PL189418B1

PL189418B1 - Nowe ftalazynony, środki farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowania nowych ftalazynonów

Info

Publication number: PL189418B1
Application number: PL98334561A
Authority: PL
Inventors: Geert Jan Sterk; Der Mey Margaretha Van; Der Laan Ivonne Johanna Van; Hendrik Timmerman; Armin Hatzelmann; Hildegard Boss; Dietrich Häfner; Rolf Beume; Hans-Peter Kley
Original assignee: Altana Pharma Ag
Priority date: 1997-01-15
Filing date: 1998-01-12
Publication date: 2005-08-31
Also published as: WO1998031674A1; CY2446B1; DK0971901T3; CN1127487C; EA002764B1; NO993301L; TR199901653T2; EP0971901B1; HUP0001541A2; BR9806752A; CN1249749A; CA2276455C; SK283270B6; CZ253399A3; DE69811645T2; DE69811645D1; AU5862998A; NO313137B1; IL130659A; ATE233247T1

Abstract

1 Nowe ftalazynony o wzorze I. w którym R 1 oznacza podstawnik metoksylowy lub etoksylowy, R2 oznacza podstawnik metoksylowy, etoksylowy, difluorometoksylowy, cyklopropylometoksylowy lub cyklopentyloksylowy, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru lub tworza razem dodatkowe wiazanie, R5 oznacza R6, -C mH2- R7, -C„-H2n-C(O )R8, -C H (R 9 )2 lub -C PH 2P-Ar, w którym: R 6 oznacza atom wodoru, podstawnik alkilowy 1-8C, cykloalkilowy 3-8C, cykloalkilometylowy 3-7C, allilowy, 2-propinyIowy, fe- ny Io-trans-prop-1-en-3-yIowy, adamantylowy, pirydylowy, chinoksalinylowy, indanylowy, benzotiazolilowy, N-metylopiperydylowy, tetrahydropiranylowy, tetrahydrotiopiranylowy lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony przez R61, w którym: R 6 i oznacza podstawnik alkilowy 1-4C, nitrowy, halogenowy, karboksylowy, karbo-ksymetylowy, hydroksyalkilowy 1-2C, amino- wy,a m i n o s u l f o n y l o w y , 4 - m e t y l o f e n y l o s u l f o n a m i d o w y , 2 - e t y l o t e t r a z o l - 5 - i l o w y l u b 2 - b e n z y l o t e t r a z o l - 5 - i l o w y R7 oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, karboksylowy, nitroksylowy (-O-NO2 ), fenoksylowy, karboksyfenyloksylowy, alkoksykarbonylowy 1-4C, aminowy, metyloaminowy, dimetyloaminowy, albo dimetyloaminokarbonylowy. R8 oznacza podstawnik fenylowy, 2-metoksyfenylowy, 4-chlorofenylowy lub 2-naftylowy, R9 oznacza -CqH2 q -fenyl. , Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, benzoimidazolilowy, benzotriazolilowy, N-benzosukcynoimidowy, imi- dazolilowy, 2-metylo-tiazol-4-ilowy, lub rodnik fenylowy podstawiony R 1 0 i/lub R 1 1 , gdzie: R 1 0 oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, metoksylowy, trifluorometylowy, karboksylowy, karboksymetylowy lub metoksykarbonylowy, i R 1 1 oznacza podstawnik m etoksylow y,...... PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są również środki farmaceutyczne zawierające dodatki i/lub nośniki farmaceutyczne oraz jako substancję czynną nowy ftalazynon według wynalazku.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowych ftalazynonów według wynalazku jako leków.

Jeszcze innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowych ftalazynonów według wynalazku do wytwarzania leków do leczenia chorób dróg oddechowych,

Podstawnik alkilowy 1-8C oznacza rodnik alkilowy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, mający 1 to 8 atomów węgla, na przykład: rodnik oktylowy, heptylowy, izoheptylowy (5-metyloheksylowy), heksylowy, izoheksylowy (4-metylopentylowy), neoheksylowy (3,3-di-etylobutylowy), neopentylowy (2,2-dimetylopropylowy), pentylowy, izopentylowy (3-me-lobutylowy), 1-etylopropylowy, butylowy, izobutylową, sec-butylowy, tert-butylowy, propylowy, izopropylowy, etylowy i metylowy.

Podstawnik alkilowy 1-4C oznacza rodnik alkilowy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu mający 1 to 4 atomów węgla, na przykład: rodnik butylowy, izobutylowy, secbutylowy, tert-butylowy, propylowy, izopropylowy, etylowy i metylowy.

Podstawnik alkoksylowy 1-4C oznacza rodnik, który oprócz tlenu zawiera rodnik alkilowy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu mający 1 to 4 atomów węgla. Rodniki alkoksylowe mające 1 to 4 atomów węgla, które można wymienić w tym zakresie to na przykład: rodnik butoksylowy, izo-butoksylowy, sec-butoksylowy, tert-butoksylowy, propoksylowy, izopropoksylowy, etoksylowy i metoksylowy.

Podstawnik alkoksylowy 1-4C, który jest całkowicie lub w większości podstawiony fluorem oznacza na przykład: rodnik 2,2,3,3,3-pentafluoropropoksylowy, perfluoroetoksylowy, 1 JJ-trifluoroetoksylowy i w szczególności 1·1,2,2-tetrafluoroetoksylowy· 2,2,2-trifluoro-ksylowy, trifluorometoksylowy i difluorometoksylowy.

Podstawnik alkoksylowy 1-8C oznacza rodnik, który oprócz tlenu zawiera rodnik alkilowy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu mający 1 do 8 atomów węgla. Rodniki alkoksylowe mające 1 do 8 atomów węgla, które można wymienić w tym zakresie to na przykład:

189 418 rodnik oktyloksylowy, heptyloksylowy, izoheptyloksylowy (5-metyloheksyloksylowy), heksyloksylowy, izoheksyloksylowy (4-metylopentyloksylowy), neoheksyloksylowy (3,3-di-metylobutoksylowy), pentyloksylowy, izopentyloksylowy (3-metylobutoksylowy), neopentyloksylowy (2,2-dimetylopropoksylowy), butoksylowy, izobutoksylowy, sec-butoksylowy, tertbutoksylowy, propoksylowy, izopropoksylowy, etoksylowy i metoksylowy.

Podstawnik cykloalkoksylowy 3-7C oznacza rodnik cyklopropyloksylowy, cyklobutyloksylowy, cyklop entyloksylowy, cykloheksyloksylowy lub cykloheptyloksylowy, z których najbardziej korzystnymi są: rodnik cyklopropyloksylowy, cyklobutyloksylowy i cyklopentyloksylowy.

Podstawnik cykloalkilometoksylowy 3-7C oznacza rodnik cyklopropylometoksylowy, cyklobutylometoksylowy, cyklopentylometoksylowy, cykloheksylometoksylowy lub cykloheptylometoksylowy, z których najbardziej korzystnymi są: rodnik cyklopropylometoksylowy. cyklobutylometoksylowy i cyklopentylometoksylowy.

Podstawnik cykloalkilowy 3-7C oznacza rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy i cykloheptylowy.

Podstawnik cykloalkilometylowy 3-7C oznacza rodnik metylowy, który jest podstawiony jednym z wymienionych powyżej rodników cykloalkilowych 3-7C. Przykładami, które mogą być wymienione w tym zakresie to na przykład rodnik cyklopropylometylowy, cyklopentylometylowy i cykloheksylometylowy.

Podstawnik alkenowy 3-7C oznacza zawiera prosty lub rozgałęziony rodnik alkenowy mający 3 do 7 atomów węgla. Najkorzystniejszym rodnikiem jest na przykład rodnik 2-bu-tenylowy, 3-butenylowy, 1-propenylowy i 2-propenylowy (allilowy).

Podstawnik alkinowy 3-7C oznacza zawiera prosty lub rozgałęziony rodnik alkinowy mający 3 do 7 atomów węgla. Najkorzystniejszym rodnikiem jest na przykład rodnik 2-pen-tynylowy, 2-butynylowy, 3-butynylowy i 2-propynylowy (propargilowy).

Podstawnik policykloalkilowy 7-10C oznacza rodnik bicykloalkilowy 7-10C lub 7-10C-tricykloalkilowy, taki jak na przykład, bomylowy, norbomylowy lub adamantylowy.

Rodnik fenyloalkenowy-3-4C oznacza, na przykład rodnik fenyloprop-l-en-3-ylowy.

Halogen w zakresie mniejszego wynalazku oznacza brom, chlor i fluor.

Podstawnik alkilokarbonylowy 1-4C oznacza grupę karbonylową, z którą związany jest jeden z wymienionych powyżej rodników alkilowych 1-4C. Na przykład rodnik acetylowy (CH3C(0)-).

Rodniki alkilokarbonyloksylowe 1-4C obejmują -oprócz atomu tlenu jeden z powyżej wymienionych rodników alkilokrabonylowych 1-4C. Na przykład rodnik acetoksylowy (CHaC((0)-0^-).

Rodnik alkilokarbonyloaminowy 1-4C oznacza na przykład rodnik acetamidowy (-NH-C(0)-CHa).

Podstawnik alkoksykarbonylowy 1-4C oznacza grupę karbonylową, z którą związany jest jeden z wymienionych powyżej rodników alkoksylowych 1-4C. Na przykład rodnik etoksykarbonylowy (CH3CH20-C(O)-) i metoksykarbonylowy (ClhO-CCO)-).

Rodnikami mono- lub di- 1-4C alkiloaminokarbonylowymi mogą być, na przykład: rodnik metyloaminokarbonylowy, dimetyloaminokarbonylowy i dietylaminokarbonylowy,

Rodnikami mono- lub di- 1-4C alkiloaminowymi mogą być na przykład, rodnik metyloaminowy, dimetyloaminowy i dietylaminowy.

Rodnik mono- lub di- 1-4C alkiloaminosulfonylowy oznacza grupę sulfonylową związaną z jednym z wyżej wymienionych rodników mono- lub di-alkiloaminowych 1-4C. Jako przykłady tych rodników można wymienić rodnik metyloaminosulfonylowy, dimetyloaminosulfonylowy i etyloaminosulfonylowy.

Podstawnik hydroksyalkilowy 1-4C oznacza jeden z wymienionych powyżej rodników alkilowych 1-4C, który jest podstawiony grupą hydroksylową. Jako przykłady tych rodników można wymienić rodnik hydroksymetylowy, rodnik 2-hydroksyetylowy lub rodnik 3-hy-droksypropylowy.

Rodniki karboksyalkilowe 1-4C to, na przykład rodnik karboksymetylowy (-CH2COOH) i karboksyetylowy (-CH2CH2COOH).

189 418

Grupy -C_mH2_m-, -Cn-H2„-, -Cp-H2p- i -CqH2q- mogą oznaczać grupy o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych. Dla grupy -C_mH2m- można wymienić następujące przykłady: grupa octylenowa, heptylenowa, izoheptylenowa (2-metyloheksylenowa), heksylenowa, izoheksylenowa (2-metylopentylenowa), neoheksylenowa (2,2-dimetylobutylenowa), butylenowa, izobutylenowa, sec-butylenowa, tert-butylenowa, propylenowa, izopropylenowa, etylenowa, 1 -metylometylenowa i metylenowa.

Dla grupy -C_pH2p- można wymienić następujące przykłady: grupa izoheksylenowa (2-metylopentylenowa), neoheksylenowa (2,2-dimetył^butylenowa), butylenowa, izobutylenowa, sec-butylenowa, tert-butylenowa, propylenowa, izopropylenowa, ethylenowa,

1-metylometylenowa i metylenowa.

Dla grupy -C_mH2m- można wymienić następujące przykłady: grupa butylenowa, izobutylenowa, sec-butylenowa, tert-butylenowa, propylenowa, izopropylenowa, etylenowa, 1 -metylometylenowa i metylenowa.

Dla grupy -CqH2q- można wymienić następujące przykłady: grupa etylenowa, 1-metylometylenowa i metylenowa. W przypadku gdy q wynosi 0 (zero), grupa -CqH2qoznacza wiązanie kowalencyjne.

Grupy aza-heterocykliczne, które są składnikiem (Ar) grupy podstawników określonych jako -CpH2p-Ar i zawierają grupę -NH- (iminową), takie jak na przykład, pirolowa, imidazolowa, benzoimidazolowa, benzotriazolowa lub benzosukcynimidowa są korzystnie związane ze zdefiniowaną powyżej grupą -CpH2p, przez azot pochodzący z ich grupy iminowej.

Odpowiednimi solami związków o wzorze I - w zależności od podstawienia - są wszystkie sole addycyjne z kwasami lub sole z zasadami. Wymienić można zwłaszcza tradycyjnie stosowane w farmacji, farmakologicznie dopuszczalne sole z organicznymi i nieorganicznymi kwasami i zasadami. Odpowiednimi solami mogą być z jednej strony rozpuszczalne lub nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami takimi jak na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, kwas 2-(4-hydro-ksybenzoilo)benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwas

3-hydroksy-2-naftoilowy. W otrzymywaniu soli stosuje się kwasy w równomolowych stosunkach ilościowych lub różnomolowych stosunkach ilościowych - w zależności od tego, czy zastosowany kwas ma jedną czy więcej reszt kwasowych oraz w zależności od tego, jaką sól chce się otrzymać.

Z drugiej strony, sole z zasadami - w zależności od podstawienia - również mogą być odpowiednie. Jako przykłady soli z zasadami można wymienić sole litowe, sodowe, potasowe, wapniowe, glinowe magnezowe, tytanowe, amonowe, megluminowe lub guanidynowe. Również w przypadku otrzymywania soli w reakcji z zasadami, stosuje się ilości równo- lub różnomolowe.

