CZ299347B6 - Ftalazinonové deriváty, jejich použití a léciva sjejich obsahem - Google Patents

Ftalazinonové deriváty, jejich použití a léciva sjejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ299347B6
CZ299347B6 CZ20033206A CZ20033206A CZ299347B6 CZ 299347 B6 CZ299347 B6 CZ 299347B6 CZ 20033206 A CZ20033206 A CZ 20033206A CZ 20033206 A CZ20033206 A CZ 20033206A CZ 299347 B6 CZ299347 B6 CZ 299347B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
salts
solvates
hydrates
cis
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20033206A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20033206A3 (cs
Inventor
Hatzelmann@Armin
Marx@Degenhard
Steinhilber@Wolfram
Jan Sterk@Geert
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of CZ20033206A3 publication Critical patent/CZ20033206A3/cs
Publication of CZ299347B6 publication Critical patent/CZ299347B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

Ftalazinonové deriváty obecného vzorce I, kde R1 je methoxy nebo ethoxy, R2 je chlor, brom nebo fluor, R3 a R4 spolecne tvorí další vazbu, R5 je R6, -C.sub.m.n.H.sub.2m.n.-R7, -C.sub.p.n.H.sub.2p.n.-Y-Aryl1, R12 nebo R26, kde R6 je 3-6C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmethyl, chinoxalinyl, indazolyl, benzothiazolyl, 6-methyl-3-trifluormethyl-pyridin-2-yl, 1,3,4-trimethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl, 3-thiofen-2-yl[1,2,4]thiadiazol-5-yl, 1,1-dioxid-tetrahydrothiofen-3-yl, 1-oxo-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl, kyselina 4-(4-yl-but-1-oxy)benzoová nebo nesubstituovaný nebo R61-substituovaný fenylový radikál, jsou inhibitory PDE4/7. Jejich použití je pro výrobu léciv pro lécbu onemocnení dýchacíchcest, reumatoidní artritidy, Crohnovy nemoci, ulcerativní colitidy nebo dermatóz.

Description

(57) Anotace:
Ftalazinonové deriváty obecného vzorce I, kde Rl je methoxy nebo ethoxy, R2 je chlor, brom nebo fluor, R3 a R4 společně tvoří další vazbu, R5 je R6, -CmH2m-R7, -CDH2D-Y-Aryll, R12 nebo R26, kde R6 je 3-6C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmethyl, chinoxalinyl, indazolyl, benzothiazolyl,
6-methyl-3-trifluormethy l-pyridin-2-yl, 1,3.4-trimethyl-1Hpyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl, 3-thiofen-2-yl[ 1,2.4]thiadiazol5-yl, l,l-dioxid-tetrahydrothiofen-3-yl, l-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl, kyselina 4-(4-yl-but-l-oxy)benzoová nebo nesubstituovaný nebo R61-substituovaný fenylový radikál, jsou inhibitory PDE4/7. Jejich použití je pro výrobu léčiv pro léčbu onemocnění dýchacích cest, reumatoidní artritidy, Crohnovy nemoci, ulcerativní colitidy nebo dermatóz.
R2
R5
N-N / O
R3 R4
Ftalazinonové deriváty, jejich použití a léčiva s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových ftalazinonových derivátů, které se používají ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu léčiv, použití těchto derivátů pro výrobu léčiv a také léčiv, která tyto látky obsahují a jsou určena například pro léčbu onemocnění dýchacích cest, rheumatoidní arthritidy, Crohnovy nemoci, ulcerativní colitidy nebo dermatóz.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentové přihlášky WO 98/31674, WO 99/31071, WO 99/31090 a WO 99/47505 popisují ftalazinonové deriváty, které mají selektivní inhibiční vlastnosti PDE4. V mezinárodní patentové přihlášce WO 01/19818 jsou popsány ftalazinonové deriváty s inhibičními vlastnostmi PDE3/4. V mezinárodní patentové přihlášce WO 94/12461 a v evropské patentové přihlášce EP 0 763 534 jsou popsány deriváty 3-aryl-pyridazin-6-onu a arylalkylové deriváty jako selektivní inhibitory PDE4.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří ftalazinonové deriváty obecného vzorce I,
kde
R1 je methoxy nebo ethoxy,
R2 je chlor, brom nebo fluor,
R3 a R4 společně tvoří další vazbu,
R5 je R6, -CmH?m-R7, -CpH2p-Y-aryl 1, R12 nebo R26, kde
R6 je 3-6C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmethyl, chinoxalinyl, indazolyl, benzothiazolyl, 6-methyl-3-trifluoromethy l-pyridin-2-yl, 1,3,4-trimethyl-l H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl, 3-thiofen-2-yl[l ,2,4]-thiadiazol-5-yl, 1, l-dioxidtetrahydrothiofen-3-yl, 1-oxo-l ,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl, kyselina 4-(4-yl-but-l-oxy)benzoová nebo nesubstituovaný nebo R61 substituovaný fenylový radikál, kde
R61 je 1 -4C-alkyl, l-4C-a!koxy, karbonyl nebo l-4C-alkoxykarbony 1,
R7 je karboxyfenyloxy,
Y je vazba,
Aryll je imidazolyl, m je celé číslo 1 až 4,
- 1 CZ 299347 B6 p je celé číslo 1 až 4, R12 je radikál vzorce (a)
kde
R13 je -S(O)2-R14, -C(0)R17 nebo Aryl3-l-4C-alkyl,
R14 je fenyl nebo fenyl substituovaný R22,
R17 je 1—4C—alkyl, 2-oxo-imidazoIidin-l-yl nebo-N(R20)R21,
R20 a R21 jsou nezávisle na sobě 1-7C-alkyl nebo R20 a R21 společně s atomem dusíku, na který se váží, tvoří kruh 4-morfolinyl, 1-pyrrolidinyl, 1—piperidinyl nebo 1-hexahydroio azepino,
R22je 1—4C—alkyl,
Ary 13 je pyridyl,
R26 je radikál vzorce c
kde
R27 je-(CH2)uR30,
R30 je-N(R32)R33,
R32je l^lC-alkyl,
R33 je l-4C-alkyI nebo
R32 a R33 společně s atomem dusíku, na který se váží, tvoří 4-morfolinylový, 1-pyrrolidinylový, 1-piperidinylový nebo 1-hexahydroazepinylový kruh, u je celé číslo 1 až 4, v je 1,
X je-C(O)-, a soli těchto sloučenin.
Vhodné soli sloučenin obecného vzorce I - v závislosti na substituci - jsou všechny adiční soli s kyselinami nebo všechny soli s bázemi. Zvláště se mohou vyrobit farmakologicky přijatelnými anorganickými a organickými kyselinami a bázemi, které se obvykle používají ve farmacii.
Vhodné jsou na jedné straně ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukonová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina máselná, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina oxalová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina stearová, kyselina . 2 .
toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo 3-hydroxy-2-naftoová, kyseliny, které se používají pro výrobu soli - v závislosti na tom, zda se jedná o mono- nebo vícesytnou kyselinu a v závislosti na tom, která sůl se požaduje - v ekvimolámím kvantitativním poměru nebo v některém jiném poměru.
Na druhé straně soli s bázemi jsou - v závislosti na substituci - také vhodné. Jako příklady solí s bázemi lze uvést soli lithia, sodíku, draslíku, vápníku, hliníku, hořčíku, titanu, amonia, megluminu nebo guanidinu, zde také báze, které se používají při výrobě soli v ekvimolámím kvantitativním poměru nebo v některém jiném poměru.
Farmakologicky nepřijatelné soli, které se mohou získat, například jako produkt procesu během výroby sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku, se převedou na farmakologicky přijatelné soli způsoby, které jsou známé odborníkovi v oboru.
