BG108294A - Нови фталазинони - Google Patents

Нови фталазинони Download PDF

Info

Publication number
BG108294A
BG108294A BG108294A BG10829403A BG108294A BG 108294 A BG108294 A BG 108294A BG 108294 A BG108294 A BG 108294A BG 10829403 A BG10829403 A BG 10829403A BG 108294 A BG108294 A BG 108294A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
radical
phenyl
alkyl
substituted
alkoxy
Prior art date
Application number
BG108294A
Other languages
English (en)
Inventor
Geert J. Sterk
Armin Hatzelmann
Degenhard Marx
Wolfram Steinhilber
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of BG108294A publication Critical patent/BG108294A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Description

ОБЛАСТ НА ПРИЛОЖЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до нови фталазинонови производни, приложими във фармацевтичната индустрия за производството на медикаменти.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
WO98/31674, WO99/31071, W099/31090 и WO99/47505 описват фталазинонови производни със селективни PDE4 инхибиторни свойства. В WO01/19818 се описват фталазинонови производни с PDE3/4 инхибиторни свойства. В WO94/12461 и в ЕР0763 534 като селективни PDE4 инхибитори са описани З-арил-пиридазин-6-онови и арилалкил-диазинонови производни.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Наскоро беше установено, че фталазиноновите производни, които са описани надолу по-подробно, притежават особено полезни свойства.
Изобретението се отнася до съединения съгласно формула I
в която
R1 е 1-2С-алкокси радикал или 1-2С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
R2 е флуорен, бромен или хлорен атом, и R3 и R4 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка,
R5 e R6, -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2, -СрН2р-У-арилов-1 радикал,
R12 или R26, в които
R6 е 1-8С-алкилов радикал, 3-10С-циклоалкилов радикал, 3-7Сциклоалкилметилов радикал, 3-7С-алкенилов радикал, 3-7С-алкинилов радикал, фенил-3-4С-алкенилов радикал, 7-10С-полициклоалкилов радикал, нафтилов радикал, пиридилов радикал, пиразинилов радикал, пиридазинилов радикал, пиримидилов радикал, квиназолинилов радикал, квиноксалинилов радикал, цинолинилов радикал, изоквинолинилов радикал, квинолинилов радикал, инданилов радикал, индазолилов радикал, бензоксазолилов радикал, бензотиазолилов радикал, оксазолилов радикал, тиазолилов радикал, Nметилпиперидилов радикал, тетрахидропиранилов радикал, 6-метил-Зтрифлуорометилпиридин-2-илов радикал, 1,3,4-триметил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-6-илов радикал, 3-тиофен-2-ил[1,2,4]-тиадиазол-5-илов радикал, 1,1диоксид-тетрахидротиофен-3-илов радикал, 1 -оксо-1,3-дихидробензофуран-5илов радикал, 4-(4-ил-бут-1-окси)-бензоена киселина или незаместен или заместен с R61 и/или R62 фенилов радикал, в които
R61 е хидроксилен радикал, 1-4С-алкилов радикал, 1-4С-алкокси радикал, нитро радикал, циано радикал, халогенен атом, карбоксилен радикал, хидроксикарбонил-1-4С-алкилов радикал, 1-4С-алкоксикарбонилен радикал, хидрокси-1-4С-алкилов радикал, амино радикал, моно- или ди-1-4С-алкиламино радикал, 1 -4С-алкилкарбониламино радикал, аминокарбонилен радикал, моноили ди-1-4С-алкиламинокарбонилен радикал, аминосулфонилов радикал, моноили ди-1-4С-алкиламиносулфонилов радикал, 4-метилфенилсулфонамидо радикал, имидазолилов радикал, тетразол-5-илов радикал, 2-(1-4Салкил)тетразол-5-илов радикал или 2-бензилтетразол-5-илов радикал и
R62 е 1-4С-алкилов радикал, 1-4С-алкокси радикал, нитро радикал или халогенен атом,
R7 е хидроксилен радикал, халогенен атом, циано радикал, нитро радикал, HHTpoKCH-(-ONO2), карбоксилен радикал, карбоксифенилокси радикал, фенокси радикал, 1-4С-алкокси радикал, 3-7С-циклоалкокси радикал, 3-7С3 • · · · · · * ·· ·« · ♦ ♦ · • · · ···· ·· · • · ······ • · · «·*··· · • · ······· ····· ····· · · ·· циклоалкилметокси радикал, 1-4С-алкилкарбонилен радикал, 1-4Салкилкарбонилокси радикал, 1-4С-алкилкарбониламино радикал, 1-4Салкоксикарбонилен радикал, аминокарбонилен радикал, моно- или ди-1-4Салкиламинокарбонилен радикал, моно- или ди-1-4С-алкиламино радикал или незаместени или заместени с R71 и/или R72 пиперидилов радикал, пиперазинилов радикал, пиролидинилов или морфолинилов радикал, където
R71 е хидроксилен радикал, 1-4С-алкилов радикал, хидрокси- 1-4Салкилов радикал или 1-4С-алкоксикарбонилен радикал, и
R72 е 1-4С-алкилов радикал, карбоксилен радикал, аминокарбонилен радикал или 1-4С-алкоксикарбонилен радикал,
R8 е незаместени или заместени с R81 и/или R82 фенилов радикал, нафтилов радикал, фенантренилов или антраценилов радикал, в които
R81 е хидроксилен радикал, халогенен атом, циано радикал, 1-4С-алкилов радикал, 1-4С-алкокси радикал, карбоксилен радикал, аминокарбонилен радикал, моно- или д и-1-4С-алкил аминокарбонилен радикал, 1-4Салкилкарбонилокси радикал, 1-4С-алкоксикарбонилен радикал, амино радикал, моно- или ди-1-4С-алкиламино радикал, 1-4С-алкилкарбониламино радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуорен атом и
R82 е хидроксилен радикал, халогенен атом, 1-4С-алкилов радикал, 1-4Салкокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуорен атом,
R9 е -СчНгч-фенилов радикал,
Y е връзка или О (кислороден атом),
Арилов-1 радикал е незаместен фенилов радикал, нафтилов радикал, пиридилов радикал, пиразинилов радикал, пиридазинилов радикал, пиримидинилов радикал, квиназолинилов радикал, квиноксалинилов радикал, цинолинилов радикал, изоквинолинилов радикал, квинолинилов радикал, кумаринилов радикал, бензимидазолов радикал, бензоксазолилов радикал, бензотиазолилов радикал, бензотриазолилов радикал, N-бензосукцинимидилов ······ · · · ·♦ ·· · · · · · · · · ·· ······ • · · ···»·· · • · ······· ···· · · · · ·· · · ·· радикал, имидазолилов радикал, пиразолилов радикал, оксазолилов радикал, тиазолилов радикал, фурилов радикал, тиенилов радикал, пиролилов радикал, 2(1-4С-алкил)-тиазол-4-илов радикал или фенилов радикал, заместен с R10 и/или R11, в които
R10 е хидроксилен радикал, халогенен атом, нитро радикал, циано радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал, 1-4С-алкокси радикал, карбоксилен радикал, хидроксикарбонил-1-4С-алкилов радикал, 1-4Салкилкарбонилокси радикал, 1-4С-алкоксикарбонилен радикал, амино радикал, моно- или ди-1-4С-алкиламино радикал, 1-4С-алкилкарбониламино радикал, аминокарбонилен радикал, моно- или ди-1-4С-алкиламинокарбонилен радикал, имидазолилов или тетразолилов радикал, и
RI 1 е хидроксилен радикал, халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал или 1-4С-алкокси радикал, m е цяло число от 1 до 8, η е цяло число от 1 до 4, р е цяло число от 1 до 6, q е цяло число от 0 до 2,
R12 е радикал съгласно (а),
където
R13 е -S(O)2-R14, -S(O)2-(CH2)r-R15, -(CH2)s-S(O)2-R16, -C(O)R17, -C(O)(CH2)r-R18, -(CH2)s-C(O)-R19, хетарилов-1 радикал, арилов-2 радикал или ариловЗ-1-4С-алкилов радикал,
R14 е 1-4С-алкилов радикал, 5-диметиламинонафталин-1-ил, -N(R20)R21, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R22 и/или R23,
R15 e-N(R20)R21,
R16 е-N(R20)R21, • ♦ ··· · « · · ·· ·«· · • · · · · · · ······ · • · · · · · · ··· · · ·· ··
R17 е 1-4С-алкилов радикал, хидроксикарбонил-1-4С-алкилов радикал, фенилов радикал, пиридилов радикал, 4-етилпиперазин-2,3-дион-1-илов радикал, 2-оксоимидазолидин-1-илов радикал или -N(R20)R21,
R18 е-N(R20)R21,
R19 е -N(R20)R21, фенилов радикал, фенилов радикал, заместен с R22 и/или R23 и/или R24,
R20 и R21 са, независимо един от друг, водороден атом, 1-7С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов радикал, 3-7С-циклоалкилметилов или фенилов радикал или R20 и R21 заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиролидинилов, 1пиперидинилов, 1-хексахидроазепинов или 1-пиперазинилов пръстен съгласно формула (Ь) —|/ \l-R25 където
R25 е пирид-4-илов радикал, пирид-4-илметилов радикал, 1-4Салкилдиметиламино радикал, диметиламинокарбонилметилов радикал, Nметилпиперидин-4-илов радикал, 4-морфолиноетилов радикал или тетрахидрофуран-2-илметилов радикал,
R22 е халогенен атом, нитро радикал, циано радикал, карбоксилен радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал, 1-4С-алкокси радикал, 1-4С-алкоксикарбонилен радикал, амино радикал, моно- или ди-1-4Салкиламино радикал, аминокарбонил-1-4С-алкилкарбониламино радикал или моно- или ди-1-4С-алкиламинокарбонилен радикал,
R23 е халогенен атом, амино радикал, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R24 е халогенен атом, ·· · · · · · · · · · · ·♦ • · · · · · · ·· · ·· ······ • · · ······ · • · ······· ····· ··· · · · · ··
Хетариловият-1 радикал е пиримидин-2-илов радикал, тиено-[2,3-<1] пиримидин-4-илов радикал, 1-метил-1Н-пиразоло-[3,4-с1]пиримидин-4-илов радикал, тиазолилов радикал, имидазолилов радикал или фуранилов радикал,
Арилов-2 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R22 и/или R23,
Арилов-3 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R22 и/или R23, 2-оксо-2Н-хромен-7-илов радикал или 4(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенилов радикал, г е цяло число от 1 до 4, s е цяло число от 1 до 4,
R26 е радикал съгласно формула (с)
R27 където
R27 е -C(O)R28, -(CH2)t-C(O)-R29, -(CH2)u-R30, арилов-4 радикал, хетарилов-2 радикал, фенилпроп-1-ен-З-илов радикал или 1 -метилпиперидин-4илов радикал,
R28 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, -OR31, фуранилов радикал, индолилов радикал, фенилов радикал, пиридилов радикал, фенилов радикал, заместен с R34 и/или R35 или пиридилов радикал, заместен с R36 и/или R37,
R29 е -N(R32)R33,
R30 е -N(R32)R33, тетрахидрофуранилов или пиридинилов радикал,
R31 е 1-4С-алкилов радикал,
R32 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов или 37С-циклоалкилметилов радикал, ·· ···· · ·· ♦ ···· ·· · · · · · · · · ·· ······ • · « ······ · • · ·····«· •··· · ··· ·· ·· ··
R33 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов или 37С-циклоалкилметилов радикал, или R32 и R33, заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиролидинилов, 1пиперидинилов или 1-хексахидроазепинов,
Арилов-4 радикал е фенилов радикал, пиридилов радикал, пиримидинилов радикал, фенилов радикал, заместен с R34 и/или R35, пиридилов радикал, заместен с R36 и/или R37,
R34 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R35 е халогенен атом или 1-4С-алкилов радикал,
R36 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R37 е халогенен атом или 1-4С-алкилов радикал,
Хетариловият-2 радикал е индол-4-илов радикал, 2-метилквинолин-4-илов радикал, 5-хлоро-6-оксо-1-фенил-1,6-дихидропиридазин-4-илов радикал, 3фенил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал или 3-о-толил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал, t е цяло число от 1 до 4, и е цяло число от 1 до 4, v е цяло число от 1 до 2,
X -С(О)- -S(OK, и солите на тези съединения, с изключение на съединението (цис)-4-(3-хлоро-4метоксифенил)-2-циклохептил-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он.
1-8С-алкилов радикал е алкилов радикал с права или разклонена верига, с 1 до 8 въглеродни атома. Примери могат да бъдат октилов радикал, хептилов радикал, изохептилов (5-метилхексилов) радикал, хексилов радикал, изохексилов (4-метилпентилов) радикал, неохексилов (3,3-диметилбутилов) радикал, неопентилов (2,2-диметилпропилов) радикал, пентилов радикал, изопентилов (3-метилбутилов) радикал, 1-етилпропилов радикал, бутилов ·· · ··· · · · · · ♦ ·· ·· · ···· · · · ·· ······ • · ······· ····· ····· · · · · радикал, изобутилов радикал, вторичен бутилов радикал, третичен бутилов радикал, пропилов радикал, изопропилов радикал, етилов и метилов радикал.
1-4С-алкилов радикал е алкилов радикал с права или разклонена верига, с 1 до 4 въглеродни атома. Примери могат да бъдат бутилов радикал, изобутилов радикал, вторичен бутилов радикал, третичен бутилов радикал, пропилов радикал, изопропилов радикал, етилов и метилов радикал.