Sole niedopuszczalne farmakologicznie. które mogą być otrzymane na przykład, w procesie produkcji, podczas otrzymywania związków według wynalazku na skalę przemysłową, są przekształcane w sole dopuszczalne farmakologicznie według sposobów znanych specjalistom w dziedzinie.

Zgodnie z wiedzą specjalistów w dziedzinie związki będące przedmiotem wynalazku, jak i ich sole mogą zawierać, na przykład w przypadku gdy zostały wyizolowane w postaci krystalicznej, różne ilości rozpuszczalników. Zatem w zakresie wynalazku znajdują się wszystkie solwaty związków o wzorze I, a w szczególności wszystkie wodziany związków o wzorze I, jak i wszystkie solwaty soli związków o wzorze I, a w szczególności wszystkie wodziany soli związków o wzorze I.

Związki o wzorze I są związkami chiralnymi, mającymi centrum chiralne w pozycjach 4a i 8a.

189 418

Dlatego wynalazek obejmuje wszystkie oczywiście czyste diastereoizomery i czyste enancjomery, jak i wszystkie ich mieszaniny niezależnie od stosunku składników, włącznie z mieszaninami racemicznymi. Najkorzystniejsze są te związki, w których atomy wodoru w pozycjach 4a i 8a znajdują się w konfiguracji cis. W połączeniach tych najbardziej korzystne są te związki, których konfiguracja bezwzględna (zgodnie z zasadami Cahna, Ingolda i Preloga) oznacza S w pozycji 4a i R w pozycji 8a. Racematy mogą być rozdzielone na odpowiednie enancjomery sposobami znanymi specjalistom w dziedzinie. Korzystnie mieszaniny racemiczne są rozdzielane na dwa diastereoizomery przy pomocy czynnika optycznie czynnego na etapie kwasu cykloheksanokarboksylowego (związki wyjściowe A, B, D i G) lub kwasu 1,2,3,6-tetrahydrobenzoesowego (związki wyjściowe C, E i F). Jako czynnik rozdzielający mogą być wymienione, na przykład, optycznie czynne aminy, takie jak formy (+)- i (-) fenyloetyloaminy i efedryny, lub optycznie czynne alkaloidy cynchoniny, cynchonidyny i brucyny.

Związki według wynalazku można otrzymywać sposobem, w którym a) w etapie pierwszym reakcję ketokwasów o wzorze II

lub jednej z ich reaktywnych pochodnych, gdzie: R_b R2, R3 i R4 zdefiniowano powyżej, z wodzianem hydrazyny, otrzymując związek o wzorze I,

w którym: Ri, R2, R3 i R4 zdefiniowano powyżej, a R5 oznacza atom wodoru (H).

Jeśli jest to pożądane, związki te mogą być poddawane reakcji z odczynnikami alkilującymi o wzorze: R₅-X, w którym: R5 zdefiniowano powyżej [wyjątek: R5 nie oznacza atomu wodoru (H)] i X oznacza grupę opuszczającą, otrzymując w następstwie związki o wzorze I, w którym: Ri, R2, R3, R4 i R5 zdefiniowano powyżej [wyjątek: R5 nie oznacza atomu wodoru (H).

189 418

b) reakcja, stosowaoia zamiast mroceduoy a), ketokwasów o wzooze Π lub lelnej z ich reaktywnych pochodnych, w którym: R_b R2, R3 iR4 zdefiniowano powyżej, z odpowiednimi pochodnymi hydrazyny o wzorze R5-NH-NH2, w którym: R5 zdefiniowano powyżej [wyjątek: R5 nie oznacza atomu wodoru (H)] otrzymując związki o wzorze I, w którym: R_b R2, R3, R4 i R5 zdefiniowano powyżej [wyjątek: R5 nie oznacza atomu wodoru (H)].

Przekształcenie ketokwaców o wzorze II lub jednej z ich reaktywnych pochodnych odpowiednio z wodzianem hydrazyny [według procedury a)], z odpowiednimi pochodnymi hydrazyny o wzorze R5-NHNH2 [według procedury b)] prowadzi się korzystnie w obecności jednego do pięciu równoważników wodzianu hydrazyny, odpowiednich pochodnych hydrazyny o wzorze R5-NH-NH2, które jednocześnie mogą być stosowane jako rozpuszczalnik. Jednakże bardziej odpowiednie będzie zastosowanie dodatkowego odpowiedniego rozpuszczalnika. Korzystnie jako obojętne rozpuszczalniki stosuje się alkohole takie jak: metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, alkohol izoamylowy, glikole i ich etery, takie jak: glikol etylenowy, glikol dietylanowy, glikol etylenowy, eter monometylowy lub monoetylowy, kwasy karboksylowe, takie jak: kwas mrówkowy, octowy lub propionowy, odpowiednie mieszaniny wymienionych powyżej rozpuszczalników, jak i mieszaniny z wodą, na przykład wodne roztwory etanolu, ponadto wodne roztwory eterów, zwłaszcza eterów rozpuszczalnych w wodzie, takich jak tetkahydkofuran, dioksan lub glikol etylenowy, eter dimetylowy; następnie toluen lub benzen, zwłaszcza jeśli stosuje się destylację azeotropową, jako sposób usuwania wody powstałej w reakcji.

Temperatury, w jakich prowadzi się reakcje wynoszą odpowiednio pomiędzy 0 a 200°C, korzystnie pomiędzy 20 a 100°C; reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 48 godzin.

Odpowiednimi reaktywnymi pochodnymi keeokwosów o wzorze II, które w tym zakresie wynalazku mogą być wymienione są na przykład, estry, zwłaszcza ester metylowy i etylowy, nitryle i kwaśne chlorowce, takie jak kwaśne chlorki, lub kwaśne bromki. Pochodne te mogą być otrzymywane na przykład, wychodząc z odpowiednich ketokwasów o wzorze II, sposobami, które są znane specjalistom w dziedzinie.

Przekształcenie związków o wzorze I, w którym: R1, R2, R3 i R4 zdefiniowano powyżej i R5 oznacza atom wodoru (H) z odczynnikami alkilującymi o wzorze Rs-X, w którym: R5 zdefiniowano powyżej [z wyjątkiem atomu wodoru (H)] i X oznacza odpowiednią grupę opuszczającą prowadzi się zgodnie ze sposobem, który jest znany specjaliście w dziedzinie.

Etap pierwszy polega na usunięciu atomu wodoru (H) należącego do grupy NH-związków o wzorze I, w którym: R5 oznacza atom wodoru (H) przez zasadę taką jak na przykład: węglan potasu, wodorotlenek sodu, wodorek sodu, metano^n sodu, etanolon sodu Iub butylek litu (BuLi) w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, dimetylosulfoelenek, tetkahydrofukan lub dietyloaeer.

Proces alkilacji prowadzi się jako addycję odpowiedniego czynnika alkilującego o wzorze Rs-X.

Korzystnie jest, jeśli zasady stosuje się w innych stosunkach ilościowych składników niż równomolowe, korzystnie temperatura reakcji zawiera się między 0 a 150°C.

Przykładami odpowiednich grup opuszczających X, które mogą być wymienione są atomy chlorowców, zwłaszcza chlor lub grupy hydroksylowe aktywowane przez aceryfikację (na przykład przy pomocy kwasu p-toluaneculfonowego).

Odpowiednimi czynnikami alkilującymi, o wzorze Rs-X są na przykład jodoometan, bromoetan, 1-bromopropan, 2-bromopropan 1-bromoheksan, 3-ekomopeneαn, bromek cyklopaneelowy, bkomomeeylooykloheksan, chlokomatylocyklopkopan, bromek oyklohepeylowy, chlorek allilowy, bromek propargilu, 3-bromo-1-propanol, kwas 6-eromohaksanowy, kwas 8-eromoootowy, 2-brometyio-^ί,N-dimatyloamma, octan ekomoaeelu, 4-chloro-N-mety-^piperydyna, ω-beomoacetofenon, difenelochloromaeαn, 3-fanoksy-1-eromopropan,

1.4- dieromoeutαn, 1,6-dibromohaksan, ())-bromo-4-chloroacetofenon, o-bromo-2-metokcyacatofenon, ω-beomo-2'-acetonafton, kwas 4-chlokometyloeensoasowy, kwas 3-bromomaeyloeenzoasowy, kwas 4-chlokomaeylofenylooeowy, chlorek benzylu, chlorek

2-metoksyeenzylu, chlorek 3-metoksybensylu, chlorek 4-matoksyeansylu, chlorek

3.5- dimetoksybenuylu, chlorek 2-trifluokomatylobenuylu, chlorek 2-chlokoeanuylu, chlorek 2-picolilu, chlorek 3-picolilu, chlorek 4-picolilu, 4-ohlokomatylo-2-metylotiazol,

189 418

1- bromometylobenztriazol, 2-bromoetylobenzen, chlorek 3-fenylo-2-[trans]propenu, chlorek

4-benzyloksybenzylu i chlorek 2-benzyloksybenzylu.

Przykładami odpowiednich pochodnych hydrazyny o wzorze R5-NH-NH2 są: metylohydrazyna, 4-heptylohydrazyna, cykloheksylohydrazyna, cyklooktylohydrazyna, adamantylohydrazyna, 2-hydroksyetylohydrazyna, 4-tert-butylohydrazyna, fenylohydrazyna, 2-me-tylofenylohydrazyna, 4-tert-butylofenylohydrazyna, 2-chlorofenylohydrazyna, kwas

3- hydrazynobenzoesowy, kwas 4-hydrazynofenyloctowy, 2-(4-hydrazynofenylo)etanol,

4- sulfonamidofenylohydrazyna, 4-nitrofenylohydrazyna, 4-(2-etylotetrazol-5-ilo)fenylohydrazyna, 2-benzylo-5-(4-hydrazynofenylo)tetrazol, benzylohydrazyna, 2-bromo-fenylohydrazyna, 4-chlorofenylohydra;zyna, 4-^^ll^u^i^<^ofenyl<ohy(^i^^azyr^ta 2,4-dichloro-fenylohydrazyna, 4-chloro-o-tolilohydrazyna, 2,5-dimetylofenylohydra:zyna, 2,4-dinitro-fenylohydrazyna, 4^im^l^<^oksyfcnyl(oh^^(^r^i^;^^z^¹^^, 3-mtrofenylohydrazyna, p-tolilohydraz.yna,

2- pirydylohydrazyna, 2-indanylohydrazyna, 2-hydrazyno-1,4-benzodiazyna, 2-hydra-zynobenzotiazol, 4-hydrazynotetrahydropiran i 4-hydrazynotetrahydrotiopiran.

Ketokwasy o wzorze II, w którym: R1, R2, R3 i R4 zdefiniowano powyżej można na przykład otrzymywać ze związków o wzorze III,

(IU) w którym: R1 i R2 zdefiniowano powyżej a Z oznacza atom wodoru (H), przy zastosowaniu acylowania metodą Friedela-Craftsa ze związkami o wzorze IV,

w którym R3 i R4 zdefiniowano powyżej. Acylowanie metodąFriedela-Craftsa prowadzi się w zgodnie z wiedzą specjalisty w dziedzinie (na przykład jak opisano w pracy M. Yamaguchi i wsp., J. Med. Chem. 36: 4052-4060, 1993), w obecności odpowiedniego katalizatora takiego jak na przykład, AICI3, ZnCl2, FeCb lub jodu, w odpowiednim, obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub nitrobenzen lub innym obojętnym rozpuszczalniku takim jak dietyloeter, korzystnie w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika.

W innym rozwiązaniu, związki o wzorze II, w którym: R_b R2, R3 i R4 zdefiniowano powyżej, mogą być otrzymywane ze związków o wzorze III, w którym: R1 i R2 zdefiniowano powyżej a Z oznacza atom chlorowca na drodze reakcji ze związkami o wzorze IV, w którym: R3 i R4 zdefiniowano powyżej.

Reakcję, wymienioną w powyższym akapicie prowadzi się zgodnie ze sposobem znanym specjaliście w dziedzinie, na przykład:

a) przez pldywację związków o wzooze ΙΠ, ze któiym: Ry, R2 R Z zde liniowano powyżeo, stosując reakcję wymiany lit/chlorowiec w niskich temperaturach (korzystnie w zakresie -60 a-100°C) w odpowiednim, obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran lub Olytylyetyr, korzystnie w obecności obojętnego gazu, po której prowadzi się reakcję związków litowych z cyklicznymi bezwodnikami kwasu karboksylowego o wzorze IV, lub

189 418

b) przez przekształcezie związków o wzooze ΙΠ w klótym: Ry, R2 i Z zdefi niowEmo po wyżej, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku takim jak na przykład tetrahydrofuran lub dietyloeter w odpowiadające im związki Grignarda o wzorze III, w którym: Z oznacza MgCl, MgBr lub Mgl, a następnie prowadząc reakcję związków Grignarda z cyklicznymi bezwodnikami kwasu karboksylowego o wzorze IV, w którym: R3 i R4 zdefiniowano powyżej.

Związki o wzorze III, w którym: IRi R2 zdefiniowano powyżej i Z oznacza atom wodoru (H) lub atom chlorowca, są znane lub mogą być otrzymywane sposobami znanymi specjaliście w dziedzinie.

Związki o wzorze IV, w którym: R3 i R4 zdefiniowano powyżej są dobrze znane lub mogą być otrzymywane sposobami znanymi specjaliście w dziedzinie.

Ponadto, możliwe jest przekształcenie jednej grupy funkcyjnej związku o wzorze I w inną grupę funkcyjną, stosując tradycyjne sposoby i reakcje.

Zatem, jeśli jest to potrzebne, związki o wzorze I o określonych grupach funkcyjnych mogą być przekształcone w inne związki o wzorze I.

Na przykład: związki o wzorze I, w którym: R5 oznacza ester, może być przekształcony przez zmydianie w środowisku kwaśnym lub zasadowym w odpowiadający związkowi 0 wzorze I kwas karboksylowy lub na drodze reakcji z odpowiednią aminą w odpowiadający mu amid.