Podle odborníka mohou sloučeniny podle vynálezu a také jejich soli obsahovat různá množství solvátů, například když se izolují v krystalické formě. Proto součástí předmětu vynálezu jsou všechny solváty a zvláště všechny hydráty sloučenin vzorce I a také všechny solváty a zvláště všechny hydráty solí sloučenin vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, na které se zvláště klade důraz, jsou sloučeniny, kde Rl je methoxy nebo ethoxy,
R2 je chlor, brom nebo fluor,
R3 a R4 společně tvoří další vazbu,
R5 je l-(morfolin^4—yl-methanoyl)-piperidin-4-yl, l-(toluen-4-sulfonyl)-pÍperidin-4-yl, l-acetyl-piperidin-4-yl, l-(pyridin-4-ylmcthyl)-piperidin^l—yl, 4-{ l-[4—(2-dimethylamino-ethyl)-piperidin-4-yl]-methanoyl}-fenyl, chinoxalin-2-yl, 6-methyl-3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl, l,3,4-trimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-6-yl, fenyl, 3-thiofen2-yl[ 1,2,4]thiadiazol-5-yl, l,l-dioxid-tetrahydrothiofen-3-yl, benzothiazol-6-yl, 1-oxo1.3- dihydro-izobenzofuran-5-yl, 1 H-indazol-5-yl, cyklopentyl, 4-imidazoI-l-yl-butyl, kyselina 4-(4-yl-but-l-oxy)-benzoová, 4-hydroxykarbonylfenyl nebo l-[l-(2-oxoimidazolidin-l-yl)-methanoyl]piperidin-4-yl, a soli těchto sloučenin.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde
Rl je methoxy nebo ethoxy,
R2 je chlor,
R3 a R4 společně tvoří další vazbu,
R5 je l-{morfolin-4-yl-methanoyl)-piperidin-4-yl, l-(toluen-4-sulfonyl)-piperidin-4-yl,
1- acetyl-piperidin-4-yl, l-(pyridin-4-ylmethyl)-piperidin-4-yl, 4-{ l-[4-(2-dimethyl40 amino-ethylj-piperidin^l-ylj-methanoylj-fenyl, chinoxalin-2-yl, 6-methyl-3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl, l,3,4-trimethyl-lH-pyrrazolo[3,4-b]-pyridin-6-yl, fenyl, 3-thiofen2— yl[ 1 „2,4]thiadiazol—5—yl, l,l-dioxid-tetrahydro-thiofen-3-yl, benzothiazol-6-yl, 1-oxo1.3- dihydro-izobenzofuran-5-yl, 1 H-indazol-5-yl, cyklopentyl, 4-imidazol-l-yl-butyl, kyselina 4-(4-ylbut-l-oxy)-benzoová, 4-hydroxykarbonylfenyl nebo l-[l-(2-oxo45 imidazolidin-1 -y l)methanoy l]-piperidin-4-y 1, a soli těchto sloučenin.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-[l-(l-morfolin^:l-yl-methanoyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2 H-fitalazin-1 -on, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-[l-( l-toluen-4-yl-sulfonyl)-piperidin^t-yl]-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-1 -on, (c i s)—2—(1 -acetyl-piperidin-4-yl)-4-{3-chloro-4-methoxy-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-on, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-(l-pyridin^-ylmethyl-piperidin-A-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-in, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-{4-{ l-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazin-l-yl(i o methanoyl (-feny l)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-(6-methyl-3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-l-on, (cis)-2-benzothiazol-6-yl-4-{3-chlor-4-methoxy-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-lon, (cis)-4-(3-chlor-Á—methoxy-feny 1)-2-(1-oxo-1,3-dihydro-izobenzofuran-5-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2 H-fitalazin-1 -on, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-(lH-indazol-5-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-lon, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-cyklopentyl^la,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-(4-imidazol-l-yl-butyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-on, kyselina (cis)-4-{4-[4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1H-ftalazin 2-yl]-butoxy(-benzoová, kyselina (cis)-4-[4-(3-fluor-4-methoxy-fenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-225 yl]-benzoová, kyselina (cis)-4-{4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-l-oxo-4a, 5,8,8a-tetrahydro-l H-ftalazin-2yl (-benzoová, kyselina (cis)-4-{4-(3-brom-4-methoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-2yl (-benzoová, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-chinoxalin-2-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2on, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-( 1,3,4-trimethyl-l H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-(3-thiofen-2-yl-[l,2,4]thiadiazol-5-yl)-4a,5,8,8a-tetra 35 hydro-2H-ftalazin-l-on, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy_fenyl)-2-(l,l-dioxo-tetrahydro-l l(6)-thiofen-3-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-1-on, (cis)-4-(3-chlor^-ethoxy-f'enyl)-2-fenyMta,5,8,8a-tetrahydro-2H-fta]azin-l—on, (cis)-4-(3-chlor—4-methoxy-fenyI)-2-fenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-{l-[l-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)-methanoyl]piperidin-4-yl(-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on,
-4CZ 299347 B6 a soli těchto sloučenin.
Speciální forma provedení sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde Rl je l-2C-alkoxy, R2 je chlor, R3 a R4 společně tvoří další vazbu a R5 je R6.
Jiná speciální forma provedení sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde Rl je l-2C-alkoxy, R2 je chlor, R3 a R4 společně tvoří další vazbu a R5 je -CmH2m-R7.
Další speciální forma provedení sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce 1, kde Rl je l-2C-alkoxy, R2 je chlor, R3 a R4 společně tvoří další vazbu a R5 je -CpH2p-Y-Aryll.
Ještě jiná speciální forma provedení sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde Rl je l-2C-alkoxy, R2 je chlor, R3 a R4 společně tvoří další vazbu a R5 je R12.
Ještě jiná speciální forma provedení sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde Rl je l-2C-alkoxy, R2 je chlor, R3 a R4 společně tvoří další vazbu a R5 je R26.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou chirální sloučeniny. Chirální centra jsou ve sloučeninách obecného vzorce I v polohách 4a a 8a.
Číslování:
Proto vynález zahrnuje všechny možné čisté diastereomeiy a čisté enantiomery sloučenin obecného vzorce I a také jejich směsi nezávisle na poměru, včetně racemátů. Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, v nichž jsou atomy vodíku v polohách 4a a 8a v konfiguraci cis. Zvláště výhodné v této souvislosti jsou sloučeniny, u nichž je absolutní konfigurace (podle pravidel Cahna, Ingolda a Preloga) S v poloze 4a a R v poloze 8a.
Racemáty se mohou rozdělit na odpovídající enantiomery způsoby, které jsou známé odborníkovi v oboru. Výhodně se racemická směs rozdělí během výroby na dva diastereomery pomocí opticky aktivního dělicího prostředku na stupni cyklohexankarboxylových kyselin nebo 1,2,3,5-tetrahydrobenzoových kyselin (například výchozí sloučeniny A5 a A6). Jako dělicí prostředky se mohou uvést například opticky aktivní aminy, jako jsou (+)- a (-) formy 1-fenylethylaminu [(R)-(+)-l-fenylethylamin=D-a-methylbenzylamin; nebo (S)-(-)-l-fenylethylamín=L-amethyl-benzylamin], efedrin, opticky aktivní alkaloidy, chinin, cinchonin, cinchonidin a brucin.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrobit například způsobem popsaným v reakčním schéma 1, 2 nebo 3.
-5CZ 299347 B6
Reakční schéma 1
R3 R4
-6Sloučeniny, kde R5 znamená R12, se výhodně vyrobí podle reakčního schéma 2.
Reakční schéma 2
CL 299347 B6
-7CZ 299347 B6
Sloučeniny, kde R5 znamená R26, se výhodně vyrobí podle reakčního schéma 3.
Reakční schéma 3
OH
X-OH
r~\
(1, R5 = R26 = /
N N-R27)
Výhodně se konverze provede analogickými způsoby, které jsou známé odborníkovi v oboru, 5 například způsobem, který je popsán v následujících příkladech.
Látky podle vynálezu se izolují a ěistí způsobem, který je znám, například oddestilováním rozpouštědla ve vakuu a rekrystalizací zbytku, získaného z vhodného rozpouštědla nebo použitím některé z obvyklých metod čištění, jako je kolonová chromatografíe na vhodném nosném ío materiálu.
-8CZ 299347 B6
Soli se získají rozpuštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle (například v ketonu, jako je aceton, methylethylketon nebo methylizobutylketon, v etheru, jako je diethylether, tetrahydrofuran, nebo v dioxanu, v chlorovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid nebo chloroform, nebo v alifatickém alkoholu s nízkou molekulovou hmotností, jako je ethanol, izopropanol), které obsahuje požadovanou kyselinu, nebo do kterého se požadovaná kyselina potom přidá. Soli se získají filtrací, opakovaným srážením, srážením srážedlem za vzniku další soli nebo odpařováním rozpouštědla. Získané soli se mohou převést bazifikací na volné sloučeniny, které se pak mohou převést na soli. Tímto způsobem se mohou farmakologicky nepřijatelné soli převést na farmakologicky přijatelné soli.
Následující příklady podrobněji objasňují vynález, aniž by jej omezovaly. Také další sloučeniny obecného vzorce I, které výroba explicitně nepopisuje, se mohou vyrobit analogickým způsobem nebo způsobem, který je znám odborníkovi v oboru, za použití obvyklých způsobů výroby.
Sloučeniny, které se uvádějí v příkladech, a také jejich soli jsou výhodné sloučeniny podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Konečné produkty
1. (cis-4-(3-Chloro-4-methoxy-fenyl)-2-[l-{l-morfolin-4-yl-methanoyI)-piperidin-4-yl]4a. 5,8,8a-tetrahydro-2 H-ftalazin-1 -on
Roztok 1,0 g meziproduktu Al a 1,0 g morfolin-4-karbonylchloridu v 50 ml pyridinu se míchá při pokojové teplotě 18 hodin a potom se směs odpařuje. Zbytek se rozdělí mezi vodný roztok uhličitanu sodného a dichlormethan. Dichlormethanová vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpařuje. Sloučenina krystalizuje z diethyletheru.
Teplota tání: 185 až 186 °C.
2. (cis)-4-(3-Chloro-4-methoxy-fenyl)-2-[l-(toluen-4-sulfonyl)-piperidin-4-yl]^la,5,8,8a-tetrahydro-2 H-ftalazin-1 -on
Roztok 1,0 g meziproduktu Al a 1,0 g p-toluensulfonylchloridu v 50 ml pyridinu se míchá při pokojové teplotě 18 hodin a potom se směs odpařuje. Zbytek se rozdělí mezi vodný roztok uhličitanu sodného a dichlormethan. Dichlormethanová vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpařuje. Sloučenina krystalizuje ze směsi ethylacetátu a petroleum etheru (60 až 80 °C).