1-4С-алкокси радикал е радикал, който заедно с един допълнително включен кислороден атом, представлява радикал с права или разклонена верига, с 1 до 4 въглеродни атома. Алкокси радикали с 1 до 4 въглеродни атома, които могат да бъдат споменати като примери, са бутокси радикал, изобутокси радикал, вторичен бутокси радикал, третичен бутокси радикал, пропокси радикал, изопропокси радикал, етокси и метокси радикал.
1-4С-алкокси радикал, която в голяма степен или напълно е заместен с флуор, може да бъде, например, 2,2,3,3,3-пентафлуоропропокси радикал, перфлуороетокси радикал, 1,2,2-трифлуороетокси радикал и по-специално
1,1,2,2-тетрафлуороетокси радикал, 2,2,2-трифлуороетокси радикал, трифлуорометокси радикал и дифлуорометокси радикал. В тази връзка “в голяма степен” означава, че повече от половината от водородните атоми в 1-4Салкокси радикалите са заместени с флуорни атоми.
1-2С-алкокси радикал, която в голяма степен или напълно е заместен с флуор, може да бъде, например, 1,1,2,2-тетрафлуороетокси радикал, 2,2,2трифлуороетокси радикал и по-специално трифлуорометокси и дифлуорометокси радикал.
1-8С-алкокси радикал е радикал, който заедно с един допълнително включен кислороден атом, представлява радикал с права или разклонена верига, с 1 до 8 въглеродни атома. Алкокси радикали с 1 до 8 въглеродни атома, които могат да бъдат споменати като примери, са октилокси радикал, хептилокси радикал, изохептилокси (5-метилхексилокси) радикал, хексилокси радикал, изохексилокси (4-метилпентилокси) радикал, неохексилокси (3,3диметилбутокси) радикал, пентилокси радикал, изопентилокси (3-метилбутокси) • · ······· ···· · ♦·· ·· ·· ·· радикал, неопентилокси (2,2-диметилпропокси) радикал, бутокси радикал, изобутокси радикал, вторичен бутокси радикал, третичен бутокси радикал, пропокси радикал, изопропокси радикал, етокси и метокси радикал.
3-7С-циклоалкокси радикал може да бъде циклопропилокси радикал, циклобутилокси радикал, циклопентилокси радикал, циклохексилокси или циклохептилокси радикал, от които циклопропилокси радикал, циклобутилокси и циклопентилокси радикал са предпочитани.
3-7С-циклоалкилметокси радикал може да бъде циклопропилметокси радикал, циклобутилметокси радикал, циклопентилметокси радикал, циклохексилметокси или циклохептилметокси радикал, от които циклопропилметокси радикал, циклобутилметокси и циклопентилметокси радикал са предпочитани.
3-10С-циклоалкилов радикал може да бъде циклопропилов радикал, циклобутилов радикал, циклопентилов радикал, циклохексилов радикал, циклохептилов радикал, циклооктилов радикал, циклононилов или циклодецилов радикал.
3-7С-циклоалкилметилов радикал може да бъде метилов радикал, който е заместен с един от гореспоменатите 3-7С-циклоалкилови радикали. Примери, които могат да бъдат споменати, са циклопропилметилов радикал, циклопентилметилов и циклохексилметилов радикал.
3-7С-алкенилов радикал е алкенилов радикал с права или разклонена верига, с 3 до 7 въглеродни атома. Примери могат да бъдат 2-бутенилов радикал, 3-бутенилов радикал, 1-пропенилов радикал и 2-пропенилов (алилов) радикал.
3-7С-алкинилов радикал е алкинилов радикал с права или разклонена верига, с 3 до 7 въглеродни атома. Примери могат да бъдат 2-пентинилов радикал, 2-бутинилов радикал, 3-бутинилов радикал и 2-пропинилов (пропаргилов) радикал.
·· · ··· • · • · · · ♦ · · ♦ · · · • · · · • · · · · • · · · ·· • · · · · ·
7-10С-циклоалкилов радикал може да бъде 7-10С-бициклоалкилов радикал или 7-10С-трициклоалкилов радикал като, например, борнилов радикал, норборнилов радикал или адамантилов радикал.
Фенил-3-4С-алкенилов радикал е, например, фенилпроп-1-ен-З-илов радикал.
Халогенният атом в контекста на изобретението може да бъде бромен, хлорен и флуорен атом.
1-4С-алкилкарбонилен радикал е карбонилен радикал, към който е свързан един от гореописаните 1-4С-алкилови радикали. Пример може да бъде ©ацетиловият радикал [СН3С(О)-].
-4С-алкилкарбонилокси радикал съдържа, допълнително към кислородния атом, един от гореописаните 1-4С-алкилкарбонилни радикали. Пример може да бъде ацетокси радикал [СН3С(О)-О-].
1-4С-алкилкарбониламино радикал е, например, ацетамиден радикал [NH-C(O)-CH3J.
1-4С-алкоксикарбонилен радикал е карбонилна група, към която е свързан един от гореспоменатите 1-4С-алкокси радикали. Примери са етоксикарбонилен (СН3СН2О-С(О)-] и метоксикарбонилен (СН3О-С(О)-] радикал.
Моно- или ди-1-4С-алкиламинокарбонилни радикали са, например, © метиламинокарбонилен радикал, диметиламинокарбонилен радикал или диетиламинокарбонилен радикал.
Моно- или ди-1-4С-алкиламино радикали са, например, метиламино радикал, диметиламино радикал и диетиламино радикал.
Моно- или ди-1-4С-алкиламиносулфонилни радикали представляват сулфонилна група, към която е свързан един от гореописаните моно- или ди-1-4С-алкиламино радикали. Примери, които могат да бъдат споменати, са метиламиносулфонилен радикал, диметиламиносулфонилен радикал или етиламиносулфонилен радикал.
Хидрокси-1-4С-алкилов радикал може да бъде един от гореспоменатите 14С-алкилови радикали, заместен с хидроксилна група. Примери, които могат да
4 4 444 · · · · 4 4 4 4 • 4 · 4 · · 4 · · 4 ·· 4 4 4 4 4 4
4 4 4444·· 4 • · 4444444
44444 44444 44 44 бъдат споменати, са хидроксиметилов радикал, 2-хидроксиетилов радикал или
3-хидроксипропилов радикал.
Хидроксикарбонил-1-4С-алкилови радикали са, например, хидроксикарбонилметилов [-СН2С(О)ОН] радикал и хидроксикарбонилетилов [СН2СН2С(О)ОН] радикал.
В случаите когато R3 и R4 заедно образуват допълнителна връзка, въглеродните атоми, към които R3 и R4 са свързани, са свързани един с друг чрез двойна връзка.
Групите -CmH2m-, -CnH2n-, -СрН2р- и CqH2q- могат да бъдат с права или разклонена верига. Примери, които могат да бъдат споменати за -CmH2m-, са октиленова, хептиленова група, изохептиленова (2-метилхексиленова) група, хексиленова група, изохексиленова (2-метилпентиленова) група, неохексиленова (2,2-диметилбутиленова) група, бутиленова група, изобутиленова група, вторична бутиленова група, третична бутиленова група, пропиленова група, изопропиленова група, етиленова група, 1-метилметиленова и метиленова група.
Примери, които могат да бъдат споменати за -СрН2р-, са хексиленова група, изохексиленова (2-метилпентиленова) група, неохексиленова (2,2диметилбутиленова) група, бутиленова група, изобутиленова група, вторична бутиленова група, третична бутиленова група, пропиленова група, изопропиленова група, етиленова група, 1-метилметиленова и метиленова група.
Примери, които могат да бъдат споменати за -СпН2п са бутиленова група, изобутиленова група, вторична бутиленова група, третична бутиленова група, пропиленова група, изопропиленова група, етиленова група, 1 -метилметиленова и метиленова група.
Примери, които могат да бъдат споменати за -CqH2q-, са етиленова група, 1-метилметиленова и метиленова група. В случаите когато q е 0 (нула), -CqH2qгрупата представлява ковалентна връзка.
Препоръчително е азахетероциловите радикали, които са компонент (= Арилов-1 радикал) на групата от заместители, дефинирана като -СрН2р’арилов-1 ·· ···· * · · « ···· ···♦»· · ···· · радикал и които съдържат имино група (-NH-) ······ · • · ♦ · · · · «·· ·· ·» ·· като, например, пирол, имидазол, бензимидазол, бензотриазол или бензосукцинимид, да са свързани с гореспоменатата -СрНгр' група чрез техния азотен атом от имино групата.
В зависимост от заместените радикали, подходящи соли на съединенията съгласно формула I са всички кисели соли и всички основни соли. По-специално могат да се споменат фармакологично приемливи неорганични и органични киселини или основи, които обичайно се използват във фармацевтичната практика. Такива подходящи соли са водоразтворими и водонеразтворими кисели соли, например соли на солна киселина, хидробромна киселина, фосфорна киселина, азотна киселина, сярна киселина, оцетна киселина, лимонена киселина, D-глюконова киселина, бензоена киселина, 2-(4хидроксибензоил)бензоена киселина, маслена киселина, сулфосалицилова киселина, малеинова киселина, лаврова киселина, ябълчена киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, оксалова киселина, винена киселина, ембониева киселина, стеаринова киселина, толуенсулфонова киселина, метансулфонова киселина или З-хидрокси-2-нафтоена киселина. Киселините се използват за получаването на соли в зависимост от това каква киселина се използва - монокли полиосновна киселина, и в зависимост от това каква сол трябва да се получи
- в еквимоларно количествено съотношение или в различно съотношение.
Отсвен това, солите на основи - в зависимост от заместването - също са подходящи. Примери на основни соли, които могат да бъдат споменати са, например, литиеви соли, натриеви соли, калиеви соли, калциеви соли, алуминиеви соли, магнезиеви соли, титаниеви соли, амониеви соли, мегалуминови соли или гуанидинови соли. Основите се използват за получаването на соли в еквимоларно количествено съотношение или в различно съотношение.
В процеса на получаването на съединенията съгласно изобретението при производствени условия могат да се получат фармакологично неприемливи соли, които се превръщат във фармакологично приемливи соли по познати на специалистите в областта методи.
• » · 9 · · е · · · · · ·· 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
999 9 9 99999 9999
Според експертните познания съединенията съгласно изобретението, а също и техните соли, могат да съдържат, например, различни количества разтворители, в случаите когат съединенията съгласно изобретението или техните соли са изолирани в кристална форма. Следователно, в сферата на изобретението се включват всички солвати и особено всички хидрати на съединенията съгласно формула I, а също и всички солвати и особено всички хидрати на солите на съединенията съгласно формула I.
Съединения съгласно формула I, които може да се отличат, са тези, в които
R1 е метокси или етокси радикал,
R2 е хлорен, бромен или флуорен атом,
R3 и R4 заедно образуват допълнителна връзка,
R5 е R6, -CmH2m-R7, -СрН2р-У-арилов-1 радикал, R12 или R26, в които
R6 е 3-6С-циклоалкилов радикал, 3-7С-циклоалкилметилов радикал, квиноксалинилов радикал, индазолилов радикал, бензотиазолилов радикал, 6метил-3 -трифлуорометилпиридин-2-илов радикал, 1,3,4-триметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-илов радикал, 3-тиофен-2-ил[1,2,4]-тиадиазол-5-илов радикал, 1,1-диоксид-тетрахидротиофен-З-илов радикал, 1-оксо-1,3дихидробензофуран-5-илов радикал, 4-(4-ил-бут-1-окси)-бензоена киселина или незаместен или заместен с R61 фенилов радикал, в който
R61 е 1-4С-алкилов радикал, 1-4С-алкокси радикал, карбоксилен радикал или 1-4С-алкоксикарбонилен радикал,
R7 е карбоксифенилокси радикал,
Y е връзка,
Арилов-1 радикал е имидазолилов радикал, m е цяло число от 1 до 4, р е цяло число от 1 до 4,
R12 е радикал съгласно формула (а), • · • · · · където
R13 е -S(O)2-R14, -C(O)R17 или ариловЗ-1-4С-алкилов радикал,
R14 е фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R22,
R17 е 1-4С-алкилов радикал, 2-оксоимидазолидин-1-илов радикал или N(R20)R21,
R20 и R21 са, независимо един от друг, 1-7С-алкилов радикал или R20 и
R21 заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиролидинилов, 1-пиперидинилов или 1-хексахидроазепинов пръстен,
R22 е 1-4С-алкилов радикал,
Арилов-3 радикал е пиридилов радикал,
R26 е радикал съгласно формула (с)
R27 където
R27 е -(CH2)u-R30,
R30 е -N(R32)R33,
R32 е 1-4С-алкилов радикал,
R33 е 1-4С-алкилов радикал, или R32 и R33, заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиролидинилов, 1пиперидинилов или 1-хексахидроазепинов,
u е цяло число от 1 до 4, ve 1,
X-C(Oh и солите на тези съединения.