Ponadto, związki o wzorze I, w którym: R5 obejmuje reaktywne grupy opuszczające, takie jak na przykład, atom chlorowa, w reakcji z odpowiednią aminą mogą być przekształcone w odpowiadające im amidy.

Dodatkowo, związki o wzorze I, w którym: R2 obejmuje labilne wiązanie eterowe z kwasem, takie jak na przykład, wiązanie cyklopentyl-tlen, mogą być przekształcone w reakcji rozcięcia eteru w środowisku kwaśnym do związków o wzorze I, w którym: R2 oznacza grupę hydroksylową. Ponowna alkilacja tej grupy hydroksylowej z zastosowaniem odpowiedniego czynnika alkilującego prowadzi do otrzymania kolejnych związków o wzorze I.

Jako odpowiednie czynniki alkilujące, w zakresie niniejszego wynalazku można wymienić na przykład, chlπrπdifluoromeiαn lub chlorek cyklopropylometylu.

Dogodnie, procesy przekształcania związków prowadzi się analogicznie do sposobów, które są znane per se specjaliście w dziedzinie na przykład, według sposobów, które opisano w poniższych przykładach.

Substancje będące przedmiotem wynalazku są wyodrębniane i oczyszczane z zastosowaniem sposobów znanych per se, to jest na drodze oddestylowania rozpuszczalnika w próżni 1 ponownej krystalizacji osadów otrzymanych w odpowiednich rozpuszczalnikach lub poddając związki według wynalazku oczyszczaniu według tradycyjnie stosowanych metod, takich chromatografia kolumnowa na odpowiednim złożu.

Sole otrzymuje się przez rozpuszczanie wolnych związków w odpowiednim rozpuszczalniku np. w podstawionym chlorem węglowodorze, takim jak chlorek metylenowy lub chloroform, lub w niskocząsteczkowym alifatycznym alkoholu (etanol, izopropanol), który zawiera żądany kwas lub zasadę, lub do którego żądany kwas lub zasada jest następnie dodawana. Sole otrzymuje się poprzez sączenie, wielokrotne strącanie, strącanie w obecności substancji trzeciej (innej niż rozpuszczalnik) lub przez odparowanie rozpuszczalnika. Otrzymane sole mogą być przekształcane w wolne związki przez dodanie zasady lub kwasu, które następnie, mogą ponownie być przekształcane w dopuszczalną farmakologicznie sól.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek bardziej szczegółowo, jednak nie zawężają zakresu wynalazku. Również kolejne związki o wzorze I, których otrzymywanie nie zostało bezpośrednio opisane, mogą być otr7vmvPane w sposób analogiczny do opisanych łub według sposobu, który jest znany specjaliście w dziedzinie, przy zastosowaniu tradycyjnych metod otrzymywania.

W przykładach zastosowano następujące skróty: min jako minuty i THF zamiast tetrahydrofuranu. Związki, które zostały wymienione w przykładach jak i sole tych związków stanowią korzystną odmianę według wynalazku.

189 418 produkty końcowe przykłady

1. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8.8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on

Roztwór 26 g związku A (patrz związki wyjściowe) i 19 g wodzianu hydrazyny poddawano reakcji pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny w etanolu. po schłodzeniu do temperatury pokojowej, osad przesączono i wysuszono. Temperatura topnienia 170°C

2. (trans)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a.5,6.7.8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on

Otrzymany ze związku B (patrz związki wyjściowe) i wodzianu hydrazyny jak opisano dla związku 1. Temperatura topnienia 143-146°C

3. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,8,8a-^e'tra!^;^(^i^o-^:H-^;f^i^]^^:^;y^-1-on

Otrzymany z wodzianu hydrazyny i związku C (patrz związki wyjściowe) jak opisano dla związku 1. Temperatura topnienia 173-174°C

4. (cis)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydiO-2H-ffal;azyn-l-on

Otrzymany ze związku D (patrz związki wyjściowe) i wodzianu hydrazyny jak opisano dla związku 1. Temperatura topnienia 175-176°C.

5. (eis^-^-cyklopentyloksy^-metoksyfenylo^a^^^a-tetrahydro^H-ftahazyn-l-on

Otrzymany ze związku E (patrz związki wyjściowe) i wodzianu hydrazyny jak opisano dla związku 1. Temperatura topnienia 166-168°C

6. (cis)-4-(3-Etoksy4-metoksyfenylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2l·I-ftalazyn-l-on

Otrzymany ze związku F (patrz związki wyjściowe) i wodzianu hydrazyny jak opisano dla związku 1. Temperatura topnienia 163-166°C

7. (cis)-4-(3,4-dietoksyFenyl<^))-^a,5,6,7,8,8a-h^ł<s^^Ty<^i^<^-^^ł^:I-ftalazyn-1-on

Otrzymany ze związku G (patrz związki wyjściowe) i wodzianu hydrazyny jak opisano dla związku 1. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z octanu etylu. Temperatura topnienia 156-157°C

8. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-metylo-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftaliazyn-l-on mmoli 60% zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym dodano do zawiesiny 5 mmoli związku 1 w około 40 ml dimetyloformamidu, reakcję prowadzono pod strumieniem azotu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę tę mieszano przez 30 minut, a następnie dodano 7 mmoli jodometanu i otrzymaną mieszaninę mieszano przez następne 4 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowano. Osad rozdzielono pomiędzy octanu etylu i wodę, warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Osad oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Związek wykrystalizowano z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 110-112°C

9. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-etylo-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2I H-ftalazyn-1 -on

Otrzymany ze związku 1 i bromoetanu jak opisano dla związku 8. Związek wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 105-106°C

10. (cis)-^-(;3,'4-di^e'toksyfeny;^io)'^^^^(:n-^:^(^:p;^]^iD)-4ia:5,6,7,8,8a-heksiaoydro-2!-kftalazyn-l -on

Otrzymany ze związku 1 i 1-bromopropanu jak opisano dla związku 8. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowano z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 95-96°C

11. (eis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(In-heksylo)-4a,5,8,8a--etrahydro-2H-ff:alια^,.yⁿ-l -on

Otrzymany ze związku 3 i 1-bromoheksanu jak opisano dla związku 8. Oczyszczono chromatograficznie, wykrystalizowano z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C) w temperaturze -20°C. Temperatura topnienia 74-75°C

12. (cis)-2-izopropylo4-(3.4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7.8.8a-heksahyώΌ-2H-ftalιa<yn-l-on

Otrzymany ze związku 1 i 2-bromopropanu jak opisano dla związku 8. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowano z eteru dietylowego i frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 79-81°C

13. (cis)-4-(3,4-ditnetoksyfenylo)-2-izopropylo-4a,5,8,8a--etrahydro-2H-ftalazyn-l-on

Otrzymany ze związku 3 i 2-bromopropanu jak opisano dla związku 8. Wykrystalizowano i ponownie krystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 146-149°C.

14. (cis)-4-('3.4-dimetoksyfenylo)-2-(tert-butylo)4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalίazyn-l-on

Mieszaninę 2 g związku A (patrz związki wyjściowe), 5 g t-butylohydrazyny i 5 ml trietyloaminy w toluenie podgrzewano przez 20 godzin w urządzeniu Deana-Starka. Oczysz189 418 czono chromatograficznie (dichlorometan) i wykrystalizowano z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C) w temperaturze -20°C. Temperatura topnienia 99-101°C.

15. (cis)-2-(3-etylopropylo)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1 -on

Otrzymany ze związku 1 i 3-bromopentanu jak opisano dla związku 8. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 98-99°C.

16. (cis)-2-(4-^irop;^]^iobiut;yl^)-^-(3,'4-di]me'to^s;yfei^j^l(^)^--^ia,^,,^,,^£^-^t£^tr^ia^h^ck^(^-^^I^-^^lazy^-^-on

Otrzymany ze związku 3 i 4thepty(ohγdrazy-y jak opisano dla związku 8. Oczyszczono chromatograficznie i wykrystalizowano z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia 71-73 °C

17. (cis)-4-(3,4-dimeroksyfenyao)t2-cykaopentylo-4a,5,6,7,8 ·8a-heksahydrot2H-fialazyn-1 -on

Otrzymany ze związku 1 i bromku cykllą^L-r^tykl jak opisano dla związku 8. Wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 111-114°C

18. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfeny(o)t2tcykloprntylo-4a,5,8,8a-retrahydrot2H-ftalazyn-1 -on

Otrzymany ze związku 3 i bromku cykloheptylu jak opisano dla związku 8. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan) i wykrystalizowano z eterze dietylowym. Temperatura topnienia 131-133°C.

19. (cis)-4t(3teroksy-4tmeroksyfeny(o)-2-cyk(c)penry(o-4a.5,8,8a-ΐerrahydro-2Πfitat -lazyml-on

Roztwór 0,5 g związku 6; 0,8 g K2CO3 i 0,3 g jodku etylu poddawano mieszaniu w 20 ml N-metylo-pirolidynonu przez 4 godziny w temperaturze 70°C. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną przelano do 200 ml wody i mieszaninę tę poddano ekstrakcji eterem dietylowym. Po wysuszeniu w obecności siarczanu magnezu, rozpuszczalnik odparowano i związek wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 124-127°C.

20. (cis)t4-(3tdifluorometoksy-4-merokskfenylo)t2tcyklopenrylot4a,5,8,8a-terrahydro-2Htfialazyn-1 -on

Roztwór 1 g związku H, 0,06 g bromku rrrrarryloamonowego i 0,36 g wodorotlenku sodu w 0,5 ml wody w 7 ml dioksanu w temperaturze 80°C nasycano przez 30 min chlorod^^orometanem. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, dioksan zdekantowano i odparowano. Osad rozdzielono pomiędzy fazę wodną i octan etylu. Warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Osad oczyszczono chromatograficznie. Krystalizację prowadzono we frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia 124-125°C.

21. (cis)-4-(3-cykloprntyloksy-4-metokskfeny(o)-2tcykloprntylo-4a,5,8·8a-tetrahydro-2Htftalazyn-lton

Otrzymany ze związku 5 i bromku cykloI^or^-yha jak opisano dla związku 8. Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 144-145°C.

22. (cls)t4-(3,4-dimeΐoksyfenylo)-2-ckkloheksylo-4a,5,8.8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-1-on

Otrzymany ze związku C (patrz związki wyjściowe) i cykloheksylohydrazyny jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 147-148°C

23. (cls)t4-(3,4-dimeroksyfenylo)t2tcykaoheptylo-4a,5,6,7,8,8a-he]k3ahydro-2H-falazyn-1-on

Otrzymany ze związku 1 i bromku cykloheptylu jak opisano dla związku 8. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 102-104°^

24. (cis)-4t(3-cyklopenrk(oksy-4tmerokskfenk(o)-2-cykloheptyaot4a,5·6,7,8,8a-hrksat -hydro-2H-ftalazyn-1 -on

Otrzymany ze związku 4 i bromku cykloheptylu jak opisano dla związku 8. Wykrystalizowany z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia 111-112°C.

25. (cis)-4-(3,4-dimerokskfenyao)-2tcyk(oheptylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-fΐalazyn-1 -on,

Otrzymany ze związku 3 i bromku cykloheptylu jak opisano dla związku 105. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 92-93°C.

26. (cls)-4t(3-cyk(opentk(oksy-4-meroksyfeny(o)t2-cyk(oheprk(ot4a·5,8,8a-rerrahydrOt ^H-falazym-l-on

189 418

Otrzymany ze związku 5 i bromku cykloheptylu jak opisano dla związku 8. Wykrystalizowany z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia 106°C

27. (cis)-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-2-cykloheptylo-4a,5,8,8a-tetra-hydro-2H-ftalazyn-1 -on

Mieszaninę 1,4 g związku I; 0,4 g chlorku cyklopropylometylu; 1,1 g jodku potasu i 0,6 g K2CO3 mieszano w N-metylo-pirolidynonie przez 5 dni w temperaturze 60°C. Następnie mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę i eter dietylowy. Warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Oczyszczono chromatograficznie (petroleum ether/octan etylu, 4:1). Wykrystalizowano z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia 102-103°C.

28. (cis)-4-(3-difluorotnetoksy-4-metoksyfenylo)-2-cykloheptylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-1 -on

Otrzymany ze związku I jak opisano dla związku 20. Wykrystalizowany z mieszaniny dichlorometan/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia 83°C

29. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-cyklooctylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ffalazyn-l. -on

Otrzymany ze związku 3 i cyklooctylohydrazyny jak opisano dla związku 35. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan) i wykrystalizowano z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 40-60°C). Temperatura topnienia 75-77°C.

30. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-adamantylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-1-on

Otrzymany ze związku 3 i chlorowodorku adamantylohydrazyny jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 157-159°C

31. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-cyklopropylolmetylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-fta-lazyn-l-on

Otrzymany ze związku 3 i chlorometylocyklopropanu jak opisano dla związku 8. Wykrystalizowany z eteru dietylowego i wykrystalizowany ponownie z metanolu. Temperatura topnienia 142-145°C.

32. (cis)-2-cykloheksylometylo-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on

Otrzymany ze związku 1 i bromometylocykloheksanu jak opisano dla związku 8. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 137-139°C

33. (cis)-2-allilo-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ffaliozyi-l-on

Otrzymany ze związku 1 i chlorek allilu jak opisano dla związku 8. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 99-101°C.

34. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-propargylo-4a,5,6.7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1 -on

Otrzymany ze związku 1 i bromku propargylu jak opisano dla związku 8, stosując zamiast wodorku sodu, etanolan sodowy. Oczyszczony chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 118-121 °C.

35. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-hydroksy-l-etylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on

Roztwór 2 g związku A (patrz związki wyjściowe) i 2 g 2-hydroksyetylohydrazyny w mieszaninie 100 ml 1-propanolu i 5 ml trietyloaminy poddano ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika, osad rozdzielono pomiędzy wodny roztwór węglanu sodu i octan etylu. Związek wykrystalizowano z eteru dietylowego i ponownie wykrystalizowano z metanolu (-20°C). Temperatura topnienia 128-129°C

36. (cis)-2-(3-hydroksy-l-propylo)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1 -on

Otrzymany ze związku 1 i 3-bromo-l-propanolu jak opisano dla związku 8. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z mieszaniny eteru dietylowego/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 94-97°C

37. Kwas etylo-(ci s)-4 - (3,4-dimetoksyfenylo)-1 -okso-4a, 5,6,7,8,8a-heksa.hydro-1H-ftalazyn-2 -ylo)octowy

Otrzymany ze związku 1 i bromooctanu etylu jak opisano dla związku 8. Wykrystalizowany z etanolu w temperaturze -20°C. Temperatura topnienia 97-99°C.

189 418

38. Kwas (cis)-(4-(3,4-dimetoksyfenylo)-1 -okso-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-1 H-ftalazyn-2-ylo)octowy

1,5 g związku 37 w mieszaninie 200 ml 2N roztworu NaOH, 100 ml THF i 100 ml metanolu poddawano mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem roztwór zakwaszono kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór organiczny osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Związek wykrystalizowano z mieszaninie aceton/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 183-187°C.

39. Sól sodowa kwasu (cis)-6-{4-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-okso-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-1 H-ftalazyn-2-ylo} heksanowego

Otrzymany ze związku 1 i kwasu 6-bromoheksanowego jak opisano dla związku 8, stosując zamiast 6 mmoli 12 mmoli wodorku sodu. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej, osad rozdzielono pomiędzy wodny roztwór węglanu sodu i octan etylu. Roztwór wodny zakwaszono kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Oczyszczono chromatograficznie (octan etylu). Związek (olej) rozpuszczono w eterze dietylowym. Po dodaniu stężonego roztworu etanolanu sodu, osad przesączono i wykrystalizowano z mieszaninie metanol/ether. Temperatura topnienia 140-143°C.

40. Kwas (cis)-6-{4-(3,4-dimetoksyfenylo)-1 -okso-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 H-ftalazyn-2-ylo} heksanowy

Związek otrzymany ze związku 3 i kwasu 6-bromoheksanowego jak opisano dla związku 39. Oczyszczono chromatograficznie i wykrystalizowano z eterze w temperaturze -20°C. Temperatura topnienia 97-99°C

41. Kwas (cis)-6-{4-(3,4-dimetoks;yfenylo)-l-okso-4a.5,6,7,6,7,8,8a-heksahydro-lH-ftalazyn-2-ylo} oktanowy

Otrzymany ze związku 1 i kwasu 8-bromooctanowego, jak opisano dla związku 39. Oczyszczono chromatograficznie. Temperatura topnienia 90-91°C

42. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo--2-(6-bromo-l-hexylo--4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on

Otrzymany ze związku 1 i 1,6-dibromoheksanu jak opisano dla związku 58. Oczyszczono chromatograficznie [octan etylu/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C), 1:2]. Wykrystalizowany z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia 74-75°C.

43. Fumaran (cis--4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(6-amino-l-heksylo)-4a,5,6,7,8,8a-he-ksahydro-2H-ftalazyn-1 -onu

Roztwór 5 g związku 42 w mieszaninie 200 ml metanolu i 100 ml tetrahydrofuranu wysycono amoniakiem i pozostawiono przez jeden tydzień w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika, osad rozdzielono pomiędzy wodny roztwór węglanu sodowego i octan etylu. Warstwę organiczną odparowano i związek wykrystalizowano jako fumaran z mieszaniny metanol/octan etylu. Temperatura topnienia 927-129°C.

44. Półfumaran (cis--4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(4-ammometylo-l-butylo--4a,5,6,7,-8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1 -onu

Otrzymany ze związku 58 i metyloaminy, jak opisano dla związku 46. Oczyszczono chromatograficznie i wykrystalizowano jako półfumaran z octan etylu. Temperatura topnienia 108-111°C.

45. Fumaran (cis--4-(3.4-dimetoksyfenylo--2-(2-dimetyloaminoetylo--4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1 -onu

Otrzymany ze związku 1 i bromowodorku 2-bromometylo-N, ^-dimetyloaminy jak opisano dla związku 8, stosując 12 mmoli wodorku sodowego zamiast 6 mmoli. Oczyszczono chromatograficznie (octan etylu). Wykrystalizowano z eteru w postaci fumaranu. Temperatura topnienia 74-76°C.

46. Fumaran (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(4-dimetyloammo-l-butylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftałazyn-1-onu

Roztwór 2 g związku 58 w 50 ml 30% roztworu dimetyloaminy w etanolu pozostawiono na 18 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu tej mieszaniny osad oczyszczono

189 418 chromatograficznie (octan etylu) i związek wykrystalizowano z eteru w postaci fumaranu. Temperatura topnienia 119-121°C.

47. Szczawian (ces)-4-(3,--0imytyksyfenylo)-2-(6-dimetyęoamino-l-hyksęlo)-4a,5,6,7,-8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1 -onu

Otrzymany ze związku 42 jak opisano dla związku 46. Wykrystalizowany z acetonu w postaci szczawianu. Temperatura topnienia 65-67°C.

48. Chlorowodorek (3Ϊι))4·(3 ,4-diinetokc)yenylo0)2-{ 4^( lpPapyyyoę^cO) -4a, 5,6,7,8,8a(heksahy0ry-2H-ftalazyn-1 -onu

Otrzymany ze związku 58 i piperydyny (zamiast dimetyloaminy) jak opisano dla związku 46. Oczyszczono chromatograficznie (octan etylu). Wykrystalizowano z eteru Oietylowego w postaci chlorowodorku. Temperatura topnienia 63-68°C.

49. Fumaran (cis)(2-(N-metylopipyrydyn(4(yly)-4-(3,4(dimytok)ęfynyly)-4a,5,6,7,8,8a-hyk)ahę·dIΌ-2H(fialazyn-1 -onu

Mieszaninę 10 mmoli związku 1, 10 mmoli chlorowodorku 4-chloro-N-mytylO( (piperydyny i 20 mmoli wodorku sodowego w dimetyloformamidzie ogrzewano przez 150 godziny w temperaturze 120°C. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej, osad oczyszczono chromatograficznie (octan etylu: trietyloamina /10: 1). Wykrystalizowany z tetrahydrofuranu w postaci fumaranu. Temperatura topnienia 200°C (następuje rozkład związku).

50. Chlorowodorek (els)-4-(3,4(OimetoC)yfenykoO-2-(2-nitroksy-l-etyko)-4a,5,6,7,8.8a-hek)ahydro-2H-ftalazyn-1 -onu

Mieszaninę 20 mmoli bezwodnika octowego i 20 mmoli kwasu azotowego dodano do roztworu 10 mmoli związku 35 w 100 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C. Po 30 min do mieszaniny dodano 150 mi wody i warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Krystalizację prowadzono w octanie etylu. Temperatura topnienia

139-140°C.

51. (ci))(N,N(dimetyly(4({4(33,4(dlmytoksyfenylo)-l(Ok)o-(4a,5,6,788a4hek)ahydrO( -1 H(fialazyn-2-yloacetami0 mmoli chloromróovo'zanu etyau dodauo oo tempeeat.nrpe -tO°C 4o mieooeniny 5 mmoli związku 38 i 5 mmoli Metyloaminy w dichlyromytauey. Mieszaninę tę mieszano przez 30 min, a następnie dodano mieszaninę 6 mmoli chlorku dimetyloamonowego i 6 mmoli trietyloaminy w dichlorometanie i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej po czym Oo mieszaniny reakcyjnej dodano wodny roztwór węglanu sodowego. Warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Związek wękrę)'talizowauy z octanu etylu i eteru Oietylypegy. Temperatura topnienia 142(145°C.

52. (cls)(4-33,4(0imetyksyfenylo)-2-(2-ykso-0-fenylyetyly)(4a,5,6,788aι-heksahy0ry( -2H(ftlazyn-1-ou

Związek otrzymano ze związku 1 i 2-brymoaeetofyuynu jak opisano dla związku 8. Oczyszczono chromatograficznie [octan etylu: frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C) /1:3]. Wykrystalizowano z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 133-135°C

53. (cis)-4((3,4-dimetyksęfenylo)(0-{2-(0(metyk)yfeuylo)(2-oksoetęly--4a,5,6,788a( (heksahydro-dH-ftalazyn-1 -on

Mieszaninę 2 g związku 1 i 1 równoważnik etanolanu sodu w 30 ml dimetyloformamidu dodano do roztworu 2 g ω-bromo-2-metyksęacytofeuynu w dimetyloformamidzie. Po 30 min dodawano w ciągu 2 godzin małe ilości dodatkowego ω-bromo(2-metoksyacetofenynu (całkowita ilość 5 gram) i etanolanu sodu. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano i osad rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną osuszono w obecności siarcTAnil 1 n^irnwwi QęaZ ΩΡ7ν«7Γ7Πηη Ρ^τηηΐΜΩστ·9^7ηΐρ '_oLixo«. x/Mwev. V V Ł V^1V MHy. ŁJTUtJ.

hck \zykręstalizywauo z metanolu. Temperatura topnienia 93-96°C.

54. (els)-2({2((4-chkorofenylo)(2(Okso>etylo)-4-(3,4(Oimytyksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a(hy-ksahę’Oru-2ί 1-ftalazyn-1 -on

Związek otrzymano z e)-bromo-2-lzetoksyacetofenouu i związku 1 jak opisano dla związku 8. Wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 142-144°C.

55. 3ces)-4(33,4-0imetyksyfynyk))-2-{2-(2-uaftyly)-2(yk)yetylo--4a,5,6,7,8,8a-hyk)a-hyOro-2H-ftalazyn-1 -on

189 418

Otrzymany ze związku 1 i a-bromo-2'-acetonaftonu jak opisano dla związku 8. Oczyszczono chromatograficznie [octan etylu: frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C) /1:3]. Wykrystalizowany z metanolu w temperaturze -20°C. Temperatura topnienia 89-90°C.

56. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-difenylometylo-4a,5,6,7,8,8a-heksahy0ro-2H-fta-lazyn-1-on

Otrzymany ze związku 1 i difenylochlorometanu jak opisano dla związku 8. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 133-135°C.

57. (cis^-^^-dimetoksyfenyloj^RS-fenoksy-l-propyloj^a^^J^^a-heksahydro-2H-f lalazyn-1 -on

Otrzymany ze związku 1 i 3-fenoksy-1-bromopropanu jak opisano dla związku 8. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia 78-81°C.

58. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(4-bromo-l-butylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahy0rπ-2H-ftalazyn-1-on g 1,4-dibromobutanu dodano do mieszaniny 5,0 g związku 1 i 1,0 g wodorku sodowego w dimetyloformamidzie. Otrzymaną mieszaninę poddawano mieszaniu przez 5 godzin, a następnie rozpuszczalnik odparowano i osad rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Roztwór związku w octanie etylu osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Osad oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Temperatura topnienia - bezbarwny olej.

1H-NMR(CDCb):1.20-1.97(m,l lH^cykloheksyl H,Br-C-CHi-CH2);

2.44-2.73(m,2H,2xcykloheksvl H);2.88-3.15(m,lH,cykloheksyl H);

3,49(t,J=6.0Hz,2H,Br-CH2);3.72-4.12(m,8H,N-CH2,2xO-CH3);

6.84(d,J=8.4Hz,lH,arom.H);7.21 (0d,J=2.0,8.4Hz,lH,arom.H);

7.47(d,J-2.0Hz, 1H,arom . H).

59. (zis)-4-(3,4-dίmetoksyfenylo)-2-fenylo-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on

Otrzymany ze związku A (patrz związki wyjściowe) i fenylohydrazyny jak opisano dla związku 14. Wykrystalizowany z octanu etylu/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 122-124°C.

60. (zis)-4-(3,4-dimetoksvfenvlo)-2-fenvlπ-4a,5,8,8a-tetrahvdro-2H-ftalazyn-1-πn

Otrzymany ze związku C (patrz związki wyjściowe) i fenylohydrazyny jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 134-135°C.

61. (zis)-4-(3-etπksy-4-metπksyfenylπ)-2-fenylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H- ftalazyn-l-on

Otrzymany ze związku F (patrz związki wyjściowe) i fenylohydrazyny jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowano z eteru dietylowego w temperaturze -20°C. Temperatura topnienia 97-99°C.

62. (cis)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenylπ-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-fta-lazyn-l-on

Otrzymany ze związku E (patrz związki wyjściowe) i fenylohydrazyny jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 134-135°C.

63. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-meiylπfenylo)-4a,5,8,8a-tetrahydrπ-2H-ftalakyn-1-on

Otrzymany ze związku C (patrz związki wyjściowe) i 2-metvlπfenylohv0razyny jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 144-145°C.

64. (cis)-4-(3,4-0imetπksyfenylo)-2-(4-iert-butylfenylπ)-4a,5,8,8a-tetrahy0rΌ-2H-fa-lazyn-l-on

Otrzymany z 4-tert-butylofenylohydrakyny i związku C jak opisano dla związku 35. Po odparowaniu rozpuszczalnika, związek wykrystalizowano z etanolu. Temperatura topnienia 197-199°C.

65. (zis)-4-(3,4-dimetoksyfenylπ)-2-(2-zhlorπfenylo)-4a,5,8,8a-tetr;dly<0:Ό-2H-falazyn-1 -on

Otrzymany z 4-chlorofenylohydrazyny i związek C jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 131-134°C.