Teplota tání: 198 až 199 °C
3. (cis)-4-(l-Acetyl-piperidin-4-yl)-4-(3-chloro-4-methoxy-fenyl}-4a,5,8,8a-tetrahydro2H-ftalazin-l-on
Roztok 1,0 g meziproduktu Al a 1,9 g acetanhydridu v 50 ml pyridinu se míchá při pokojové teplotě 18 hodin a potom se směs odpařuje. Zbytek se rozdělí mezi vodný roztok uhličitanu sodného a dichlormethan. Dichlormethanová vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpařuje. Sloučenina krystalizuje z ethylacetátu.
Teplota tání: 206 až 298 °C
4. (cis)-4-(3-Chloro-4-methoxy-feny 1)-2-( 1 -pyridin-4-ylmethyl-piperidin^l-yl)-4a, 5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on hydrochlorid
Směs 1,0 g meziproduktu Al a 1,0 g 4—pikolylchlorid hydrochloridu a 1,0 g uhličitanu draselného ve 20 ml dimethylformamidu se míchá 18 hodin při pokojové teplotě a potom se do reakční
-9CZ 299347 B6 směsi přidá 100 ml vody. Směs se extrahuje diethyletherem. Etherový roztok se suší nad síranem hořečnatým. Po přidání nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru se sloučenina vysráží.
Teplota tání: 244 °C (rozklad)
5. (cis)-4-(3-Chloro-4-methoxy-fenyl)-2-(4-{l-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazin-lyl]-methanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on dihydrochlorid
Směs 2 mmol meziproduktu A2, 2 mmol l-(2-dimethylaminoethyl)-piperazinu a 3 mmol ío l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochloridu ve 30 ml dimethylformamidu se míchá 18 hodin a potom se směs nalije do vodného roztoku uhličitanu sodného. Směs se extrahuje diethyletherem a extrakt se suší nad síranem hořečnatým. Přidáním roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru se způsobí vysrážení titulní sloučeniny.
Teplota tání: 198 až 201 °C
6. (cis)-4-(3-Chloro-4-methoxy-fenyl)-2-(6-methyl-3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on
Roztok 12 mmol 6-methyl-4-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-hydrazinu, 10 mmol výchozí slou20 čeniny A6 a 1 g pyridin hydrochloridu v 50 ml pyridinu se refluxuje 18 hodin a potom se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpařuje. Zbytek krystalizuje z diethyletheru.
Teplota tání: 156 až 157 °C
7. (cis)-2-Benzothiazol-6-yl-4-(3-chloro-4-methoxy-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-on
Roztok 12 mmol benzothiazol-6-ylhydrazinu, 10 mmol výchozí sloučeniny A6 a 1 g pyridin hydrochloridu v 50 ml pyridinu se refluxuje 18 hodin a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpařuje. Zbytek krystalizuje z diethyletheru.
Teplota tání: 156 až 157 °C
8. (cis)-4-(3-Chloro-4-methoxy-fenyl)-2-(l-oxo-l ,3-dihydro-izobenzofuran-5-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l -on
Roztok 12 mmol 5-hydrazino-3H-izobenzofuran-1-onu, 10 mmol výchozí sloučeniny A6 a 1 g pyridin hydrochloridu v 50 ml pyridinu se refluxuje 18 hodin a potom se rozpouštědlo odpaří.
Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpařuje. Zbytek krystalizuje z diethyletheru. Teplota tání: 212 až 213 °C
9. (cis)-4-(3-Chloro-4-methoxy-fenyl)-2-( 1 H-indazol-5-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H45 ftalazin-l-on hydrochlorid
Roztok 12 mmol 1 H-indazol-5-ylhydrazinu, 10 mmol výchozí sloučeniny A6 a 1 g pyridin hydrochloridu v 50 ml pyridinu se refluxuje 18 hodin a potom se odpaří rozpouštědlo. Po odpaření pyridinu se zbytek rozpustí v ethylacetátu a promyje vodným roztokem uhličitanu sodného.
Rozpouštědlo se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a do roztoku se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru. Sraženina se zfiltruje a suší.
Teplota tání: 196 až 197 °C
- 10CZ 299347 B6
10. (cis)-4-(3-Chloro-A-methoxy-fenyl)-2-cyklopentyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-lon
Do roztoku 10 mmol meziproduktu A3 v 50 ml DMF se přidá 12 mmol hydridu sodného. Výsledná směs se míchá 30 minut a potom se přidá 10 mmol chlorocyklopentanu. Výsledná směs se míchá 1 hodinu a následně se nalije do vody. Sraženina se zfiltruje a krystalizuje z methanolu. Teplota tání: 201 až 202 °C
11. (cis)-4-{3-Chloro-4-methoxy-fenyl)-2-(4-imidazol-l-yl-butyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro2H-ftalazin-l-on hydrochlorid
Směs 5 mmol meziproduktu A4 a 20 mmol imidazolu ve 20 ml DMF se míchá 18 hodin při pokojové teplotě a potom se roztok nalije do vodného roztoku uhličitanu sodného. Tento roztok se extrahuje diethyletherem. Po sušení nad síranem hořečnatým se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru. Sraženina se zfiltruje a suší.
Teplota tání: 217 až 219 °C
12. Kyselina (cis)-4-{4-[4-(3-chloro-4-methoxy-fenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-2-yl]-butoxy}-benzoová
Roztok 5 mmol meziproduktu A4, 5 mmol kyseliny 4-hydroxybenzoové a 20 mmol uhličitanu draselného v 50 ml DMF se míchá 18 hodin při pokojové teplotě a potom se roztok nalije do vody. Vodný roztok se dvakrát promyje diethyletherem a následně se okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Okyselený roztok se extrahuje diethyletherem (3x) a organický roztok se suší nad síranem hořečnatým. Sloučenina krystalizovala zkoncentrováním za sníženého tlaku.
Teplota tání: 169 až 171 °C
13. Kyselina (cis)-4-[4-(3-fluoro-4-methoxy-fenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lHftalazin-2-yl]-benzoová
Roztok 12 mmol kyseliny 4-hydrazinobenzoové, 10 mmol výchozí sloučeniny A5 a 1 g pyridin hydrochloridu v 50 ml pyridinu se refluxuje 18 hodin a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a tento roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek krystalizuje z diethyletheru.
Teplota tání: 201 až 203 °C
14. Kyselina (cis)-4-{4-(3-chloro-4-methoxy-fenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lHftal azi n-2-y 1} -benzoová
Roztok 8g výchozí sloučeniny A6 a 8 g kyseliny 4-hydrazinobenzoové ve směsi 100 mmol 1-propanolu a 5 ml triethylaminu se refluxuje 18 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a dichlormethan. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky (ethylacetát). Sloučenina krystalizuje z diethyletheru.
Teplota tání: 222 až 224 °C
15. Kyselina (cis)-4-{4-(3-bromo-4-methoxyfenyl)-l-oxo~4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-2-yl (-benzoová
Vyrobí se z kyseliny 4-hydrazinobenzoové a výchozí sloučeniny A10 způsobem popsaným pro sloučeninu 13.
Teplota tání: 231 až 234 °C
-11i
16. (cis)-4-(3-chloro-4-methoxy-t'enyl)-2-chinoxalin-2-yl—4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-on
Vyrobí se z chinoxalin-2-yl-hydrazinu a výchozí sloučeniny A6 způsobem popsaným pro sloučeninu 7.
Teplota tání: 172 až 174 °C
17. (cis)-4-(3-Chloro-4-methoxy-fenyl)-2-( 1,3,4-trimethyl-l H-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-5i o y l)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l -on
Vyrobí se z(l,3,4-trimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-hydrazinu a výchozí sloučeniny A6 způsobem popsaným pro sloučeninu 7.
Teplota tání: 217 až 219 °C 15
18. (cis}-4-(3-Chloro-4-methoxy-fenyl)-2-{3-thiofen-2-yl-[ 1,2,4]thiadiazol-5-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on
Vyrobí se z (3-thiofen-2-yl-[l,2,4]thiadiazol-5-yl)-hydrazinu a výchozí sloučeniny A6 způso20 bem popsaným pro sloučeninu 7.
Teplota tání: 254 až 256 °C
19. (cis)-4~{3-Chloro-4-methoxy-fenyl}-2-{ 1, 1-dioxo-tetrahydro-l l6-thiofen-3-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on
Vyrobí se z (l,l-dioxo-tetrahydro-U6-thiofen-3-yl)-hydrazinu a výchozí sloučeniny A6 způsobem popsaným pro sloučeninu 7.
Teplota tání: 181 až 184 °C
20. (cis)-4-{3-Chloro-4-ethoxy-fenyl)-2-fenyl^4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on
Vyrobí se z fenylhydrazinu a výchozí sloučeniny Al 1 způsobem popsaným pro sloučeninu 7. Teplota tání: 161 až 162 °C
21. (cis)-4-(3-Chloro-4-methoxy-fenyl)-2-fenyMa,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on
Vyrobí se z fenylhydrazinu a výchozí sloučeniny A6 způsobem popsaným pro sloučeninu 7. Teplota tání: 151 až 152 °C
22. (cis)-4-{3-Chloro-4-methoxy-fenyl)-2-{ l-[l-(2-oxo-imidazolidin-l-yl}-methanoyl]piperidin—4-yl}-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on
Vyrobí se z meziproduktu Al a 2-oxo-imidazolidin-l-karbonylchloridu způsobem popsaným pro sloučeninu 1.