Съединения съгласно формула I, които трябва специално да се подчертаят, са тези, в които
R1 е метокси или етокси радикал,
R2 е хлорен, бромен или флуорен атом,
R3 и R4 заедно образуват допълнителна връзка,
R5 е 1-(морфолин-4-ил-метаноил)-пиперидин-4-илов радикал, 1-(толуен-4сулфонил)-пиперидин-4-илов радикал, 1 -ацетилпиперидин-4-илов радикал, 1-(пиридин-4-илметил)-пиперидин-4-илов радикал, 4-{1-[4-(2-диметиламиноетил)пиперазин-1-ил]-метаноил}-фенилов радикал, квиноксалин-2-илов радикал, 6метил-3 -трифлуорометилпиридин-2-илов радикал, 1,3,4-триметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-илов радикал, фенилов радикал, 3-тиофен-2-ил[ 1,2,4]тиадиазол-5-илов радикал, 1,1-диоксид-тетрахидротиофен-З-илов радикал, бензотиазол-6-илов радикал, 1-оксо-1,3-дихидроизобензофуран-5-илов радикал, 1Н-индазол-5-илов радикал, циклопентилов радикал, 4-имидазол-1-илбутилов радикал, 4-(4-ил-бут-1-окси)-бензоена киселина, 4-хидроксикарбонилфенилов радикал или 1-[1-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-метаноил]-пиперидин-4-илов радикал, и солите на тези съединения.
Предпочитани са съединения съгласно формула I, в които
R1 е метокси или етокси радикал,
R2 е хлорен атом,
R3 и R4 заедно образуват допълнителна връзка,
R5 е 1-(морфолин-4-ил-метаноил)-пиперидин-4-илов радикал, 1-(толуен-4сулфонил)-пиперидин-4-илов радикал, 1-ацетилпиперидин-4-илов радикал, 1-(• · · · • · · ······ · • · ······· ····· ····· ·· · · пиридин-4-илметил)-пиперидин-4-илов радикал, 4- {1 -[4-(2-диметиламиноетил )пиперазин-1-ил]-метаноил}-фенилов радикал, квиноксалин-2-илов радикал, 6метил-З-трифлуорометилпиридин-2-илов радикал, 1,3,4-триметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-илов радикал, фенилов радикал, 3-тиофен-2-ил[ 1,2,4]тиадиазол-5-илов радикал, 1,1-диоксид-тетрахидротиофен-З-илов радикал, бензотиазол-6-илов радикал, 1-оксо-1,3-дихидроизобензофуран-5-илов радикал, 1Н-индазол-5-илов радикал, циклопентилов радикал, 4-имидазол-1-илбутилов радикал, 4-(4-ил-бут-1-окси)-бензоена киселина, 4-хидроксикарбонилфенилов радикал или 1 - [ 1 -(2-оксоимидазолидин-1 -ил)-метаноил]-пиперидин-4-илов радикал, $
и солите на тези съединения.
Други предпочитани съединения съгласно формула I са: (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-[ 1 -(1 -морфолин-4-илметаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-[1-(толуен-4-сулфонил)-пиперидин-4ил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-2-( 1 -ацетилпиперидин-4-ил)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он j (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил )-2-( 1 -пиридин-4-метил-пиперидин-4ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2(4- {1 -[4-(2-диметиламиноетил)пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3 -хлоро-4-метоксифенил)-2-(6-метил-3 -трифлуорометилпиридин2-ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-2-бензотиазол-6-ил-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-( 1 -оксо-1,3-дихидроизобензофуран-5ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он • · · ·
(цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-( 1 Н-индазол-5-ил)-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-циклопентил-4а,5,8,8а-тетрахидро
2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-(4-имидазол-1 -илбутил)-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-{4-[4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-1 -оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил]-бутокси} -бензоена киселина (цис)-4-[4-(3-флуоро-4-метоксифенил)-1 -оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил]-бензоена киселина (цис)-4-[4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил]-бензоена киселина (цис)-4-[4-(3-бромо-4-метоксифенил)-1 -оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил]-бензоена киселина (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-квиноксалин-2-ил-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил )-2-( 1,3,4-триметил-1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-6-ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-(3-тиофен-2-ил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил )-2-( 1,1 -диоксотетрахидро-11(6)-тиофен-
3-ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-етоксифенил)-2-фенил-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Нфталазин-1-он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-фенил-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Нфталазин-1-он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2- {1 -[ 1 -(2-оксоимидазолидин-1 -ил)метаноил]-пиперидин-4-ил} -4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он и солите на тези съединения.
• · · · • · ·· ··
Специален вариант на съединенията съгласно изобретението включва съединенията съгласно формула I, в които R1 е 1-2С-алкокси радикал, R2 е хлорен атом, R3 и R4 заедно образуват допълнителна връзка и R5 е R6.
Друг специален вариант на съединенията съгласно изобретението включва съединенията съгласно формула I, в които R1 е 1-2С-алкокси радикал, R2 е хлорен атом, R3 и R4 заедно образуват допълнителна връзка и R5 е -CmH2m*R7.
Друг специален вариант на съединенията съгласно изобретението включва съединенията съгласно формула I, в които R1 е 1-2С-алкокси радикал, R2 е хлорен атом, R3 и R4 заедно образуват допълнителна връзка и R5 е -СрН2р Yарилов-1 радикал.
Друг специален вариант на съединенията съгласно изобретението включва съединенията съгласно формула I, в които R1 е 1-2С-алкокси радикал, R2 е хлорен атом, R3 и R4 заедно образуват допълнителна връзка и R5 е R12.
Друг специален вариант на съединенията съгласно изобретението включва съединенията съгласно формула I, в които R1 е 1-2С-алкокси радикал, R2 е хлорен атом, R3 и R4 заедно образуват допълнителна връзка и R5 е R26.
Съединенията съгласно формула I са хирални съединения. Хирални центрове има в съединенията съгласно формула I на места 4а и 8а.
Номериране:
Следователно изобретението включва всички възможни чисти диастереомери и чисти енантиомери на съединенията съгласно формула I, а също и всички възможни техни смеси във всички възможни съотношения, включително и рацемични смеси. Предпочитани са съединения съгласно формула I, в които водородните атоми на места 4а и 8а имат цис-конфигурация. В тази връзка особено предпочитани са съединенията, в които абсолютната конфигурация (съгласно правилата на Cahn, Ingold и Prelog) е S на позиция 4а и
R на позиция 8а.
Рацемичните смеси могат да се разделят на съответните енантиомери по познати на специалистите в областта методи. Препоръчително е рацемичните смеси да се разделят на два стереомера по време на получаването с помощта на оптично активен сепариращ агент на етапа на циклохексанкарбоксилните киселини или 1,2,3,6-тетрахидробензоените киселини (например, като се започне от съединения А5 и А6). Като сепариращи агенти могат да бъдат споменати, например, оптично активни амини като (+)- и (-)-формите на 1фенилетиламин [(R)-(+)-l-фенил етил амин = D-а-метилбензиламин или (S)-(-)-lфенилетиламин = L-а-метилбензиламин] и ефедрин, оптично активните алкалоиди квинин, цинхонин, цинхонидин и бруцин.
Съединенията съгласно изобретението могат да се получат, например, както е описано на Реакционни схеми 1, 2 и 3.
Реакционна схема 1:
Препоръчително е съединенията, в които R5 е R12, да се получават съгласно Реакционна схема 2.
Реакционна схема 2:
(I, R6« R12 -Ч > -R13) • » • · · ·
Препоръчително е съединенията, в които R5 е R26, да се получават съгласно Реакционна схема 3.
Реакционна схема 3:
• « · · · ·
Добре е превръщанията да се извършват чрез на методите, познати на специалистите в областта, например, по начина, описан в следващите примери.
Веществата съгласно изобретението се изолират и се пречистват по познати методи, например, чрез дестилиране на разтворителя във вакуум и рекристализиране на получения остатък от подходящ рзтворител, или по някой друг от обичайно използваните методи за пречистване като колонна хроматография върху подходящ носител.
Солите се получават чрез разтваряне на свободното съединение в подходящ разтворител (например, кетон като ацетон, метилетилкетон или метилизобутилкетон, етер като диетилетер, тетрахидрофуран или диоксан, хлориран въглеводород като метиленхлорид или хлороформ или нискомолекулен алифатен алкохол като етанол, изопропанол), който съдържа желаната киселина или към който се добавя желаната киселина. Солите се получават чрез филтриране, повторна преципитация, преципитация с неразтворима допълнителна сол или чрез изпаряване на разтворителя. Получените соли могат да се превръщат чрез базифициране в изходните свободни съединения, които на свой ред могат да се превръщат в соли. По този начин фармакологично неприемливи соли могат да се превръщат във фармакологично приемливи соли.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Следващите примери илюстрират изобретението в по-големи подробности, без да го изчерпват. Също така, други съединения съгласно формула I, чието получаване не е специално описано, могат да се получат по аналогичен начин или по методи, добре познати на специалистите в областта.
Съединенията, описани в примерите, а също и техните соли, са предпочитани съединения съгласно изобретението.
······ · ·· ······ ·· · ···· ··· • · ······ • · « ······· • · ······· ··««· ··· · · · · · ·
Крайни продукти
1. (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил )-2-( 1 -(1 -морфолин-4-илметаноил)пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Разтвор на 1.0 g междинен продукт А1 и 1.0 g морфолин-4карбонилхлорид в 50 ml пиридин се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, след което семеста се подлага на изпаряване. Остатъкът се разделя на порции между воден разтвор на натриев карбонат и дихлорометан. Дихлорометановият слой се изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Съединението се кристализира от диетилетер. Т. т. 185-186°С.
2. (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-( 1 -(толуен-4-сулфонил)-пиперидин -4-ил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Разтвор на 1.0 g междинен продукт А1 и 1.0 g р-толуенсулфонилхлорид в 50 ml пиридин се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, след което семеста се подлага на изпаряване. Остатъкът се разделя на порции между воден разтвор на натриев карбонат и дихлорометан. Дихлорометановият слой се изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Съединението се кристализира от смес от етилацетат и петролеев етер (60-80°С). Т. т. 198-199°С.
3. (цис)-2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-4а,5,8,8а -тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Разтвор на 1.0 g междинен продукт А1 и 1.0 g оцетен анхидрид в 50 ml пиридин се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, след което семеста се подлага на изпаряване. Остатъкът се разделя на порции между воден разтвор на натриев карбонат и дихлорометан. Дихлорометановият слой се изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Съединението се кристализира от етилацетат. Т. т. 206-208°С.
4. (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-( 1 -пиридин-4-метил-пиперидин-4ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он хидрохлорид ·· ····
Разтвор на 1.0 g междинен продукт А1, 1.0 g 4-пиколилхлорид хидрохлорид и 1.0 g калиев карбонат в 20 ml диметилформамид се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, след което към семеста се добавят 100 ml вода. Сместа се екстрахира с диетилетер. Етерният разтвор се изсушава над магнезиев сулфат. След като се добави наситен разтвор на солна киселина в етер и съединението се утаява. Т. т. 244°С (разграждане).
5. (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2(4-{ 1 -[4-(2-диметиламиноетил)пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил )-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фтал азин-1 -он дихидрохлорид
Смес на 2 mmol междинен продукт А2, 2 mmol 1-(2-диметиламиноетил)пиперазин и 3 mmol 1-(3-диметиламинопропил)-етилкарбодиимид хидрохлорид в 30 ml диметилформамид се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, след което семеста се излива във воден разтвор на натриев карбонат. Сместа се екстрахира с диетилетер и екстрактът се изсушава над магнезиев сулфат. Добавянето на разтвор на солна киселина в етер предизвиква утаяването на главното съединение. Т. т. 198-201 °C
6. (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-(6-метил-3-трифлуорометилпиридин-2-ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он
Смес на 12 mmol 6-метил-4-трифлуорометилпиридин-2-ил)-хидразин, 10 mmol изходно съединение А6 и 3 g пиридин хидрохлорид в 50 ml пиридин се оставя да престои в продължение на 18 часа, след което разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в дихлорометан и така полученият разтвор се промива с 1N солна киселина. Органичната фаза се изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът кристализира от диетилетер. Т. т. 156-157°С
7. (цис)-2-бензотиазол-6-ил-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Разтвор на 12 mmol бензотиазол-6-илхидразин, 10 mmol изходно съединение А6 и 1 g пиридин хидрохлорид в 50 ml пиридин се оставя да престои ·· ···· • · ······ • · · ······ · • · ····♦·· ···· · ··· ·· ·· ·· в продължение на 18 часа, след което разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в дихлорометан и така полученият разтвор се промива с 1N солна киселина. Органичната фаза се изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът кристализира от диетилетер. Т. т. 156-157°С
8. (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-(1 -оксо-1,3-дихидроизобензофуран-
5-ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Смес на 12 mmol 5-хидразино-ЗН-изобензофуран-1-он, 10 mmol изходно съединение А6 и 1 g пиридин хидрохлорид в 50 ml пиридин се оставя да престои в продължение на 18 часа, след което разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в дихлорометан и така полученият разтвор се промива с 1N солна киселина. Органичната фаза се изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът кристализира от диетилетер. Т. т. 212-213 °C
9. (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-(1Н-индазол-5-ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он хидрохлорид
Смес на 12 mmol 1Н-индазол-5-илхидразин, 10 mmol изходно съединение А6 и 1 g пиридин хидрохлорид в 50 ml пиридин се оставя да престои в продължение на 18 часа, след което разтворителят се изпарява. След изпаряването на пиридина остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с воден разтвор на натриев карбонат. Разтворителят се изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се разтваря в етилацетат и към така получения разтвор се добавя разтвор на солна киселина в етер. Утайката се филтрира и се изсушава. Т. т. 196-197°С
10. (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-циклопентил-4а,5,8,8а-тетрахидро -2Н-фталазин-1 -он mmol натриев хидрид се добавят към разтвор на междинен продукт АЗ в 50 ml DMF. Така получената смес се разбърква в продължение на 30 минути, след което се добавят 10 mmol хлороциклопентан. Получената смес се разбърква ·· ···· · ·· ·* ···· • · · ···· · · · • · ······ • · ······· • «••a ····* v · ·· в продължение на 1 час, след което се излива във вода. Утайката се филтрира и кристализира от метанол. Т. т. 201-202°С
11. (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-(4-имидазол-1-илбутил)-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Смес от 5 mmol междинен продукт А4 и 20 mmol имидазол в 20 ml DMF се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура, след което разтворът се излива във воден разтвор на натриев карбонат. Така полученият разтвор се екстрахира с диетилетер. След изсушаване над магнезиев сулфат се добавя разтвор на солна киселина в етер. Утайката се филтрира и се изсушава.