66. (zi8)-4-(3,4-dimetoksyfenyl^o)-2-(4^Zllΰrofenylo)-4a,5,8,8a-tełrahydro-2H-ffalćαyn-l-πn

Otrzymany z 2-chlπrofenylohydrakyny i związku C jak opisano dla związku 35. Temperatura topnienia 140-141°C.

189 418

67. Kwas (cis)-4-{4-(3,4-dimleeoksefenylo)-l-okc<D-4o,5,8,8a-eeerahedΓo-lH-ftαlas.yn-2-ylo } benzoesowy

Otrzymany ze związku C i kwasu 4-hedrazync)ea:^nzoesowego jak opisano dla związku 35. Oczyszczono chromatograficznie i wykrystalizowano z octanu etylu. Temperatura topnienia 198-199°C.

68. kwas (cis)-3-(4-(3,4-dimeeoksyfenyeo)-l-okso~4a,5,8,8-teelahydro-lH-ftalouyn-2-ylo} benzoesowy

Otrzymany ze związku C i kwasu 3-hydrasynoeanzoecowego jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z mieszaniny octan etylu/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia 185-186°C.

69. Benzoesan (cic)-n-pkopylo-4-{4-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-okco-4a,5,8,8a-teerohydro-1 H-ftalazyn-2-ylowy}

Roztwór 1 g związku 67 i 1 g kwasu p-eoluanosulfonowego w 100 ml 1-propanolu poddawano reakcji pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika, związek tytułowy wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 100-101 °C.

70. (cic)-4-(3,4-dimeeoksyfenylo)-2-{4-(2-hedrokcyetylo)fenylo}-4a,5,8,8a-eeerahedro-2! 1-ftalazyn-l-on

Otrzymany ze związku C i 2-(4-hedkazenofenel(^o)etanolu jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z eteru diaeylowego. Temperatura topnienia 137-139°C.

71. Kwas (cic)-4-{4-(3,4-dlmetokcyfenylo)-l-okso-4a,5,8,8a-tatrahydro-1H-ftalasyn-2-ylo}fenyloctowy

Otrzymany ze związku C i kwasu 4-hydrazynofenyloctowego jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 162°C.

72. (cic)-4-(3,4-dimaeoksyfenylo)-2-(4-nierofenylo)-4a,5,8,8a-tetri0^y(dΌ-2H-fftaίtsyn-l-on

Otrzymany ze związku C i 4-nierofanylohedrasyne jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 179-182°C.

73. (ois)-4-(3,4-dimetokcyfenylo)-2-(4-aminoculfonylofenelo)-4a,5,8,8a-tetkαhedro-2H-ftalazen-1 -on

Otrzymany z 2 g 4-sulίbnamidoίenylohydrazyne i 3 g związku C jak opisano dla związku 35. Po odparowaniu rozpuszczalnika, osad wykrystalizowano z metanolu i wykkectallzowano z mieszaninie taerahedrofurαn/fkakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). T emperaeuka topnienia 181-183°C.

74. (cis)-4-(3 4-dimetoksefbχefo)-2-(4-om^ino)fcnyk))-4a,5.8,8a-tetrahydro-2Il-ftalazyn-1 -on

Mieszaninę 35 mmoli związku 72 i 15 g żelaza w mieszaninie 300 ml etanolu i 80 ml wody w temperaturze 65 °C podano działaniu 10 ml 2N roztworu kwasu solnego w czasie 45 min. Osad przesączono, następnie rozpuszczalnik odparowano i osad przemyto octanem etylu. Temperatura topnienia 183-185°C.

75. (ois)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-{4-(4-metelofenylosulfonαmido)fanylo}-4a,5,8,8a-ΐetkahedro-2H-ftalazyn-1 -on mmoli chlorku p-toluenosulfonylu dodano do roztworu 10 mmoli związku 74 w 100 ml pirydyny i otrzymaną mieszaninę pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika, osad rozdzielono pomiędzy wodny roztwór węglanu sodowego i octan etylu. Warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Związek wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 229-230°C.

76. (ois)-5-[4-{4-(3.4-dimet.okcyfenylo)-l-ootco-4a,5,8,8a-eetkahydrooίtalauyn-2-ylo}-fanylo]-2-eeelotaerazol

Otrzymany ze związku C i 4-(2-aeyloeetrazol-5-ilo)fenylohydrαzyny jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z aeaku diaeylowago. Temperatura topnienia 135-137°C.

77. (cis)-5- [4- {4-(3 A-dimeeoksyfenyloo- - 1okso-4a,5,8,8a-(etrahyeiroffaiazyn-2-ylo} Ze-nylo] ^-benzy] oeatkazol

Otrzymany ze związku C (patrz związki wyjściowe) i związku N (patrz związki wyjściowe) jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 100-102°C.

78. (cis)-2(benzelo-4-(3,4-dimetoksefenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalaz.yn-l(On

189 418 mmoli 60% zawiesiny wodorku sodowego w gleju mineralnym dodano do zawiesiny 5 mmoli związku 1 w około 40 ml dimetyloformamidu, pod strumieniem azotu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę tę mieszano przez 30 minut, dodano 7 mmoli chlorku benzylu i otrzymaną mieszaninę mieszano przez następne 4 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowano. Osad rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę, warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Osad wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 117-118°C.

79. (trons)-2-benxylo-4-(3.4-0imetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8H-heksahydro-2H-ί'talazyn-l -on

Mieszaninę 10 mmoli związku B (patrz związki wyjściowe) i 10 mmoli chlorowodorku benzylohydrazyny w 100 ml toluenu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin w urządzeniu Dean Stark. po schłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej, mieszaninę przemyto wodnym roztworem węglanu sodowego, osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Osad oczyszczono stosując chromatografię kolumnową [octan etylu: frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C)/1:3] i związek wykrystalizowano z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 86-88°C.

80. (eis)-2-benzylo-4-(3,4-0imetuksyfenylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-falazsyn-l-un

Otrzymany ze związku 3 i chlorku benzylu jak opisano dla związku 78. Oczyszczono chromatograficznie [octan etylu: frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C) /1:3]. Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 133-135°C.

81. (cis)-2-benzylo-4-(3-eyklupentyloksy-4-metoksyfenylo)-4a,5,6,7,8.8α-heksαhy0ro-2H-ftalazyn-1 -on

Otrzymany ze związku 4 i chlorku benzylu jak opisano dla związku 78. Oczyszczono chromatograficznie [frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C):oetan etylu / 4:1] i wykrystalizowano z mieszaniny: frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C)/octan etylu. Temperatura topnienia 91-92°C

82. (eis)-2-benzylo-4-(3,4-0ietoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-falazyn-1-on

Otrzymany ze związku 7 i chlorku benzylu jak opisano dla związku 78. Wykrystalizowana z mieszaniny frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 91-92°C

83. Kwas (cis)-4-{4-(3.4-dimetoksyfenylo)-1-okso-4a.5,6.7,8.8a-heksahydro-1H-fa-lαzyn-2-ylumetylu} -benzoesowy

Otrzymany ze związku 1 i kwasu 4-chforometylobenzoesowego jak opisano dla związku 78 stosując zamiast 6 mmoli 12 mmoli wodorku sodowego. po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej, osad rozdzielono pomiędzy wodny roztwór węglanu sodowego i octan etylu. Roztwór wodny zakwaszono kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Związek oczyszczono chromatograficznie (octan etylu) i wykrystalizowano z eterze dietylowym. Temperatura topnienia 135-139°C.

84. półeteran kwasu (cis)-4-(4-(3-Etoksy-4-metoksyfenylol-l-okso-4α.5,8.8α-tetrαhydro-1 H-ftalazyn-2-ylometyfo)benzoesowego

Otrzymany ze związku 6 i kwasu 4-chlorometylubenzoesuwegu jak opisano dla związku 83. Wykrystalizowany z mieszaniny eter dietylowy/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia 132-133°C.

85. Kwas (eis)-4-{4-(3,4-dietoksyfenylol-l-okso-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-lI I-ftalazyn-2-ylometylo } benzoesowy

Otrzymany ze związku 7 i kwasu 4-chlorometylobenzuesowegu jak opisano dla związku 83. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 152-154°C.

86. Kwas (cis)-4-{4-(3-cyklupelntyloksy-4-meiϋksyfenylol-l-okso-4a,5,6,7,8,8a-heksa-hydro-1 H-ftalazyn-2-yfometylo} benzoesowy

Otrzymany że związku 4 i kwasu 4-ehlorometylobensoesowego jak opisano dla związku 83. Wykrystalizowany z octan etylu. Temperatura topnienia 189-190°C.

87. Kwas (cis)-4-{4-(3,4-0imetoksyfenylol)l-oksu-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazyn-2-ylo-metylo} benzoesowy

189 418

Otrzymany ze związku 3 i kwasu 4-chlorometylobenzoesowego jak opisano dla związku 83. Wykrystalizowany z octan etylu. Temperatura topnienia 192-193°C.

88. Kwas (cls)-3-{4t(3,4tdimetoksyfrnylo)-1tokso-4a,5·6,7,8,8a-heksahydro-1Ht

-fra(azynt2-ylometklo}benzoesowk

Otrzymany ze związku 1 i kwasu 3-bromomrtylobenzoesowego jak opisano dla związku 83. Oczyszczono chromatograficznie (octan etylu). Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 133-136°C.

89. Kwas (cls)-4-{4-(3,4-dimetoksyfenyloO-l-okso-4a·5,6,7·8·8a-heksahydro-aHtftalazyn-2-y(omery(o } fenk(ocrowy

Otrzymany ze związku 1 i kwasu 4tch(orometklofrnyloctowego jak opisano dla związku 83. Oczyszczono chromatograficznie (octan etylu). Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 164-166°C.

90. (cis)-4-(3 ·4-dimetoksyfenylo)t2-(2-meroksybrnzylo)-4a,5,6,7,8,8atheksahydro-2H-fralazyn-1ton

Otrzymany ze związku 1 i chlorku 2-metokskbenzy(u jak opisano dla związku 78. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z eteru dietylowego w temperaturze -20°C. Temperatura topnienia 96-99°C.

91. (cls)t4-(3,4tdimeroksyfenk(o)t2-(3tmetoksybenzylo)-4a·5·6,7,8·8atheksahydro-2Ht -ftalazyn-1-on

Otrzymany ze związku 1 i chlorku 3-mrroksybrnzy(u jak opisano dla związku 78. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 115°C.

92. (cis)-4t(3·4tdimetoksyfenylo)t2-(4-metoksybenzklo)-4a,5·6,7,8,8a-heksahydrot2H-ftalazyn-1-on

Otrzymany ze związku 1 i chlorku 4-metoksybrnzy(u jak opisano dla związku 78. Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 77-78°C.

93. (cis)-4t(3,4tdlmrtoksyfeny(o)-2-{3·5tdimrroksybenzy(o)-4a,5,6·7,8,8atheksahydrot t2H-fralazyn-1 -on

Otrzymany ze związku 1 i chlorku 3·5tdimeroksybenzy(u jak opisano dla związku 78. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 114-117°C.

94. (cis)t4-(3,4-dimerokskf enk(o)-2-(2-triΠuoromerylobenzγlo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1 -on

Otrzymany ze związku 1 i chlorku 2-rrif(uoromrtylobenzylu jak opisano dla związku 78. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 87-88°C.

95. (cls)-2t(2-ch(orobenzyko)-4-(3,4tdimrroksyfenk(o)-4a·5·6·7,8,8atheksahydro-2H-fradazyn-l-on

Otrzymany ze związku 1 i chlorku 2tchlorobenzyau jak opisano dla związku 78. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 101-104°C.

96. (cis)-4-(3·4-dimetokskfenylo)t2-(4thydroksybenzylo)-4a,5,6,7·8,8a-heksahydrot2H-ftalazyn-l-on

Otrzymany ze związku 122 na drodze katalitycznej debenzylowania w etanolu przy zastosowaniu 5% palladu na węglu. Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 177-179°C.

97. (cls)t4-(3·4-dlmeroksyfenylo)t2-(2-hydrokskbenzylo)-4a,5,6·7·8·8atheksahydrOt2H-ftalazkn-1-on

Otrzymany ze związku 126 na drodze katalitycznej debenzkaowama jak opisano dla związku 96. Temperatura topnienia 132-133°C.

98. (cis)t4-{4-(3,4-dimerokskfenklo)-(-oksOt4a·5,6,7·8,8atheksahydrotlH-fta(azknlt2-ylometylo} benzoesan metylu ml chlorku tionylu dodawano powoli do roztworu 1 g związku 83 w metanolu, -w temperaturze -20°C. Po dodaniu całej ilości chlorku, mieszaninę mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej a następnie rozpuszczalnik odparowano. Związek wykrystalizowano z eteru dietylowego w temperaturze -20°C. Temperatura topnienia 90-92°C.

189 418

99. (cls)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-12-pirydylo)-4a,5,8,8a-tetr<dlydro-2H-ftalazyn-1-on

Otrzymany ze związku C i 2-pirydylohydrazyny jak opisano dla związku 35. Oczyszczono chromatograficznie (octan etylu) i wykrystalizowano z mieszaniny octan etylu/eter dietylowy. Temperatura topnienia 147-148°C.

100. (cis)-4-(3,4-dimeaoksyfenylo--2-(2-plrydylometylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-fialazyn-l-on

Otrzymany ze związku 1 i chlorowodorku chlorku 2-pikolilu jak opisano dla związku 105. Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 181-182°C.

101. (cis)-4-(3,4-dimeaoksyfenylo)-2-(2-ptrydylomeaylo)-4a,5,8,8a-aetrahydro-2H-faa-lazyn-l-on

Otrzymany ze związku 3 i chlorowodorku chlorku 2-pikolilu jak opisano dla związku 105. Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 146-147°C.

