyl) cykloheks- 4- enon
15,0 g (+/-)-trans-1,2-dietoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enyl)benzen oppløses i 375 ml etanol og tilsettes dråpevis i 42 ml 20% natriumetylatløsning. Efter 20 min. røring ved rt tilsettes dråpevis en iskjølt løsning av (57,5 ml kons. saltsyre og 1,35 g urea i 225 ml vann og 170 ml etanol. Løsningen ekstraheres med vann/diklor-metan, den organiske fase tørkes med natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten kromatograferes på kiselgel med petroleter/eddiksyreetylester i forholdet 2/1. Efter inndampning av de tilsvarende eluatfraksjoner oppnår man 10,33 g (77,1 % teor.utb.) av tittelforbindelsen som olje.
Fl. (+/-)- cis- 1, 2- dimetoksy- 4-( 2- nitrocykloheksyl)-benzen
8,4 g (+/-)-cis-1,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enyl)benzen løses i 450 ml metanol, blandes med 2 ml kons. saltsyre og hydrogeneres efter tilsetning av 500 mg Pd/C 10 %. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet inndampes. Smp. 84-86,5°C; utbytte kvantitativt.
Ut fra de i det følgende beskrevne tilsvarende utgangsforbindelser oppnår man analogt med arbeitsmetoden i eksempel Fl: F2 : (+/-)- cis- 1, 2- dietoksy- 4-( 2- nitrocykloheksyl)-
benzen
olje; utbytte 96,5 % teor.utb.
F3. (+/-)- trans- 1, 2- dimetoksy- 4-( 2- nitrocyklo-heksyl ) benzen
olje; utbytte: 47,0 % teor.ubt.
Gl. (+/-)- cis- 1, 2- dimetoksy- 4-( 2- nitrocykloheks- 4-enyl) benzen
10,0 g (+/-)trans-1,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enyl)benzen og 20,0 g kaliumhydroksid løses i 150 ml etanol og 35 ml dimetylformamid. Derefter tilsettes dråpevis en løsning av 17,5 ml kons. svovelsyre i 60 ml etanol slik at temperaturen ikke overstiger 4°C. Efter 1 times røring leg-ges blandingen på 1 1 isvann, bunnfallet suges av, vaskes med vann, tørkes og råproduktet omkrystalliseres fra etanol. Smp. 82,5-84°C; utbytte 86 % teor.utb.
Ut fra de i det følgende beskrevne tilsvarende utgangsforbindelser oppnår man analogt med arbeidsmetoden i eksempel Gl: G2. (+/-)- cis- 2- difluormetoksy- 1- metoksy- 4-( 2- nitro
cykloheks- 4- enyl) benzen
olje; utbytte kvantitativt.
G3. (+/-)- dis- 1, 2- dietoksy- 4-( 2- nitrocykloheks- 4-enyl) benzen
olje; utbytte 96,5 % teor.utb.
G4. (+/-)- cis- 2- etoksy- l- metoksy- 4-( 2- nitrocykloheks-4- enyl) benzen
smp. 66-67°C: utbytte: 97,2 %
G5. (+/-)- cis- 1- etoksy- 2- metoksy- 4-( 2- nitrocykloheks-4- enyl) benzen
smp. 96-97°C; utbytte 95,8 % teor.utb.
Hl. (+/-)- trans- 1, 2- dimetoksy- 4-( 2- nitrocykloheks- 4-enyl) benzen 50,5 g 3,4-dimetoksy-co-nitrostyren og 1,0 g (9,1 mmol) hydrokinon dispergeres i 200 ml abs. toluen og blandes ved -70°C med 55,0 g (1,02 mol) flytende 1,3-butadien. Blandingen røres i autoklaven i 6 dager ved 160°C og avkjøles. En del av løsningsmiddelet fjernes på rotasjonsinndamperen, det dannede bunnfall suges av og omkrystalliseres fra etanol. Smp. 113,5-115,5°C, utbytte 76,3 % teor.utb.
Ut fra de i det følgende beskrevne tilsvarende utgangsforbindelser oppnår man analogt med arbeidsmetoden i eksempel Hl: H2. (+/-)- trans- 2- difluormetoksy- l- metoksy- 4-( 2-
nitrocykloheks- 4- enyl) benzen
smp. 100-102°C; utbytte 62,3 % teor.utb.
H3 . ( + /-) - trans- 1, 2- dietoksy- 4- ( 2- nitrocykloheks- 4-enyl) benzen
smp. 80-81,5°C; utbytte 59,8 % teor.utb.