Т. т.217-219°С
12. (цис)-4-{4-[4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро1 Н-фталазин-2-ил]-бутокси} -бензоена киселина
Разтвор на 5 mmol междинен продукт А4, 5 mmol 4-хидроксибензоена киселина и 20 mmol калиев карбонат в 50 ml DMF се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура, след което разтворът се излива във вода. Така полученият воден разтвор се промива два пъти с диетилетер, след което се подкиселява със солна киселина. Подкиселеният разтвор се екстрахира с диетилетер (Зх) и органичният разтвор се изсушава над магнезиев сулфат. Съединението кристализира при концентриране под понижено налягане. Т. т. 169-171°С
13. (цис)-4-[4-(3-флуоро-4-метоксифенил)-1 -оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил]-бензоена киселина
Разтвор на 12 mmol 4-хидразинобензоена киселина, 10 mmol изходно съединение А5 и 1 g пиридин хидрохлорид в 50 ml пиридин се оставя да престои в продължение на 18 часа, след което разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в дихлорометан и така полученият разтвор се промива с 1N солна киселина. Органичната фаза се изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът кристализира от диетилетер. Т. т. 201-203°C ·· ···· · ·· r· ···· n*7 • · 9 ······ « £./ • · ······ • · ···«··· ·»··· ····· ·· ··
14. (цис)-4-[4-(3-хлоро-4-метоксифенил)- 1-оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил]-бензоена киселина
Разтвор на 8 g изходно съединение А6 и 8 g 4-хидразинобензоена киселина в смес от 100 ml 1-пропанол и 5 ml триетиламин се оставя да престои в продължение на 18 часа. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разделя на порции между разредена солна киселина и дихлорометан. Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (етилацетат). Кристализира от диетилетер. Т. т. 222-224°С
15. (цис)-4-[4-(3-бромо-4-метоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил]-бензоена киселина
Получава се от 4-хидразинобензоена киселина и изходно съединение А10, както е описано за съединение 13. Т. т. 231-234°С
16. (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-квиноксалин-2-ил-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Получава се от квиноксалин-2-илхидразин и изходно съединение А6, както е описано за съединение 7. Т. т. 172-174°С
17. (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил )-2-( 1,3,4-триметил-1 Н-пиразоло [3,4Ь]пиридин-6-ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Получава се от (1,3,4-триметил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-6-ил)-хидразин и изходно съединение А6, както е описано за съединение 7. Т. т. 217-219°С
18. (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-(3-тиофен-2-ил[ 1,2,4]тиадиазол-5ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Получава се от (3-тиофен-2-ил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-хидразин и изходно съединение А6, както е описано за съединение 7. Т. т. 254-256°С
19. (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-( 1,1 -диоксотетрахидро-116-тиофен -3-ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он ······ » 9 9 ····· • 4 9 · · · * · ··
9 «·««·· • ♦ · ···«·· · • · ··««··« ·· · · · ·· · ·· 9 999
Получава се от (1,1-диоксотетрахидро-116-тиофен-3-ил)-хидразин и изходно съединение А6, както е описано за съединение 7. Т. т. 181-184°С
20. (цис)-4-(3-хлоро-4-етоксифенил)-2-фенил-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Нфталазин-1-он
Получава се от фенилхидразин и изходно съединение All, както е описано за съединение 7. Т. т. 161-162°С
21. (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-фенил-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Нфталазин-1-он
Получава се от фенилхидразин и изходно съединение А6, както е описано за съединение 7. Т. т. 151 -152°С
22. (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-{1 -[ 1 -(2-оксоимидазолидин-1 -ил)метаноил]-пиперидин-4-ил}-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1-он
Получава се от междинен продукт А1 и 2-оксоимидазолидин-1карбонилхлорид, както е описано за съединение 1. Т. т. 216-218°С
Изходни съединения и междинни продукти
А1. (нис)-4-(3-хлоро-4-метоксиФенил)-2-пиперидин-4-ил-4а.5.8,8а-тетрахидро2Н-Фталазин-1 -он
Разтвор на 50 mmol изходно съединение А6, 55 mmol пиперидин-4-илхидразин дихидрохлорид (междинен продукт А7) и 100 mmol триетиламин в 150 ml 1-пропанол реагират в продължение на 18 часа. След охлаждане до стайна температура утайката се филтрира и се изсушава. Т. т. 268-270°С
А2, (цис)-4-[4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-1 -оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1 Н-фталазин-2-ил]-бензоена киселина
Разтвор на 8 g изходно съединение А6 и 8 g 4-хидразинобензоена киселина в смес от 100 ml 1-пропанол и 5 ml триетиламин се оставя да престои в продължение на 18 часа. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разделя на порции между разредена солна киселина и дихлорометан. Органичният слой се изсушава над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (етилацетат). Кристализира от диетилетер. Т. т. 222-224°С
АЗ. (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он
Разтвор на 50 mmol изходно съединение А6 и 0.1 mol хидразинхидрат в
100 ml етанол се оставя да престои в продължение на 5 часа. При охлаждане до стайна темература съединението се утаява. Т. т. 201-204°С
А4. (цис)-2-(4-бромобутил)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-4а.5,8.8а-тетра-хидро® 2Н-фталазин-1 -он mmol натриев хидрид се добавят към разтвор на 10 mmol междинен продукт АЗ в 50 ml DMF. Смес се разбърква в продължение на 30 минути, след което се добавят 50 mmol 1,4-дибромобутан. Получената смес се разбърква в продъл-ение на 1 час, след което се излива във вода. Пречиства се чрез хроматография (етилацетат:хексан/1:4) и кристализира от хексан. Т. т. 109-111 °C
А5. (цис)-2-(3-Флуоро-4-метоксибензоил)-1,2,3.6-тетрахидробензоена киселина
Получава се аналогично на съединение 6, както е описано в WO99/47505 като се използва 2-флуороанизол вместо 2-хлороанизол. Т. т. 185-187°С
Р
А6, (цис)-2-(3-хлоро-4-метоксибензоил)-1.2,3.6-тетрахидробензоена киселина
Получава, както е описано в WO99/47505.
А7. Пиперидин-4-ил-хидразин дихидрохлорид
Смес от 0.1 мол третичен бутилов естер 4-(1М’Чег1-бутоксикарбонилхидразино)-пиперидин-1-карбоксилна киселина (междинен продукт А8) и 150 ml концентрирана солна киселина се загрява до 90°С в продължение на 60 минути, след което чистият разтвор се изпарява. Остатъкът се промива с тетрахидрофуран, филтрира се и се изсушава под вакуум. Т. т. 256-259°С • · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · • · • · · • · • · · · · ·
А8. Третичен бутилов естер на 4-(КЧеП-бутоксикарбонилхидразино)пиперидин-1-карбоксилна киселина
150 mmol разтвор на борохидрид в тетрахидрофуран (1.0 mol/Ι) бавно се добавя към разтвор на 0.12 mol третичен бутилов естер на 4-(1ег1-бутоксикарбонилхидразоно)-пиперидин-1-карбоксилна киселина (междинен продукт А9) в 100 ml тетрахидрофуран. След пълно размесване сместа се разбърква в продължение на още 30 минути, след което се добавят 100 ml вода, за да се разпадне излишния борохидрид. След това тетрахидрофуранът се изпарява и полученият воден разтвор се екстрахира с диетилетер. След изсушаване на разтворителя над магнезиев сулфат етерът се изпарява. Т. т. 112-115°С
А9. Третичен бутилов естер на 4-(1ей-бутоксикарбонилхидразоно)-пиперидин-1карбоксилна киселина
Смес от 0.15 mol третичен бутилов естер на 4-оксо-пиперидин-1карбоксилна киселина (пуснат на пазара) и 0.15 mol tert-бутилкарбазат в 250 ml хексан се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. Утайката се филтрира и се изсушава под вакуум. Т. т. 172-174°С
А10. (цис)-2-(3-бромо-4-метоксибензоил)-1.2.3,6-тетрахидробензоена киселина
Получава се аналогично на съединение 6, както е описано в WO99/47505 като се използва 2-бромоанизол вместо 2-хлороанизол. Т. т. 201-204°С
АП. (цис)-2-(3-хлоро-4-етоксибензоилУ-1,2,3,6-тетрахидробензоена киселина
Получава се аналогично на изходно съединение 6, както е описано в WO99/47505 като се използва 1-хлоро-2-етоксибензен вместо 2-хлороанизол. Т. т. 123-125°С.
ПРИЛОЖЕНИЕ
Вторичният посредник цикличен АМФ (цАМФ) е добре известен при инхибирането на имунокомпетентни клетки и клетки, участващи във възпалителния процес. PDE4 изоензим се експресира широко в клетки, • * · · · · · • · · ···· ·· · ·· ······ • · · ·«···· · • · ·«····· ···· · ··· ·♦ · · · · включени в инициацията и разпространението на възпалителни заболявания (Н. Tenor и С. Schudt, в “Phosphodiesterase Inhibitors”, 21-40, “The Handbook of Immunopharmacology”, Academic Press, 1996). Инхибирането на този ензим води до повишаването на вътрклетъчната концентрация на цАМФ, което съответно довежда до инхибирането на клетъчното активиране (JE Souness et al., Immunopharmacology 47:127-162, 2000).
Противовъзпалителният потенциал на PDE4 инхибиторите при различни животински модели in vivo е описан (ММ Teixeira, TIPS 18: 164-170, 1997). За изследването на PDE4 инхибирането на клетъчно ниво (in vitro) могат да се измерят голям брой различни провъзпалителни отговори. Например, може да се измери подукцията на супероксид на неутрофилните гранулоцити (С. Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) или на еозинофилните гранулоцити (А. Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 144: 821-831, 1995), които могат да бъдат измерени чрез луминол-усилена хемилуминисценция. Друг показател, който може да се измери, е синтеза на тумор некротизиращ фактор-α от моноцитите, макрофагите или дендритните клетки (Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221231, 1997, и Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Освен това, имуномодулиращият потенциал на PDE4 инхибиторите е очевиден от инхибирането на клетъчния отговор на Т-клетките, изразяващ се в намаляване на синтеза на цитокини и клетъчната пролиферация (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). Вещества, които инхибират секрецията на гореспоменатите провъзпалителни медиатори, са вещества, които инхибират PDE4. PDE4 инхибиране от съединенията съгласно изобретението представлява централен индикатор за супресията на възпалителния процес.
От 11 фосфодиестеразни (PDE) изоензима, които са познати до този момент, пръв през 1993 (Michaeli Т, Bloom TJ, Martins Т, Loughney К, Ferguson К, Riggs М, Rodgers L, Beavo JA и Wigler M, Isolation and characterization of a previously undetected human cAMP phosphodiesterase by complementation of cAMP phosphodiesterase-deficient Saccharomyces cerevisiae, J Biol Chem 268, 1292512932, 1993) е описан PDE7 като HCP1 (“high affinity cAMP-specific PDE” ·· ···· · ·· · ····ч?
• · 9 ·· · 9 · ·· ·· ······ • · · ······ · • · ·······
9999 9 999 9 9 9999 цАМФ-специфична фосфодиестераза с висок афинитет). Съгласно днешната номенклатура НСР1 е човешка PDE7A1; освен това в последните години бяха описани и друг човешки сплайсинг вариант на същия ген (PDE7A2) (Han Р, Zhu X и Michaeli Т, Alternative splicing of the high affinity cAMP-specific phosphodiesterase (PDE7A) mRNA in human skeletal muscle and heart. J Biol Chem 272: 16152-16157, 1997) и втори човешки PDE7 ген (PDE7B) (Sasaki Т, Kotera J, Yasa K и Omori K, Identification of human PDE7B, a c-AMP-specific phosphodiesterase, Biochem Biophys Res Commun 271: 575-583, 2000). Индивидуални представители на PDE7 изоензим се характеризират с това, че се експресират изключително активно в някои области на мозъка (путамен, опашатото ядро), в скелетните мускули, в левкемичните Т-клетъчни линии и в обикновените CD4+ Т-клетки. Индукцията на PDE7 е описана като съществена предпоставка за активирането на Т-клетките (Li L, Yee С и Beavo JA, CD3- and CD28-dependent induction of PDE7 required for T cell activation. Science 283: 848851,1999).
Съединенията съгласно изобретението имат полезни фармакологични качества, поради което могат да се използват в производството. Като селективни инхибитори на фосфодиестеразите (PDE) (по-специално тип 4 и 7) за циклични нуклеотиди съединенията съгласно изобретението могат да се използват от една страна като бронхиални терапевтици (за лечението на респираторни обструктивни заболявания, тъй като предизвикват разширяване на въздухоносните пътища, учестяване и удълбочаване на дишането). Също така PDE инхибиторите могат да се използват за отстраняване на еректилна дисфункция поради съдоразширяващото им действие, за лечение на нарушения, особено на такива от възпалителен тип, например, заболявания на въздухоносните пътища (профилактика на астматични заболявания), на кожата, на червата, на очите, на ЦНС и ставите, чието протичане е свързано с медиатори като хистамин, PAF (тромбоцитен активиращ фактор), производни на арахидоновата киселина като левкотриени и простагландини, цитокини, • « ······ • · · ······ · • · ······· ····· ····· ·· ·· интерлевкини, хемокини, алфа-, бета- и гама-интерферони, тумор некротизиращ фактор (TNF) или свободни кислородни радикали и протеази.