Teplota tání: 216 až 218 °C
Výchozí sloučeniny a meziprodukty
A1. (cis)-4-(3-Chloro-4-methoxy-fenyl)-2-piperidin-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin1-on
- 12CZ 299347 Β6
Roztok 50 mmol výchozí sloučeniny A6, 55 mmol piperidin-4-yl-hydrazin dihydrochloridu (meziprodukt A7) a 100 ml triethylaminu ve 150 ml 1-propanolu se refluxuje 18 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se sraženina zfiltruje a suší.
Teplota tání: 268 až 270 °C
A2. Kyselina (cis)-4-{4-(3-chloro-4-methoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lHftalazin-2-yl}-benzoová
Roztok 8g výchozí sloučeniny A6 a 8 g kyseliny 4-hydrazinobenzoové ve směsi 100 ml 1-propanolu a 5 ml triethylaminu se refluxuje 18 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a dichlormethan. Organická vrstva se suší nad síranem a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky (ethylacetát). Kyselina krystalizuje z diethyletheru.
Teplota tání: 222 až 224 °C
A3. (cis)-4-(3-Chloro-4-methoxy-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on
Roztok 50 mmol výchozí sloučeniny A6 a 0,1 mol hydrazin hydrátu ve 100 ml ethanolu se refluxuje 5 hodin. Ochlazením na pokojovou teplotu se sloučenina vysráží.
Teplota tání: 201 až 204 °C
A4. (cis)-2-(4-Bromo-butyl)-4-(3-chloro-4-methoxy-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-on
Do roztoku 10 mmol meziproduktu A3 v 50 ml DMF se přidá 12 mmol hydridu sodného.
Výsledná směs se míchá 30 minut a potom se přidá 50 mmol 1,4-dibrombutanu. Výsledná směs j se míchá 1 hodinu a následně se nalije do vody. Sloučenina se čistí chromatograficky !
(ethylacetát:hexan/1:4) a krystalizuje z hexanu. )
Teplota tání: 109 až 111 °C |
A5. Kyselina (cis)-2-(3-fluoro-4-methoxybenzoyl)- 1,2,3,6-tetrahydrobenzoová I
Vyrobí se analogicky k výchozí sloučenině A6 způsobem popsaným ve WO 99/47505 za použití !
2-fluoroanisolu místo 2-chloroanisolu. j
Teplota tání: 185 až 187 °C
A6. Kyselina(cis)-2-(3-chloro-4-methoxybenzoyl)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoová
Vyrobí se způsobem popsaným ve WO 99/47505.
A7. Piperidin^l-yl-hydrazin dihydrochlorid
Směs 0,1 mol terc.-butylesteru kyseliny 4-(N'-terc.-butoxykarbonyl-hydrazino)-piperidin-lkarboxylové (meziprodukt A8) a 150 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá při teplotě 90 °C 60 minut a potom se čirý roztok odpařuje. Zbytek se promyje tetrahydrofuranem, zfiltruje a suší ve vakuu.
Teplota tání: 256 až 259 °C
A8. terc.-Butylester kyseliny 4-(N'-terc.-butoxykarbonyl-hydrazino)-piperidin-l-karboxylové
Do roztoku 0,12 mol terc.-butylesteru kyseliny 4-(terc.-butoxykarbonyl-hydrazino)-piperidin1-karboxylové (meziprodukt A9) ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se pomalu přidává 150 ml
- 13 CZ 299347 B6 roztoku borohydridu v tetrahydrofuranu (1,0 mol/1). Po ukončení přidávání se směs míchá dalších 30 minut a potom se přidá 100 ml vody, přičemž se rozloží přebytečný borohydrid. Následně se odpařuje tetrahydrofuran a výsledný vodný roztok se extrahuje diethyletherem. Po sušení rozpouštědla nad síranem hořečnatým se odpaří ether.
Teplota tání: 112 až 115 °C
A9. terc.-Butylester kyseliny 4-(terc.-butoxykarbonyl-hydrazino)-piperidin-l-karboxylové
Směs 0,15 mol terc.-butylesteru kyseliny 4-oxo-piperidin-l-karboxylové (průmyslově dostupio ný) a 0,15 mol terc.-butylkarbazátu ve 250 ml hexanu se míchá 18 hodin při pokojové teplotě.
Sraženina se zfiltruje a suší ve vakuu.
Teplota tání: 172 až 174 °C
A10. Kyselina (cis)-2-(3-bromo-4-methoxybenzoyl)-l ,2,3,6-tetrahydrobenzoová
Vyrobí se analogicky k výchozí sloučenině A6 způsobem popsaným ve WO 99/47505 za použití 2-bromoanisolu místo 2-chloroanisolu.
Teplota tání: 201 až 204 °C
All. Kyselina (cis)-2-(3-chloro-4-ethoxybenzoyl)-l ,2,3,6-tetrahydrobenzoové
Vyrobí se analogicky k výchozí sloučenině A6 způsobem popsaným ve WO 99/47505 za použití l-chloro-2-ethoxybenzenu místo 2-chloroanisolu.
Teplota tání: 123 až 125 °C
Průmyslová využitelnost
Druhý nositel zpráv cyklická AMP (cAMP) je dobře známá tím, že inhibuje zánětlivé a imunitní buňky. Isoenzym PDE4 se ve velkém množství expresuje v buňkách, které se týkají začátku a rozvoje zánětlivých onemocnění (H Tenor a C Schudt v „Phosphodiesterase Inhibitors“, 21—40, „The Handbook of Immunopharmacology“, Academie Press, 1996) a jeho inhibice způsobuje zvýšení koncentrace intracelulámí cAMP a tedy inhibici buněčné aktivity (JR Souness et al., Immunopharmacology 47:127-162, 2000).
Protizánětlivý potenciál inhibitorů PDE4 in vivo na různých zvířecích modelech byl popsán (MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). Pro zjištění inhibice PDE4 na celulámí úrovni (in vitro) lze sledovat velké množství různých protizánětlivých reakcí. Příkladem je superoxidová produkce neutrofilů (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690) nebo eosinofilních (A Hatzelmann et al., Brit J. Pharmacol 114: 821-831, 1995) granulocytů, kterou lze měřit jako luminolem zvýšenou luminiscenci, nebo faktor α syntézy tumorové nekrózy v monocytech, makrofázích nebo dendritických buňkách (Ganther et al., Brit J Pharmacol 121:221-231, 1997, a Pulmonary Pharmacol Therapy 12:377-386, 1999). Navíc imunomodulační potenciál inhibitorů PDE4 je evidentní z inhibice reakcí T-buněk, jako je syntéza nebo proliferace cytokinu (DM
Essayan, Biochem Pharmacol 57:965-973, 1999). Látky, které inhibují sekreci výše uvedených protizánětlivých mediátorů jsou látky, které inhibují PDE4. Inhibice PDE4 sloučeninami podle vynálezu je proto ústředním indikátorem suprese zánětlivých procesů.
Z 11 izoenzymů fosfodiesterázy (PDE), které jsou v současné době známé, byl poprvé popsán
PDE7 jako HCP1 („high affinity cAMP-specific PDE“) v 1993 (Michaeli T, Bloom TJ, Martins T, Loughney K, Ferguson K, Riggs M, Rodgers L, Beavo JA a Wingler M, Isolation and characterization of a previously undetected human cAMP phosphodiesterase by complementation of cAMP phosphodiesterase-deficient Saccharomaces cerevisiae, J Biol Chem 268:
- 14CZ 299347 B6
12925-12932, 1993). Podle dnešní nomenklatury HCP1 je lidský PDE7A1; navíc jiná varianta stejného genu (PDE7A2) (Han P, Zbu X a Michaeli T, Alternativě splicing of the high affmity cAMP-specific phosphodiesterase (PDE7A) mRNA in human skeletal muscle and heart, J. Biol Chem 272: 16152-16157) a druhý lidský gen PDE7 (PDE7B) (Sasaki T, Kotera J, Yuasa K a Omori K, Identification of human PDE7B, a cAMP-specific phosphodiesterase Biochem Biophys Res Commun 271: 575-583, 2000) byly popsány v následujících letech. Jednotliví představitelé izoenzymu PDE7 se vyznačují tím, že se zvláště výhodně expresují ve specifických oblastech mozku (putamen, caudate nucleus), v kosterním svalstvu, v leukemických T buněčných liniích a prostých buňkách T CD4+, Indukce PDE7 byla popsána jako velmi důležitá pro aktivaci buněk T (Li L, Yee C a Beavo JA, CD3- and CD28-dependent induction of PDE7 required for T cell activation, Science 283:848-851, 1999).
Sloučeniny podle vynálezu mají výhodné farmakologické vlastnosti, které je dělají průmyslově využitelné. Jako selektivní inhibitory cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE) (zvláště typu 4 a 7) jsou na jedné straně vhodné jako bronchiální terapeutika (pro léčbu potíží dýchacích cest vzhledem k jejich dilatačnímu účinku, ale také s ohledem na jejich účinek, zvyšující rychlost dýchání) a pro odstranění erektilní dysfunkce s ohledem na jejich vaskulámí dilatační účinek, ale na druhé straně zvláště pro léčbu poruch, zejména zánětlivé povahy, například dýchacích cest (profylaxe astma), pokožky, střev, očí, CNS a kloubů, které jsou způsobeny mediátory, jako je histamin, PAF (platelet-activating factor), kyselina antrachidonová a její deriváty, jako jsou leukotrieny a prostaglandiny, cytokiny, T-buňky, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- a gamainterferony, faktor tumorové nekrózy (TNF) nebo bezkyslíkové radikály a proteázy.