102. Chlorowodorek (cis)-4-13,4-dimeaoksyfenylo)-2-(3-ptrydylometylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1 -onu

Otrzymany ze związku 1 i chlorowodorku chlorku 3-pikolilu jak opisano dla związku 105. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z eteru dietylowego w postaci chlorowodorku. Temperatura topnienia 192-195°C.

103. (cis)-4-(3,4-dimeaoksyfenylo)-2-(3-pirydylometylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-fta-lazyn-l-on

Otrzymany ze związku 3 i chlorowodorku chlorku 3-pikolilu jak opisano dla związku 105. Oczyszczono chromatograficznie (octan etylu). Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 117-120°C.

104. ^et<^!^:^;^fei^^^lo)-2-(4-^i^^;^^(^me^lo)-^'^^,5,8,8a-tetrahydro-2H-fta-lazyn-l-on

Otrzymany ze związku 3 i chlorowodorku chlorku 4-pikolilu jak opisano dla związku 105. Oczyszczono chromatograficznie (octan etylu). Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 121 -124°C.

105. (cis)-4-13,4-dlmetoksyfenylo)-2,4-pπydylometylo--4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on

Otrzymany ze związku 1 i chlorowodorku chlorku 4-pikolilu jak opisano dla związku 78, przy zastosowaniu zamiast 6 mmoli, 12 mmoli wodorku sodowego. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 87-89°C.

106. (cls--4-(3,4-dimetoksy.fenyio)-2-(2-indanylo)-4a,5,8.8a-tetrahydro-2H-fΐalazyn-l-on

Otrzymany ze związku C i chlorowodorku 2-indanylohydrazyny jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z metanolu (2x). Temperatura topnienia 163-164°C.

107. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-1l,4-benzodlazyn-2-ylo)-4a,5,8,8a-tearahydro-2H-ha^yn-bon

Otrzymany ze związku C i 2-hydrazyno-l,4-benzodiazyny jak opisano dla związku 35. Oczyszczono chromatograficznie i wykrystalizowano z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 154-156°C.

108. (cis--4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-benzotiazolilo--4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-fta-lazyn-1-on

Otrzymany ze związku C i 2-hydrazynobenzotiazolu jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z mieszaniny octan etylu/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia 176-177°C.

109. (cis)-4-(3,4-dlmeaoksyfenylo)-2-(2-metyloaiazol-4-ilo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on

Otrzymany ze związku 1 i 4-chlorometylo-2-metyloalazolu jak opisano dla związku 78. Wykrystalizowany z octan etylu. Temperatura topnienia 135-137°C.

110. (cis)-2-(cenzotriazol-l-ik3mctyo;i)-^^-^(3,4-dimet^oksyfcnylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksa-hydro-2i 1-fttdazyn-1 -on

Otrzymany ze związku 1 i 1-bromometylobenzoartazolu jak opisano dla związku 78, stosując etanolan sodowy zamiast wodorku sodowego. Oczyszczono chromatograficznie

189 418 [octan etylu:frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C)/1:2]. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 173-178°C.

111. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-fenyloetylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-fta-lazyn-l-on

Otrzymany z 2-bromoetylobenzenu i związku 1 jak opisano dla związku 78. Oczyszczono chromatograficznie [octan etylu: frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C)/l:3]. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 99-100°C.

112. Chlorowodorek (cis)-4-(3,4-dinetoksyfenylo)-2-(2-bromoetylo)-4a,5,7.8,8a-heksa-hydro-2H-ftalazyn-1 -onu

Roztwór 25 mmoli bromu w 10 ml dichlorometanu dodano do roztworu 25 mmoli trifenylofosfmy w 50 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C, pod strumieniem azotu, a następnie dodano 25 mmoli związku 35 w 25 ml dichlorometanie. Po dodaniu całej ilości związku, mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem węglanu sodowego, osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Związek wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 134-136°C.

113. Chlorowodorek (cis)-4-(3,4-dime'^oks;^'ff^i^n^do)-^-^-{i^-^(l-imidazolilo)etylo)-4a,5,6,-7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-onu

Roztwór 2 g związku 112 i 3 g imidazolu w metanolu pozostawiono na 18 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika, osad rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Osad rozpuszczono w octanie etylu i przesączono przez krzemionkę. Związek wykrystalizowano z tetrahydrofuranu w postaci chlorowodorku. Temperatura topnienia 198-199°C.

114. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(4-bromo-l-butylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-fta-lazyn-l-on

Otrzymany ze związku C i 1,4-dibromobutanu jak opisano dla związku 58. Temperatura topnienia 105-106°C.

115. Chlorowodorek (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2- {4-11 -imidazolilo)-1 -butylo-Otrzymany ze związku 58 jak opisano dla związku 113. Temperatura topnienia 210-212°C.

116. Chlorowodorek (cis)-4--3,4-dimetoksyffny-ot----4-(--i1nidaz.olikl)-1-butykt)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-1 -onu

Otrzymany ze związku 114 i imidazolu jak opisano dla związku 113. Mieszaninę reakcyjną odparowano i osad ponownie rozpuszczono w 2N roztworze HC1. Po ekstrakcji dichlorometanem i wysuszeniu w obecności siarczanu magnezu, rozpuszczalnik odparowano. Osad wykrystalizowano stosując octan etylu. Temperatura topnienia 192-194°C.

117. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2--6-bromo-l-heksylo)-4a,5,8,8a-tetrałlydro-2H-fta-lazyn-l-on

Otrzymany ze związku C i Tó-dibromoheksanu jak opisano dla związku 58. Temperatura topnienia 55-56°C.

118. Chlorowodorek -cis)-4--3,4-dimetoksyfenylo)-2- { 6-( 1 -imidazolilo)-1 -heksylo} -4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-f. talazyn-1 -onu

Otrzymany ze związku 117 i imidazolu jak opisano dla związku 113. Oczyszczono chromatograficznie i wykrystalizowano z tetrahydrofuranu w postaci chlorowodorku. Temperatura topnienia 183°C.

119. Chlorowodorek (cis))2--6--2--enzolInidaaolot---heksylo} }---3,4-dimetoksy-fenylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-l-onu

Otrzymany ze związku 117 i benzoimidazolu jak opisano dla związku 113. Oczyszczono chromatograficznie (octan etylu) i wykrystalizowano z postaci chlorowodorku. Temperatura topnienia 67-70°C.

120. (cis)-N-{6-34-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahydroftalazyn-2-ylo}-heksylojftalimid

Mieszaninę 10 g związku 117, 10 g ftalimidu i 10 g węglanu potasowego ogrzewano przez 5 godzin w temperaturze 100°C w DMF. Mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odpa189 418 rowano. Osad oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan) i wykrystalizowano z mieszaniny octan etylu/eter. Temperatura topnienia 104-105°C.

121. (eis)-4-(3,4(dlmetok)yfynęlo)-0-((-feuylo-2-[traus]propenylo)-4a,5,6,7,8,8a-hyk)a-hędro-2H-f:alazyn- 1-on

Otrzymany ze związku 1 i chlorku 3-fynęΊo-0-|trans]propyIiu jak opisano dla związku 78. Oczyszczono ehromatograficouey (dichlorometan). Wykrystalizowany z eteru Oeytylywygy w temperaturze -00°C. Temperatura topnienia 76-79°C

122. (ces)-4((3,4-dimytyksęfynylo)-2((4-beukyloksybenoyly)(4a,5,6,7,8,8a-hyk)ahydry-OH-ftalazyn-1 -on

Otrzymany ze związku 1 i chlorku 4(benzyloksybynoylu jak opisano dla związku 78. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan) i wyodrębniono w postaci bezbarwnego oleju.

‘H-NMR (CDCI3): 1.26-1.86 (m, 7 H, 7 x cykloheksyl H); 2.47-0.76 (m, 2 H, 2 x cykloheksyl H); 3.00-3.16 (m, 1H, cęklyhyksyl H); 3.93 (s, 6 H, 0 x O-CH3); 4.83-5.15 (m, 4 H, NCHo,0-CHo); 6.80-6.97 (m, 3 H, atom. H); 7.15-7.47 (m, 9 H, atom. H).

123. Sól sodowa kwasu (ci))-2([6-{4-(3,4-0lmetoksyfenylo)-l-okso-4a,5,8,8a(tytra(hę0ryftalazyu-2-yly)hek)yloksy]byuoyesowego

Mieszaninę 4 g związku 114, 3 g salicylanu etylu i 3 g węglanu potasowego w 100 ml DMF ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 100°C. Po odparowaniu meysoaueuy reakcyjnej, osaO rozdzielono pomiędzy wodny roztwór węglanu sodowego i octan etylu. Rozpuszczalnik organiczny odparowano i osaO rozpuszczono ponownie w miyszaueuey 100 ml metanolu, 100 ml tetrahyOrofurauu i 000 ml 0N roztworu wodorotlenku potasowego. Mieszaninę ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 60°C, a następnie odparowano. Po ekstrakcji octanem etylu związek oczyszczono chromatograficznie i wytrącono z eteru za pomocą stężonego roztworu etanolanu sodowego w etanolu. Krystalizację prowadzono w mieszaninie tetrahęOrofurau/eter Oietylowy. Temperatura topnienia 141-144°C.

104. c^c ) s)4(((3 ,4-dZn eίokęyienylo)-2ttetaahγtloopiaan-4-ylo--4al 5,8, 8atteraahydoo22He

-ftalazyn-l-ou

Otrzymany ze związku C i 4-hyOrazęuytetrahyOrypirauu jak opisano Ola związku (5. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 175-177°C.

125. (ei))(4-(3,4-dimytoCsyίenylo)-2-(tytrahydrytiopiran-4-ęlo)-4a,5,8,8a-te4rahy0ty( (OH-itala/yn-l-cm

Otrzymany ze związku C i 4(hydrazynytettahydrotiopirauu jak opisano Ola związku (5. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 140-141 °C.

126. 3ei))-4-33,4-dimytyk)ęfeuylo)-2-(2-byukylok)ybeukylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydry-014-ftalazyn-ł-t)n

Otrzymany ze związku 1 i chlorku 2-benzylyksybyuoylu jak opisano Ola związku 78. Oczyszczono chrymatografecouie [octan etylu/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C), 1:3]. Temperatura topnienia - bezbarwny olej.

‘H-NMR3CDC1(): 1.22-1.8( (m, 7 H, 7 x cykloheksyl H), 2.41-2.7( (m, 2 H, 2 x cykloheksyl H), (.00-(.16 (m, 1H, cykloheksyl H), 3.91 (s, ( H, O-CH3), (.93 (s, 3 H, O-CH3), 4.8(-5.16 (m, 4 H, N-CH,, O-CH,), 6.80-6.97 (m, 3 H, Ar-H), 7.15-7.48 (m, 9 H, Ar-H).

Związki wyjściowe

A. Kwas 2-(3,4-dlmetok)ybeuzylo)[cis]cyklyhyksakatboksylowy

0,5 mola 1,2-dimytyksybeuzynu dodawano powoli do zawiesiny 0,5 mola chlorku glinu w 1 1 Oeehlyrymytanu w temperaturze 0°C. Po dodaniu całej ilości związku, Oo roztworu dodano bezwodnik eis-cyklohek)ylo-l,2-dikarbok)ylywy. Roztwór ogrzewano poO chłodnicą zwrotną przez 8 godzin, a następnie przelano na lóO. Warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Osad przemyto eterem -ietylowym i wysuszono. Temperatura topnienia 171-175°C.

B. Kwas 2(((,4-0imetyk)ybyuoyly)[trans]eękloheksakarbyksylywy

Otrzymany z bezwodnika trans-eykloheksylo-l,2-dikarboksytowego i UO-dineto-ksębenoeuu jak opisano Ola związku A. Temperatura topnienia 202-O05°C.

C. Kwas 3ci))-2-(3,4-01metok)ybenoyylo)-l,2,3,6-tetrahędrobenooesowy

Otrzymany z 1,2-dimetok)ybenoeuu i bezwodnika eis-1,2,3,6-tetrahydroftalowego jak opisano dla związku A. Temperatura topnienia 110-112°C.

189 418

D. Kwas 2-(3-cyklπpentoksy-4-metoksybenkylπ)-cis-zykloheksakarboksylπwv

4-Bromo-2-cyklπpentyloksy-1-metoksybenken (16.3 g, 60 mmoli) rozpuszczono w THF (200 ml) i oziębiono do temperatury -90°C stosując łaźnię ethanol/N2. BuLi (41 ml, 66 mmoli) dodawano po kropli utrzymując jednocześnie temperaturę poniżej -80°C i mieszano przez następne 15 min po zakończeniu dodawania. Następnie mieszaninę tę dodano szybko pod stałym strumieniem azotu do schłodzonego (-90°C) roztworu bezwodnika cis-1,2-cykloheksαnoOikarboksylowego (11,1 g, 72 mmoli) w tHf (200 ml). Otrzymaną mieszaninę poddawano mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze -80°C, a następnie dodano stały chlorek amonowy i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do powolnego ocieplenia się do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodano wodę (300 ml) i warstwę organiczną przemyto octanem etylu (200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (300 ml) i roztworem soli (2x300 ml), wysuszono (MgSO₄) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad rozpuszczono w dichlorometanie i oczyszczono chromatograficznie (frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C)/octan etylu: 7/13) i wykrystalizowano z frakcją ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C)/πztαn etylu otrzymując związek tytułowy (10,1 g) w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia 120-121 °C.