Поради PDE-инхибиращите си свойства съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат в хуманната и ветеринарната медицина като терапевтици, например, за лечение и профилактика на някое от следните заболявания: остри или хронични (с възпалителен характер или алергенно индуцирани) дихателни нарушения от различен произход (бронхит, алергичен бронхит, бронхиална астма, емфизем, COPD); дерматози (особено от пролиферативен, възпалителен и алергичен тип) като псориазис (вулгарис), токсична и алергична контактна екзема, атопична екзема, себорейна екзема, Lichen simplex, слънчеви изгаряния, пруритус в аногениталната област, алопециа ареата, хипертрофични белези, дискоиден лупус еритематозус, фоликуларен и широко обширен пиодермит, ендогенно и екзогенно акне, розацея и други пролиферативни, възпалителни и алергични кожни заболявания; заболявания, които се базират на прекомерно отделяне на TNF и левкотриени, например, заболявания от артритен тип (ревматоиден тип, ревматоиден спондилит, остеоартрит и други артритни състояния), нарушения на имунната система (СПИН, множествена склероза), реакции на отхвърляне на собствени и чужди трансплантати, различни видове шок (септичен шок, шок, причинен от ендотоксини, грам-негативен сепсис, токсичен шоков синдром и ARDS (респираторен дистрес синдром при възрастни)), а също и общи възпаления в гастроинтестиналната област (болест на Крон и улцеративен колит); нарушения, които се дължат на алергични и/или хронични, имунологични фалшиви реакции в областта на горните дихателни пътища (фаринкс, носна кухина) и съседни области (околоносни синуси, очи) като алергичен ринит/синузит, хроничен ринит/синузит, алергичен конюнктивит, а също и полипи в носа; с PDE инхибитори могат да се лекуват и заболявания на сърцето като сърдечна недостатъчност или заболявания, които могат да се повлияят от тъканнорелаксиращото действие на PDE инхибиторите, например, като еректилна дисфункция или колики на бъбреците и уретерите при камъни в бъбреците.
4444 · ·· 4 4444 • · 4 4444 44 4
444444
4 4444444
4444 4 444 44 44 44
Освен това, съединенията съгласно изобретението могат да бъдат полезни при лечението на безвкусен диабет и състояния, асоциирани с церебрално метаболитно инхибиране като церебрална сенилност, сенилна деменция (болест на Алцхаймер), нарушена памет във връзка с болестта на Паркинсон или мултиинфарктна деменция; а също и при заболявания на централната нервна система като депресии или атеросклеротична деменция.
Специално поради РБЕ7-инхибиращите си свойства съединенията съгласно изобретението са подходящи за лечение на възпалителни заболявания, чиети протичане е свързано с Т-клетките, например, заболявания на бъбреците (гломерулонефрит) или на панкреаса (автоимунен диабет), а също и за инхибиране на дегеративната пролиферация на Т-клетките при различни форми на Т-клетъчна левкемия. Освен това, споменатите съединения могат да се използват за лечение на определени заболявания на мозъка (като епилепсия) и на скелетните мускули (като мускулна атрофия).
Съединенията съгласно изобретението се отличават с ниска токсичност, добра чревна реабсорбция, широк терапевтичен спектър и липса на съществени странични ефекти.
Освен това, изобретението се отнася до метод за лечение на бозайници, включително хора, които страдат от някое от гореспоменатите заболявания. Методът се характеризира с приемане от болни бозайници, включително хора, на терапевтично активно, фармакологично ефективно и приемливо количество от едно или повече съединения съгласно изобретението.
Също така изобретението се отнася до съединенията съгласно изобретението и приложението им при лечението и/или профилактиката на заболявания, по-специално споменатите заболявания.
Също така изобретението се отнася до приложението на съединенията съгласно изобретението за производството на медикаменти, които се използват за лечение и/или профилактикаа на споменатите заболявания.
• · ··· ·
Освен това, изобретението се отнася до медикаменти за лечение и/или профилактика на споменатите заболявания, които съдържат едно или повече съединения съгласно изобретението.
Също така изобретението се отнася до производство, което включва опаковка и фармацевтичен агент, който се съдържа в споменатата опаковка, като фармацевтичният агент е терапевтично ефективен антагонист на фосфодиестераза тип 4 и 7 за циклични нуклеотиди (PDE4/7), подобряващ симптомите на PDE4- и/или РОЕ7-медиирани заболявания. Опаковащият материал включва етикет или листовка, в която се посочва, че фармацевтичният агент е подходящ за превенция или лечение на PDE4- и/или РОЕ7-медиирани заболявания, като споменатият фармацевтичен агент включва едно или повече съединения съгласно формула I съгласно изобретението. Опаковката, етикетът и листовката са идентични или подобни на това, което най-общо се смята за стандартна опаковка, етикет и листовка за фармацевтични препарати с подобно приложение.
Медикаментите се получават по познати на специалистите в областта методи. Като медикаменти съединенията съгласно изобретението (= активна съставка) се използват в чист вид или в комбинация с подходящи фармацевтични помощни вещества и/или ексципиенти, например, под формата на таблети, покрити таблети, капсули, супозитории, пластири (например, TTS), емулсии, суспензии, гелове или разтвори като подходящото съдържание на активната съставка е между 0.1 и 95 %. Чрез подходящ подбор на помощни вещества и/или ексципиенти може да се постигне фармацевтична форма на приемане (например, форма със забавено отделяне на активната съставка или ентерална форма), съобразена с активната съставка и/или с точния момент на започване на действието.
Специалистите в областта са запознати с помощните вещества или ексципиентите, които са подходящи за съответната фармацевтична формула. В допълнение на разтворители, гел-формиращи агенти, основи на мазила и други ексципиенти могат да се използват, например, антиоксиданти, дисперсанти, ·· ···· • · * • · · · · · · • · · · · • · · · · • · · · · · ··«« · ··· ·· ·· ·· емулгатори, консерванти, солубилизатори, оцветители, комплексни агенти или инфилтрационни промотори.
Приемането на медикаменти съгласно изобретението може да се извърши по всеки от обичайните начини. Примери, илюстриращи такива подходящи начини за приемане, включват интравенозно, перорално, назално, парентерално, повърхностно, трансдермално и ректално приемане. Пероралното и интравенозното приемане са предпочитани.
При лечението на заболявалия на респираторния тракт е препоръчително съединенията съгласно изобретението да се приемат чрез инхалация под формата на аерозол; препоръчително е аерозолните частици с твърд, течен или смесен състав да са с диаметър от 0.5 до 10 μτη, а по-добре от 2 до 6 μτη.
Получаването на аерозола може да се извърши, например, с пулверизатор със струя под налягане или с ултразвуков пулверизатор, но по-добре с механични дозиращи аерозоли или с аерозоли с микронизирани активни съставки от инхалационни капсули.
В зависимост от използваната инхалирща система към активните съставки могат да се добавят ексципиенти като, например, пропеленти (например, Frigen за дозирани аерозоли), повърхностно-активни вещества, емулгатори, стабилизатори, консерванти, ароматизатори, пълнители (например, лактоза за прахови инхалатори) или, ако е подходящо, други активни съставки.
За целите на инхалацията се предлагат голям брой устройства, с помощта на които се получават аерозоли с частици с оптимален размер и с които аерозолите се приемат от пациента като използваната инхалираща техника е най-подходяща за пациента. В допълнение на използването на адаптори (спейсъри, разширители) и контейнери с формата на круша (например, Nebulator®, Volumatic®) и автоматични спрейове (Autohaler®), за дозиращи аерозоли и особено в случаите, когато се използват прахови инхалатори, могат да се добавят голям брой технически разтвори (например, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® или инхалаторите, описани в ЕРО5О5 321), с помощта на които се постига оптимално приемане на активната съставка.
·* »··· * · · · · · · · · · «· ·♦···· • · · ···«»· · • · ······· ··*♦ 4 ··· · * · · ·»
При лечението на дерматози съединенията съгласно изобретението се приемат предимно под формата на медикаменти, подходящи за повърхностно приложение. За производството на такива медикаменти е препоръчително съединенията съгласно изобретението (= активни съставки) да се смесят с подходящи фармацевтични помощни вещества и да преминат определена обработка до получаването на необходимата фармацевтична формула. Подходящи фармацевтични формули са, например, прахове, емулсии, суспензии, спрейове, масла, мазила, кремове, пасти, гелове или разтвори.
Медикаментите съгласно изобретението се получават по познати методи. Дозирането на активните съставки се съобразява със силата на въздействие на PDE инхибиторите. Формите за повърхностно приложение (като мазила, например) за лечение на дерматози могат да съдържат активните съставки в концентрация, например, 0.1-99 %. Дозата за прием чрез инхалация обикновено е между 0.1 и 3 mg на ден. Обичайната доза при системна терапия (р.о. или i.v.) е между 0.03 и 3 mg/kg на ден.
БИОЛОГИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ
Метод за измерване на инхибирането на PDE4 активността цДНК за PDE7A1 (Genebank Acc. No. L12052) се изолира като се използва RT-PCR от цялостната клетъчна ДНК, получена от Т-клетъчна линия CCRFСЕМ и клонирана в клониращия вектор pCR2.1 (Invitrogen, Groningen, NL) при стандартни условия (според инструкциите на производителя). За експресия в клетки от насекоми цДНК се субклонира в baculo експресиращ вектор pCRBac (Invitrogen, Groningen, NL). цДНК за PDE4D3 е дарен от Marco Conti (Stanford University, USA). ORF (Genebank Acc. No. U50159) се отрязва от оригиналния pCMV5 вектор c рестрикционни ензими EcoRI и Xbal, след което се субклонира в експресиращия вектор pBacPak9 (Clontech, Palo Alto).
Рекомбинантният Ьасиювирус се получава чрез хомоложна рекомбинация в SF9 клетки от насекоми. Експресионните плазмиди се котрансфектират с ВасN-Blue (Invitrogen, Groningen, NL) или Baculo-Gold ДНК (Pharmingen, Hamburg) ·· «··· като се използва стандартен протокол (Pharmingen, Hamburg). Селектират се, Wt съдържащи безвирусни рекомбинантни вирусни супернатанти, като се използват методи с използване на плаки. След това се приготвят високотитърни вирусни супернатанти чрез трикратна амплификация. PDEh се експресират в SF21 клетки чрез инфектиране на 2x106 клетки/ml с MOI (multiplicity of infection) между 2 и 5 в безсерумна SF900 среда (Life Technologies, Paisley, UK). Клетките се културират при 28°С в продължение на 48 часа, след което се цантрофугират в продължение на 5-10 минути на 1000 g при 4°С. При PDE7A1 клетките се културират във въртящи се епруветки при ротационна скорост 75 rpm.
SF21 клетки от насекоми се ресуспендират при приблизителна концентрация 10 клетки/ml, в ледено студен (4°С) хомогенизиращ буфер (20 mM Tris, pH 8.2, съдържащ следните добавки: 140 mM NaCI, 3.8 тМ КС1, 1 тМ EGTA, 1 тМ MgC12, 1 тМ β-меркаптоетанол, 2 тМ бензамидин, 0.4 тМ Pefablock, 10 μΜ левпептин, 10 μΜ пепстатин А, 5 μΜ трипсинов инхибитор) и се разрушават чрез ултразвук. След това хомогенатът се центрофугира за 10 минути при 1000xg и получената супернатанта се съхранява при -80°С до непосредствения момент на употреба (виж по-долу). Протеиновото съдържание се определя по метода на Брадфорд (BioRad, Munich) като за стандарт се използва BSA.
Активността на PDE7A1 и PDE4D3 се инхибира от споменатите съединения в модифициран SPA (scintillation proximity assay) тест, осигурен от Amersham Pharmacia Biotech (виж инструкции за извършване на “phosphodiesterase [ЗН]сАМР SPA enzyme assay, code TRKQ 7090”), което се извършва в микротитърни плаки с 96 ямки (МТР). Тестовият обем е 100 μΐ и съдържа 20 mM Tris буфер (pH 7.4), 0.1 mg BSA (телешки серумен албумин)/т1, 5 mM Mg2+, 0.5 μΜ сАМР (включително и около 50 000 срт [ЗН]сАМР), 2 μΐ от съответното вещество, разредено в DMSO, и достатъчно количество рекомбинантна PDE (1000xg супернатанта, виж по-горе), за да се осигури превръщането на 15-20% от цАМФ при споменатите експериментални условия. След предварителна инкубация в продължение на 5 минути при 37°С реакцията • · · ···· · · >
• · ······ • · · ······ · • · ······· •··· · ····· ·· ·· се стартира като се добавя субстрата (цАМФ) и пробите се инкубират за още 15 минути; след това се стопират с добавяне на зрънца SPA (50 μΐ). В съответствие с инструкциите на производителя SPA зрънцата са предварително ресуспендирани във вода и след това разредени в съотношение 1:3 (v/v); разреденият разтвор съдържа още 3 mM IBMX. След утаяването на зрънцата (>30 min) МТР се анализират с подходящи измерващи устройства, пуснати на пазара. Съответните 1С5о-стойности за съединенията съгласно изобретението за инхибиране на PDE активностите се определят от кривите концентрация-ефект чрез нелинейна регресия.