H4 . (+/-) - trans- 2- etoksy- l- metoksy- 4- ( 2- nitrocykloheks- 4- enyl) benzen
smp. 129-13 0°C; utbytte: 75,7 % teor.utb.
H5 . (+/-) - trans- l- etoksy- 2- metoksy- 4- ( 2- nitrocykloheks- 4- enyl) benzen
smp. 70,5-72°C; utbytte: 66,8 % teor.utb.
Il. 3 , 4- dimetoksy-co- nitrostyren
207,0 g 3,4-dimetoksybenzaldehyd, 100,0 g ammoniumacetat og 125 ml nitrometan oppvarmes i 1,0 1 iseddik i 3 - 4 t til kokepunkt. Efter avkjøling i isbad suges bunnfallet av, efterspyles med iseddik og petroleter og tørkes. Smp. 140-141°C, ubytte: 179,0 g (68,5 % teor.utb.).
Ut fra de i det følgende beskrevne eller fra litteraturen kjente utgangsforbindelser oppnår man analogt med arbeidsmetoden ifølge eksempel II: 12 : 3- dif luormetoksy- 4- metoksy-co- nit ros tyren smp. 120-123°C; utbytte 24,8 % teor.utb.
13 . 3 , 4- dietokBy-to- nitrostyren
smp. 136-136,5°C; utbytte: 76,2 % teor.utb.
14. 3- etoksy- 4- metoksy-to- nitrostyren
smp. 132-133°C; utbytte: 70,3 % teor.utb.
15. 4- etoksy- 3- metoksy-(B- nitrostyren
smp. 147-148,5°C; utbytte: 68,6 % teor.utb.
J. 3- difluormetoksy- 4- metoksybenzaldehyd
Til en blanding av 200 g isovanillin, 6,7 g benzyltrimety-lammonium-klorid, 314 g 50% natronlut og 2 1 dioksan tilsettes klordifluormetan under sterk omrøring i ca. 2 timer. Derefter fordeles blandingen mellom isvann og etylacetat, den organiske fase skilles, den vandige fase røres 2 ganger med etylacetat, de blandete organiske faser tørkes over mangesiumsulfat og inndampes under vakuum. For å fjerne ikke-omsatt isovanillin, kromatograferes oljen med toulen på nøytral kiselgel. Efter inndampning av eluatet, oppnår man 249 g 3-difluormetoksy-4-metoksybenzaldehyd som olje.
Industriell anvendbarhet
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakolo-giske egenskaper slik at de kan utnyttes industrielt. Som selektiv" syklisk-nukleotid fosfodiesterase (PDE) inhibito-rer (nærmere bestemt type IV) egner de seg på den ene side som bronkialterapeutika (ved behandling av luftveisobstruk-sjoner på grunn av sin dilaterende, men også på grunn av sin pustefrekvensøkende hhv. åndedrettsøkende virkning) og til å overvinne erektil dysfunksjon på grunn av den kardi-laterende virkning, men på den andre side frem for alt ved behandling av sykdommer, spesielt betennelser, f.eks. i luftveiene (astma-profylakse), i huden, tarmene, øyne, det sentrale nervesystem og leddene, som fremmes ved hjelp av mediatorer, såsom histamin, PAF (plate-aktiverende faktor), arakidonsyre-derivater såsom leukotriener og prostaglandi-ner, cytokiner, interleukiner, kjemokiner, alfa-, beta- og gamma-interferon, tumornekrosefaktor (TNF) eller oksygen-radikaler og proteaser. Herved utmerker forbindelsene i-følge oppfinnelsen seg ved en ubetydelig toksisitet, en god enteral resorpsjon (høy biotilgjengelighet), en stor tera-peutisk bredde og mangel på vesentlige bivirkninger.