E. Kwas (zis)-2-(3-cvklπpeniyloksv-4-metoksvbenzyko)-1,2,3,6-tetrahydrobenkoesoPv

Roztwór 100 mmoli 1-bronκo-3-zvklopeniyloksy-4-metoksvbenzenu w tetrahydrofuranie dodawano powoli do mieszaniny 1,1 równoważnika magnezu. Po dodaniu całej ilości związku, mieszaninę poddawano reakcji pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin i pozostawiono w temperaturze pokojowej przez następne 18 h. Otrzymaną mieszaninę dodawano powoli do roztworu bezwodnika (cis)-1,2,3,6-tetrahydrπftalowegπ w tetrahydrofńranie w temperaturze 0°C. Po dodaniu całej ilości związku mieszaninę poddawano reakcji pod chłodnicą zwrotną for 6 godzin i pozostawiono w temperaturze pokojowej przez kolejne 18 godzin po czym reakcję szybko oziębiano chlorkiem amonowym i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad zakwaszono stężonym kwasem solnym i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Osad rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór przesączono przez krzemionkę. Po odparowaniu roztworu dichlorometanu, związek wykrystalizowano z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 114-115°C.

F. kwas (cis)-2-(3-eioksv-4-meiπksybenzyl(^))-l.2.3,6-ieirahy0robemzoesπwv

Otrzymany z l-br^omo^3-etoksy-4-meioksybenkenu i bezwodnika tetrahydroftalowego jak opisano dla związku D. Temperatura topnienia 132-135°C.

G. Kwas 2-(3,4-dieiπksybenkylπ)[zis]cykloheksakarboksylowv

Otrzymany z 1,2-01etoksvbenzenu i bezwodnika cis-heksahydroftalowego jak opisano dla związku A. Temperatura topnienia: łatwo topliwe ciało stałe.

'H-NMR (CDCb): 1.28-2.27 (m,14H,8xcykloheksan H,2xC-CHj); 2.66 (kwiniet,J=4.8Hz, 1H, cykloheksan H); 3.91-3.97 (m,lEl,C-CH(C)-C);4.01-4.25 (m,4H,2xO-CH2); 6.89 (d,J=8.2Hz,lH, arom.H); 7.48-7,5,6,73 (m,2H,arom.H)

H. (cis)-4-(4-metoksy-3-hy0roksvfenylo)-2-cyklπpentylo-4a,5,8,8a-tetrαhy0ro-2H-ftala-zyn-l-on

Roztwór 3,3 g związku 21 i 2 g kwasu p-toluenosulfonowego w 15 ml toluenu poddano reakcji pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę przemyto wodnym roztworem węglanu sodowego, roztwór związku w toluenie osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Wykrystalizowano z mieszaniny eteru dietylπwegπ/frakzja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia 142-144°C.

I. (cis)-4-(4-metπksy-3-hy0roksvfenylo)-2-cvkloheptylo-4a,5,8,8a-teirahy0ro-2H-ftala-zyn-l-on

Otrzymany ze związku 26 jak opisano dla związku H. Temperatura topnienia 171°C.

K. 5-(3-Nltrπfenylπ)tetrazπl

Mieszaninę 14,8 g 4-nitrπbenkoniirilu, 32 g chlorku amonowego i 39 g azydku sodowego w 150 ml DMF ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 120°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika, osad rozdzielono pomiędzy 2N roztwór kwasu solnego i octan etylu. Warstwę

189 418 organiczną wysuszono i odparowano. Osad przemyto eterem i wysuszono. Temperatura topnienia 101-102°C.

L. 2-benzylo-5-(4-nitrofenylo)tetrazol

Mieszaninę 12 g związku K, 20 g węglanu potasowego i 12 g chlorku benzylu w 100 ml DMF ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 100°C. po odparowaniu rozpuszczalnika osad rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Osad przemyto eterem dietylowym i wysuszono. Temperatura topnienia 139-141°C.

M. 2-benzylo-5-(4-aminofenylo)tetrazol

Otrzymany ze związku L jak opisano dla związku 74. po odparowaniu rozpuszczalnika osad rozpuszczono w octanie etylu i roztwór ten przemyto wodą, osuszono w obecności siarczanu magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Zatężony roztwór przesączono przez krzemionkę i odparowano. Osad przemyto eterem dietylowym i wysuszono. Temperatura topnienia 130-132°C.

N. 2-benzyIo-5 -(4-hy0rαzynofenylo)tetrazul

Roztwór 1.9 g azotanu sodowego w 10 ml stężonego kwasu solnego dodano powoli do roztworu 6,5 g związku M w 20 ml 2N roztworze kwasu solnego. Następnie dodano 17 g dwuwodzianu chlorku cynowego w 20 ml wody w temperaturze 0°C. po 30 min osad przesączono, przemyto dokładnie roztworem soli i wysuszono. Temperatura topnienia 182-185°C.

O. 2-ethylu-5-(4-hydrαzynufenylu)tetrazol

Mieszaninę 35 mmoli 2-etylu-5-(4-nitrofenylo)tetrαzolu (otrzymanego analogicznie do otrzymywania związku L) i 15 g żelaza w mieszaninie 300 ml etanolu i 80 ml wody w temperaturze 65°C, poddano działaniu 10 ml 2N roztworu kwasu solnego w ciągu 45 min. po przesączeniu, rozpuszczalnik odparowano. Osad przemyto octanem etylu i stosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie. Roztwór 2,2 g w 10 ml od stężonego kwasu solnego powoli dodano do roztworu otrzymanego z osadu opisanego powyżej (2-etylo-5-(4-αminufenylo)tetrαzolu) w 20 ml 2N roztworu kwasu solnego. Następnie dodano 22 g 0wuwo0zianu chlorku cynowego w 25 ml wody w temperaturze 0°C. po 30 min mieszaninę ekstrahowano tetrahydrofuranem i roztwór organiczny przemyto jeden raz roztworem węglanu sodowego nasyconego chlorkiem sodowym. Roztwór organiczny osuszono w obecności węglanu potasowego i rozpuszczalnik odparowano. Osad stosowano bez oczyszczania w następnym etapie.

Zastosowanie handlowe

Związki będące przedmiotem wynalazku charakteryzują się korzystnymi właściwościami farmakologicznymi, dzięki którym mogą one być stosowane w przemyśle. Związki te, jako selektywne inhibitory fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów (pDe z ang. - fusfuOiesterase) (zwłaszcza typu 4), są z jednej strony odpowiednie jako środek do leczenia oskrzeli (do leczenia niedrożności dróg oddechowych ze względu na działanie rozszerzające, lecz również ze względu na ich działanie powodujące zwiększenie szybkości oddychania Iub wzmocnienie odruchów kierujących oddychaniem) oraz w celu usuwania zaburzenia zdolności do erekcji ze względu na ich działanie powodujące rozszerzanie naczyń krwionośnych, a z drugiej strony, zwłaszcza do leczenia chorób, w szczególności na tle zapalnym, na przykład chorób dróg oddechowych (profilaktyka astmy), skóry, jelit, oczu, ośrodkowego układu nerwowego (CNS - central nervous system) i stawów, w których pośredniczą czynniki pośredniczące takie jak (cystamina, pAF (czynnik aktywujący płytki krwi z ang. - platelet-activating factor), pochodne kwasu araehldonuwegu takie jak leukotrieny i prostaglandyny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, interferon alfa-, beta- i gamma-, czynnik nekrozy nowotworu (TNF z ang. tumor necrosis factor) Iub wolne rodniki tlenowe i proteazy. W tym kontekście, związki będące prze0miutem wynalazku są rozpoznawane dzięki ich niskiej toksyczności, dobrej absorpcji w jelitach (wysoka dostępność biologiczna) duży zakres terapeutyczny i brak znacznych skutków ubocznych.

Ze względu na swoje właściwości hamowania pDE, związki będące przedmiotem wynalazku mogą być stosowane w medycynie i weterynarii jako środki terapeutyczne. Mogą one być stosowane na przykład, do leczenia Iub profilaktyki następujących chorób: ostrych i przewlekłych (w szczególności wywołanych stanem zapalnym Iub pojawieniem się alergenu)

189 418 chorób dróg oddechowych różnego pochodzenia (zapalenia oskrzeli, alergicznego zapalenia oskrzeli, astmy oskrzelowej); dermatoz (zwłaszcza typu proliferacyjnego, zapalnego i alergicznego) takich jak łuszczyca (vulgaris), toksyczny i alergiczny wyprysk kontaktowy, wyprysk atopowy, łoj otokowe zapalenie skóry, liszaj prosty, oparzenie słoneczne, świąd w okolicach odbytu i narządów płciowych, wyłysienie plackowate, przerosłe blizny, liszaj rumieniowaty przewlekły, ropne zapalenie skóry mieszkowe i szerokorozprzesrrzrnione· trądzik endogeniczny i egzogeniczy, trądzik różowaty, i inne rozrostowe, zapalne i alergiczne choroby skóry; chorób, których przyczyną jest nadmierne wydzielanie TNF i leukorrienów, na przykład choroby typu zapalenie stawu lub stawów (reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów i inne stany zapalne stawów), chorób układu immunologicznego (AIDS, stwardnienie rozsiane), różnych rodzaj i wstrząsu (wstrząs septyczny, wstrząs rndoroksknowy, posocznica gram-ujemna, zespół szoku toksynowego i ARDS (zespół zaburzeń oddechowych dorosłych) jak również ogólne zapalenia w rejonie przewodu pokarmowego (choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy); chorób, których przyczyną są allergiczne i/lub przewlekłe, nieprawidłowe reakcje immunologiczne w obszarze górnych dróg oddechowych (gardło, nos) i obszarów przylegających (zatoki szczękowe, oczy), takich jak alergiczny nieżyt nosa /zapalenie zatok, przewlekły nieżyt nosa /zapalenie zatok, alergiczne zapalenie spojówek i również polipy w nosie; ponadto także chorób serca, które mogą być leczone inhibitorami PDE, takich jak niewydolność serca lub chorób które mogą być leczone ze względu na zwiotczenie tkanki, takich jak na przykład, zaburzenie czynności erekcyjnych lub bóle kolkowe nerek i moczowodów w połączeniu z kamieniami nerkowymi, jak również chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak depresje lub demencja spowodowana stwardnieniem tętnic.

Środki terapeutyczne wytwarza się zgodnie z metodami znanymi per se i z którymi specjalista jest zaznajomiony. Związki będące przedmiotem wynalazku (= substancje czynne) mogą w środku terapeutycznym występować same, bądź korzystnie w połączeniu z odpowiednim farmaceutycznym dodatkiem np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, czopków, plastrów, emulsji, zawiesin, żeli lub roztworów. Zawartość związku będącego przedmiotem wynalazku zawiera się pomiędzy 0,1 i 95%.

Specjalista w dziedzinie jest zaznajomiony z odpowiednimi dodatkami, w zależności od żądanej postaci kompozycji farmaceutycznej, zgodnie ze swoją wiedzą. Oprócz rozpuszczalników, substancji tworzących żel, substancji podstawowych w maściach można stosować również inne zarobki do związku aktywnego, na przykład przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgujące, konserwanty, solubihzatory, związki wzmacniające przenikanie.

Do leczenia chorób dróg oddechowych, związki będące przedmiotem wynalazku korzystnie podaje się poprzez inhalację. W tym celu, związki te są bądź podawane bezpośrednio jako proszek (korzystnie w postaci rozdrobnionej do mikronowych wielkości cząsteczek) lub w postaci rozpylonych roztworów lub zawiesin, które zawierają te związki. Jako odnośnik literaturowy dotyczący postaci preparatów i sposobów podawania zamieszczono, na przykład, opis Patentu Europejskiego nr 163 965.

W leczeniu dermatoz, związki będące przedmiotem wynalazku są w szczególności podawane w postaci tych leków, które są odpowiednie do podawania miejscowego. W trakcie produkcji tych leków, związki będące przedmiotem wynalazku (= substancje czynne) są korzystnie mieszane z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym i poddawane dalszej obróbce w celu uzyskania odpowiedniej postaci farmaceutycznej. Odpowiednie postacie farmaceutyczne to na przykład, pudry, emulsje, zawiesiny, spraye, olejki, maści, kremy, pasty, żele lub roztwory.

Leki będące przedmiotem wynalazku otrzymuje się metodami znanymi per se. Dawkowanie związków aktywnych prowadzi się zgodnie z tradycyjnymi wielkościami stosowanymi w przypadku inhibitorów PDE. Preparaty do stosowania miejscowego (takie jak maści) do leczenia dermatoz zawierają zatem związki aktywne w stężeniach na przykład, 0,9-99%. Dawka podawana na drodze inhalacji oznacza zazwyczaj pomiędzy 0,1 a 3 mg na dzień. Tradycyjne dawki w przypadku leczenia układowego (doustnie lub dożylnie) oznacza pomiędzy 0,03 a 3 mg/kg.

189 418

Badania biologiczne

W badaniu hamowania PDE 4 na poziomie komórkowym, szczególne znacznie przypisuje się aktywności komórek zapalnych. Przykładowym związkiem jest indukowana przez FMLP (N-formylo-metionylo-leucylo-fenyloalanina) produkcja nadtlenku przez granulooety neutrofilowa, co może być mierzono jako ohemiluminaccancja wzmacniana luminolem (Mc Phail LC, Strum SL, Leon PA i Sozzani S, The neutrofil respiratory burst mechanicm. w „Immunology Sariac” 57: 47-76, 1992; wyd. Coffey RG (Marcel Decker, Ine., New York-Base)Hong Kong)).