Z hlediska jejich vlastností, inhibujících PDE, se mohou sloučeniny podle vynálezu použít v medicíně a veterinárním lékařství jako terapeutika, přičemž se mohou použít například pro léčbu a profylaxi následujících onemocnění: akutních a chronických poruch dýchacích cest (zvláště vyvolané zánětem a alergenem) různého původu (bronchitida, alergická bronchitida, bronchiální astma, emfyzém, COPD); dermatózy (zvláště proliferativního, zánětlivého a alergického typu), jako je lupénka (vulgaris), toxický a alergický kontaktní ekzém, atopický ekzém, seboroický ekzém, lišej (lichen simplex), spálení od slunce, svědění v anogenitální oblasti, padání vlasů v určitých oblastech, hypertrofických jizev, diskoidních erytematozních vředů, folikulámích a obecně rozšířených pyodermií, endogenních a exogenních akné, akné růžovka a jiných proliferativních, zánětlivých a alergických onemocnění pokožky; onemocnění, která jsou založena na nadměrném uvolňování TNF a leukotrienů, například onemocnění arthritidového typu (reumatoidní arthritidy, reumatoidní spondylitidy, osteoarthritidy a jiných arthritických stavů), onemocnění imunitního systému (AIDS, roztroušené sklerózy), reakce štěpu a hostitele, odmítnuti transplantátu, typů šoku (septického šoku, endotoxického šoku, gram-negativní sepse, syndromu toxického šoku a ARDS (syndrom dechové nedostatečnosti u dospělých)) a také generalizovaných zánětů v gastrointestinální oblasti (Crohnova onemocnění a ulcerativní kolitidy); onemocnění, která jsou založena na alergických a/nebo chronických, imunologických falešných reakcích v oblasti horních cest dýchacích (hltan, nos) a v přilehlých oblastech (paranazální dutiny, oči), jako je alergická rhinitida/sinusitida, chronická rhinitida/sinusitida, alergická konjuktivitida a také nosní polypy; ale také srdeční onemocnění, která se mohou léčit inhibitory PDE, jako je srdeční nedostatečnost, nebo onemocnění, která se mohou léčit inhibitory PDE, vzhledem k jejich účinku na uvolnění tkáně, jako jsou například erektilní dysfunkce nebo kolíky ledvin a močových cest v souvislosti s ledvinovými kameny. Navíc jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčbu močové úplavice a stavů spojených se cerebrální metabolickou inhibici, jako je cerebrální senilita, stařecká demence (Alzheimerova choroba), zhoršení paměti spojené s Parkinsonovou chorobou nebo multiinfarkt demence; a také onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou deprese nebo arterosklerotická demence.
Zvláště z hlediska jejich vlastností, inhibujících PDE-7, jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčbu onemocnění zánětlivé povahy, zprostředkovaných buňkami T, například ledvin (glomerulonefritida) nebo slinivky břišní (autoimunitní úplavice) a dále pro inhibici degenerativní proliferace buněk T v různých formách leukemie buňky T. Navíc mají uvedené sloučeniny
- 15CZ 299347 B6 potenciální význam při léčbě určitých onemocnění mozku (jako je epilepsie) a kosterního svalstva (jako je svalová atrofie).
Sloučeniny podle vynálezu se vyznačují nízkou toxicitou, dobrou enterální absorpcí (vysokou biodostupností), velkou terapeutickou šíří a absencí významných vedlejších účinků.
Vynález se dále týká způsobu léčby savců, včetně lidí, kteří trpí některou z výše uvedených nemocí. Způsob se vyznačuje tím, že se nemocnému savci podává terapeuticky aktivní a farmakologický efektivní a přijatelné množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu.
Vynález se dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití při léčbě a/nebo profylaxi onemocnění, zvláště uvedených onemocnění.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léčiv, které se používají pro léčbu a/nebo profylaxi uvedených onemocnění.
Vynález se dále týká léčiv pro léčbu a/nebo profylaxi uvedených onemocnění, které obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.
Navíc se vynález týká průmyslového výrobku, který zahrnuje obalový materiál a farmaceutický prostředek, obsažený v uvedeném obalovém materiálu, přičemž farmaceutický prostředek je terapeuticky účinný pro antagonizaci účinků cyklické nukleotidové fosfodiesterázy typu 4 a 7 (PDE4/7) a pro zlepšení příznaků poruchy způsobené PDE4- a/nebo PDE7, a přičemž obalový materiál obsahuje štítek nebo příbalový leták, který uvádí, že farmaceutický prostředek je vhodný pro prevenci nebo léčbu onemocnění způsobených PDE4 a/nebo PDE7, a přičemž uvedený farmaceutický prostředek obsahuje jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Obalový materiál, štítek nebo příbalový leták nebo oba paralelně uvádějí, co se obecně považuje za standardní obalový materiál, štítky a příbalové letáky pro farmaceutika, která mají podobná použití.
Léčiva se vyrobí způsoby, které jsou známé jako takové (per se) a jsou známé odborníkovi v oboru. Jako léčiva se sloučeniny podle vynálezu (= aktivní sloučeniny) používají buď jako takové, nebo výhodně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, například ve formě tablet, potažených tablet, kapslí, kaplet, čípků, náplastí (například jako TTS), emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, obsah aktivní sloučeniny je výhodně v rozmezí 0,1 až 95%, přičemž při vhodné volbě pomocných látek lze dosáhnout formy podávání (například forma zpožděného uvolňování nebo enterická forma) přesně vhodné pro aktivní sloučeninu a/nebo pro požadovaný počátek účinku.
Odborníkovi v oboru jsou známé pomocné látky, které jsou vhodné pro požadované farma40 ceutické formulace. Navíc kromě roztoků se mohou použít gelové formy, masťové základy a jiné pomocné látky aktivní sloučeniny, například antioxidanty, dispergátory, emulzifikátory, konzervační látky, rozpouštědla, koloranty, komplexní činidla nebo promotory propustnosti.
Podávání léčiv podle vynálezu se může provádět kterýmkoli obecně přijatelným způsobem podávání obvyklým v oboru. Objasňující příklady vhodných způsobů podávání zahrnují intravenozní, orální, nazální, parenterální, lokální, transdermální a rektální podávání. Orální a intravenozní podávání jsou výhodná.
Pro léčbu poruch dýchacích cest se sloučeniny podle vynálezu s výhodou podávají inhalací ve formě aerosolu; aerosolové částice pevného, kapalného nebo směsného prostředku mají výhodně průměr 0,5 až 10 pm, výhodně 2 až 6 pm.
- 16CZ 299347 B6
Tvorba aerosolu se může provést například tlakovým rozprašovačem nebo ultrazvukovým rozprašovačem, ale výhodně aerosoly s hnací látkou nebo podáváním mikronizovaných aktivních sloučenin bez hnací látky z inhalačních kapslí.
Podle používaného inhalačního systému formy podávání kromě aktivních sloučenin navíc obsahují požadované pomocné látky, jako jsou například hnací látky (například frigen v případě dávkovaného množství aerosolu), povrchově aktivní látky, emulzifikátory, stabilizátory, konzervační látky, chuťové látky, plniva (například laktóza v případě práškových inhalátorů) nebo, když to je vhodné, další aktivní sloučeniny.
Pro účely inhalace existuje velké množství obvyklých zařízení, kterými lze vytvořit a podávat aerosoly s optimální velikostí částic, za použití inhalační techniky, která je jak správná, tak možná pro pacienta. Kromě použití adaptérů (spacerů, expanderů) a hruškových zásobníků (například Nebulator®, Volumatic®) a automatických zařízení emitujících pufrový sprej (Autohaler®), je pro dávková množství aerosolů, zvláště v případě práškových aerosolů, navíc dostupné velké množství technických roztoků (například Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® nebo inhalátor, popsaný v evropské patentové přihlášce EO 0 505 321), jejichž použitím lze dosáhnout optimálního podávání aktivní sloučeniny.
Pro léčbu dermatóz se sloučeniny podle vynálezu podávají zvláště ve formě léčiv, která jsou vhodná pro lokální aplikaci. Při výrobě léčiv se sloučeniny podle vynálezu (=aktivní sloučeniny) výhodně smíchají s vhodnými pomocnými látkami a dále se zpracují za vzniku farmaceutických formulací. Vhodnými farmaceutickými formulacemi jsou například prášky, emulze, suspenze, spreje, oleje, mastě, mastné mastě, krémy, pasty, gely nebo roztoky.