På grunn av deres PDE-hemmende egenskaper kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i human- og veterinærmedisinen som terapeutika, hvorved de kan anvendes f.eks. ved behandling og profylakse av følgende sykdommer: akutte og kroniske (spesielt betennelses og allergiinduserte) åndedrettsyk-dommer med forskjellig genese (bronkitt, allergisk bronkitt, astma bronchiale); dermatoser (frem for alt av proli-ferativ, betennelses og allergisk art) såsom f.eks. psoria-sis (vulgaris) , toksisk og allergisk kontakteksem, atopisk eksem, seborrhoisk eksem, lichen simplex, solforbrenning, pruritus i genitoanalområdet, alopecia areata, hypertrofe narver, diskoid lupus erythematodes, follikulær og flateak-tige pyodermier, endogen og eksogen akne, akne rosacea samt andre proliferative, betennelses og allergiske hudsykdom-mer; sykdommer som beror på en for høy frigjøring av TNF "og leukotriener, som f.eks. sykdommer innen formkretsen for artritt (reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteo-artritt og andre artrittiske tilstander), sykdommer i im-munsystemet (AIDS, multiple sklerose), forskjellige former for sjokk [septisk sjokk, endotoksinsjokk, gram-negativ sepsis, toksisk sjokk-syndrom og ARDS (adult respiratory distress" syndrom)] samt generelle betennelser i mage-tarm-området (morbus drohn og colitis ulcerosa); sykdommer som beror på allergiske og/eller kroniske, immunologiske feil-reaksjoner i området for de øvre luftveier (hals, nese) og de tilgrensende regioner (nesebihuler, øyne), samt f.eks. allergisk rhinitis/sinusitis, kronisk rhinitis/sinusitis, kronisk conjunctivitis samt nesepolypper; men også sykdommer i hjertet som kan behandles ved hjelp av PDE-hemmere, såsom f.eks. hjerteinsufficiencia, eller sykdommer som kan behandles på grunn av den vev-relakserende virkning av PDE-hemmerne, såsom f.eks.
erektil dysfunksjon eller nyrekolikk og urinlederkolikk i forbindelse med nyrestener.
Pattedyr samt mennesker som har de ovenfor nevnte sykdommer kan behandles ved at man gir det syke pattedyr en terapeu-tisk virksom og farmakologisk aksepterbar mengde av én eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Dessuten kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for behandling og/eller profylakse av nevnte sykdommer.
Videre vedrører oppfinnelsen anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av legemidler som anvendes ved behandling og/eller profylakse av nevnte sykdommer, spesielt åndedrettssykdommer.
Likeledes er legemidler for behandling og/eller profylakse av nevnte sykdommer, som inneholder én eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, gjenstand for oppfinnelsen.
Legemidlene fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter som er velkjent for fagmannen. Som legemiddel anvendes forbindelsene ifølge oppfinnelsen (= virkestoffer) enten som sådanne, eller fortrinnsvis i kombinasjon med egnede farmasøytiske hjelpestoffer f.eks. i form av tabletter, drageer, kapsler, suppositorier, plastre, emulsjoner, suspensjoner, geler eller løsninger, hvorved virkestoffinnhol-det fortrinnsvis ligger mellom 0,1 og 95 %.
Hvilke hjelpestoffer som egner seg for de ønskede legemiddel formuleringer , er kjent for fagmannen.på grunn av hans faglige kvalifikasjoner. Ved siden av løsemidler, geldan-nere, salvebaser og andre virkestoff bærere, kan det anvendes f.eks. antioksidanter, dispergermidler, emulgatorer, konserveringsmidler, løsningsformidlere eller permeabili-tetspromotorer.
Ved behandling av sykdommer i respirasjonssystemet, appli-seres forbindelsene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis også inhalativt. Til dette formål administeres disse enten direkte som pulver (fortrinnsvis i mikronisert form) eller ved forstøvning av løsninger eller suspensjoner som inneholder disse. Når det gjelder tilberedningen og administ-rasjons f ormene, henvises det f.eks. til utførelsene i det europeiske patent 163 965.
Ved behandling av dermatoser, skjer anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen særlig i form av slike legemidler som er egnet for topisk applikasjon. For fremstilling av legemidler blandes forbindelsene ifølge oppfinnelsen (= virkestoffer) fortrinnsvis med egnede farmasøytiske hjelpestoffer og bearbeides videre til egnede legemiddeltormule-ringer. Som egnede legemiddelformuleringer skal det nevnes f.eks. pudder, emulsjoner, suspensjoner, spray, oljer, salver, fettsalver, kremer, pastaer, geler eller løsninger.
Legemidlene ifølge oppfinnelsen fremstilles efter i og for seg kjente fremgangsmåter. Doseringen av virkestoffene skjer i den for PDE-hemmstof f er vanlige størrelsesorden. Således inneholder topiske applikasjonsformer (såsom f.eks. salver) for behandling av dermatoser virkestoffene i en konsentrasjon på f.eks. 0,1-99%. Dosen for inhalativ applikasjon utgjør vanligvis mellom 0,01 og 1 mg pr. spraystøt. Den vanlige dose ved systemisk terapi p.o. eller i.v. ligger mellom 0,1 og 200 mg pr. applikasjon.