Tymi substancjami, które hamują chemilumlnecoanoję i wydzielanie cytokin oraz wydzielanie czynników pośredniczących w zapoczątkowywaniu odpowiedzi zapalnej w komórkach zapalnych, w szczególności w neutrofilowych i eozenofilowech granulocytach, lymfoceeaoh-T, monocytach i makrofagach są te, które hamują aktywność PDE 4. Ten izoenzym z rodziny ί'ocf'odiacearazy jest występuje zwłaszcza w granulocytach. Zahamowanie aktywności tego enzymu prowadzi do wzrostu poziomu cyklicznego aMp w komórkach i dzięki temu do zahamowania aktywacji komórkowej. Zahamowanie aktywności PDE 4 przez związki będące przedmiotem wynalazku jest zatem głównym wskaźnikiem obniżenia procesu zapalnego. (Giemeecz MA, Could lzoensyme-celeotive focfodlaseerase inhibitors render bronchodilαeore ehakapy redundant w eraaemant of eronohial asthma?. Biochem Phokmaool 43: 2041-2051, 1992; Torphy TJ i wsp., Phosfodieceerace inhibitors: new opportunieies for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C i wsp., Zardavarina: a oecllo AMP PDE 3/4 inhibitor, w “New Drugs for Asthma Therapy”, 379-402, Birkhaucek Verlag Bazylaa 1991; Schudt C izescp., Influence of salactlve focfodlesearace inhibitors on human neutrofil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Sohmiaoaeergs Arch Pharmacol 344; 682-690, 1991; Nie^on CP iwsp., Effects of selective fosfodiectarase inhibitors on polymokfonuolear leucooyea respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 86: 801-808, 1990; Schade i wsp., The specific type 3 i 4 phocphodiesearase inhibitor zardaverina suppresses formation of tumor factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 230: 9-14, 1993).

Hamowanie aktywności PDE 4

Metodyka

Badanie aktywności prowadzono stosując metodę Bauera i Sohwaba'a, którą dostosowano do płytek mlkkotieracyjnych (Naunyn-Schmiederbarg's Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980). W badaniu tym, reakcję PDE prowadzono w etapie pierwszym. W drugim etapie, otrzymany 5'-nukleoted jest cięty do nianaładowonego nucleozydu przy pomocy 5^l-nucleoeidazy z jadu węża z Crotalus Atrox. W etapie trzecim nukleozyd wyodrębniono z pozocealyoh naładowanych substratów na kolumnach jonowymiennych. Kolumny wymywano bezpośrednio do minifiolek, stosując 2 ml 30 mM mrówczanu amonowego (pH 6,0), do których następnie dodawano 2 ml płynu scyntylacyjnego do zliczania aktywności.

Wartości hamowania wyższe niż 7,5 wyznaczono dla następujących związków [zmierzone jako -lo^IC^^o (mol/l)]. Numery związków odpowiadają numerom przykładów.

Związek 10-33, 40, 41, 50, 52-55, 57, 59-64, 66-73, 75-82, 84, 86, 88-111, 115, 116, 118-121,123-125.

189 418

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe ftalazynony o wzorze I:

w którym

Ri oznacza podstawnik metoksylowy lub etoksylowy,

Ri oznacza podstawnik metoksylowy, etoksylowy, difluorometoksylowy, cyklopropylometoksylowy lub cyklopentyloksylowy,

R3 i R4 oznaczają atom wodoru lub tworzą razem dodatkowe wiązanie,

R5 oznacza Ró, -C_mH2m-R7, -Cn-H2n-C(O)Rs, -CH(R9)2 lub -CpH2p-Ar, w którym:

R^ oznacza atom wodoru, podstawnik alkilowy 1-8C, cykloalkilowy 3-8C, cykloalkilometylowy 3-7C, allilowy, 2-propinylowy, fenylo-trans-prop-1-en-3-ylowy, adamantylowy, pirydylowy, chinoksalinylowy, indanylowy, benzotiazolilowy, N-metylopiperydylowy, tetrahydropiranylowy, tetrahydrotiopiranylowy lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony przez !R,i, w którym:

R01 oznacza podstawnik alkilowy 1-4C, nitrowy, halogenowy, karboksylowy, karboksymetylowy, hydroksyalkilowy 1-2C, aminowy, aminosulfonylowy, 4-metylofeny-losulfonamidowy, 2-etylotetrazol-5-ilowy lub 2-benzylotetrazol-5-ilowy,

R7 oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, karboksylowy, nitroksylowy (-O-NO2), fenoksylowy, karboksyfenyloksylowy, alkoksykarbonylowy 1-4C, aminowy, metyloaminowy, dimetyloaminowy, albo dimetyloaminokarbonylowy.

Rg oznacza podstawnik fenylowy, 2-metoksyfenylowy, 4-chlorofenylowy lub 2-nafty-lowy,

R9 oznacza -CqH2q-fenyl,

Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, benzoimidazolilowy, benzotriazolilowy, N-benzosukcynoimidowy, imidazolilowy, 2-metylo-tiazol-4-ilowy, lub rodnik fenylowy podstawiony Rio i/lub Rn, gdzie:

Rio oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, metoksylowy, trifluorometylowy, karboksylowy, karboksymetylowy lub metoksykarbonylowy, i Rn oznacza podstawnik metoksylowy, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 8, n oznacza 1, p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6, q oznacza 0, i sole tych związków.
2. Nowe ftalazynony według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1

Ri oznacza podstawnik metoksylowy,

R2 oznacza podstawnik metoksylowy, etoksylowy, difluorometoksylowy, cyklopropylometoksylowy lub cyklopentyloksylowy,

R3 i R4 oznaczają atom wodoru lub tworzą razem dodatkowe wiązanie,

R5 oznacza R5, -Cn-H2n-C(O)R8, lub -C_pH2p-Ar, w którym:

189 418

R6 oznacza podstawnik alkilowy 3-8C, cykloalkilowy 5-8C, cykloalkilometylowy 3-7C, adamantylowy, chinoksalinylowy, indanylowy, benzotiazolilowy, tetrahydropiranylowy, tetra-hydrotiopiranylowy lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony R^i, w którym:

R.61 oznacza podstawnik alkilowy 1-4C, nitrowy, halogenowy, karboksylowy, karbo-ksymetylowy, hydroksyalkilowy 1-2C, aminosulfonylowy, 4-metylofenylosulfonamidowy,

2-etylotetrazol-5-ilowy lub 2-benzylotetrazol-5-ilowy,

Rs oznacza podstawnik fenylowy lub 2-naftylowy,

Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, benzoimidazolilowy, N-benzo-sukcynoimidowy, imidazolilowy, lub rodnik fenylowy podstawiony Rio, w którym:

Rio oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, metoksylowy, trifluorometylowy lub karboksylowy, n oznacza 1, p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6, i sole tych związków.
3. Nowe ftalazynony według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1

Ri oznacza podstawnik metoksylowy lub etoksylowy,

R2 oznacza podstawnik metoksylowy, etoksylowy lub cyklopentyloksylowy,

R3 i R4 oznaczają atom wodoru lub tworzą razem dodatkowe wiązanie,

R₅ oznacza R6, -C_mH_2m-R7, -Cn-H2n-C(O)R₈, -CH(R9)2 lub -CpH2p-Ar, w którym:

R6 oznacza podstawnik alkilowy 1-6C, cykloalkilowy 3-7C, cykloalkilometylowy 3-7C, allilowy, 2-propynylowy, fenylowy lub fenylo-trans-prop-1-en-3-ylowy,

R7 oznacza podstawnik hydroksylowy, karboksylowy lub fenoksylowy,

Rs oznacza podstawnik fenylowy, 2-metoksyfenyłowy, 4-chlorofenylowy łub 2-na-ftylowy,

R9 oznacza -CqH2q-fenyl,

Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, benzotriazolilowy, 2-metylo-tiazol-4-ilowy, lub rodnik fenylowy podstawiony Rio i/lub Rn, w którym:

Rio oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, metoksylowy, trifluorometylowy, karboksylowy, karboksymetylowy lub metoksykarbonylowy, i Rn oznacza podstawnik metoksylowy, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6, n oznacza 1, p oznacza 1 lub 2, q oznacza 0, i sole tych związków.
4. Środki farmaceutyczne zawierające dodatki i/lub nośniki farmaceutyczne, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają nowy fialazynon określony w zastrz. 1.
5. Zastosowanie nowych ftalazynonów określonych w zastrz. 1 jako leków.
6. Zastosowanie nowych ftalazynonów określonych w zastrz. 1 do wytwarzania leków do leczenia chorób dróg oddechowych,

Wynalazek dotyczy nowych ftalazynonów, środków farmaceutycznych je zawierających oraz zastosowań nowych ftalazynonów.

W Międzynarodowym Zgłoszeniu Patentowym W091/12251 opisano ftalazynony wykazujące właściwości rozszerzania naczyń krwionośnych i hamowania syntetazy tromboksanu A2. W Międzynarodowym Zgłoszeniu Patentowym W094/12461 opisano pochodne 3-arylo-pirydazyn-6-onu, będące selektywnymi inhibitorami PDE4.

Niespodziewanie okazało się, że nowe ftalazynony, które szczegółowo opisano poniżej, wykazują niespodziewanie niezwykle korzystne właściwości. Przedmiotem wynalazku są nowe ftalazynony o wzorze I:

189 418 w którym

Ri oznacza podstawnik metoksylowy lub etoksylowy,

R2 oznacza podstawnik metoksylowy, etoksylowy, difluorometoksylowyy cyklopropylometoksylowy lub cyklopentyloksylowy,

R3 i R4 oznaczają, atom wodoru lub tworzą razem dodatkowe wiązanie,

R5 oznacza R^, -C_mH2_m-R7, -Cn-H2n-C(O)Rg, -CH(R.9)2 lub -CpH2p-Ar, w któiym:

IR oznacza atom wodoru, podstawnik alkilowy 1-8C, cykloalkilowy 3-8C, cykloalkilo-metylowy 3-7C, allilowy, 2-propinylowy, ienylo-trans-prop-1-en-3-ylowy, adamantylowy, pirydylowy, chinoksalinylowy, indanylowy, benzotiazolilowy, N-metylopiperydylowy, tetra-hydropiranylowy, tetrahydrotiopiranylowy lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony przez R01, w którym:

i-,1 oznacza podstawnik alkilowy 1-4C, nitrowy, halogenowy, karboksylowy, karbo-ksymetylowy, hydroksyalkilowy 1-2C, aminowy, aminosulfonylowy, 4-metylofenylo-sulfonamidowy, 2-etylotetrazol-5-ilowy lub 2-benzylotetrazol-5-ilowy,

R7 oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, karboksylowy, nitroksylowy (-O-NO2), fenoksylowy, karboksyfenyloksylowy, alkoksykarbonylowy 1-4C, aminowy, metyloaminowy, dimetyloaminowy, albo dimetyloaminokarbonylowy.

Re oznacza podstawnik fenylowy, 2-metoksyfenylowy, 4-chlorofenylowy lub 2-naf-tylowy,

R9 oznacza -CqH2q-fenyl,

Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, benzoimidazolilowy, benzotriazolilowy, N-benzosukcynoimidowy, imidazolilowy, 2-metylo-tiazol-4-ilowy, lub rodnik fenylowy podstawiony R10 i/lub Rn, gdzie:

Rio oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, metoksylowy, trifluorometylowy, karboksylowy, karboksymetylowy lub metoksykarbonylowy, i Rn oznacza podstawnik metoksylowy, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 8, n oznacza 1, p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6, q oznacza 0, i sole tych związków.

Korzystnie, we wzorze I Ri oznacza podstawnik metoksylowy,

R2 oznacza podstawnik metoksylowy, etoksylowy, difluorometoksylowy, cyklopropylometoksylowy lub cyklopentyloksylowy,

R3 i R4 oznaczają atom wodoru lub tworzą razem dodatkowe wiązanie,

R5 oznacza Rg, -Cn-H2n-C(O)R_8, lub -CpH2p-Ar, w którym:

Rń oznacza oodstawnik alkilowy 3-8C. cykloalkilowy 5-RC. cwklnalkilometylowy 3-7C, adamantylowy, chinoksalinylowy, indanylowy, benzotiazolilowy, tetrahydropiranylowy, tetrahydrotiopiranylowy lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony Rgi, w którym:

Rói oznacza podstawnik alkilowy 1-4C, nitrowy, halogenowy, karboksylowy, karbo-ksymetylowy, hydroksyalkilowy 1-2C, aminosulfonylowy, 4-metVlofenvlosulfonamidowv, 2-etylotetrazol-5-ilowy lub 2-benzylotetrazol-5-ilowy,

R8 oznacza podstawnik fenylowy lub 2-naftvlowv,

189 418

Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, benzoimidazolilowy, N-benzo-sukcynoimidowy, imidazolilowy, lub rodnik fenylowy podstawiony Rio, w którym:

Rio oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, metoksylowy, trifluorometylowy lub karboksylowy, n oznacza 1, p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6, i sole tych związków.

W innym korzystnym wariancie, we wzorze I

R1 oznacza podstawnik metoksylowy lub etoksylowy,

R2 oznacza podstawnik metoksylowy, etoksylowy lub cyklopentyloksylowy,

R3 i R4 oznaczają atom wodoru lub tworzą razem dodatkowe wiązanie,

R5 oznacza Ró, -C_mH2m-R7· -C_n-H2n-C(O)R.g, -CH(R9)2 lub -Cpl^-Ar, w którym:

Ró oznacza podstawnik alkilowy 1-6C, cykloalkilowy 3-7C, cykloalkilometylowy 3-7C, allilowy, 2-propynylowy, fenylowy lub fenylo-trans-prop-l-en-3-ylowy.

R7 oznacza podstawnik hydroksylowy, karboksylowy lub fenoksylowy,

Rg oznacza podstawnik fenylowy, 2-metoksyfenylowy, 4-chlorofenylowy lub 2-naf-tylowy,

R9 oznacza -CqH2q-fenyl,

Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, benzotriazolilowy, 2-metylo-tiazol-4-ilowy· lub rodnik fenylowy podstawiony R10 i/lub R11, w którym:

Rio oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, metoksylowy, triiluorometylowy, karboksylowy, karboksymetylowy lub metoksykarbonylowy, i Rn oznacza podstawnik metoksylowy, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6, n oznacza 1, p oznacza 1 lub 2, q oznacza 0, i sole tych związków.