Léčiva podle vynálezu se vyrobí způsoby, které jsou známé jako takové (per se). Dávkování aktivních sloučenin se provede v obvyklém množství pro inhibitory PDE. Lokální formy aplikace (jako jsou masti) pro léčbu dermatóz proto obsahují aktivní sloučeniny v koncentraci v rozmezí například 0,1 až 99 %. Dávka pro podávání inhalací je obvykle v rozmezí 0,1 až 3 mg na den. Obvyklá dávka v případě systematické léčby (p.o nebo i.v.) je v rozmezí 0,03 až 3 mg/kg/den. Biologický výzkum
Způsob měření inhibice aktivit PDE4 a PDE7
Z celkové buněčné RNA, odvozené od T buněčné linie CCRF-CEM, se za použití RT-PCR izolovala cDNA pro PDE7A1 (Genebank Acc. No. LI2052) a klonovala v klonovacím vektoru pCR2.1 (Invitrogen, Groningen, NL) za standardních podmínek (návod výrobce). Pro expresi ve hmyzích buňkách se cDNA subklonovala v expresním bakulovektoru pCRBac (Invitrogen, Groningen, NL). cDNA pro PDE4D3 byl dar Marco Conti (Stanford University, USA). ORF (Genebank Acc. No. U50159) se vyštěpil z originálního vektoru pCMV5 restrikčními enzymy EcoRl a Xbal a subklonoval v expresním vektoru pBacPack9 (Clontech, Palo Alto).
Rekombinantní bakulovirus se vyrobil způsobem homologické rekombinace v hmyzích buňkách SF9. Expresní plasmidy byly současně podrobeny transfekci s Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen, NL) nebo Baculo-Gold DNA (Pharmingen, Hamburg) za použití standardního postupu (Pharmingen, Hamburg). Rekombinantní virové supematanty Wt bez viru byly získány analýzou plaků. Potom se připravily virové supematanty s vysokým titrem trojnásobnou amplifikací. PDE byly exprimovány v buňkách SF21 infikováním 2x106 buněk/ml MOI (multiplicity of infection) v rozmezí 2 až 5 v prostředí SF900 bez přítomnosti séra (Life Technologies, Paisley, UK). Buňky byly pěstovány při teplotě 28 °C 48 hodin a potom byly odstředěny po dobu 5 až 10 minut při lOOOg a teplotě 4 °C. V případě PDE7A1 se buňky kultivovaly v odstředivkových baňkách při rotaci 75 ot/min..
- 17CZ 299347 B6
Hmyzí buňky SF21 se resuspendovaly při koncentraci přibližně 107 buněk/ml v ledově studeném homogenizačním pufru (20 mM Tris, pH 8,2, obsahujícím následující přísady: 140 mM NaCl,
3,8 mM K.C1, lmM EGTA, lmM MgCl2, lmM β-merkaptoethanolu, 2 mM benzamidinu, 0,4 mM Pefablock, 10 μΜ leupeptinu, 10 μΜ pepstatinu A, 5 μΜ inhibitoru trypsinu) a rozrušily ultrazvukem. Homogenát se potom centrifugoval 10 minut při lOOOxg a supematant se skladoval při teplotě -80 °C, dokud se následně nepoužil (viz níže). Obsah proteinu se stanovil metodou podle Bradforda (BioRad, Mnichov) za použití BSA jako standardu.
Účinnost PDE7A1 a PDE4D3 byla inhibována uvedenými sloučeninami v modifikovaném testu ío SPA (scintillation proximity assay), dodavatel Amersham Pharmacia Biotech (viz návod pro „phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090) provedeném v 96 jamkových mikrotitračních destičkách (MTP's). Objem vzorkuje 100 μΐ a obsahuje 20 mM pufru tris (pH 7,4), 0,1 mg BSA (bovine sérum albumin)/ml, 5 mM Mg2+, 0,5 μΜ cAMP (včetně asi 50 000 cpm [3H] cAMP), 2 μΐ zředěné látky v DMSO a dostatek rekombinantní PE (lOOOxg supematant, viz výše), aby se zjistilo, že se převede 15 až 20 % cAM za uvedených experimentálních podmínek. Po předběžné inkubaci 5 minut při teplotě 37 °C se spustí reakce přidáním substrátu (cAMP) a vzorky se inkubují dalších 15 minut; potom se reakce zastaví přidáním perliček SPA (50 μΐ). Podle návodu výrobce se perličky SPA nejdříve resuspendovaly ve vodě a potom se roztok zředil 1:3 (obj./obj.); zředěný roztok také obsahoval 3 mM IBMX. Potom perličky sedimentovaly (>30 minut), MTP's se analyzovaly běžně dostupnými měřicími prostředky a z křivek závislosti účinku na koncentraci se způsobem nelineární regrese stanovily odpovídající hodnoty 1C5O zkoumaných sloučenin pro inhibici účinnosti PDE.
Hodnoty inhibice, stanovené pro sloučeniny podle vynálezu, jsou patrné z následující tabulky A, kde čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Ftalazinové deriváty obecného vzorce (I) kde
    Rl je methoxy nebo ethoxy, (I),
    19CZ 299347 B6
    R2 je chlor, brom nebo fluor,
    R3 a R4 společně tvoří další vazbu,
    R5 je R6, -CmH2m-R7, -CpH2p-Y-aryll, R12 nebo R26, kde
    5 R6 je 3-6C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmethyl, chinoxalinyl, indazolyl, benzothiazolyl, 6-methyl-3-trifluoromethyl-pyridin-2-y 1, 1,3,4-trimethyl-l H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl,
    3—th iofen—2—y 1 [ 1,2,4]-thiadiazol-5-yl, 1, l-dioxidtetrahydrothiofen-3-yl, 1-oxo-l ,3-dihydroisobenzofuran-5-yl, kyselina 4-(4-yl-but-l-oxy)benzoová nebo nesubstituovaný nebo R61 substituovaný fenylový radikál, kde
    R61 je l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, karbonyl nebo l-4C-alkoxykarbonyl, R7 je karboxyfenyloxy,
    Y je vazba,
    Aryll je imidazolyl,
    15 m je celé číslo 1 až 4, p je celé číslo 1 až 4,
    R12 je radikál vzorce (a) kde
    20 R13 je-S(O)2-R14, -C(O)R17 nebo Aryl3-l-4G-aikyl,
    R14 je fenyl nebo fenyl substituovaný R22,
    R17 je l-4C-alkyl, 2-oxo-imidazolidin-l-yl nebo-N(R20)R21,
    R20 a R21 jsou nezávisle na sobě l-7C-alkyl nebo R20 a R21 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 4-morfolinylový, 1-pyrrolidinylový, 1-piperidinylový nebo
    1-hexahydroazepinový kruh,
    R22je 1-4C-alkyl, Aryl3 je pyridyl,
    R26 je radikál vzorce c
    X-N
    N-R27 (C) kde
    R27 je-(CH2)uR30, R30 je -N(R32)R33, R32je 1—4C—alkyl,
    -20CZ 299347 B6
    R33 je 1-AC-alkyl nebo
    R32 a R33 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 4-morfolinylový, 1-pyrrolidinylový, 1-piperidinylový nebo 1-hexahydroazepinylový kruh, u je celé číslo 1 až 4, v je 1,
    X je-C(O)-, a soli, hydráty, solváty, hydráty solí nebo solváty solí těchto sloučenin.
  2. 2. Ftalazinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce 1, kde
    Rl znamená methoxy nebo ethoxy,
    R2 znamená chlor,
    R3 a R4 společně tvoří další vazbu,
    R5 má význam R6
    R6 znamená 3-6C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkylmethyl, chinoxalinyl, indazolyl, benzothiazolyl, 6-methyl-3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl, 1,3,4-trimethyl-l H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl, 3—thiofen—2—y 1 [ 1,2,4]—thiadíazol—5—y 1, 1, l-dioxid-tetrahydro-thiofen-3-yl, 1-oxo-l ,3dihydroizobenzofuran-5-yl, kyselina 4-{4-yl-but-l-oxy)benzoová nebo nesubstituovaný nebo R61-substituovaný fenylový zbytek kde
    R61 znamená l-4Calkyl, l-4C-alkoxy, karboxyl nebo l^tC-alkoxykarbonyl, a soli hydráty, solváty, hydráty solí nebo solváty solí těchto sloučenin.
  3. 3. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
    Rl znamená methoxy nebo ethoxy,
    R2 znamená chlor,
    R3 a R4 společně tvoří další vazbu,
    R5 znamená -CmH2m-R7, kde
    R7 znamená karboxyfenyloxy, m znamená celé číslo 1 až 4, a soli, hydráty, solváty, hydráty solí nebo solváty solí těchto sloučenin.
  4. 4. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
    R1 znamená methoxy nebo ethoxy,
    R2 znamená chlor,
    R3 a R4 společně tvoří další vazbu,
    R5 znamená -CpH2p-Y-AryI 1, kde
    Y znamená chemickou vazbu,
    Aryll znamená imidazolyl, p znamená celé číslo 1 až 4,
    -21 CZ 299347 B6 a soli, hydráty, solváty, hydráty solí nebo solváty solí těchto sloučenin.
  5. 5. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 znamená methoxy nebo ethoxy,
    R2 znamená chlor,
    R3 a R4 společně tvoří další vazbu,
    R5 znamená R12,
    R12 znamená zbytek vzorce
    N-R13 kde
    Rl3 znamená-S(O)2-RQ 14, C(O)R17 nebo Aryl3-l-4C-alkyl,
    R14 znamená fenyl, popřípadě substituovaný R22,
    R17 znamená l-4C-alkyl, 2-oxoimidazolidin-l-yl nebo -N(R20)R21,
    R20 a R21 nezávisle znamenají l-7C-alkyl, nebo R20 a R21 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 4-morfolinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl nebo 1-hexahydroazepinový kruh,
    R22 znamená l-4C-alkyl,
    Aryl3 znamená pyridyl, a soli, hydráty, solváty, hydráty solí nebo solváty solí těchto sloučenin.