Инхибиторните стойности, определени за съединенията съгласно изобретението, са нанесени в следващата таблица А, в която номерата на съединенията отговарят на номерата от примерите.
Таблица А
Инхибиране на PDE4 и PDE7 активност [измерено като -logICso (mol/1)]
Съединение PDE4 -logICsi (пк>1/1) PDE7 4ogICw (mol/l)
1 8.64 7.64
2 8.4 6.97
3 8.25 6.74
4 8.61 7.38
5 7.86 7.18
6 7.64 7.08
7 8.09 6.98
8 8.05 7.05
9 8.59 7.54
10 9.11 7.73
11 9.05 6.57
12 8.19 7.01
13 7.34 6.42
17 7.66 7.38
18 7.63 7.11

Claims (13)

1. Съединения съгласно формула
О (I) в която
R1 е 1-2С-алкокси радикал или 1-2С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
R2 е флуорен, бромен или хлорен атом, и R3 и R4 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка,
R5 е R6, -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2, -СрН2р-У-арилов-1 радикал, R12 или R26, в които
R6 е 1-8С-алкилов радикал, З-ЮС-циклоалкилов радикал, 3-7Сциклоалкилметилов радикал, 3-7С-алкенилов радикал, 3-7С-алкинилов радикал, фенил-3-4С-алкенилов радикал, 7-10С-полициклоалкилов радикал, нафтилов радикал, пиридилов радикал, пиразинилов радикал, пиридазинилов радикал, пиримидилов радикал, квиназолинилов радикал, квиноксалинилов радикал, цинолинилов радикал, изоквинолинилов радикал, квинолинилов радикал, инданилов радикал, индазолилов радикал, бензоксазолилов радикал, бензотиазолилов радикал, оксазолилов радикал, тиазолилов радикал, Nметилпиперидилов радикал, тетрахидропиранилов радикал, 6-метил-Зтрифлуорометилпиридин-2-илов радикал, 1,3,4-триметил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-6-илов радикал, 3-тиофен-2-ил[1,2,4]-тиадиазол-5-илов радикал, 1,1диоксид-тетрахидротиофен-3-илов радикал, 1-оксо-1,3-дихидробензофуран-5 илов радикал, 4-(4-ил-бут-1-окси)-бензоена киселина или незаместен или заместен с R61 и/или R62 фенилов радикал, в които
R61 е хидроксилен радикал, 1-4С-алкилов радикал, 1-4С-алкокси радикал, нитро радикал, циано радикал, халогенен атом, карбоксилен радикал, хидроксикарбонил-1-4С-алкилов радикал, 1-4С-алкоксикарбонилен радикал, хидрокси-1-4С-алкилов радикал, амино радикал, моно- или ди-1-4С-алкиламино радикал, 1-4С-алкилкарбониламино радикал, аминокарбонилен радикал, моноили ди-1-4С-алкиламинокарбонилен радикал, аминосулфонилов радикал, моноили ди-1-4С-алкиламиносулфонилов радикал, 4-метилфенилсулфонамидо радикал, имидазолилов радикал, тетразол-5-илов радикал, 2-(1-4Салкил)тетразол-5-илов радикал или 2-бензилтетразол-5-илов радикал и
R62 е 1-4С-алкилов радикал, 1-4С-алкокси радикал, нитро радикал или халогенен атом,
R7 е хидроксилен радикал, халогенен атом, циано радикал, нитро радикал, HHTpoKCH-(-ON02), карбоксилен радикал, карбоксифенилокси радикал, фенокси радикал, 1-4С-алкокси радикал, 3-7С-циклоалкокси радикал, 3-7Сциклоалкилметокси радикал, 1-4С-алкилкарбонилен радикал, 1-4Салкилкарбонилокси радикал, 1-4С-алкилкарбониламино радикал, 1-4Салкоксикарбонилен радикал, аминокарбонилен радикал, моно- или ди-1-4Салкиламинокарбонилен радикал, моно- или ди-1-4С-алкиламино радикал или незаместени или заместени с R71 и/или R72 пиперидилов радикал, пиперазинилов радикал, пиролидинилов или морфолинилов радикал, където
R71 е хидроксилен радикал, 1-4С-алкилов радикал, хидрокси-1-4Салкилов радикал или 1-4С-алкоксикарбонилен радикал, и
R72 е 1-4С-алкилов радикал, карбоксилен радикал, аминокарбонилен радикал или 1-4С-алкоксикарбонилен радикал,
R8 е незаместени или заместени с R81 и/или R82 фенилов радикал, нафтилов радикал, фенантренилов или антраценилов радикал, в които
R81 е хидроксилен радикал, халогенен атом, циано радикал, 1-4С-алкилов радикал, 1-4С-алкокси радикал, карбоксилен радикал, аминокарбонилен • · 4 4 4 4
4 · ·· • ·
4 44 •4
44444«
1-4С• · ·· ·«·· • · · ·4 • · · ·· • · · · ·· • · · 4 · · радикал, моно- или ди-1-4С-алкиламинокарбонилен радикал, алкилкарбонилокси радикал, 1-4С-алкоксикарбонилен радикал, амино радикал, моно- или ди-1-4С-алкиламино радикал, 1-4С-алкилкарбониламино радикал или
1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуорен атоми
R82 е хидроксилен радикал, халогенен атом, 1-4С-алкилов радикал, 1-4Салкокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуорен атом,
R9 е -СчН2ц-фенилов радикал,
Υ е връзка или О (кислороден атом),
Арилов-1 радикал е незаместен фенилов радикал, нафтилов радикал, пиридилов радикал, пиразинилов радикал, пиридазинилов радикал, пиримидинилов радикал, квиназолинилов радикал, квиноксалинилов радикал, цинолинилов радикал, изоквинолинилов радикал, квинолинилов радикал, кумаринилов радикал, бензимидазолов радикал, бензоксазолилов радикал, бензотиазолилов радикал, бензотриазолилов радикал, N-бензосукцинимидилов радикал, имидазолилов радикал, пиразолилов радикал, оксазолилов радикал, тиазолилов радикал, фурилов радикал, тиенилов радикал, пиролилов радикал, 2(1-4С-алкил)-тиазол-4-илов радикал или фенилов радикал, заместен с R10 и/или R11, в които
R10 е хидроксилен радикал, халогенен атом, нитро радикал, циано радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал, 1-4С-алкокси радикал, карбоксилен радикал, хидроксикарбонил-1-4С-алкилов радикал, 1-4Салкилкарбонилокси радикал, 1-4С-алкоксикарбонилен радикал, амино радикал, моно- или ди-1-4С-алкиламино радикал, 1-4С-алкилкарбониламино радикал, аминокарбонилен радикал, моно- или ди-1-4С-алкиламинокарбонилен радикал, имидазолилов или тетразолилов радикал, и
R11 е хидроксилен радикал, халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал или 1-4С-алкокси радикал, m е цяло число от 1 до 8, • ·« · · ···· • · · · · · · » · · · · · п е цяло число от 1 до 4, р е цяло число от 1 до 6, q е цяло число от 0 до 2, • · · · · · · • · · ·· · · · ·
R12 е радикал съгласно (а), където
R13 е -S(O)2-R14, -8(О)2-(СН2^15, -(CH2)s-S(O)2-R16, -C(O)R17, -С(О)• (CH2)r-R18, -(CH2)S-C(O)-R19, хетарилов-1 радикал, арилов-2 радикал или ариловЗ-1-4С-алкилов радикал,
R14 е 1-4С-алкилов радикал, 5-диметиламинонафталин-1-ил, -N(R20)R21, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R22 и/или R23,
R15 e-N(R20)R21,
R16e-N(R20)R21,
R17 е 1-4С-алкилов радикал, хидроксикарбонил-1-4С-алкилов радикал, фенилов радикал, пиридилов радикал, 4-етилпиперазин-2,3-дион-1-илов радикал, 2-оксоимидазолидин-1-илов радикал или -N(R20)R21, ф R18e-N(R20)R21,
R19 е -N(R20)R21, фенилов радикал, фенилов радикал, заместен с R22 и/или R23 и/или R24,
R20 и R21 са, независимо един от друг, водороден атом, 1-7С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов радикал, 3-7С-циклоалкилметилов или фенилов радикал или R20 и R21 заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиролидинилов, 1пиперидинилов, 1-хексахидроазепинов или 1-пиперазинилов пръстен съгласно формула (Ь) където
R25 е пирид-4-илов радикал, пирид-4-илметилов радикал, 1-4Салкилдиметиламино радикал, диметиламинокарбонилметилов радикал, Nметилпиперидин-4-илов радикал, 4-морфолиноетилов радикал или тетрахидрофуран-2-илметилов радикал,
R22 е халогенен атом, нитро радикал, циано радикал, карбоксилен радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал, 1-4С-алкокси радикал, 1-4С-алкоксикарбонилен радикал, амино радикал, моно- или ди-1-4Салкиламино радикал, аминокарбонил-1-4С-алкилкарбонил амино радикал или моно- или ди-1-4С-алкиламинокарбонилен радикал,
R23 е халогенен атом, амино радикал, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R24 е халогенен атом,
Хетариловият-1 радикал е пиримидин-2-илов радикал, тиено-[2,30]пиримидин-4-илов радикал, 1 -метил- 1Н-пиразоло-[3,4-б]пиримидин-4-илов радикал, тиазолилов радикал, имидазолилов радикал или фуранилов радикал,
Арилов-2 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R22 и/или R23,
Арилов-3 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R22 и/или R23, 2-оксо-2Н-хромен-7-илов радикал или 4(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенилов радикал, г е цяло число от 1 до 4, s е цяло число от 1 до 4,
R26 е радикал съгласно формула (с) където
R27 е -C(O)R28, -(CH2)t-C(O)-R29, -(СНУи-ИЗО, арилов-4 радикал, хетарилов-2 радикал, фенилпроп-1-ен-З-илов радикал или 1-метилпиперидин-4илов радикал,
R28 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, -OR31, фуранилов радикал, индолилов радикал, фенилов радикал, пиридилов радикал, фенилов радикал, заместен с R34 и/или R35 или пиридилов радикал, заместен с R36 и/или R37,
R29 е -N(R32)R33,
R30 е -N(R32)R33, тетрахидрофуранилов или пиридинилов радикал,
R31 е 1-4С-алкилов радикал,
R32 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов или 37С-циклоалкилметилов радикал,
R33 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов или 37С-циклоалкилметилов радикал, или R32 и R33, заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиролидинилов, 1пиперидинилов или 1-хексахидроазепинов,
Арилов-4 радикал е фенилов радикал, пиридилов радикал, пиримидинилов радикал, фенилов радикал, заместен с R34 и/или R35, пиридилов радикал, заместен с R36 и/или R37,
R34 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R35 е халогенен атом или 1-4С-алкилов радикал, ♦ · ···♦ · ·♦ ·· ···· • · * · · · · · • ······ • · · · · · i ····
R36 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R37 е халогенен атом или 1-4С-алкилов радикал,
Хетариловият-2 радикал е индол-4-илов радикал, 2-метилквинолин-4~илов радикал, 5-хлоро-6-оксо-1 -фенил- 1,6-дихидропиридазин-4-илов радикал, 3фенил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал или 3-о-толил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал, t е цяло число от 1 до 4, и е цяло число от 1 до 4, v е цяло число от 1 до 2,
X -С(О)- -S(O)2’, и солите на тези съединения, с изключение на съединението (цис)-4-(3хлоро-4-метоксифенил)-2-циклохептил-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он.
2. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че
R1 е метокси или етокси радикал,
R2 е хлорен, бромен или флуорен атом,
R3 и R4 заедно образуват допълнителна връзка,
R5 е R6, -CmH2m-R7, -СрН2р-У-арилов-1 радикал, R12 или R26, в които
R6 е 3-6С-циклоалкилов радикал, 3-7С-циклоалкилметилов радикал, квиноксалинилов радикал, индазолилов радикал, бензотиазолилов радикал, 6метил-З-трифлуорометилпиридин-2-илов радикал, 1,3,4-триметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-илов радикал, 3-тиофен-2-ил[1,2,4]-тиадиазол-5-илов радикал, 1,1-диоксид-тетрахидротиофен-З-илов радикал, 1-оксо-1,3дихидробензофуран-5-илов радикал, 4-(4-ил-бут-1-окси)-бензоена киселина или незаместен или заместен с R61 фенилов радикал, в който
R61 е 1-4С-алкилов радикал, 1-4С-алкокси радикал, карбоксилен радикал или 1-4С-алкоксикарбонилен радикал,
R7 е карбоксифенилокси радикал, ·♦ ··♦· · ·· ·· ···· • · · · · · * ·· · • · ······ • · ··«···· ····· ·· · ·· ·· ··
Y е връзка,
Арилов-1 радикал е имидазолилов радикал, m е цяло число от 1 до 4, р е цяло число от 1 до 4,
R12 е радикал съгласно формула (а), където
R13 е -S(O)2-R14, -C(O)R17 или ариловЗ-1-4С-алкилов радикал,
R14 е фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R22,
R17 е 1-4С-алкилов радикал, 2-оксоимидазолидин- 1-илов радикал или N(R20)R21,
R20 и R21 са, независимо един от друг, 1-7С-алкилов радикал или R20 и R21 заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиролидинилов, 1-пиперидинилов или 1-хексахидроазепинов пръстен,
R22 е 1-4С-алкилов радикал,
Арилов-3 радикал е пиридилов радикал,
R26 е радикал съгласно формула (с)
-R27 където
R27 е -(CH2)u-R30,
R30 е -N(R32)R33,
R32 е 1-4С-алкилов радикал, ·· ···· · ·· ·· ··♦·48 • · · · · · ♦ « ·· · · · W ·· • · ♦ ······ · • · ······· • · ·· · ··· 9 9·a *·
R33 е 1-4С-алкилов радикал, или R32 и R33, заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиролидинилов, 1пиперидинилов или 1-хексахидроазепинов, и е цяло число от 1 до 4, v е 1,
Х-С(О)-, и солите на тези съединения.
3. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че
R1 е метокси или етокси радикал,
R2 е хлорен, бромен или флуорен атом,
R3 и R4 заедно образуват допълнителна връзка,
R5 е 1-(морфолин-4-ил-метаноил)-пиперидин-4-илов радикал, 1-(толуен-4сулфонил)-пиперидин-4-илов радикал, 1-ацетилпиперидин-4-илов радикал, 1-(пиридин-4-илметил)-пиперидин-4-илов радикал, 4-{1-[4-(2-диметиламиноетил)пиперазин-1-ил]-метаноил}-фенилов радикал, квиноксалин-2-илов радикал, 6метил-3 -трифлуорометилпиридин-2-илов радикал, 1,3,4-триметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-илов радикал, фенилов радикал, 3-тиофен-2-ил[ 1,2,4]тиадиазол-5-илов радикал, 1,1-диоксид-тетрахидротиофен-З-илов радикал, бензотиазол-6-илов радикал, 1-оксо-1,3-дихидроизобензофуран-5-илов радикал, 1Н-индазол-5-илов радикал, циклопентилов радикал, 4-имидазол-1-илбутилов радикал, 4-(4-ил-бут-1-окси)-бензоена киселина, 4-хидроксикарбонилфенилов радикал или 1-[1-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-метаноил]-пиперидин-4-илов радикал, и солите на тези съединения.
4. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че • · ······· ***** ··· ·♦ ·* ··
R1 е метокси или етокси радикал,
R2 е хлорен атом,
R3 и R4 заедно образуват допълнителна връзка,
R5 е 1-(морфолин-4-ил-метаноил)-пиперидин-4-илов радикал, 1-(толуен-4сулфонил)-пиперидин-4-илов радикал, 1-ацетилпиперидин-4-илов радикал, 1-(пиридин-4-илметил)-пиперидин-4-илов радикал, 4-{1-[4-(2-диметиламиноетил)пиперазин-1-ил]-метаноил}-фенилов радикал, квиноксалин-2-илов радикал, 6метил-3 -трифлуорометилпиридин-2-илов радикал, 1,3,4-триметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-илов радикал, фенилов радикал, 3-тиофен-2-ил[ 1,2,4]тиадиазол-5-илов радикал, 1,1-диоксид-тетрахидротиофен-З-илов радикал, бензотиазол-6-илов радикал, 1-оксо-1,3-дихидроизобензофуран-5-илов радикал, 1 Н-индазол-5-илов радикал, циклопентилов радикал, 4-имидазол-1-илбутилов радикал, 4-(4-ил-бут-1-окси)-бензоена киселина, 4-хидроксикарбонилфенилов радикал или 1 -[ 1 -(2-оксоимидазолидин-1 -ил)-метаноил]-пиперидин-4-илов радикал, и солите на тези съединения.
5. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че са селектирани от (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил )-2-( 1 -(1 -морфолин-4-илметаноил )пиперидин-4-ил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-(1-(толуен-4-сулфонил)-пиперидин-4ил]-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-2-( 1 -ацетилпиперидин-4-ил)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис>4‘(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-( 1 -пиридин-4-метил-пиперидин-4ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2(4- {1 -(4-(2-диметиламиноетил)пиперазин-1 -ил]-метаноил} -фенил )-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он ·· ···» · ·· ···· 50 • · · · · · ♦ ·· · • · ······ • · · *··«·· · • · ······· ···· · ··· ·· ·· (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-(6-метил-3-трифлуорометилпиридин2-ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-2-бензотиазол-6-ил-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил )-2-( 1 -оксо-1,3-дихидроизобензофуран-5ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-(1Н-индазол-5-ил)-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-циклопентил-4а,5,8,8а-тетрахидро2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-(4-имидазол-1-илбутил)-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4- {4-[4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-1 -оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил]-бутокси} -бензоена киселина (цис)-4-[4-(3-флуоро-4-метоксифенил)-1 -оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил]-бензоена киселина (цис)-4-[4-(3 -хлоро-4-метоксифенил)-1 -оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил]-бензоена киселина (цис)-4-[4-(3-бромо-4-метоксифенил)- 1-оксо-4а,5,8,8а-тетрахидро-1Нфталазин-2-ил]-бензоена киселина (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-квиноксалин-2-ил-4а,5,8,8атетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-( 1,3,4-триметил- 1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-6-ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-(3-тиофен-2-ил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил )-2-( 1,1 -диоксотетрахидро-11(6)-тиофен-
3-ил)-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он (цис)-4-(3-хлоро-4-етоксифенил)-2-фенил-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н- фталазин-1-он ·· ···· •r ··♦· • · • · · ······ · • · ······· ···· · ··· ·· ·· ·· (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2-фенил-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Нфталазин-1-он (цис)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-2- {1 -[ 1 -(2-оксоимидазолидин-1 -ил)метаноил]-пиперидин-4-ил}-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он и солите на тези съединения.
6. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че
R1 е 1-2С-алкокси радикал или 1-2С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуор,
R2 е флуорен, бромен или хлорен атом, и R3 и R4 са водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка,
R5 е R6, -CmH2m-R7, -CnH2n-C(O)R8, -CH(R9)2, -СрН2р-У-арилов-1 радикал, R12 или R26, в които
R6 е 1-8С-алкилов радикал, З-ЮС-циклоалкилов радикал, 3-7Сциклоалкилметилов радикал, 3-7С-алкенилов радикал, 3-7С-алкинилов радикал, фенил-3-4С-алкенилов радикал, 7-10С-полициклоалкилов радикал, нафтилов радикал, пиридилов радикал, пиразинилов радикал, пиридазинилов радикал, пиримидилов радикал, квиназолинилов радикал, квиноксалинилов радикал, цинолинилов радикал, изоквинолинилов радикал, квинолинилов радикал, инданилов радикал, индазолилов радикал, бензоксазолилов радикал, бензотиазолилов радикал, оксазолилов радикал, тиазолилов радикал, Nметилпиперидилов радикал, тетрахидропиранилов радикал, 6-метил-Зтрифлуорометилпиридин-2-илов радикал, 1,3,4-триметил-1 Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-6-илов радикал, 3-тиофен-2-ил[1,2,4]-тиадиазол-5-илов радикал, 1,1диоксид-тетрахидротиофен-3-илов радикал, 1 -оксо-1,3-дихидробензофуран-5илов радикал, 4-(4-ил-бут-1-окси)-бензоена киселина или незаместен или заместен с R61 и/или R62 фенилов радикал, в които
R61 е хидроксилен радикал, 1-4С-алкилов радикал, 1-4С-алкокси радикал, нитро радикал, циано радикал, халогенен атом, карбоксилен радикал,
9999 хидроксикарбонил-1 -4С-алкилов
9 9
9999 9 • 9 9 9 9 9 • ·· 99 99 радикал, 1-4С-алкоксикарбонилен радикал, хидрокси-1-4С-алкилов радикал, амино радикал, моно- или ди-1-4С-ал кил амино радикал, 1-4С-алкилкарбониламино радикал, аминокарбонилен радикал, моно или ди-1-4С-алкиламинокарбонилен радикал, аминосулфонилов радикал, монокли ди-1-4С-алкиламиносулфонилов радикал, 4-метилфенилсулфонамидо радикал, имидазолилов радикал, тетразол-5-илов радикал, 2-(1-4Салкил)тетразол-5-илов радикал или 2-бензилтетразол-5-илов радикал и
R62 е 1-4С-алкилов радикал, 1-4С-алкокси радикал, нитро радикал или халогенен атом,
R7 е хидроксилен радикал, халогенен атом, циано радикал, нитро радикал, hhtpokch-(-ONO2), карбоксилен радикал, карбоксифенилокси радикал, фенокси радикал, 1-4С-алкокси радикал, 3-7С-циклоалкокси радикал, 3-7Сциклоалкилметокси радикал, 1-4С-алкилкарбонилен радикал, 1-4Салкилкарбонилокси радикал, 1-4С-алкилкарбониламино радикал, 1-4Салкоксикарбонилен радикал, аминокарбонилен радикал, моно- или ди-1-4Салкиламинокарбонилен радикал, моно- или ди-1-4С-алкиламино радикал или незаместени или заместени с R71 и/или R72 пиперидилов радикал, пиперазинилов радикал, пиролидинилов или морфолинилов радикал, където
R71 е хидроксилен радикал, 1-4С-алкилов радикал, хидрокси-1-4Салкилов радикал или 1-4С-алкоксикарбонилен радикал, и
R72 е 1-4С-алкилов радикал, карбоксилен радикал, аминокарбонилен радикал или 1-4С-алкоксикарбонилен радикал,
R8 е незаместени или заместени с R81 и/или R82 фенилов радикал, нафтилов радикал, фенантренилов или антраценилов радикал, в които
R81 е хидроксилен радикал, халогенен атом, циано радикал, 1-4С-алкилов радикал, 1-4С-алкокси радикал, карбоксилен радикал, аминокарбонилен радикал, моно- или ди-1-4С-алкиламинокарбонилен радикал, 1-4Салкилкарбонилокси радикал, 1-4С-алкоксикарбонилен радикал, амино радикал, моно- или ди-1-4С-алкиламино радикал, 1-4С-алкилкарбониламино радикал или
1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуорен атом и
R82 е хидроксилен радикал, халогенен атом, 1-4С-алкилов радикал, 1-4Салкокси радикал или 1-4С-алкокси радикал, който в голяма степен или напълно е заместен с флуорен атом,
R9 е -СцН2ч-фенилов радикал,
Y е връзка или О (кислороден атом),
Арилов-1 радикал е незаместен фенилов радикал, нафтилов радикал, пиридилов радикал, пиразинилов радикал, пиридазинилов радикал, пиримидинилов радикал, квиназолинилов радикал, квиноксалинилов радикал, цинолинилов радикал, изоквинолинилов радикал, квинолинилов радикал, кумаринилов радикал, бензимидазолов радикал, бензоксазолилов радикал, бензотиазолилов радикал, бензотриазолилов радикал, N-бензосукцинимидилов радикал, имидазолилов радикал, пиразолилов радикал, оксазолилов радикал, тиазолилов радикал, фурилов радикал, тиенилов радикал, пиролилов радикал, 2(1-4С-алкил)-тиазол-4-илов радикал или фенилов радикал, заместен с R10 и/или R11, в които
R10 е хидроксилен радикал, халогенен атом, нитро радикал, циано радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал, 1-4С-алкокси радикал, карбоксилен радикал, хидроксикарбонил-1-4С-алкилов радикал, 1-4Салкилкарбонилокси радикал, 1-4С-алкоксикарбонилен радикал, амино радикал, моно- или ди-1-4С-алкиламино радикал, 1-4С-алкилкарбониламино радикал, аминокарбонилен радикал, моно- или ди-1-4С-алкиламинокарбонилен радикал, имидазолилов или тетразолилов радикал, и
R11 е хидроксилен радикал, халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал или 1-4С-алкокси радикал, m е цяло число от 1 до 8, η е цяло число от 1 до 4, р е цяло число от 1 до 6, q е цяло число от 0 до 2,
·♦ ···· · ·· ·*»· ·· · ·····« · • · ·«···· 54 R12 е радикал съгласно (а), • · ······· ···· · ··· ·· ·· ··
където
R13 е -S(O)2-R14, -S(O)2-(CH2)r-R15, -(CH2)s-S(O)2-R16, -C(O)R17, -C(O)(CH2)r-R18, -(CH2)S-C(O)-R19, хетарилов-1 радикал, арилов-2 радикал или ариловЗ-1-4С-алкилов радикал,
R14 е 1-4С-алкилов радикал, 5-диметиламинонафталин-1-ил, -N(R20)R21, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R22 и/или R23,
R15 е -N(R20)R21,
R16 е -N(R20)R21,
R17 е 1-4С-алкилов радикал, хидроксикарбонил-1-4С-алкилов радикал, фенилов радикал, пиридилов радикал, 4-етилпиперазин-2,3-дион-1-илов радикал или-N(R20)R21,
R18 е-N(R20)R21,
R19 е -N(R20)R21, фенилов радикал, фенилов радикал, заместен с R22 и/или R23 и/или R24,
R20 и R21 са, независимо един от друг, водороден атом, 1-7С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов радикал, 3-7С-циклоалкилметилов или фенилов радикал или R20 и R21 заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиролидинилов, 1пиперидинилов, 1-хексахидроазепинов или 1-пиперазинилов пръстен съгласно формула (Ь) където ···· * · • · • · ··
R25 е пирид-4-илов радикал, • г пирид-4-илметилов радикал,
1-4Салкилдиметиламино радикал, диметиламинокарбонилметилов радикал, Nметилпиперидин-4-илов радикал, 4-морфолиноетилов радикал или тетрахидрофуран-2-илметилов радикал,
R22 е халогенен атом, нитро радикал, циано радикал, карбоксилен радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал, 1-4С-алкокси радикал, 1-4С-алкоксикарбонилен радикал, амино радикал, моно- или ди-1-4Салкиламино радикал, аминокарбонил-1-4С-алкилкарбониламино радикал или моно- или д и-1-4С-ал кил аминокарбонилен радикал,
R23 е халогенен атом, амино радикал, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R24 е халогенен атом,
Хетариловият-1 радикал е пиримидин-2-илов радикал, тиено-[2,3<1]пиримидин-4-илов радикал, 1 -метил-1 Н-пиразоло-[3,4-<1]пиримидин-4-илов радикал, тиазолилов радикал, имидазолилов радикал или фуранилов радикал,
Арилов-2 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R22 и/или R23,
Арилов-3 радикал е пиридилов радикал, фенилов радикал или фенилов радикал, заместен с R22 и/или R23, 2-оксо-2Н-хромен-7-илов радикал или 4(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенилов радикал, г е цяло число от 1 до 4, s е цяло число от 1 до 4,
R26 е радикал съгласно формула (с) където • 4
4*4 4
4 4
4444 4 4 ····
4 4 4
R27 е -C(O)R28, -(CH2)t-C(O)-R29, -(CH2)u-R30, арилов-4 радикал, хетарилов-2 радикал, фенилпроп-1-ен-З-илов радикал или 1-метилпиперидин-4 илов радикал,
R28 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, -OR31, фуранилов радикал, индолилов радикал, фенилов радикал, пиридилов радикал, фенилов радикал, заместен с R34 и/или R35 или пиридилов радикал, заместен с R36 и/или R37,
R29 е-N(R32)R33,
R30 е -N(R32)R33, тетрахидрофуранилов или пиридинилов радикал,
R31 е 1-4С-алкилов радикал,
R32 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов или 37С-циклоалкилметилов радикал,
R33 е водороден атом, 1-4С-алкилов радикал, 3-7С-циклоалкилов или 37С-циклоалкилметилов радикал, или R32 и R33, заедно с допълнително включен азотен атом, към който двата остатъка са свързани, образуват 4-морфолинилов, 1-пиролидинилов, 1пиперидинилов или 1-хексахидроазепинов,
Арилов-4 радикал е фенилов радикал, пиридилов радикал, фенилов радикал, заместен с R34 и/или R35, пиридилов радикал, заместен с R36 и/или R37,
R34 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R35 е халогенен атом или 1-4С-алкилов радикал,
R36 е халогенен атом, нитро радикал, 1-4С-алкилов радикал, трифлуорометилов радикал или 1-4С-алкокси радикал,
R37 е халогенен атом или 1-4С-алкилов радикал,
Хетариловият-2 радикал е индол-4-илов радикал, 2-метилквинолин-4-илов радикал, 5-хлоро-6-оксо-1-фенил-1,6-дихидропиридазин-4-илов радикал или 3фенил-1,2,4-тиадиазол-5-илов радикал, t е цяло число от 1 до 4, и е цяло число от 1 до 4, ·· ···· ν е цяло число от 1 до 2,
X -С(О> -S(O)2‘, и солите на тези съединения, с изключение на съединението (цис)-4-(3хлоро-4-метоксифенил)-2-циклохептил-4а,5,8,8а-тетрахидро-2Н-фталазин-1 -он.
7. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че
R1 е метокси или етокси радикал,
R2 е хлорен атом,
R3 и R4 заедно образуват допълнителна връзка,
R5 е 1-(1-морфолин-4-ил-метаноил)-пиперидин-4-илов радикал, 1-(толуен-
4- сулфонил)-пиперидин-4-илов радикал, 1-ацетилпиперидин-4-илов радикал, 1- (-пиридин-4-илметил)-пиперидин-4-илов радикал, 4-{1-[4-(2диметиламиноетил)-пиперазин-1-ил]-метаноил} -фенилов радикал, квиноксалин2-илов радикал, 6-метил-3-трифлуорометилпиридин-2-илов радикал, 1,3,4триметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-6-илов радикал, фенилов радикал, 3тиофен-2-ил[ 1,2,4]-тиадиазол-5-илов радикал, 1,1 -диоксид-тетрахидротиофен-3илов радикал, 2-бензотиазол-6-илов радикал, 1-оксо-1,3-дихидроизобензофуран-
5- илов радикал, 1Н-индазол-5-илов радикал, циклопентилов радикал, 4имидазол-1-илбутилов радикал, 4-(4-ил-бут-1-окси)-бензоена киселина или хидроксикарбонилфен-4-илов радикал, и солите на тези съединения.
8. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че
R1 е метокси радикал,
R2 е хлорен атом,
R3 и R4 заедно образуват допълнителна връзка,
R5e 1-(морфолин-4-ил-метаноил)-пиперидин-4-илов радикал, 1-(толуен-4сулфонил)-пиперидин-4-илов радикал, 1-ацетилпиперидин-4-илов радикал, 1-(58 ·· ·«·· , ; · ······ .
пиридин-4-илметил)-пиперидин-4-илов радикал, 4-{ч^[4г-^2-ДиМЪ,тиламиноетил)пиперазин-1-ил]-метаноил}-фенилов радикал, 6-метил-З-трифлуорометилпиридин-2-илов радикал, 2-бензотиазол-6-илов радикал, 1-оксо-1,3дихидроизобензофуран-5-илов радикал, 1Н-индазол-5-илов радикал, циклопентилов радикал, 4-имидазол-1-илбутилов радикал, 4-(4-ил-бут-1-окси)бензоена киселина, хидроксикарбонилфен-4-илов, и солите на тези съединения.
9. Съединения съгласно формула I и съгласно една от претенции от 1 до 8, характеризиращи се с това, че водородните атоми на позиции 4а и 8а имат цисконфигурация.
10. Съединения съгласно формула I и съгласно една от претенции от 1 до 8, характеризиращи се с това, че абсолютните конфигурации (съгласно правилата на Cahn, Ingold и Prelog) са S на позиция 4а и R на позиция 8а.
11. Съединения съгласно формула I съгласно претенция 1 за лечение на заболявания.
12. Медикаменти, характеризиращи се с това, че съдържат едно или повече съединения съгласно формула I съгласно претенция 1, заедно с обичайните фармацевтични помоюни вещества и/или носители.
13. Приложение на съединения съгласно формула I съгласно претенция 1 за получаване на медикаменти за лечение на заболявания на въздухоносните пътища.
BG108294A 2001-04-25 2003-10-27 Нови фталазинони BG108294A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01110228 2001-04-25
PCT/EP2002/004438 WO2002085906A2 (en) 2001-04-25 2002-04-23 Phthalazinones derivatives useful as pde4/7 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108294A true BG108294A (bg) 2004-09-30

Family

ID=8177249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108294A BG108294A (bg) 2001-04-25 2003-10-27 Нови фталазинони

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7186710B2 (bg)
EP (1) EP1385848A2 (bg)
JP (1) JP2004526789A (bg)
KR (1) KR20040008162A (bg)
CN (1) CN1503792A (bg)
AU (1) AU2002317733B2 (bg)
BG (1) BG108294A (bg)
BR (1) BR0209149A (bg)
CA (1) CA2445233A1 (bg)
CZ (1) CZ299347B6 (bg)
EA (1) EA200301100A1 (bg)
EE (1) EE200300514A (bg)
HR (1) HRP20030868A2 (bg)
HU (1) HUP0303998A3 (bg)
IL (1) IL157908A0 (bg)
MX (1) MXPA03009583A (bg)
NO (1) NO20034773L (bg)
NZ (1) NZ529221A (bg)
PL (1) PL363312A1 (bg)
SK (1) SK14342003A3 (bg)
WO (1) WO2002085906A2 (bg)
ZA (1) ZA200308930B (bg)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002234634B2 (en) 2001-02-15 2007-07-26 Takeda Gmbh Phthalayinone-piperidino-derivatives as PDE4 inhibitors
CZ20033205A3 (en) * 2001-04-25 2004-03-17 Altana Pharma Ag Piperazino-derivatives and their use as pde4 inhibitor
US7220746B2 (en) * 2002-08-10 2007-05-22 Altana Pharma Ag Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as PDE4 inhibitors
EP1556369A1 (en) * 2002-08-10 2005-07-27 ALTANA Pharma AG Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
WO2004018449A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
US20060166995A1 (en) * 2002-08-10 2006-07-27 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
EP1716123A1 (en) * 2004-02-04 2006-11-02 Altana Pharma AG Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors
US7494990B2 (en) * 2004-02-04 2009-02-24 Nycomed Gmbh 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-one derivatives as PDE4 inhibitors
KR20070042164A (ko) * 2004-07-05 2007-04-20 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 피라졸로피리딘 유도체
CN101163681A (zh) * 2005-04-21 2008-04-16 日本新药株式会社 2,3-二氮杂萘酮衍生物及其医药品
ES2308916B1 (es) 2007-03-22 2009-10-29 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Compuesto inhibidor dual de las enzimas pde7 y/o pde4, composiciones farmaceuticas y sus aplicaciones.
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
CA2681650C (en) * 2007-03-27 2016-11-22 Omeros Corporation The use of pde7 inhibitors for the treatment of movement disorders
PL2148876T3 (pl) 2007-05-16 2012-02-29 Takeda Gmbh Pochodne pirazolonu jako inhibitory PDE4
AR074318A1 (es) 2008-11-14 2011-01-05 Nycomed Gmbh Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
US8653098B2 (en) 2008-11-20 2014-02-18 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine PI3K inhibitor compounds and methods of use
CN103547267A (zh) 2010-11-08 2014-01-29 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
LT2672957T (lt) 2011-02-07 2017-02-10 Scipharm Sarl Naujoji kompozicija, skirta cistinės fibrozės gydymui
BR112013031791A2 (pt) * 2011-06-17 2017-01-31 Takeda Gmbh derivados de ftalazinona-pirrolopirimidinacarboxamida
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CN102964340B (zh) * 2012-12-12 2015-10-07 中国药科大学 一类治疗阿尔茨海默病的选择性多巴胺d1受体激动剂
JP6545148B2 (ja) 2013-03-13 2019-07-17 フラットリー ディスカバリー ラブ，エルエルシー ピリダジノン化合物及び嚢胞性線維症の治療のための方法
CN112876460B (zh) * 2021-02-05 2022-05-31 山西大学 7-二乙胺基-3-乙酰基香豆素衍生物及其合成方法和应用
WO2024038089A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of a therapeutic agent with phosphodiesterase-7 inhibitory activity for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5716954A (en) 1991-10-09 1998-02-10 Syntex U.S.A. Inc. Benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds
TW365606B (en) * 1991-10-09 1999-08-01 Syntex Inc Pyrido pyridazinone and pyridazinthione compounds
NZ257955A (en) 1992-12-02 1996-05-28 Pfizer Catechol diethers pharmaceutical compositions
DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
SK283270B6 (sk) 1997-01-15 2003-04-01 Altana Pharma Ag Ftalazinóny, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
ATE258930T1 (de) 1997-12-15 2004-02-15 Altana Pharma Ag Dihydrobenzifurane
WO1999031071A1 (en) * 1997-12-15 1999-06-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
EP0934933A1 (en) 1998-02-06 1999-08-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Phthalazinones
PT1070056E (pt) * 1998-03-14 2004-11-30 Altana Pharma Ag Inibidores de pde iii/iv a base de ftalazinona
AU7654200A (en) 1999-09-14 2001-04-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors
TR200201128T2 (tr) 1999-10-25 2002-08-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh PDE4 inhibitörleri olarak tetrahidrotiyopiranfitalazinon türevleri.
CA2388121A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone derivatives as pde 4 inhibitors
SK17052002A3 (sk) 2000-06-05 2003-12-02 Altana Pharma Ag Pyridazinónové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002085906A2 (en) 2002-10-31
EA200301100A1 (ru) 2004-06-24
CZ20033206A3 (cs) 2004-02-18
AU2002317733B2 (en) 2007-12-13
EP1385848A2 (en) 2004-02-04
IL157908A0 (en) 2004-03-28
ZA200308930B (en) 2004-06-09
MXPA03009583A (es) 2004-02-12
WO2002085906A3 (en) 2002-12-19
HRP20030868A2 (en) 2005-08-31
US20040127707A1 (en) 2004-07-01
KR20040008162A (ko) 2004-01-28
HUP0303998A3 (en) 2007-03-28
NO20034773D0 (no) 2003-10-24
NO20034773L (no) 2003-12-10
US7186710B2 (en) 2007-03-06
SK14342003A3 (sk) 2004-05-04
EE200300514A (et) 2004-02-16
BR0209149A (pt) 2004-07-13
PL363312A1 (en) 2004-11-15
JP2004526789A (ja) 2004-09-02
CA2445233A1 (en) 2002-10-31
CN1503792A (zh) 2004-06-09
HUP0303998A2 (hu) 2004-05-28
NZ529221A (en) 2005-04-29
CZ299347B6 (cs) 2008-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108294A (bg) Нови фталазинони
US7179810B2 (en) Phthalazinone-piperidino-derivatives as PDE4 inhibitors
US20060167001A1 (en) Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
AU2002317733A1 (en) Phthalazinones derivatives useful as PDE4/7 inhibitors
KR20000070150A (ko) 프탈라지논
AU2002315311B2 (en) Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor
US7820669B2 (en) 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-one derivatives as PDE4 inhibitors
AU2002315311A1 (en) Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor
US20080227790A1 (en) Pyridazinone Derivatives and their Use as Pde4 Inhibitors