Biologiske undersøkelser
Ved undersøkelsen av PDE IV-hemning på cellulært plan, er aktiveringen av betennelsesceller av spesiell betydning.
Som eksempel skal det nevnes FMLP (N-formyl-metionylleucyl-fenylalanin) -indusert superoksid-produksjonen av neutrofile granulozytter som kan måles som luminol-forsterket kjemolu-minescens. [Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA og Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. I "Immunology Series" 1992, 57, 47-76; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)] .
Substanser som hemmer kjemoluminescensen samt zytokinsekre-sjonen hos betennelsesøkende mediatorer på betennelsesceller, spesielt de neutrofile og eosinofile granulozytter, T-lymfozyttene, monozyttene og makrofagene, er slike som hemmer PDE IV. Dette isoenzym i fosfodiesterase-familien foreligger spesielt i granulozytter. Dets hemning fører til økning i den intracellulære sykliske AMP-konsentrasjon og således til hemning av den cellulære aktivering. PDE IV-hemningen ved hjelp av substansene ifølge oppfinnelsen, er således en sentral indikator for undertrykkelsen av beten-nelige prosesser. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041-2051; Torphy TJ et al.,Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor. I "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birdhåuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phospho-diesteraseinhibitors on human neutrophil functions and le-vels of cAMP and Caj. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690; Nielson CP et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 1990, ^6, 801-808; Schade et al., The specific type III og IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tu-mor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 1993, 230, 9-14).
Hemning av PDE IV- aktivitet
Metodikk
Aktivitetstesten ble gjennomført efter metoden av Bauer og Schwabe, som ble adaptert på mikrotiterplater (Naunyn-Schmiedeberg<1>s Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193-198). Her skjer PDE-reaksjonen i første trinnet. I det andre trinn spaltes det dannede 5'-nukleotid ved en 5'-nukleotidase av slangegift fra Crotalus Atrox til det ikke-ladede nukleo-sid. I det tredje trinn skilles nukleosidet på ioneutbyt-tersøyler fra det ladede substrat som er igjen. Søylene elueres direkte i "Minivials" med 2 ml 30 mM ammoniumformi-at (pH 6,0), i hvilke ytterligere 2 ml scintillasjonsvæske tilsettes til tellingen.
Hemmeverdiene som ble bestemt for forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremgår av den følgende tabell A hvor forbindel-senes nummer tilsvarer eksemplenes nummer.
Claims (6)
1. Forbindelser med formel I
hvor
RI betyr l-4C-alkoksy, eller helt eller delvis fluor sub-
situert l-4C-alkoksy,
R2 betyr l-4C-alkoksy, eller helt eller delvis fluor sub
stituert l-4C-alkoksy,
R3 betyr hydrogen,
R31 betyr hydrogen,
R4 betyr hydrogen,
R5 betyr hydrogen,
R51 betyr hydrogen,
R6 er en R7 substituert fenylrest, idet
R7 betyr C00R71 eller C0N(R72)R73, og
R71 betyr hydrogen, l-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl eller 3-7C-cykloalkylmetyl og R72 og R73 uavhengig av hverandre betyr hydrogen, l-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl eller 3-7C-cykloalkylmetyl,
samt saltene av disse forbindelser.
2. Forbindelser med formel I som angitt i krav 1,
hvor
RI betyr l-4C-alkoksy, eller helt eller delvis fluor sub
stituert l-2C-alkoksy,
R2 betyr l-4C-alkoksy, eller helt eller delvis fluor sub
stituert l-2C-alkoksy,
R3 betyr hydrogen,
R31 betyr hydrogen
R4 betyr hydrogen,
R5 betyr hydrogen,
R51 betyr hydrogen,
R6 betyr en med R7 subsitutert fenylrest, idet R7 betyr C00R71 eller CON(R72)R73 og
R71 betyr hydrogen, l-7C-alkyl eller 3-7C-cykloalkylmetyl og
R72 og R73 betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller l-7C-alkyl,
samt saltene av disser forbindelser.
3. Forbindelser med formel I som angitt i krav 1, hvor RI betyr l-4C-alkoksy, eller helt eller delvis fluor sub-
situtuert l-2C-alkoksy,
R2 betyr l-4C-alkoksy, eller helt eller delvis fluor sub
stituert l-2C-alkoksy,
R3 betyr hydrogen,
R31 betyr hydrogen,
R4 betyr hydrogen,
R5 betyr hydrogen,
R51 betyr hydrogen,
R6 betyr en R7 substituert fenylrest, idet R7 betyr C00R71 eller CON(R72)R73 og
R71 betyr hydrogen, l-7C-alkyl eller 3-7C-cykloalkylmetyl og
R72 og R73 betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller l-4C-alkyl,
samt saltene av disse forbindelser.