  6. 6. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
    R1 znamená methoxy nebo ethoxy,
    R2 znamená chlor,
    R3 a R4 společně tvoří další vazbu,
    R5 má význam R26,
    R26 znamená zbytek vzorce c
    X-N
    N-RZ7 (c) kde
    R27 znamená -fCH2)uR30,
    R30 znamená -N(R32)R33,
    R32 znamená 1-4C-alkyl,
    R33 znamená l-4C-alkyl, nebo
    - 22 CZ 299347 B6
    R32 a R33 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 4-morfolinyl-, 1—pyrrolidinyl—,
    1- piperidinyl-nebo 1-hexyhydroazepinylový kruh, u znamená celé číslo 1 až 4, v znamená 1,
    5 X znamená -C(O)-, a soli, hydráty, solváty, hydráty solí nebo solváty solí těchto sloučenin,
  7. 7. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce 1, kde Rl je methoxy nebo ethoxy, ío R2 je chlor, brom nebo fluor,
    R3 a R4 společně tvoří další vazbu,
    R5 l-(morfolin-4-yl-methanoyl)-piperidin-4-yl, l-(toluen-4—sulfonyl)-piperidin-4-yl, 1-acetylpiperidin-4-yl, l-(pyridin-4-ylmethyl)-piperidin-A-yl, 4—{l-[4—(2-dimethylamino-ethyl)piperidin-4-yl]-methanoyl}-feny 1, chinoxalin-2-yl, 6-methyl-3-trifluoromethyl-pyridin15 2—yl, l,3,4-trimethyl-lH-pyrazoIo[3,4-b]-pyridin-6-yl, fenyl, 3-thiofen-2-yl[l,2,4]thiadiazol-5-yl, l,l-dioxid-tetrahydrothiofen-3-yl, benzothiazol-6-yl, l-oxo-l,3-dihydro~ izobenzofuan-5-yl, 1 H-indazol-5-yl, cyklopentyl, 4-imidazol-l-yl-butyl, kyselina 4-(4— yl-but-l-oxy)-benzoová, 4-hydroxykarbonylfenyl nebo l-[l-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)methanoyl]piperidin-4-yl,
    20 a soli, hydráty, solváty, hydráty solí nebo solváty solí těchto sloučenin.
  8. 8. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Rl je methoxy nebo ethoxy,
    R2 je chlor,
    25 R3 a R4 společně tvoří další vazbu,
    R5 1-(morfolin-4-yl-methanoyl)-piperidin-A-yl, l-(toluen-4-sulfonyl)-piperidin-Á—yl, 1-acetylpiperidin-4-yl, l-(pyridin-4-ylmethyl)-piperidin-4—yl, 4-{ l-[4J2-dimethylamincHethyl)piperidin-4-yl]-methanoyl}-fenyl, chinoxalin-2-yl, 6-methyl-3-trifluoromethyl-pyridin2- yl, l,3,4-trimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyridin-6-yl, fenyl, 3-thiofen-2-yl[l,2,4]thia30 diazol-5-yl, l,l-dioxid-tetrahydrothiofen-3-yl, benzothiazol-6-yI, l-oxo-l,3-dihydroizobenzofuan-5-yl, lH-indazol-5-yl, cyklopentyl, 4-imidazol-l-yl-butyl, kyselina 4-(4yl-but-l-oxy)-benzoová, 4-hydroxykarbonylfenyl nebo l-[l-(2-oxo-imÍdazolidin-l-yl)methanoyljpiperidin-4-yl, a soli, hydráty, solváty, hydráty solí nebo solváty solí těchto sloučenin.
  9. 9. Ftalazinonové deriváty podle nároku I, obecného vzorce I, kde R1 je methoxy nebo ethoxy,
    R2 je chlor,
    R3 a R4 společně tvoří další vazbu,
    40 R5 l-řmorfolin^t-yl-methanoylF-piperidin—4—yl, l-(toluen-Á-sulfonyI)-piperidin—4—yl, 1-acetylpiperidin^l-yl, l-(pyridin-4—ylmethylj-piperidin-4—yl, 4-{ l-[4-(2-dimethylamino-ethyI)piperidin-4-yl]-methanoyl}-fenyl, chinoxalin-2-yl, 6-methyl-3-trifluoromethyl-pyridin2—yl, l,3,4-trimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]-pyndin-6-yl, fenyl, 3-thiofen-2-yl[l,2,4]thia-23CZ 299347 B6 diazol-5-yl, l,l-dioxid-tetrahydrothiofen-3-yl, benzothiazol-6-yl, l-oxo-l,3-dihydroizobenzofuan-5-yl, lH-indazol-5-yl, cyklopentyl, 4-imidazol-l-yl-butyl, kyselina 4-(4yl-but-l-oxy)-benzoová nebo hydroxykarbonylfen^l-yl, a soli, hydráty, solváty, hydráty solí nebo solváty solí těchto sloučenin.
  10. 10. Ftalazinonové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Rl je methoxy,
    R2 je chlor,
    R3 a R4 společně tvoří další vazbu, ío R5 l-(morfolin-4-yl-methanoyl)-piperidin-Á-yl, l-(toluen-4-sulfonyl)-piperidin-4-yl, 1-acetylpiperidin-4-yl, l-(pyridin-4-ylmethyl)-piperidin-4-yl, 4-{l-[4-(2-dimethylamino-ethyl)piperidin-4-yl]-methanoyl}-fenyl, 6-methyl-3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl, 2-benzothia zol-6-yl, l-oxo-l,3-dihydro-izobenzofuan-5-yl, 1 H-indazol-5-yl, cyklopentyl, 4-imidazol-l-yl-butyl, kyselina 4-(4-yl-but-l-oxy)-benzoová nebo hydroxykarbonylfen-4-yl,
    15 a soli, hydráty, solváty, hydráty solí nebo solváty solí těchto sloučenin.
  11. 11. Sloučeniny podle nároku 1, zvolené ze sloučenin (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-[l-(l-morfolin-4-yl-methanoyl)-piperidin-4-yl]-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l -on,
    20 (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-[l-(l-toluen-4-yl-sulfonyl)-piperidin^l-yl]-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-1 -on, (cis)-2-(l-acetyl-piperidin-4-yl)-4-(3-chloro-4-methoxy-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-on, (cis)-4-{3-chlor-4-methoxy-fenyl}-2-( 1 -pyridin-4-ylmethyl-piperidin^l-yk)-4a, 5,8,8a-tetra25 hydro-2H-ftalazin-l-in, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-{4-{l-[4-{2-dimethylamino-ethyl)-piperazin-l-yl]_ methanoyl}-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-(6-methyl-3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-l -on,
    30 (cis)-2_benzothiazol-6-yl-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-lon, (cis}-4-(3-chlor-4_methoxy-fenyl)-2-(l-oxo-l,3-dihydro-izobenzofuran-5-yl)-4a,5,8,8atetrahydro-2H-ftalazin-1 -on, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-(lH-indazol-5-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l35 on, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyI)-2-cyklopentyl^ta,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-(4-imidazol-l-yl-butyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2Hftalazin-l-on, kyselina (cis)-4-{4-[4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-l H-ftalazin40 2-yl]-butoxy}-benzoová, kyselina (cis)-4-[4-(3-fluor-4-methoxy-fenyl)-l-oxo-4a,5.8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2yl]-benzoová,
    -24CZ 299347 B6 kyselina (cis)-4-{4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2yl [-benzoová, kyselina (cis)-4-{4-(3-brom^l-methoxyfenyl)-l-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-2yl [-benzoová, (cis)-4-(3-chlor-A-methoxy-fenyl)-2-chinoxalin-2-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazin-2on, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl}-2-(l,3,4-trimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-yl4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftaIazin-l-on, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-(3-thiofen-2-yl-[l,2,4]thiadiazol-5-yl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-1 -on, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-{l, 1-dioxo-tetrahydro-l l(6)-thiofen-3-yl)-4a,5,8,8atetrahy dro-2 H-ftalazin-1 -on, (cis)-4-(3-chlor-A-ethoxy-fenyl)-2-fenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on, (cis)-4-(3-chlor-4-methoxy-fenyl)-2-fenyl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on, (cis)—4-(3-chlor-M-methoxy-fenyI)-2-{l-[l-(2-oxo-imidazolidin-l-yl}-methanoyl]piperidin-4-yl[-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazin-l-on, a soli, hydráty, solváty, hydráty solí nebo solváty solí těchto sloučenin.
  12. 12. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10, vzorce I, u nichž jsou atomy vodíku v poloze 4a a 8a v konfiguraci cis a soli, hydráty, solváty, hydráty solí nebo solváty solí těchto sloučenin.
  13. 13. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 11, vzorce I, u nichž je absolutní konfigurace S v poloze 4a a R v poloze 8a a soli, hydráty, solváty, hydráty solí nebo solváty solí těchto sloučenin.