4. Forbindelser med formel I som angitt i krav 1, hvor RI betyr metoksy, etoksy eller difluormetoksy,
R2 betyr metoksy, etoksy eller difluormetoksy,
R3 og R31 betyr hydrogen,
R4 betyr hydrogen,
R5 og R51 betyr hydrogen,
R6 betyr en R7 substituert fenylrest, idet R7 betyr C00R71 eller CON(R72)R73 og
R71 betyr hydrogen eller l-4C-alkyl,
R72 betyr hydrogen og
R73 betyr l-4C-alkyl,
samt saltene av disse forbindelser.
5. Legemiddel inneholdende én eller flere forbindelser som angitt i krav 1, sammen med farmasøytiske hjelpe-og/eller bærerstoffer.
6. Anvendelse av forbindelser som angitt i krav 1 ved fremstilling av legemidler ved behandling av åndedrettssykdommer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19603321A DE19603321A1 (de) | 1996-01-31 | 1996-01-31 | Neue Phenanthridine |
| PCT/EP1997/000402 WO1997028131A1 (de) | 1996-01-31 | 1997-01-30 | Neue phenanthridine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO983505D0 NO983505D0 (no) | 1998-07-30 |
| NO983505L NO983505L (no) | 1998-09-11 |
| NO311214B1 true NO311214B1 (no) | 2001-10-29 |
Family
ID=7784067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19983505A NO311214B1 (no) | 1996-01-31 | 1998-07-30 | Nye fenantridiner |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1142914C (no) |
| AU (1) | AU707058B2 (no) |
| DE (1) | DE19603321A1 (no) |
| IL (1) | IL125286A (no) |
| NO (1) | NO311214B1 (no) |
| NZ (1) | NZ331374A (no) |
| PL (1) | PL187127B1 (no) |
| SK (1) | SK282084B6 (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6548490B1 (en) * | 1997-10-28 | 2003-04-15 | Vivus, Inc. | Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| US6403597B1 (en) | 1997-10-28 | 2002-06-11 | Vivus, Inc. | Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation |
-
1996
- 1996-01-31 DE DE19603321A patent/DE19603321A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-30 IL IL12528697A patent/IL125286A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 NZ NZ331374A patent/NZ331374A/xx unknown
- 1997-01-30 SK SK1024-98A patent/SK282084B6/sk unknown
- 1997-01-30 CN CNB971934584A patent/CN1142914C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-30 PL PL97328019A patent/PL187127B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-30 AU AU17199/97A patent/AU707058B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-07-30 NO NO19983505A patent/NO311214B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO983505D0 (no) | 1998-07-30 |
| IL125286A0 (en) | 1999-03-12 |
| AU707058B2 (en) | 1999-07-01 |
| DE19603321A1 (de) | 1997-08-07 |
| PL328019A1 (en) | 1999-01-04 |
| SK282084B6 (sk) | 2001-10-08 |
| NO983505L (no) | 1998-09-11 |
| PL187127B1 (pl) | 2004-05-31 |
| SK102498A3 (en) | 1999-03-12 |
| CN1214681A (zh) | 1999-04-21 |
| AU1719997A (en) | 1997-08-22 |
| IL125286A (en) | 2002-08-14 |
| NZ331374A (en) | 2000-01-28 |
| CN1142914C (zh) | 2004-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6191138B1 (en) | Phenanthridines | |
| US6410551B1 (en) | Tetrazole derivatives | |
| US6127378A (en) | Phenanthridines substituted in the 6 position | |
| AU718752B2 (en) | Novel phenanthridines substituted in the 6 position | |
| PL191094B1 (pl) | Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny, środek farmaceutyczny zawierający te pochodne oraz ich zastosowanie | |
| DE60019894T2 (de) | Phenantrhridin-n-oxides mit pde-iv hemmender wirkung | |
| EP1163226B1 (en) | Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity | |
| US6214839B1 (en) | Substituted 6-alkylphenanthridines | |
| EP1147088B1 (en) | 6-arylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity | |
| US6630483B2 (en) | Phenanthridine-N-oxides | |
| NO311214B1 (no) | Nye fenantridiner |