  14. 14. Sloučeniny podle nároku 1, vzorce I, pro použití pro léčbu onemocnění.
  15. 15. Léčiva, vyznačující se tím, že obsahují jednu nebo více sloučenin podle nároku 1, vzorce I, nebo a solí, hydrátů, solvátů, hydrátů solí nebo solvátů solí těchto sloučenin společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
  16. 16. Použití sloučenin podle nároku 1, vzorce 1, nebo solí, hydrátů, solvátů, hydrátů solí nebo solvátů solí těchto sloučenin pro výrobu léčiv pro léčbu astmatu, COPD nebo alergické rýmy.
  17. 17. Použití sloučenin podle nároku 1, vzorce I, nebo solí, hydrátů, solvátů, hydrátů solí nebo solvátů solí těchto sloučenin pro výrobu léčiv pro léčbu reumatoidní artritidy.
  18. 18. Použití sloučenin podle nároku 1, vzorce I, nebo solí, hydrátů, solvátů, hydrátů solí nebo solvátů solí těchto sloučenin pro výrobu léčiv pro léčbu Crohnovy nemoci nebo ulcerativní colitidy.
  19. 19. Použití sloučenin podle nároku 1, vzorce 1, nebo solí, hydrátů, solvátů, hydrátů solí nebo solvátů solí těchto sloučenin pro výrobu léčiv pro léčbu dermatóz.
CZ20033206A 2001-04-25 2002-04-23 Ftalazinonové deriváty, jejich použití a léciva sjejich obsahem CZ299347B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01110228 2001-04-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20033206A3 CZ20033206A3 (cs) 2004-02-18
CZ299347B6 true CZ299347B6 (cs) 2008-06-25

Family

ID=8177249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033206A CZ299347B6 (cs) 2001-04-25 2002-04-23 Ftalazinonové deriváty, jejich použití a léciva sjejich obsahem

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7186710B2 (cs)
EP (1) EP1385848A2 (cs)
JP (1) JP2004526789A (cs)
KR (1) KR20040008162A (cs)
CN (1) CN1503792A (cs)
AU (1) AU2002317733B2 (cs)
BG (1) BG108294A (cs)
BR (1) BR0209149A (cs)
CA (1) CA2445233A1 (cs)
CZ (1) CZ299347B6 (cs)
EA (1) EA200301100A1 (cs)
EE (1) EE200300514A (cs)
HR (1) HRP20030868A2 (cs)
HU (1) HUP0303998A3 (cs)
IL (1) IL157908A0 (cs)
MX (1) MXPA03009583A (cs)
NO (1) NO20034773L (cs)
NZ (1) NZ529221A (cs)
PL (1) PL363312A1 (cs)
SK (1) SK14342003A3 (cs)
WO (1) WO2002085906A2 (cs)
ZA (1) ZA200308930B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030074817A (ko) 2001-02-15 2003-09-19 알타나 파마 아게 Ｐｄｅ4 억제제로서의 프탈라지논-피페리디노-유도체
BR0209076A (pt) * 2001-04-25 2004-08-10 Altana Pharma Ag Derivados de piperazino e seu uso como inibidor de pde4
US20060167001A1 (en) * 2002-08-10 2006-07-27 Sterk Jan G Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
PL373597A1 (en) * 2002-08-10 2005-09-05 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
PL372926A1 (en) 2002-08-10 2005-08-08 Altana Pharma Ag Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors
AU2003255376A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
US20080227790A1 (en) * 2004-02-04 2008-09-18 Altana Pharma Ag Pyridazinone Derivatives and their Use as Pde4 Inhibitors
DE602005005638T2 (de) * 2004-02-04 2009-05-14 Nycomed Gmbh 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2h-pyridazin-3-on-derivate als pde4-inhibitoren
DE602005011286D1 (en) * 2004-07-05 2009-01-08 Astellas Pharma Inc Pyrazolopyridinderivate
US20090042879A1 (en) * 2005-04-21 2009-02-12 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Phthalazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
ES2308916B1 (es) 2007-03-22 2009-10-29 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Compuesto inhibidor dual de las enzimas pde7 y/o pde4, composiciones farmaceuticas y sus aplicaciones.
JP5580192B2 (ja) 2007-03-27 2014-08-27 オメロス コーポレーション 運動障害の処置のためのｐｄｅ７インヒビターの使用
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
MY154498A (en) 2007-05-16 2015-06-30 Takeda Gmbh Pyrazolone derivatives as pde4 inhibitors
AR074318A1 (es) 2008-11-14 2011-01-05 Nycomed Gmbh Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
ES2392488T3 (es) 2008-11-20 2012-12-11 Genentech, Inc. Compuestos inhibidores de PI3K de tipo pirazolopiridina y sus procedimientos de uso
AU2011326173B2 (en) 2010-11-08 2015-08-27 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
SG192677A1 (en) 2011-02-07 2013-09-30 Scipharm Sarl Novel composition for the treatment of cystic fibrosis
WO2012171900A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Nycomed Gmbh Novel phthalazinone-pyrrolopyrimidinecarboxamide derivatives
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CN102964340B (zh) * 2012-12-12 2015-10-07 中国药科大学 一类治疗阿尔茨海默病的选择性多巴胺d1受体激动剂
KR101943490B1 (ko) 2013-03-13 2019-04-17 플랫틀리 디스커버리 랩, 엘엘씨 피리다지논 화합물 및 낭성 섬유증을 치료하는 방법
CN112876460B (zh) * 2021-02-05 2022-05-31 山西大学 7-二乙胺基-3-乙酰基香豆素衍生物及其合成方法和应用
KR20250048344A (ko) 2022-08-18 2025-04-08 미토디큐어 게엠베하 만성 피로, 탈진 및/또는 운동 불내성과 연관된 질환의 치료 및 예방을 위한 포스포디에스테라제-7 억제 활성을 갖는 치료제의 용도

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999031071A1 (en) * 1997-12-15 1999-06-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
US6103718A (en) * 1997-01-15 2000-08-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinones

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5716954A (en) 1991-10-09 1998-02-10 Syntex U.S.A. Inc. Benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds
ES2135416T3 (es) 1991-10-09 1999-11-01 Syntex Inc Compuestos de piridopiridazinonas y piridazintionas con actividad inhibidora de la pde iv.
ATE234270T1 (de) * 1992-12-02 2003-03-15 Pfizer Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel
DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
AU753576B2 (en) 1997-12-15 2002-10-24 Altana Pharma Ag Dihydrobenzofurans
EP0934933A1 (en) 1998-02-06 1999-08-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Phthalazinones
DE69918422T2 (de) 1998-03-14 2005-08-11 Altana Pharma Ag Phthalazinone als PDE3/4 Inhibitoren
AU7654200A (en) 1999-09-14 2001-04-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone derivatives as pd3/4 inhibitors
CZ20021457A3 (cs) * 1999-10-25 2002-07-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydrothiopyranové sloučeniny
JP2003512459A (ja) 1999-10-25 2003-04-02 アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト Ｐｄｅ４インヒビターとしてのフタラジノン誘導体
CA2411351A1 (en) 2000-06-05 2001-12-13 Altana Pharma Ag Compounds effective as beta-2-adrenoreceptor agonists as well as pde4-inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6103718A (en) * 1997-01-15 2000-08-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinones
WO1999031071A1 (en) * 1997-12-15 1999-06-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical society reviews, vol 6, 1979 str. 563-579 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040008162A (ko) 2004-01-28
BR0209149A (pt) 2004-07-13
HRP20030868A2 (en) 2005-08-31
CZ20033206A3 (cs) 2004-02-18
EA200301100A1 (ru) 2004-06-24
EP1385848A2 (en) 2004-02-04
NO20034773L (no) 2003-12-10
HUP0303998A2 (hu) 2004-05-28
AU2002317733B2 (en) 2007-12-13
US7186710B2 (en) 2007-03-06
WO2002085906A3 (en) 2002-12-19
MXPA03009583A (es) 2004-02-12
JP2004526789A (ja) 2004-09-02
NZ529221A (en) 2005-04-29
US20040127707A1 (en) 2004-07-01
WO2002085906A2 (en) 2002-10-31
NO20034773D0 (no) 2003-10-24
CA2445233A1 (en) 2002-10-31
IL157908A0 (en) 2004-03-28
EE200300514A (et) 2004-02-16
CN1503792A (zh) 2004-06-09
SK14342003A3 (sk) 2004-05-04
HUP0303998A3 (en) 2007-03-28
ZA200308930B (en) 2004-06-09
PL363312A1 (en) 2004-11-15
BG108294A (bg) 2004-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299347B6 (cs) Ftalazinonové deriváty, jejich použití a léciva sjejich obsahem
JP4555684B2 (ja) Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン
US7179810B2 (en) Phthalazinone-piperidino-derivatives as PDE4 inhibitors
JP2005538138A (ja) Ｐｄｅ４インヒビターとしてのピリダジノン誘導体
EP1070056A1 (en) Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
AU2002317733A1 (en) Phthalazinones derivatives useful as PDE4/7 inhibitors
JP5140427B2 (ja) トリアゾロフタラジン
AU2002234634A1 (en) Phthalayinone-piperidino-derivatives as PDE4 inhibitors
US7022696B2 (en) Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor
AU2002315311A1 (en) Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020423